КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭПОТИЛОН, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/429 A61K9/19 A61K47/40 A61P35/00 A61J3/02 

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов эпотилонов и композиций, пригодных для парентерального введения, такого как внутривенное введение.

Предпосылки создания изобретения

Эпотилоны относятся к классу встречающихся в природе веществ с цитотоксическим действием, которые следует вводить парентерально. К сожалению, встречающиеся в природе вещества не являются достаточно стабильными, химически или метаболически, для предоставления возможности использования в виде лекарственных средств. Лактоновая структура в эпотилоновом скелете обуславливает чувствительность молекулы к разложению, в особенности при повышенных значениях рН, таких как значения рН, выше нейтрального. Кроме того, эпотилоны являются высоколипофильными веществами и практически нерастворимы в воде, поэтому внутривенное введение соединений этого класса чрезвычайно затруднено. Для парентерального введения лекарственных препаратов необходимо, чтобы эпотилоны были полностью растворены в растворителе, совместимом с физиологическими жидкостями, такими как кровь.

Некоторые успехи были достигнуты в получении новых производных эпотилонов, которые обладают как химической, так и метаболической стабильностью, достаточной для развития лекарственных средств. Кроме того, производные эпотилонов должны превышать свойства естественных производных относительно их терапевтического интервала, селективности их действия и/или нежелательных побочных токсических действий и/или их терапевтической эффективности. В WO 00/66589 описаны такие улучшенные эпотилоны, в которых шестой атом углерода эпотилона, приведенного на странице 1 заявки WO 00/66589, имеет алкенильный, алкинильный или эпокси радикал. Однако такие дополнительные боковые цепи делают такие эпотилоны даже еще более липофильными и плохо смачиваемыми в растворителях, что делает их приготовление в виде лекарственных средств еще более затруднительным для специалиста в данной области техники.

Были описаны некоторые способы повышения растворимости трудно растворимых в воде лекарственных средств для получения лекарственных препаратов, пригодных для парентерального введения. В US 6407079 (Janssen Pharma) описаны инъецируемые лекарственные препараты, в которых к лекарственному средству, которое нестабильно или только труднорастворимо в воде, добавляют частично этерифицированный β-циклодекстрин (гидроксиэтиловый, гидроксипропиловый, дигидроксипропиловый, метиловый или этиловый простые эфиры). Полученное инклюзированное соединение является лучше растворимым в воде, чем само лекарственное средство.

Простые сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов и их производные для применения в качестве солюбилизирующих средств для нерастворимых в воде лекарственных средств ранее были описаны в US 5376645 и US 5134127.

В WO 99/396945 описаны препараты эпотилонов типа А и В, приготовленные в виде инфузионного концентрата или в виде лиофилизированной композиции. Перед введением эпотилон следует растворить в предпочтительных растворителях, таких как смеси ПЭГ/вода, пропиленгликоль/вода или этанол/вода. Растворимость эпотилона существенно повышается при применений таких смесей растворителей. В качестве наполнителя добавляют β-циклодекстрин или маннит.

В WO 2004/032866 описаны лиофилизированные композиции, содержащие эпотилоны, предпочтительно эпотилон D вместе с β-циклодекстринами, включая простые сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов.

Получение эпотилонов и их производных осуществляют в соответствии со способами, которые известны специалисту в данной области, так как они описаны, например, в DE 19907588, WO 98/25929, WO 99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252. WO 99/67253, WO 99/7692, EP 99/4915, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021, WO 00/71521, WO 00/37473, WO 00/57874, WO 01/92255, WO 01/81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716, US 6204388, US 6387927, US 6380394, US 02/52028, US 02/58286, US 02/62030, WO 02/32844, WO 02/30356, WO 02/32844, WO 02/14323 и WO 02/8440. Эпотилоны, представляющие особый интерес согласно настоящему изобретению, могут быть получены согласно WO 00/66589.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции, которая содержит производное эпотилона и которая предназначена для парентерального введения, предпочтительно внутривенного введения. Композиция должна быть стабильной, по меньшей мере по отношению к эпотилону, при хранении и восстановлении, если это является необходимым, путем добавления растворителя, совместимого с кровью и пригодного для парентерального введения без необходимости добавления поверхностно-активных веществ и органических растворителей.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к дозированным формам для парентерального введения, содержащим эпотилоны, и их приготовлению, при котором конечная дозированная форма или способ приготовления соответствует следующим характеристикам.

- Быстрое растворение эпотилона в жидкости, которая может быть удалена в условиях лиофилизации, таким образом удается уменьшить потерю интактного эпотилона при процессе растворения.

- Лиофилизация жидкой композиции эпотилона без потери интактного эпотилона.

- Лиофилизат является достаточно тяжелым.

- Полное и быстрое растворение лиофилизированного осадка в физиологически приемлемом растворителе с образованием при этом восстановленной композиции, которая легко может быть введена или в дальнейшем разбавлена подходящим физиологически приемлемым растворителем.

- Химически стабильные лиофилизированные композиции, по меньшей мере, относительно стабильности эпотилона.

- Физически стабильные лиофилизированные композиции.

- Химически стабильный восстановленный раствор, по меньшей мере относительно стабильности эпотилона.

- Физически стабильный восстановленный раствор.

- Высокая концентрация эпотилона в лиофилизированном осадке и/или восстановленном растворе.

- Высокая максимальная переносимая доза последующего парентерального введения.

Согласно настоящему изобретению обеспечиваются лиофилизированные композиции, а также их восстановленные композиции, которые в качестве общего признака содержат эпотилон или его производное, или их смеси в комбинации с циклодекстрином.

В отличие от ранее описанных композиций эпотилонов, которые вводили парентерально, композиции согласно настоящему изобретению обеспечивают композиции, которые получают при восстановлении лиофилизата в простых растворителях, таких как вода или минерализованная вода и необязательно дополнительно разведенные раствором глюкозы или декстрозы. Для обеспечения достаточного растворения эпотилона не требуется добавление органического растворителя и гликоля. Как описано в WO 2004/032866, для восстановления лиофилизата требуются смеси воды, этанола и гликоля. В лиофилизатах согласно WO 99/39694 также необходимым является органический растворитель. Очевидно, что лиофилизаты согласно настоящему изобретению обладают преимуществами по сравнению с ранее описанными, поскольку для приготовления конечной восстановленной композиции необходима только вода для инъекций или солевой раствор.

В одном варианте осуществления изобретение относится к композициям, содержащим эпотилон или смеси эпотилонов, в которых эпотилон имеет более липофильную боковую цепь по сравнению с эпотилонами, которые встречаются в природе. Согласно формуле I, приведенной в настоящем изобретении, липофильная боковая цепь относится к R⁴ и расположена у атома углерода под номером 10 таким образом, что эпотилон конденсирован с эпокси кольцом, или расположена у атома углерода под номером 7 таким образом, что R⁷ и R⁸ представляют собой атом водорода или вместе представляют собой дополнительную связь. В WO 00/66589 этот атом углерода обозначен номером 6. Композиции по изобретению дополнительно содержат циклодекстрин, предпочтительно производное β-циклодекстрина, которое этерифицировано гидроксиалкильными группами и/или сульфоалкильными группами, что приводит к получению гидроксиалкилированных циклодекстринов или сульфоалкилированных циклодекстринов.

Было обнаружено, что общий принцип приготовления лекарственных препаратов эпотилонов, пригодных для парентерального введения, обеспечивается подходящим выбором наполнителей, которые обеспечивают требуемую тоничность, рН, стабилизацию композиции, содержащей циклодекстрин и эпотилон, химическую и физическую стабильность при лиофилизации, химическую и физическую стабильность лиофилизированной композиции. Этот принцип чрезвычайно пригоден для эпотилонов с очень плохими смачиваемыми свойствами и/или низкой растворимостью в воде, такие как предпочтительные производные, охватываемые формулой I, приведенной в настоящей заявке.

Типичными примерами дополнительных наполнителей являются тонизирующее средство, наполнитель, криозащитное вещество, лиозащитное вещество и вещество, регулирующее рН. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель выбирают из маннита; сорбита; ксилита; 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола; кислотной формы или солей лимонной кислоты, уксусной кислоты, гистидина, яблочной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, MES, HEPES, имидазола, молочной кислоты, глутаровой кислоты и/или глицилглицина, предпочтительно маннита и/или трометамола (TRIS).

Изобретатели также обнаружили, что особенно пригодными циклодекстринами является простой сульфоалкиловый эфир циклодекстринов, который обеспечивает получение композиций, обладающих желательной тоничностью без необходимости добавления дополнительных наполнителей или средств, модифицирующих тоничность.

Таким образом, в другом варианте осуществления, изобретения относится к композициям, содержащим эпотилон и сульфоалкилированный циклодекстрин (например, сульфопропилированный и сульфобутилированный циклодекстрин).

В дальнейшем варианте осуществления изобретение относится к композиции, которая содержит эпотилон в соответствии с формулой I, описанной в настоящем изобретении, и β-циклодекстрин. Циклодекстрин представляет собой предпочтительно гидроксиалкилированный β-циклодекстрин или сульфоалкилированный β-циклодекстрин, как описано выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, которая содержит эпотилон в соответствии с формулой I, описанной в настоящем изобретении, и сульфоалкилированный β-циклодекстрин, предпочтительно простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, которая содержит эпотилон в соответствии с формулой I, описанной в настоящем изобретении, и гидроксилированый, наиболее предпочтительно частично этерифицированный гидроксипропил-β-циклодекстрин.

