СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КОНЪЮГАЦИОННЫХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ Российский патент 2015 года по МПК A61B8/08 G01N33/48 A61K31/575 A61K38/19 A61P1/16 A61P37/02 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано в педиатрии, неонатологии при лечении конъюгационных гипербилирубинемий у детей первого года жизни.

Уровень техники

Согласно имеющимся данным на первой неделе жизни гипербилирубинемия встречается у 25-50% доношенных и у 70-90% недоношенных новорожденных. Чаще всего отмечается физиологическая гипербилирубинемия, на долю которой приходится до 60-70% всех гипербилирубинемий. При грудном вскармливании 10% детей остаются субиктеричными до месячного возраста [Шеплягина Л.А., Дейнеко О.Я., Легонькова Т.Н., Вахлова И.В. Рациональное вскармливание детей первого года жизни // Педиатрия. - 2006. - №6. - С. 46-52.; Gartner L. Hyperbilirubinemia and breastfeeding // Textbook on Lactation / Hale T.W., Hartmann P.E., eds. - Pharmasoft Publishing, Amarillo, TX, 2007].

В большинстве случаев гипербилирубинемия носит физиологический характер, является «пограничным состоянием» и не требует лечения. Тем не менее необходимо помнить, что гипербилирубинемия может быть связана с разными патогенетическими механизмами, в том числе с холестазом на фоне анатомических особенностей желчевыводящих путей или если ее появление определяется после 8 для жизни, то необходимо исключить влияние герпетических инфекций (ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ - 1, 2 типа) [Васильченко Н.В., Сафина С.Г., Мажитова С.А. Затянувшаяся конъюгационная желтуха // «Педиатрия», №3, 2011. - 63-65 с.]. Недооценка динамики развития патологического процесса при гипербилирубинемии, несвоевременное вмешательство могут привести к тяжелым осложнениям или летальному исходу.

Известными методами лечения желтухи у новорожденных являются фототерапия с использованием необходимого оборудования и назначение препарата фенобарбитал, а также с целью улучшения метаболических процессов в печени часто используют препараты, улучшающие отток желчи (хофитол, урсосан) [«Основы перинатологии» под ред. Н.П. Шабалова, Ю.В. Цвелева, 2004; «Гипербилирубинемии у новорожденных детей», авторы И.В. Александрович, И.М. Шатилло, 2006; Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей». А.В. Дегтярева, Ю.Г. Мухина, Н.Н. Володин, 2008].

Фототерапию начинают при угрозе роста билирубина до токсического значения. Суть действия фототерапии заключается в фотоизомеризации непрямого билирубина, то есть превращении его в водорастворимую форму. В настоящее время существует несколько разновидностей ламп синего света, с длиной волны 425-475 нм [Волянюк Е.В., Кузнецова А.В. Тактика педиатра при неонатальной желтухе // Практическая медицина. - 2009. - №7 - с. 13-15]. Вышеуказанный способ использования фенобарбитала активирует глюкуронилтрансферазу, увеличивая секрецию желчи, таким образом, вмешиваясь в различные этапы метаболизма билирубина, позволяет активизировать ферментные системы гепатоцитов. Аналогичным действием обладают вышеуказанные желчегонные препараты (хофитол и урсосан).

К недостаткам фототерапии, препарата фенобарбитал и гепатопротекторов относятся следующие особенности: данные методики разработаны и успешно используются в неонатальном периоде, и их эффективность у пациентов старше одного месяца не дает клинико-лабораторного подтверждения, учитывая различные патогенетические механизмы длительных гипербилирубинемий. Использование фототерапии невозможно в домашних условиях, так как необходимо использование ламп фототерапии. Назначение препаратов хофитол и урсосан, обладающих гепатопротекторным и желчегонными свойствами, широко используются при лечении неонатального холестаза, но недостатком препарата хофитол является его растительное происхождение и спиртовой состав раствора, а у препарата урсосан имеется только капсулированная форма препарата, что не рекомендовано к применению у детей до 3 лет. Влияние инфекционного фактора также не учитывается при диагностики и лечении заболевания, что удлиняет период наблюдения, а, следовательно и лечения данного контингента детей.