Кроме того, изобретатели обеспечили способ получения лиофилизированной композиции по изобретению, который преодолевает начальную критическую стадию растворения очень гидрофобных эпотилонов, а именно начальное смачивание эпотилона в подходящей жидкости перед последующим осуществлением процесса солюбилизации.

Этот способ предоставляет возможность быстрого и полного растворения эпотилона и в дальнейшем обеспечивает поддержание стабильности эпотилона в растворе, в течение достаточного периода времени, перед удалением растворителя.

Например, способ растворения эпотилона осуществляется намного быстрее, чем способ, описанный в WO 99/39694, пример 10. Фактически, для эпотилонов, раскрытых в настоящем изобретении, не является возможным использовать способ, описанный в примере 10 заявки WO 99/39694. Для перевода в раствор эпотилонов, раскрытых в настоящем изобретении, могут потребоваться дни, в течение этого периода времени может произойти гидролиз. Следовательно, это приведет к значительной потере эпотилона и описанный процесс не является подходящим для осуществления в промышленном масштабе.

Следовательно, в еще другом варианте осуществления изобретение относится к приготовлению твердой композиции, такой как лиофилизат, которая может быть получена из растворов (в дальнейшем в настоящем изобретении называемых "исходными растворами"), содержащих эпотилон, как описано в настоящем изобретении, циклодекстрин, как описано в настоящем изобретении, и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель, как определено в настоящем изобретении.

Специфической характеристикой способа является обеспечение возможности растворения эпотилона в растворителе, подходящем для процесса лиофилизации, в течение более короткого промежутка времени, чем известный из уровня техники, который является коротким, но достаточным для обеспечения поддержания стабильности эпотилона и отсутствия разложения.

Рассматриваемый промежуток времени составляет от 0,5 до 5 часов, предпочтительно от 0,5 до 3 часов, более предпочтительно от 1 до 2,5 часов.

В одном варианте осуществления метод получения композиции по изобретению (способ) предусматривает стадии:

а) растворение эпотилона - независимо от того, является он кристаллическим или аморфным - как определено в настоящем изобретении, в органическом растворителе, таком как спирт, (предпочтительно этанол); и

б) растворение циклодекстрина, как определено в настоящем изобретении, в водном растворе, необязательно вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым компонентом, как определено в настоящем изобретении, таким как маннит и/или трометамол; необязательно

в) доведение значения рН полученной смеси на стадии б) до рН в интервале от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, такое как приблизительно 7,4, с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота; и

г) смешивание растворов, полученных на стадиях а) и б) или а) и в); и необязательно

д) осуществление стерильной фильтрации продукта со стадии г) для получения так называемого "исходного раствора";

е) удаление растворителей из "исходного раствора" с получением твердой композиции.

В одном варианте осуществления метод получения композиции по изобретению (способ) предусматривает стадии

а) растворение эпотилона - независимо от того, является он кристаллическим или аморфным - как определено в настоящем изобретении, в органическом растворителе, таком как спирт (предпочтительно этанол); и

б) упаривание указанного органического растворителя; и

в) растворение циклодекстрина, как определено в настоящем изобретении, в водном растворе, необязательно вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым компонентом, как определено в настоящем изобретении, таким как маннит и/или трометамол; необязательно;

г) доведение значения рН полученной смеси на стадии б) до рН в интервале от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, такое как приблизительно 7,4, с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота; и

д) растворение порошка, полученного на стадии б), в растворе, полученном на стадии в) или г); и необязательно

е) осуществление стерильной фильтрации продукта со стадии д) для получения так называемого "исходного раствора";

ж) удаление растворителя из "исходного раствора" с получением твердой композиции.

Органические растворители, пригодные для стадии а), если вторая стадия б) представляет собой упаривание растворителя, могут быть выбраны из полярных апротонных или протонных растворителей, например, могут быть выбраны из галогенированных углеводородов, таких как монохлорметан, дихлорметан; спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол; ацетон. Предпочтительными растворителями являются метиленхлорид и этанол.

Удаление растворителя в контексте настоящего изобретения охватывает все методики для удаления растворителя или растворителей, которые известны специалисту в данной области техники, такие как, но не ограничиваясь только ими, сушка вымораживанием, лиофилизация, вакуумная сушка или упаривание.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к методам получения композиции, которая содержит эпотилон (способам), описанным выше, в которых эпотилон используют в аморфной форме, и к композициям, получаемым этими способами.

Аморфный представляет собой твердую фазу без кристаллической решетки. Это может быть подтверждено с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей.

Эпотилон может быть получен в аморфной форме, например, путем растворения кристаллического эпотилона в органическом растворителе и последующего удаления его растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к методам получения композиции, которая содержит эпотилон (способам), описанным выше, в которых эпотилон используют в аморфной форме или его переводят в аморфную форму и циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин, и к композициям, получаемым этими способами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к методам получения композиции, которая содержит эпотилон (способам), описанным выше, в которых эпотилон используют в аморфной форме или его переводят в аморфную форму и циклодекстрин представляет собой простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, и к композициям, получаемым этими способами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к методам получения композиции, которая содержит эпотилон (способам), описанным выше, в которых используемый эпотилон представляет собой производное эпотилона (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, дополнительно, эпотилон находится в аморфной форме или его переводят в аморфную форму, и циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин и к композициям, получаемым этими способами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к методам получения композиции, которая содержит эпотилон (способам), описанным выше, в которых используемый эпотилон представляет собой производное эпотилона (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, дополнительно эпотилон находится в аморфной форме или его переводят в аморфную форму, и циклодекстрин представляет собой простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и к композициям, получаемым этими способами.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композициям, получаемым методами получения композиции, которая содержит эпотилон (способами), описанными выше.

В еще другом варианте осуществления изобретение относится к композициям, содержащим эпотилон и гидроксилалкилированный циклодекстрин в специфическом молярном отношении от 1:8 до 1:100, предпочтительно от 1:11 до 1:80, которое эквивалентно массовому отношению от 1:21 до 1:300, предпочтительно от 1:29 до 1:200. Особенно предпочтительными являются отношения, получаемые в примерах, приведенных в настоящей заявке.

В еще другом варианте осуществления изобретение относится к композициям, содержащим эпотилон и простой сульфобутиловый эфир циклодекстрина в специфическом молярном отношении от 1:9 до 1:100, предпочтительно от 1:9 до 1:50 которое эквивалентно массовому отношению от 1:38 до 1:300, предпочтительно от 1:38 до 1:200. Особенно предпочтительными являются отношения, получаемые в примерах, приведенных в настоящей заявке.

Подробное описание изобретения

Композиции, обеспечиваемые настоящим изобретением, представляют собой композиции с достаточной и высокой растворимостью эпотилона путем комбинирования эпотилона, предпочтительно используемого в аморфной форме, и циклодекстрина в комбинации с дополнительными адаптированными наполнителями и/или путем тщательного выбора циклодекстрина. После этого композиции предпочтительно приготавливают в виде лекарственного препарата, позволяющего осуществить парентеральное введение композиции, такого как в виде твердого раствора, такого как лиофилизированная композиция, которую затем превращают в композицию, получаемую вследствие восстановления лиофилизата подходящим растворителем.

Термин "приготовленные в виде лекарственного препарата в форме для парентерального использования" в целом относится к композициям для инъекций. Композиции для инъекций могут вводиться внутривенно, подкожно или путем инфузии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиции для инъекций предназначены для внутривенного введения.

Термины "лиофилизированная композиция", "лиофилизированный осадок" и "лиофилизат" являются взаимозаменяемыми терминами и используются в настоящем изобретении для описания твердой композиции, получаемой в результате обработки жидкой композиции, такой как раствор, содержащий эпотилон, который растворен или по меньшей мере частично растворен, в условиях, включающих по меньшей мере одну стадию замораживания раствора, с последующей сублимацией растворителя (ей) в вакууме (основная сушка) и необязательно и дополнительно упаривание/удаление растворителя (ей) при осуществлении вторичной сушки и необязательно послесушки, например, в следующих условиях:

- Замораживание при -45°С под давлением 1013 мбар в течение вплоть до 24 часов, предпочтительно в течение 5 часов,

- Первая стадия основной сушки до 15°С под давлением 8,9×10^-2 мбар в течение 60 часов, предпочтительно в течение 48 часов,

- Вторая стадия основной сушки при 25°С под давлением 8,9×10^-2 мбар в течение 2 часов, предпочтительно в течение 1 часа и

- Стадия послесушки при 25°С при 6,5×10^-3 мбар в течение 10 часов, предпочтительно в течение 6 часов, используя, например, установку для сушки Fa. Hof, тип СОМ 0590.

Термины "лиофилизация" и "сушка вымораживанием" относятся к процессу, при котором из растворенной или по меньшей мере частично растворенной композиции удаляют жидкость в условиях, включающих по меньшей мере одну стадию замораживания раствора, с последующей сублимацией растворителя (ей) в вакууме (основная сушка) и необязательно дополнительное упаривание растворителя (ей) при осуществлении вторичной сушки, и необязательно послесушки, например, в условиях, описанных в предыдущем абзаце.

Термин "восстановленный раствор" относится к жидкой композиции, полученной при полном растворении лиофилизата, который может представлять собой твердый раствор, в растворителе, таком как вода (вода для инъекций), солевой раствор или стерильный раствор Рингера. Растворитель может содержать дополнительные наполнители, таким образом, чтобы обеспечить совместимость восстановленной композиции с физиологически релевантными жидкостями, такими как кровь. Восстановленные композиции предназначены для того, что сами представляют форму, готовую для парентерального введения, или их дополнительно разводят перед применением.

Под термином "простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина" подразумевают производное, получаемое путем введения заместителя анионного типа, такого как (С_2-6алкилен)-SO₃ ^-- анионный заместитель в циклодекстрин. Сульфоалкильное производное циклодекстрина может представлять собой единственное производное или смесь производных. Поскольку производные циклодекстрина функционализируют с (С_2-6 алкилен)-SO₃ ^-- группами, то производные имеют заряд. Простые сульфоалкиловые эфиры циклодекстрина либо замещены по меньшей мере в одном из положений первичных гидроксильных групп или они замещены в обоих положениях первичных гидроксильных групп и в 3-ем положении гидроксильной группы. Замещение во 2-м положении теоретически возможно.

Термин гидроксиалкилированный β-циклодекстрин, в особенности гидроксипропил-β-циклодекстрин означает производное циклодекстрина, в котором в определенных условиях (открыто опубликовано поставщиком, например Roquette GmbH, циклодекстрина) свободные гидроксильные группы β-циклодекстрина частично или полностью этерифицированы в результате контролируемой реакции алкиленоксида, в особенности пропиленоксида, и встречающегося в природе бета-циклодекстрина при основном катализе с образованием гидроксиметильных, гидроксиэтильных или гидроксипропильных групп соответственно. В случае частичной этерификации гидроксильных групп полученный β-циклодекстрин характеризуется средней молярной степенью замещения (MS), которая представляет собой среднее количество молей гидроксипропильных групп на ангидроглюкопиранозную единицу. Это, согласно информации производителя, не следует путать со степенью замещения (DS) или общей степенью замещения (TDS), которая характеризует среднее количество замещенных гидроксилов на ангидроглюкопиранозную единицу.

Обычно растворитель для восстановления представляет собой водный раствор, содержащий 75-100 об.% воды, предпочтительно 85-100 об.%, более предпочтительно 90-100 об.%, наиболее предпочтительно 95-100 об.%. Растворитель может содержать дополнительные наполнители, такие как неорганические соли, например, хлорид натрия, для обеспечения совместимости с физиологически релевантными жидкостями.

Термин "растворимость" относится к растворимости эпотилона в растворителе.

В соответствии с изобретением эпотилон следует объединять с одним или несколькими средствами, которые повышают растворимость эпотилона в воде. В качестве первого солюбилизирующего средства, было обнаружено, что циклодекстрин улучшает растворимость эпотилона. Тем не менее, в некоторых случаях можно добавлять другие наполнители для дальнейшего повышения растворимости эпотилона или для ограничения разложения эпотилона при приготовлении парентеральной композиции. Например, дополнительные наполнители можно добавлять для стабилизации эпотилона при смешивании наполнителей, при удалении жидкости, или при хранении или после восстановления.

Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения обеспечивается композиция, которая содержит эпотилон, циклодекстрин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из тонизирующего средства, наполнителя, криозащитного вещества, лиозащитного вещества и регулятора рН.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается композиция, которая содержит эпотилон, такой как производное эпотилона, определенное формулой I, и циклодекстрин, эпотилон представлен формулой I,

в которой

R¹ означает водород, OR^1a, или галоген, где R^1a означает водород, SO₂-алкил, SO₂-арил, или SO₂-аралкил,

R², R³ означают независимо C₁-C₁₀ алкил,

R⁴ означает -(CH₂)r-C≡C-(CH₂)_p-R^4a,-(CH₂)_r-СН=СН-(CH₂)_p-R^4a,

.или.

n означает 0-5,

r означает 0-4,

р означает 0-3,

R^4a означает водород, C₁-С₁₀ алкил, С₆-С₁₂ арил или С₇-С₂₀ аралкил, каждый необязательно замещен; C₁-С₁₀ ацил, или, если р>0, дополнительно группу OR^4b,

R^4b означает водород или защитную группу PG;

R⁵ означает C₁-С₁₀ алкил,

R⁶ означает водород или необязательно замещенный C₁-C₁₀ алкил,

R⁷, R⁸ каждый означает атом водорода, или вместе представляют собой дополнительную связь или вместе представляют собой атом кислорода,

G означает группу X=CR⁹- или би- или трициклический ароматический гетероциклический радикал,

R⁹ означает водород, галоген, CN, или C₁-C₂₀ алкил,

Х означает группировку CR¹⁰R¹¹,

причем

R¹⁰, R¹¹ являются одинаковыми или разными и означают водород, C₁-C₂₀ алкил, C₆-C₁₂ арил, или С_7-20 аралкильный радикал, каждый необязательно замещен; или R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с метиленовым углеродом 5-7-членное карбоциклическое кольцо;

А означает группу -О- или -NR¹²-,

R¹² означает водород или C₁-С₁₀ алкил.

Эпотилон согласно формуле I может быть конденсирован с эпоксидным кольцом, в случае, когда R⁷, R⁸ вместе представляют собой атом кислорода или может существовать в виде одной кольцевой системы, в случае, когда R⁷, R⁸ каждый означает атом водорода или вместе представляют собой дополнительную связь.

Нумерация атомов углерода в эпотилоновом скелете будет зависеть от того, является ли эпотилон конденсированным с дополнительным кольцом, таким как эпоксидное кольцо. На формуле II, приведенной ниже, показана нумерация атомов углерода в обоих случаях. Обозначения 1-16 относятся к нумерации эпотилонового скелета, когда R⁷, R⁸ вместе образуют эпоксидное кольцо. Обозначения (1)-(16) относятся к нумерации эпотилонового скелета, когда R⁷, R⁸ каждый означает атом водорода или вместе представляют собой дополнительную связь.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин SO₂-алкил относится к "C₁-С₁₀ алкилу", который однозамещен -SO₂ группой.

Термин SO₂-арил относится к "C₆-C₁₂ арилу", который однозамещен -SO₂ группой.

Термин SO₂-аралкил относится к "C₆-C₁₂ арилу", замещенному одной группой -SO₂ и одним или двумя "C₁-С₁₀ алкилами".

Термин "С₁-С₁₀ алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, где наиболее длинные цепи содержат от одного до десяти атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, ундекацил, додецил и т.д. C₁-С₁₀ алкильная цепь согласно настоящему изобретению может быть необязательно замещенной.

Аналогично, термин "C₁-C₂₀ алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, где наиболее длинные цепи содержат от одного до двадцати атомов углерода.

Термин "С₆-С₁₂ арил" относится к замещенному или незамещенному карбоциклическому ароматическому радикалу или гетероциклическому радикалу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода. Кроме того, термин "арил" охватывает конденсированные кольцевые системы, в которых по меньшей мере два арильных кольца имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Иллюстративными примерами "арильных" колец являются фенил, нафталенил. Предпочтительной арильной группой является фенил и замещенные фенильные группы, которые несут один или два, одинаковых или различных заместителя, перечисленные выше. Предпочтительно заместители находятся в пара- и/или мета-положении. Характерными примерами арильных групп являются, но не ограничиваясь только ими, фенил, 3-галофенил, 4-галофенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, диметилфенил, нафтил, гидроксинафтил, гидроксиметилфенил, трифторметилфенил, алкоксифенил.

Термин "ароматический гетероциклический радикал" относится к замещенному или незамещенному ароматическому гетероциклическому радикалу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, включающему один или несколько гетероатомов. Типичными примерами ароматических гетероциклических радикалов являются фурил, тиенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, пиридазинил, пиразинил, хинолил, тиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолин, который может быть однократно или многократно замещен галогеном, ОН, O-алкилом, СО₂Н, СО₂-алкилом, NO₂, N₃, CN, C₁-С₁₀ алкилом, C₁-С₁₀ ацилом, C₁-C₁₀ ацилокси группами. Гетероатомы в гетероарильных кольцах могут быть окислены; таким образом, например, бензотиазольное кольцо может находиться в виде N-оксида. Предпочтительными ароматическими гетероциклическими радикалами являются бензотиазолил, бензоксазол и хинолин; более предпочтительно бензотиазолил, замещенный C₁-С₁₀ алкилом.

Термин "С₇-С₂₀ аралкил" относится к карбоциклическому ароматическому кольцу или кольцевой системе, содержащей от 6 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10, и в алкильной цепи от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов, в котором по меньшей мере одно арильное кольцо имеет по меньшей мере одну общую химическую связь с C₁-C₈ алкилом. В качестве аралкильных радикалов, подходящими являются, например, бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтилэтил, фурилметил, тиенилэтил и пиридилпропил. Кольца могут быть однократно или многократно замещены галогеном, ОН, O-алкилом, CO₂H, CO₂-алкилом, NO₂, N₃, CN, C₁-C₁₀ алкилом, C₁-С₁₀ ацилом, C₁-С₁₀ ацилокси группами.

Термин "С₁-С₁₀ ацил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, в которой наиболее длинные цепи содержат от одного до десяти атомов углерода и в которой один из атомов углерода представляет собой С(=O)O радикал.

Алкокси группы, которые содержатся в Х в общей формуле I, в каждом случае содержат от 1 до 20 атомов углерода, из них предпочтительными являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси и трет-бутилокси группы.

Термин "эпотилон" и "эпотилон*" в целом понимают как такие, которые охватывают все виды веществ, относящихся к классу эпотилонов, которые встречаются в природе или получены синтетическим путем, либо в виде отдельного эпотилона или смеси эпотилонов. Это означает, что термин "эпотилон" относится к любому эпотилону, такому как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е, эпотилон F, их аналогам, производным, солям и смесям. Предпочтительно, эпотилон представляет собой эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D или их производные или их соли или их смеси. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения эпотилон представляет собой производное эпотилона В согласно формуле I, приведенной выше.

В некоторых представляющих интерес вариантах осуществления изобретения эпотилон представляет собой производное эпотилона, в котором атом углерода 10(7) в 16-ти членной макролидной системе имеет алкенильную, алкинильную или эпоксидную группу, как определено выше (R⁴ в формуле I) вместо метильной группы в эпотилонах, которые встречаются в природе. Таким образом, эпотилон согласно настоящему изобретению относится в целом к производному любого эпотилона, такому как эпотилоны А, В, С, D, Е или F, в которых атом углерода 10(7) 16-членной макролидной системы имеет алкенильную, алкинильную или эпоксидную группу, как определено с помощью R⁴ в формуле I. Поскольку указанные эпотилоны В представляют особый интерес согласно настоящему изобретению, то это означает, что вышеописанные производные предпочтительно представляют собой производные эпотилона В.

В других представляющих интерес вариантах осуществления изобретения эпотилон представляет собой производное эпотилона, выбранное из группы, включающей:

(1S, 3S (Е), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (Е), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-хлор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16Р)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,б-дион;

(1R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(2-оксациклопропил-1-метил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(3-метил-бут-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3R, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-окса-бицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(хинолин-7-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (Е), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (Е), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (Е), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион:

(1R, 3S (Е), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7S, 8R, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1'S, 4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-7-(проп-2-ен-1-ил)-16-(1'-метил-2'-(пиридин-2-ил)этил)-5,5,9,13-тетраметил-1-окса-гексадец-13-ен-2,6-дион;

(1'S, 4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-7-(проп-2-ен-1-ил)-16-(1'-метил-2'-(пиридин-2-ил)этил)-5,5,9,13-тетраметил-1-окса-гексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S/R, 3S (Е), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(2-оксациклопропил-1-метил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S/R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R/8)-7,11-дигидрокси-10-(2-оксациклопропил-1-метил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(2-оксациклопропил-1-метил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-проп-2-ен-1-ил)3-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1R, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-окса-бицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(хинолин-7-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-окса-бицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-окса-бицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1R, 3R, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-окса-бицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3R, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-окса-бицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3R, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-окса-бицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-хлор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-хлор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(2-оксациклопропил-1-метил)-3-(1-хлор-2-(2-метил-тиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метил-тиазол-4-ил)этенил)-16-гидроксиметил-8,8,12-триметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(2-оксациклопропил-1-метил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (Е))-4,8-дигидрокси-7-(проп-2-ен-1-ил)-16-(1-фтор-2-(2-метил-тиазол-4-ил)этенил)-13-гидроксиметил-5,5,9-триметил-1-окса-гексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-фтор-2-(2-метил-тиазол-4-ил)этенил)-16-гидроксиметил-8,8,12-триметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7S, 8R, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3S, 7S, 10S, 11R, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S, 7S, 10S, 11R, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4R, 7S, 8R, 9R, 13E/Z, 16R)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1R, 3R, 7R, 10S, 11R, 12R, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3R, 7R, 10S, 11R, 12R, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензоксазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-хлор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(хинолин-7-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(хинолин-7-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(1R, 3S (E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(1-хлор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион;

(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ин-1-ил)-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5,9-дион; и/или

(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-дигидрокси-16-(хинолин-7-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион.

В представляющем интерес варианте осуществления изобретения производное эпотилона представляет собой (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Эпотилон может использоваться в композиции в любом количестве. Очевидно, что желательно применять высокие концентрации, если это является возможным, такие как эпотилон в количестве по меньшей мере 0,05 мас.% в твердых композициях, таких как лиофилизат.Следует принять во внимание, что максимальное содержание эпотилона может составлять порядка 2, 3, 4, 5 или 10 мас.% в зависимости от количества и типа восстановленной жидкости. Обычно, количество эпотилона находится в интервале от 0,05% до 10%, предпочтительно от 0,1% до 4 мас.%, более предпочтительно около 0,2-2 мас.% в лиофилизате. Относительно восстановленного раствора, концентрация находится в интервале от 0,2 мг/мл до 10 мг/мл, предпочтительно от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл, такое как приблизительно 1 мг/мл.

Следует отметить, что большой размер эпотилона по изобретению соглашается с образованием комплекса включения, в котором эпотилон полностью соответствует полости циклодекстрина.

Термин "циклодекстрин" используется для определения соединений, содержащих глюкозные единицы, объединенные в круговую структуру, а именно соединения, содержащие 7 ангидро глюкозных единиц (β-циклодекстрин); 8 ангидро глюкозных единиц (γ-циклодекстрин) или 6 ангидро глюкозных единиц (α-циклодекстрин), а также их производные. Каждая из глюкозных единиц содержит во 2-м, 3-м и 6-м положениях три гидрокси группы, которые могут быть этерифицированы или эстерифицированы, предпочтительно этерифицированы. Следовательно, термин "производное циклодекстрина" согласно настоящему изобретению охватывает этерифицированные и эстерифицированные циклодекстрины. Подразумевается, что циклодекстрин может быть полностью или частично этерифицирован или эстерифицирован, что означает, что все или только часть гидрокси групп дериватизированы с образованием простого или сложного эфира. Таким образом, по меньшей мере 10%, такие как по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% спиртовых групп могут быть алкилированными или ацилированными. Следует принять во внимание, что не более чем 40%, 30%, 20%, 10% или 5% из 5% спиртовых групп могут быть алкилированными или ацилированными.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин или его производное, такое как алкилированный циклодекстрин, то есть простой алкиловый эфир циклодекстрина. Алкил может иметь цепь любой длины, однако предпочтительно менее чем 10 атомов углерода, предпочтительно менее чем 5 атомов углерода, такой как алкил, выбранный из метила, этила, пропила, бутила или пентила, включая их разветвленные цепи (изо-пропил).

В еще более предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкил алкилированного циклодекстрина содержит функциональную группу, такую как гидрокси группа и/или группа серы. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения производное циклодекстрина, такое как производное β-циклодекстрина этерифицируют гидроксиалкильными группами и/или сульфоалкильными группами, получая гидроксиалкилированные циклодекстрины (например, гидроксиметилированные, гидроксиэтилированные, гидроксипропилированные, гидроксибутилированные, гидроксипентилированные циклодекстрины), или сульфоалкилированные циклодекстрины (например, сульфометилированные, сульфоэтилированные, сульфопропилированные, сульфобутилированные, сульфопентилированные циклодекстрины).

Этерификация циклодекстрина алкильными группами может указываться непосредственно в виде степени замещения (DS) на глюкозную единицу, которая, как указано выше, соответствует 3 для полного замещения. Частично этерифицированные циклодекстрины используются согласно настоящему изобретению, которые содержат алкильные группы, такие как гидроксиалкильные группы и сульфоалкильные группы, как описано выше, вплоть до степени замещения от 0,05 до 2,0, предпочтительно от 0,2 до 1,5. Наиболее предпочтительно степень замещения алкильными группами составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,2 на глюкозную единицу.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к композициям, содержащим эпотилон и циклодекстрин в специфическом молярном отношении эпотилона к циклодекстрину от 1:8 до 1:100, предпочтительно от 1:11 до 1:80, которое эквивалентно массовому отношению от 1:21 до 1:300, предпочтительно от 1:29 до 1:200. Особенно предпочтительными являются отношения, полученные в примерах, приведенных в настоящей заявке.

Циклодекстрин в композициях может использоваться в любом количестве в зависимости от типа циклодекстрина. Предпочтительно, количество находится в интервале от 10 до 99,8 мас.% в твердых композициях, таких как в лиофилизате. Более предпочтительно, количество находится в интервале от 30 до 98%, наиболее предпочтительно в интервале от 50 до 98%, таком как 69-96 мас.%. Относительно восстановленного раствора, концентрация находится в интервале от 10 мг/мл до 1000 мг/мл, предпочтительно от 50 мг/мл до 500 мг/мл, такое как приблизительно 200 мг/мл.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения эпотилон представляет собой производное эпотилона согласно формуле I, приведенной выше, и циклодекстрин представляет собой сульфоалкилированный β-циклодекстрин, такой как сульфометилированный, сульфопентилированный, сульфопропилированный, сульфобутилированный, сульфопентилированный β-циклодекстрин, предпочтительно сульфобутилированный β-циклодекстрин. Другими словами, циклодекстрин представляет собой простой сульфометиловый эфир β-циклодекстрина, простой сульфоэтиловый эфир β-циклодекстрина, простой сульфопропиловый эфир β-циклодекстрина, простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, простой сульфопентиловый эфир β-циклодекстрина, предпочтительно простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения эпотилон представляет собой производное эпотилона согласно формуле I, приведенной выше, и циклодекстрин представляет собой гидроксиалкилированный β-циклодекстрин, такой как гидроксиметилированный, гидроксиэтилированный, гидроксипропилированный, гидроксибутилированный, гидроксипентилированный β-циклодекстрин, предпочтительно гидроксипропилированный β-циклодекстрин, при условии, что указанный эпотилон и циклодекстрин в дальнейшем комбинируют с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым средством, выбранным из тонизирующего средства, наполнителя и буферного вещества. Другими словами, циклодекстрин может представлять собой простой гидроксиметиловый эфир β-циклодекстрина, простой гидроксиэтиловый эфир β-циклодекстрина, простой гидроксипропиловый эфир β-циклодекстрина, простой гидроксибутиловый эфир β-циклодекстрина, простой гидроксипентиловый эфир β-циклодекстрина, предпочтительно простой гидроксипропиловый эфир β-циклодекстрина.

В еще другом варианте осуществления изобретение относится к композиции, которая содержит эпотилон согласно формуле I, приведенной выше, и β-циклодекстрин, предпочтительно гидроксиалкилированный β-циклодекстрин или сульфоалкилированный β-циклодекстрин, описанный выше, композиция может находиться в виде комплекса включения или каким-либо другим образом эти два компонента могут быть собраны.

Коммерчески доступные циклодекстрины, которые представляют интерес, включают алкильные и аллильные производные, гидроксиалкильные производные, такие как гамма-циклодекстрин, гидроксипропил-гамма-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, метил-бета-циклодекстрин, метилтиоуреидо-бета-циклодекстрин, пропандиамин-бета-циклодекстрин, этандиамин-бета-циклодекстрин, гидроксиэтиламино-бета-циклодекстрин.

Как было указана, композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое средство, выбранное из тонизирующего средства, наполнителя или буферного вещества.

Термины "тонизирующее средство" и "модификатор тоничности" являются взаимозаменяемыми терминами и относятся к соединению, которое при растворении в композиции во время использования обеспечивает тоничность в пределах физиологического интервала крови, жидкости брюшной полости или других релевантных жидкостей организма человека. Очевидно, добавление "тонизирующего средства также может зависеть от того, содержит ли растворитель для восстановления средства, модифицирующие тоничность. Полученный раствор, например, восстановленный раствор, может иметь осмолярность в интервале от приблизительно 100 до 900 мОсм/кг Н₂О. Предпочтительно, осмолярность находится в интервале от приблизительно 150 до 900 мОсм/кг H₂O, более предпочтительно в интервале от приблизительно 200 до 500 мОсм/кг H₂O, еще более предпочтительно в интервале от приблизительно 250 до 350 мОсм/кг H₂O. Наиболее предпочтительно, осмолярность находится в интервале от приблизительно 280 до 320 мОсм/кг Н₂О.

Как используется в настоящем изобретении, тонизирующее средство может представлять собой полиол, такой как маннит, сорбит и ксилит, предпочтительно маннит или хлорид натрия.

В некоторых вариантах осуществления добавление средства, модифицирующего тоничность, не является необходимым, поскольку композиция имеет желательную осмолярность. Изобретателями было обнаружено, что подходящая тоничность достигается при использовании в качестве циклодекстрина простого сульфоалкилового эфира β-циклодекстрина. Таким образом, в вариантах осуществления изобретения, предусматривающих использование простого сульфоалкилового эфира β-циклодекстрина в качестве циклодекстрина, отсутствует необходимость в использовании любого средства, модифицирующего тоничность, или простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина может использоваться в количестве, не влияющем на тоничность композиции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель, который необходимо добавлять в комбинации эпотилона и циклодекстрина, представляет собой маннит, сорбит и/или ксилит. Добавление маннита, сорбита и/или ксилита может обеспечивать дополнительные действия. В целом, известно, что маннит представляет собой наполнитель (заполнитель), подходящий для лиофилизированных композиций, и, как было указано, маннит также обладает модифицирующим тоничность действием в жидкой композиции, такой как композиция, получаемая после восстановления лиофилизата с помощью подходящего растворителя.

Термин "криозащитные вещества", как используется в настоящем изобретении, относится к веществам, которые обеспечивают стабильность эпотилону к стрессу, вызываемому замораживанием. Примерами криозащитных веществ являются циклодекстрины, такие как β-циклодекстрины и их производные, и охватывают полиолы, такие как, например, маннит, а также регуляторы рН. Регуляторы рН включают амины, такие как трометамол, минеральные кислоты, органические кислоты, такие как соляная кислота. Дополнительно в качестве криозащитных веществ можно использовать поверхностно-активные вещества. Примерами поверхностно-активных веществ являются амины, такие как трометамол. Криозащитные вещества также оказывают влияние на тоничность лекарственных препаратов. Криозащитные вещества также могу обладать лиозащитными действиями.

Термин "лиозащитное вещество", как используется в настоящем изобретении, относится к веществам, которые обеспечивают стабильность эпотилона при удалении воды в процессе сушки, такой как процесс лиофилизации. Примерами лиозащитных веществ являются сахариды, в частности сахароспирты, в особенности маннит. Сахариды, которые представляют интерес, являются ди- и три-сахаридами, такими как сахароза, декстроза, лактоза, мальтоза и/или трегалоза.

Термин "наполнитель" или "заполнитель" являются взаимозаменяемыми терминами и обозначают средство, которое обеспечивает хорошие свойства лиофилизированному осадку, который образует фармацевтически хороший продукт, что помогает эпотилону или его производному преодолеть различные стрессы, например, скалывание/замораживание, связанные с процессом лиофилизации. Кроме того, наполнитель помогает поддержать уровни терапевтической активности при осуществлении процесса сушки вымораживанием и последующего хранения. Типичными примерами заполнителей являются циклодекстрины, сахароспирты, такие как маннит. Эти средства также могут оказывать влияния на тоничность лекарственных препаратов.

Следует принять во внимание, что требуемое количество средства, модифицирующего тоничность, наполнителя, лиозащитного вещества или криозащитного вещества может зависеть от некоторых факторов, таких как требуемая осмолярность, стабильность, характеристики процесса лиофилизации и восстановления. По отношению к манниту, было обнаружено, что требуемое количество находится в интервале от 0,5 до 50 мас.% в твердых композициях, таких как лиофилизат. Более предпочтительно, количество находится в интервале от 2 до 20%. По отношению к восстановленному раствору концентрация находится в интервале от 1 мг/мл до 200 мг/мл, предпочтительно от 2 мг/мл до 100 мг/мл, более предпочтительно от 5 мг/мл до 50 мг/мл, такое как приблизительно 20 мг/мл.

Как было указано, композиции по изобретению дополнительно могут содержать регулятор рН, такой как буферное соединение. Следует принять во внимание, что регулятор рН может использоваться для дальнейшей стабилизации эпотилонов, которые легко поддаются гидролизу в водном растворе, имеющем значение рН, близкое к нейтральному.

Термин "регулятор рН" относится к соединениям, которые являются подходящими для обеспечения/поддержания значения рН в диапазоне от 4 до 9 в восстановленном растворе. Как используется в настоящем изобретении, регулятор рН предпочтительно поддерживает значение рН в диапазоне от 5 до 8, более предпочтительно в диапазоне от 6 до 7,5. Следовательно, в дальнейшем варианте осуществления изобретения, который представляет интерес, рН композиций поддерживается в интервале рН от 5 до 8, более предпочтительно в интервале от 6 до 7,5. Следует отметить, что рН в растворе эпотилона в период времени перед удалением содержащейся влаги, например, перед сушкой вымораживанием, необходимо поддерживать в интервале рН от 5 до 8. Благоприятно, этот интервал рН также находится в пределах желательного физиологического интервала, таким образом, не оказывая нежелательного воздействия на пользователя при парентеральном введении композиции. Предпочтительно рН приблизительно равно нейтральному, такому как около рН 7,4.

Типичными примерами регуляторов рН являются TRIS, кислотная форма или соли лимонной кислоты, уксусной кислоты, гистидина, яблочной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, MES, HEPES, имидазола, молочной кислоты, глутаровой кислоты и глицилглицина. В одном варианте осуществления изобретения TRIS используется отдельно, а в другом варианте осуществления TRIS используется совместно с соляной кислотой.

Под термином "TRIS" подразумевают 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, который также известен под названиями трометамол; триметилол аминометан; трис(гидроксиметил)аминометан; трисманин; трис-буфер; трометан; ТНАМ;

Таластрол; Трис Амино и Трометамин.

Регулятор рН может использоваться в любом количестве. Однако было обнаружено, что требуемое количество находится в интервале от 0,05 до 4,2% в твердых композициях, таких как в лиофилизате. Более предпочтительно, количество находится в интервале от 0,2 до 1,5 мас.%. По отношению к восстановленному раствору, концентрации находятся в интервале от 0,1 мг/мл до 10 мг/мл, предпочтительно в интервале от 0,2 мг/мл до 5 мг/мл, более предпочтительно в интервале от 0,5 мг/мл до 3 мг/мл, такое как приблизительно 1,2 мг/мл. Кроме того, регулятор рН может использоваться совместно с кислотой или основанием, такой как соляная кислота. Кислота может использоваться в любом количестве. Однако было обнаружено, что требуемое количество находится в интервале от 0,01 до 0,9% в твердых композициях, таких как в лиофилизате. Более предпочтительно, количество находится в интервале от 0,05 до 0,3%. По отношению к восстановленному раствору, концентрации находятся в интервале от 0,03 мг/мл до 2 мг/мл, предпочтительно в интервале от 0,05 мг/мл до 1 мг/мл, более предпочтительно в интервале от 0,1 мг/мл до 0,6 мг/мл, такое как приблизительно 0,3 мг/мл.

Следует принять во внимание, что композиции согласно изобретению приготавливают без добавления поверхностно-активного вещества. Следовательно, в вариантах осуществления изобретения, которые представляют интерес, композиция не содержит поверхностно-активного вещества или по меньшей мере практически не содержит поверхностно-активного вещества. Термин "поверхностно-активное вещество" обычно относится к средству, которое защищает эпотилон или его производное от стресса, вызванного поверхностью раздела воздух/раствор, и стресса, вызванного раствором/поверхностью. Например, поверхностно-активное вещество может защищать эпотилон или его производное от агрегации. Подходящими поверхностно-активными веществами могут являться определенные амины, полисорбат или полоксамер, такой как Твин 20, Твин 80 или полоксамер 188.

Следует принять во внимание, что варианты осуществления изобретения, описанные в настоящей заявке, можно комбинировать любым подходящим образом. Предпочтительный вариант осуществления относится к композиции, которая содержит эпотилон, как определено в настоящем изобретении, циклодекстрин, как определено в настоящем изобретении, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, включающей маннит; сорбит; ксилит; 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол; кислотную форму или соли лимонной кислоты, уксусной кислоты, гистидина, яблочной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, MES, HEPES, имидазола, молочной кислоты, глутаровой кислоты и глицилглицина, предпочтительно маннит и/или TRIS.

В еще более предпочтительных вариантах осуществления изобретения обеспечиваются композиции, содержащие:

i) производное эпотилона в количестве 0,1-2 мас.%, предпочтительно 0,2-1 мас.%,

ii) гидроксиалкил-β-циклодекстрин, предпочтительно 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин в количестве 50-99 мас.%, предпочтительно 70-95 мас.%,

iii) маннит, ксилит или сорбит, предпочтительно маннит в количестве 0-50 мас.%, предпочтительно 1-20 мас.%, более предпочтительно 2-15 мас.%,

iv) регулятор рН, предпочтительно Трометамол в количестве 0-2 мас.%, предпочтительно 0,1-1 мас.%,

v) соляную кислоту в количестве 0-1 мас.%, предпочтительно 0,05-0,5 мас.%.

В еще более предпочтительных вариантах осуществления изобретения обеспечиваются композиции, содержащие:

i) производное эпотилона в количестве 0,01-2 мас.%, предпочтительно 0,02-1 мас.%,

ii) сульфоалкил-β-циклодекстрин, предпочтительно сульфобутил-β-циклодекстрин в количестве 50-99,9 мас.%, предпочтительно 85-99,5 мас.%,

iii) регулятор рН, предпочтительно Трометамол в количестве 0-2 мас.%, предпочтительно 0,1-1 мас.%, и

iv) соляную кислоту в количестве 0-1 мас.%, предпочтительно 0,05-0,5 мас.%.

Композиции, которые обеспечиваются настоящим изобретением, характеризуются хорошей химической стабильностью по отношению к эпотилону, несмотря на тот факт, что эпотилоны легко поддаются гидролизу. Термин "хорошая химическая стабильность" используется для описания того, что гидролиз или другое химическое разложение эпотилона минимизируется при хранении или приготовлении композиции таким образом, что обеспечивается существенное сохранение эпотилона.

Подобным образом, химическая стабильность твердой композиции, такой как лиофилизат, является высокой. Стабильность обычно определяли путем хранения лиофилизата в стеклянном флаконе, запечатанном резиновыми пробками, и количества продукта разложения, образованного в течение периода вплоть до 1, 3, 6, или 9 месяцев исследовали путем определения продуктов разложения в каждом из восстановленных растворов в зависимости от времени и температуры. Концентрацию эпотилона и продуктов его разложения определяли с помощью количественных анализов, таких как ВЭЖХ.

Эпотилон обычно не является очень стабильным в растворе. Таким образом, соединение следует защищать от гидролиза. Дополнительно стабильность зависит от рН раствора. Растворимость в насыщенных условиях в воде равна около 12 мг/л. Низкая стабильность эпотилона показана в примере 4. Разложение пропорционально [K × концентрацию].

Пример 6 относится к стабильности лиофилизата и на фигурах 1 и 2 согласно изобретению приведены результаты исследования:

Фигура 1

Исследование лиофилизата эпотилона при различных условиях хранения

Лиофилизат согласно примеру 1 хранили при 6°С и 25°С соответственно. Показано, что лиофилизат является стабильным в течение 18 месяцев и имеет постоянное содержание эпотилона.

Фигура 2

Сумма примесей при различных условиях хранения

Сумма примесей, так как они могут повышаться, если соединение является нестабильным, показана для условий хранения 6°С и 25°С. При обеих температурах количество примесей оставалось ниже 1% и было постоянным в течение всего периода времени.

Например, стабильность лиофилизата была такой, что менее чем 15% исходного количества эпотилона в композиции разлагалось в течение периода времени вплоть до 3 месяцев, если композицию хранили запечатанной в темноте при температуре от 2°С до 8°С. Предпочтительно, менее чем 10%, например, такое как менее чем 5% исходного количестве эпотилона в композиции разлагается при указанных условиях.

Термин "исходное содержание" относится к количеству эпотилона, добавленного к композиции во время приготовления. Концентрация, приведенная в настоящем изобретении (мг/мл), относится либо к концентрации в растворе эпотилона перед удалением влаги (например, перед сушкой вымораживанием) или обозначается как мас.%, что затем относится к концентрации в твердой композиции, например в лиофилизированном осадке.

Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к приготовлению твердой композиции, такой как лиофилизат, в соответствии с изобретением, которая может быть приготовлена из растворов (в дальнейшем в настоящем изобретении описываются как "исходные растворы"), содержащих эпотилон, описанный в настоящем изобретении, циклодекстрин, описанный в настоящем изобретении, и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель, как определено в настоящем изобретении выше.

В одном варианте осуществления способ получения композиции по изобретению включает стадии:

а) растворение эпотилона, как определено в настоящем изобретении, в органическом растворителе, таком как спирт (предпочтительно этанол); и

б) растворение циклодекстрина, как определено в настоящем изобретении, в водном растворе, необязательно вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым компонентом, как определено в настоящем изобретении, таким как маннит и/или трометамол; необязательно

в) доведение значения рН полученной смеси на стадии б) до рН в интервале от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, такое как приблизительно 7,4, с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота; и

г) смешивание полученных растворителей а) и б) или а) и в); и необязательно

д) осуществление стерильной фильтрации продукта со стадии г) для получения так называемого "исходного раствора";

е) высушивание раствора для удаления растворителя с получением твердой композиции.

В другом варианте осуществления способ получения композиции по изобретению включает стадии:

а) растворение эпотилона, как определено в настоящем изобретении, в органическом растворителе, таком как спирт (предпочтительно этанол); и

б) упаривание указанного органического растворителя; и

в) растворение циклодекстрина, как определено в настоящем изобретении, в водном растворе, необязательно вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым компонентом, как определено в настоящем изобретении, таким как маннит и/или трометамол; необязательно

г) доведение значения рН полученной смеси на стадии б) до рН в интервале от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, такое как приблизительно 7,4, с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота; и

д) растворение порошка, полученного на стадии б), в растворителях, полученных на стадиях в) или г); и необязательно;

е) осуществление стерильной фильтрации продукта со стадии д) для получения так называемого "исходного раствора";

ж) удаление растворителя из "исходного раствора" с получением твердой композиции.

Подходяще, процесс сушки осуществляют с помощью лиофилизации или роторного испарителя.

В одном варианте осуществления изобретения для вышеописанных способов используют гидроксипропил-β-циклодекстрин.

В другом варианте осуществления изобретения для вышеописанных способов используют простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.

Лиофилизат в соответствии со вторым способом, описанным выше, содержит повышенное количество эпотилона в композиции, если аморфный эпотилон используется по меньшей мере для стадии д). В данном случае не является значимым, с помощью какой методики получают аморфный эпотилон. Степень, до которой количество эпотилона может быть повышено по сравнению со способами, известными из уровня техники, является неожиданным и непредсказуемым. Другой аспект изобретения относится к тому факту, что количество циклодекстрина для композиции, которая используется для внутривенного введения, может быть значительно уменьшена по сравнению с композициями, известными из уровня техники, например, как показано в примере 1.

Композиции по изобретению могут использоваться для лечения заболевания или состояния, связанного с ростом, делением и/или пролиферацией клеток, например, для лечения злокачественных опухолей у особи, которая в этом нуждается. В качестве показаний к применению могут быть упомянуты, например, лечения рака яичника, желудка, ободочной кишки, предстательной железы, молочной железы, легких, головы и шеи, злокачественной меланомы, острого лимфоцитарного, миелоцитного лейкоза, метастаз в костях и опухолей головного мозга. Композиции по изобретению также пригодны для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, псориаз или артрит. Следовательно, композиции могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения вышеописанных заболеваний.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, связанного с ростом, делением и/или пролиферацией клеток у пациентов, предусматривающего введение пациенту терапевтически эффективного одного или нескольких соединений формулы I с применением композиций согласно настоящему изобретению, где указанные композиции вводят путем внутривенной инфузии в течение периода времени около 30 минут в дозе в диапазоне от 10 мг/м² до 35 мг/м², предпочтительно от 16 мг/м² до 29 мг/м², наиболее предпочтительно 22 мг/м². Способы согласно настоящему изобретению также охватывают схемы дозирования, такие как введение композиций пациенту один раз каждые 3 недели или еженедельно в течение 3 недель с последующим семидневным периодом восстановления или отдыха. Композиции вводят до наступления прогрессирования заболевания или до проявления неприемлемых токсичностей (то есть дозоограничивающих токсичностей). В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечиваются композиции, которые при парентеральном введении, таком как внутривенная инфузия, обеспечивают максимально переносимую дозу (MTD), такую как около 10 мг/м², предпочтительно приблизительно 16 мг/м², более предпочтительно приблизительно 22 мг/м². MTD эпотилона, который вводится в виде восстановленной композиции согласно настоящему изобретению, можно наблюдать в стандартных тестах на животных и в клинических исследованиях.

Примеры

Несмотря на то, что в приведенных примерах использовали конкретное производное эпотилона, обозначенное как эпотилон*, изобретение не следует рассматривать как ограниченное только этим производным эпотилона, и оно может охватывать многие другие производные эпотилона, как определено выше.

Пример 1

Композиция, содержащая гидроксипропил-β-циклодекстрин и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Лиофилизат (мг) Лиофилизат (%) Восстановленная композиция (мг/мл) Производное эпотилона* 10,500 0,449 1,000 2-Гидроксипропил-β- 2100,000 89,879 200,000 циклодекстрин       Маннит 210,000 8,988 20,000 Трометамол 12,705 0,544 1,210 Соляная кислота 3,267 0,140 0,311 Всего 2336,472    

Для способа смотри, пожалуйста, пример 3.

Продукт, высушенный вымораживание (лиофилизат), восстанавливали путем добавления 8,8 мл воды для инъекций.

Пример 2

Композиция, содержащая простой сульфобутиловый эфир (3-циклодекстрина и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Количество в лиофилизированной массе, мг Концентрация после восстановления,мг/мл Эпотилон* 5,500 1,000 Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина 1,100,000 200.000 Трометамол 6,655 1,210 Соляная кислота до рН 7,4 (в растворе) до рН 7,4

На первой стадии получения эпотилон* растворяли в 96% этаноле. На второй стадии получения простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина растворяли в воде для инъекций. После этого к раствору циклодекстрина добавляли трометамол. Значение рН полученного раствора простого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина доводили до рН 7,4 путем добавления разведенной соляной кислоты. Затем раствор эпотилона и раствор циклодекстрина объединяли и сушили вымораживанием при следующих условиях: замораживание до -45°С под давлением 1013 ммбар вплоть до 24 часов, предпочтительно в течение 5 часов, первичная стадия сушки до 15°С под давлением 8,9×10^-2 ммбар в течение 60 часов, предпочтительно в течение 48 часов, первичная стадия сушки при 25°С под давлением 8,9×10^-2 ммбар в течение 2 часов, предпочтительно в течение 1 часа и вторичная стадия сушки при 25°С под давлением 6,5×10^-3 ммбар в течение 10 часов, предпочтительно в течение 6 часов, используя установку для сушки Fa. Hof, тип СОМO590.

Пример 2А

Композиция, содержащая простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Раствор, мг/мл Молярное отношение DS/CD (моль) Массовое отношение DS/CD (мг) Эпотилон* 3,0 1 1 Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина 100,000 8,39 100 Вода для инъекций до 1 мл    

На первой стадии получения производное эпотилона* растворяли в органическом растворителе и после этого растворитель упаривали. На второй стадии получения простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина растворяли в воде для инъекций. На третьей стадии получения порошок эпотилона*, полученный на первой стадии получения, растворяли в водном растворе, полученном на второй стадии получения. Общее время перемешивания для этого процесса составило 2 дня.

Пример 2В

Композиция, содержащая простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Раствор, мг/мл Молярное отношение DS/CD (моль) Массовое отношение DS/CD (мг) Эпотилон* 2,6 1 1 Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина 100,000 9,68 38,46 Вода для инъекций до 1 мл    

На первой стадии получения производное эпотилона* растворяли в органическом растворителе и после этого растворитель упаривали. На второй стадии получения простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина растворяли в воде для инъекций. На третьей стадии получения порошок эпотилона*, полученный на первой стадии получения, растворяли в водном растворе, полученном на второй стадии получения. Общее время перемешивания для этого процесса составило 3 часа.

Пример 2С

Композиция, содержащая простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Раствор (мг/мл) Молярное отношение DS/CD (моль) Массовое отношение DS/CD (мг) Производное эпотилона* 1,000 1 1 Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина 100,000 25,17 100,00 Трометамол 1,210     Соляная кислота до рН     Этанол 96% 12,15     Вода для инъекций до 1 мл    

На первой стадии получения эпотилон* растворяли в 96% этаноле. На второй стадии получения простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина растворяли в воде для инъекций. После этого к раствору циклодекстрина добавляли трометамол. Значение рН полученного раствора простого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и трометамола устанавливали равным 7,4 путем добавления разведенной соляной кислоты. После этого раствор эпотилона и раствор циклодекстрина объединяли. Общее время перемешивания для этого процесса приготовления составляло 2 часа.

Органический растворитель, который предпочтительно используется для растворения производного эпотилона в 2А и 2В, представляет собой метиленхлорид или 96% этанол.

Пример 3

Процесс приготовления для "исходного раствора", из которого получали лиофилизат

Компоненты Количество в г Эпотилон* 14,250 Гидроксипропил-β-циклодекстрин 2850,000 Маннит 285,000 Трометамол 17,243 Соляная кислота 44,336 Этанол 96% - технологическая 173,850 Вода для инъекций - 11862,822 технологическая добавка   *(1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

На первой стадии получения эпотилон* растворяли в 96% этаноле. На второй стадии получения гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяли в воде для инъекций. После этого к раствору циклодекстрина добавляли трометамол и затем маннит. Значение рН полученного раствора гидроксипропил-β-циклодекстрина, трометамола и маннита устанавливали равным рН 7,4 путем добавления разведенной соляной кислоты.

После этого раствор эпотилона и раствор циклодекстрина объединяли и сушили вымораживанием в следующих условиях: Замораживание до -45°С под давлением 1013 ммбар вплоть до часов, предпочтительно в течение 5 часов, первая стадия основной сушки до 15°С под давлением 8,9×10^-2 ммбар в течение 60 часов, предпочтительно в течение 48 часов, вторая стадия основной сушки при 25°С под давлением 8,9×10^-2 ммбар в течение 2 часов, предпочтительно в течение 1 часа и стадия послесушки при 25°С под давлением 6,5×10^-3 ммбар в течение 10 часов, предпочтительно в течение 6 часов, используя установку для сушки Fa. Hof, тип СОМ 0590. Для получения твердой композиции, как показано в примере 1.

Пример 4

Данные стабильности эпотилона* (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион в водных растворах, содержащих гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

Препараты после сушки вымораживанием, как показано в примере 1, восстанавливали с помощью воды для инъекций и после этого значение рН устанавливали в интервале от 6,1 до 13,6 с помощью HCl или NaOH. Растворы оставляли при комнатной температуре или 40°С и осуществляли исследование и определяли чистоту в указанных интервалах с помощью ВЭЖХ.

Коэффициент скорости разложения (K) эпотилона* снижался по мере приближения значений рН к нейтральному рН. Скорость разложения была минимальной при рН 7.

рН K при комнатной температуре K (40°) 9 4,5·10^-3 ч^-1   8,0 1,1·10^-3 ч^-1 4,9·10^-3 ч^-1 7,5 0,7·10^-3 ч^-1   6,9 0,1·10^-3 ч^-1 1,2·10^-3 ч^-1 6,3 0,5·10^-3 ч^-1 1,7·10^-3 ч^-1 6,1 0,8·10^-3 ч^-1  

Пример 5

Определение кажущегося равновесия константы стабильности комплекса между эпотилоном* (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион и гидроксипропил-бета-циклодекстрином в водном растворе.

Диаграммную методику фазы растворимости (PSD) применяли при 25°С и константа стабильности предполагаемого комплекса 1:1 была равна K'=484,5 М^-1. Растворимость эпотилона* равна S_O=4,3·10^-5 моль/л (0,023 г/л). Значение K' позволяло предположить, что если все-таки комплекс и образовывался, то он не был достаточно стабильным.

Пример 6

Стабильность лиофилизата и восстановленного лиофилизата, содержащего эпотилон*, при различных условиях хранения.

Стабильность лиофилизата

См. фигуры 1 и 2

Фигура 1

Исследование лиофилизата эпотилона при различных условиях хранения

Лиофилизат согласно примеру 1 хранили при 6°С и 25°С соответственно.

Установлено, что лиофилизат является стабильным в течение 18 месяцев при постоянном содержании эпотилона.

Фигура 2

Сумма примесей при различных условиях хранения

Сумма примесей, так как они могут повышаться, если соединение является нестабильным, показана для условий хранения 6°С и 25°С. При обеих температурах количество примесей оставалось ниже 1% и было постоянным в течение всего периода времени

Стабильность восстановленного лиофилизата   Содержание эпотилона* [мг/мл] рН Осмолярность [ммоль/кг] Плотность [г/мл] Цвет начало 0,99 7,41 355 1,0745 ≥Y7 фильтрованный 1,02   350     6 ч 1,01 7,41   1,0746 ≥Y7 фильтрованный 1,01         24 ч 1,01 7.42 351 1,0750 ≥Y7 фильтрованный 1,00        

Стабильность восстановленного лиофилизата гарантируется по меньшей мере в течение одного дня. Этот период времени является максимально необходимым для лечащих врачей для приготовления и введения композиции пациенту.

Пример 7

Введение эпотилона* с использованием композиции из примера 1 согласно изобретению

Пациенты и методы: Пациенты с гистологически подтвержденными прогрессирующими солидными опухолями, которые были резистентными или невосприимчивыми к общепринятому противоопухолевому лечению, являются пригодными для исследования. Они получали лечение эпотилоном* в виде 30 минутных внутривенных инфузий с 3-недельными интервалами. Лечение продолжали до наступления прогрессирования заболевания или до проявления неприемлемых токсичностей. Начальная доза составляла 0,6 мг/м². Дозы повышали согласно модифицированной схеме Фибоначчи.

Результаты: 47 пациентов получали 12 различных дозовых уровней вплоть до 29 мг/м². Наблюдаемая дозолимитирующая токсичность (DLT) характеризовалась СТС степень 3 периферическая невропатия при 16 мг/м² и СТС степень 4 атаксия при 29 мг/м². Других проявлений DLT не наблюдали. Гематологическая токсичность максимальной СТС степень 2 была редкой. Наиболее общим побочным действием было периферическая сенсорная невропатия, главным образом 1-2 степени. Случаев негематологической токсичности 3-4 степени не было обнаружено, за исключением вышеупомянутых DLT. Полученные результаты свидетельствуют о противоопухолевой активности (включая объективную ответную реакцию) у пациентов с раком молочной железы, NSCLC, холангиокарциномой, увеальной меланомой и раком головы и шеи, и которым эпотилон* может вводиться каждые 3 недели в дозах вплоть до 29 мг/м² без проявления тяжелой токсичности.

Пример 8

Композиция, содержащая гидроксипропил-β-циклодекстрин и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Раствор мг/мл Молярное отношение DS/CD Массовое отношение DS/CD Производное эпотилона* 1 1 1 2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 200,000 77,3 200 Вода для инъекций до 1 мл    

На первой стадии получения гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяли в воде для инъекций. На второй стадии получения к указанному раствору добавляли кристаллический эпотилон* при перемешивании. Эпотилон полностью не растворялся после перемешивания в течение 5 часов, и даже после перемешивания в течение 10 часов. Целевая концентрация >1 мг/мл достигалась только после перемешивания в течение 20 часов. Значение рН полученного раствора эпотилона* и гидроксипропил-β-циклодекстрина устанавливали равным 7,4 путем добавления разведенной соляной кислоты.

Пример 9

Композиция, содержащая гидроксипропил-β-циклодекстрин и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Раствор (мг/мл) Раствор (%) Молярное отношение DS/CD (моль) Массовое отношение DS/CD (мг) Производное эпотилона* 1,000 0,093% 1 1 2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 200,000 18,691% 77,73 200 Маннит 20,000 1,869%     Трометамол 1,210 0,113%     Соляная кислота 0,311 0,029%     Этанол 96% 12,200 1,140%     Вода для инъекций 835,279 78,063%     Всего 1070,000      

На первой стадии получения кристаллический эпотилон* растворяли в 96% этаноле. На второй стадии получения гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяли в воде для инъекций.

После этого к раствору циклодекстрина добавляли трометамол, и затем маннит. Значение рН полученного раствора гидроксипропил-β-циклодекстрина, трометамола и маннита устанавливали равным рН 7,4 путем добавления разведенной соляной кислоты. После этого раствор эпотилона и раствор циклодекстрина объединяли. Общее время перемешивания для этого процесса приготовления составило 2 часа. В завершение раствор сушили вымораживанием для получения твердой композиции, как показано в примере 1.

Пример 10

Композиция, содержащая гидроксипропил-β-циклодекстрин и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Раствор (мг/мл) Раствор* (%) Молярное отношение DS/CD (моль) Массовое отношение DS/CD (мг) Производное эпотилона* 7,000 0,654% 1 1 2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 200,000 18,672% 11,10 28,57 Маннит 20,000 1,867%     Трометамол 1,210 0,113%     Соляная кислота до рН 7,4       Вода для инъекций до 1 мл       * Плотность = 1,0711 г/мл

На первой стадии получения производное эпотилона* растворяли в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, и после этого растворитель упаривали. На второй стадии получения гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяли в воде для инъекций. После этого к раствору циклодекстрина добавляли трометамол, и затем маннит. На третьей стадии получения порошок эпотилона*, полученный на первой стадии получения, растворяли в водном растворе, полученном на второй стадии получения. Значение рН полученного раствора эпотилона*, гидроксипропил-β-циклодекстрина, трометамола и маннита устанавливали равным рН 7,4 путем добавления разведенной соляной кислоты. Общее время перемешивания для этого процесса составило 2 часа.

Пример 11

Композиция, содержащая гидроксипропил-β-циклодекстрин и производное эпотилона*: (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Компоненты Раствор (мг/мл) Раствор* (%) Молярное отношение DS/CD (моль) Массовое отношение DS/CD (мг) Производное эпотилона* 1,000 0,097% 1 1 2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 50,00 4,854% 19,43 50 Маннит 43,000 4,175%     Трометамол 1.210 0,117%     Соляная кислота до рН 7,4       Вода для инъекций до 1 мл       *Плотность: 1,030 г/мл

На первой стадии получения производное эпотилона* растворяли в органическом растворителе и после этого растворитель упаривали. На второй стадии получения гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяли в воде для инъекций. После этого к раствору циклодекстрина добавляли трометамол, и затем маннит. На третьей стадии получения порошок эпотилона*, полученный на первой стадии получения, растворяли в водном растворе. Значение рН полученного раствора эпотилона*, гидроксипропил-β-циклодекстрина, трометамола и маннита устанавливали равным 7,4 путем добавления разведенной соляной кислоты. Общее время перемешивания для этого процесса составило 2 часа.

Изобретение относится к композиции для лечения злокачественного новообразования у пациента, которая содержит эпотилон - (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0] гептадекан-5,9-дион, гидроксипропил-β-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и наполнители, выбранные из маннита и трометамола. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции, который включает растворение эпотилона в спирте, растворение гидроксипропил-β-циклодекстрина или простого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в водном растворе вместе с маннитом и трометамолом, доведение рН водного раствора до значения 5-9 с помощью соляной кислоты и смешивание полученных растворов. Изобретение также относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает внутривенную инфузию указанной композиции в течение периода около 30 минут в дозе от 10 мг/м² до 35 мг/м². 7 н. и 10 з.п., ф-лы, 2 ил., 12 табл.

1. Композиция для лечения злокачественного новообразования, которая содержит (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, гидроксипропил-β-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, маннит и трометамол.

2. Композиция по п.1, которая представлена в виде лиофилизата.

3. Композиция по п.1 или 2, которая получена посредством восстановления лиофилизата с помощью воды для инъекций.

4. Композиция по п.3, которая дополнительно содержит растворитель, выбранный из водных растворов, содержащих 75-100 об.% воды, предпочтительно 85%-100 об.%, более предпочтительно 90-100 об.%, наиболее предпочтительно 95-100 об.%.

5. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона с использованием композиции по одному из пп.1-4, причем указанную композицию вводят путем внутривенной инфузии в течение периода около 30 мин в дозе в диапазоне от 10 до 35 мг/м².

6. Способ по п.5, в котором доза находится в диапазоне от 16 до 29 мг/м².

7. Способ по п.6, в котором доза составляет 22 мг/м².

8. Способ по одному из пп.5-7, в котором композицию вводят пациенту каждые 3 недели или еженедельно в течение 3 недель с последующим семидневным периодом восстановления.

9. Способ по одному из пп.5-7, в котором композицию вводят пациенту каждые 3 недели.

10. Способ по одному из пп.5-7, в котором композицию вводят пациенту еженедельно в течение 3 недель с последующим семидневным периодом восстановления.

11. Фармацевтическая композиция в виде раствора для парентерального введения, содержащая (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, гидроксипропил-β-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, маннит, трометамол, соляную кислоту и воду.

12. Способ получения композиции, обладающей цитотоксическим действием, предусматривающий стадии
(а) растворение (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона в органическом растворителе, представляющем собой спирт, и
б) растворение гидроксипропил-β-циклодекстрина или простого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в водном растворе, вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым компонентом, таким как маннит и трометамол;
в) доведение значения рН полученной смеси на стадии б) до рН в интервале от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, приблизительно 7,4, с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота; и
г) смешивание полученных растворителей а) и б) или а) и в); и необязательно
д) осуществление стерильной фильтрации продукта со стадии г) для получения так называемого "исходного раствора";
е) высушивание раствора для удаления растворителя с получением твердой композиции.

13. Способ получения композиции, обладающей цитотоксическим действием, предусматривающий стадии
а) растворение (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона в органическом растворителе, представляющем собой спирт, и
б) упаривание указанного органического растворителя; и
в) растворение гидроксипропил-β-циклодекстрина или простого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина в водном растворе, вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым компонентом, таким как маннит и трометамол;
г) доведение значения рН полученной смеси на стадии в) до рН в интервале от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, такое как приблизительно 7,4, с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота; и
д) растворение порошка, полученного на стадии б) в растворителях, полученных на стадиях в) или г); и необязательно
е) осуществление стерильной фильтрации продукта со стадии д) для получения так называемого "исходного раствора";
ж) удаление растворителя из "исходного раствора" с получением твердой композиции.

14. Способ по п.12 или 13, в котором используемый (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион находится в аморфной форме.

15. Способ по п.12 или 13, в котором спирт, используемый на стадии (а), представляет собой этанол.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксическим действием, содержащая (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, гидроксипропил-β-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и полученная способом по п.12.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая цитотоксическим действием, содержащая (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион, гидроксипропил-β-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и полученная способом по п.13.