За ближайший аналог принят способ лечения воспалительных заболеваний печени и холестаза у новорожденных детей с использованием препарата урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк - суспензия) в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 2 приема [«Неонатология. Национальное руководство», гл. редактор Н.Н.Володин, 2007; Синдром холестаза у новорожденных детей: Пособие для врачей / Дегтярева А.В. и др. - 2010. - С. 34]. Данный препарат используется с момента рождения, отличается высокой эффективностью в отношении лечения холестатических желтух и неонатальных гепатитов у детей. Применение вышеуказанного лекарственного средства не имеет побочных эффектов и сочетается с удобной формой применения в виде суспензии, что исключает передозировку.

Недостатком этого способа лечения является недооценивание влияния герпетических инфекций (ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ 1, 2 типа) на развитие затяжных гипербилирубинемий у детей первого года жизни.

Особенностью герпетических инфекций, в особенности ЦМВ-инфекции, является ее способность как бы проявлять другую патологию: гемолитическую болезнь плода и новорожденного, наследственные болезни, ферментопатии и др. Для манифестной формы врожденной ЦМВИ характерно: гепатосленомегалия, стойкая желтуха, геморрагическая или пятнисто-папулезная сыпь, выраженная тромбоцитопения, тогда как в 8-15% случаях нет яркой клинической симптоматики, что впоследствии ведет к формированию поздних осложнений в виде ухудшения слуха [«Цитомегаловирусная инфекция», Кошерова Б.Н., Бейсенова Г.Р., 2010 г.].

У 60-80% случаев первичная ВЭБ-инфекция характеризуется асимптомной сероконверсией [«Герпесвирусные инфекции и инфекционный мононуклеоз (обзор литературы)», Шарипова Е.В., Бабаченко И.В., 2013 г.] У детей первых двух лет жизни доля инаппарантного течения ВЭБ-инфекции достигает до 90% [«Infectious mononucleosis», H. Wakiguchi et al., 2006], что затрудняет дифференциальный диагноз.

В частности, при внутриутробном заражении ВПГ 1, 2 типа у ребенка наблюдаются желтуха, гепатоспленомегалия, нестабильность температуры, повышенная возбудимость, судороги, везикулезная сыпь, что приводит к формированию генерализованных форм, а также латентному персистированию [«Герпетическая инфекция человека, вызываемая ВПГ 1/2 (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика)», Карпов И.А. и др., 2008]. Приведенные выше литературные источники приводят данные, что при герпетических инфекциях у детей первого года жизни первичным органом для поражения являются печень, с клинической картиной гипербилирубинемии, что необходимо учитывать при лечебно-диагностическом процессе.

Задачами изобретения является разработка способа лечения конъюгационных гипербилирубинемий у детей первого года жизни, имеющих клинические, лабораторные, сонографические изменения печени, проявляющиеся длительной желтухой после первого месяца жизни.

Сущностью изобретения является назначение урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии урсофальк в вечернее время в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 1 прием и увеличенный объем потребляемой жидкости, до 10 мл/кг массы тела у недоношенных детей и до 20 мл/кг массы тела у доношенных детей, контролируя один раз в месяц биохимические показатели сыворотки крови (АЛТ, ACT, общий билирубин, прямой билирубин, щелочная фосфатаза), проводя сонографическое исследование печени, определяя уровень гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов в общем анализе крови, выявляя возможные герпетические инфекции (ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ - 1, 2 типа), а при наличии положительных результатов, в данную тактику лечения включают препарат интерферона альфа-2b в суппозиториях генферон-лайт 125000 мг по 1 свече 2 раза в день 10 дней, далее по схеме по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до трех месяцев.

Технический результат изобретения связан с комплексным подходом к лечению конъюгационных желтух у детей более одного месяца жизни, с учетом инфекционного анамнеза, патогенетических механизмов пролонгированных желтух, учета анатомических особенностей билиарной системы. Протокол лабораторной диагностики герпетических инфекций (ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ - 1, 2 типа), включенный в изобретение, позволяет на ранних этапах диагностировать этиологическую причины гипербилирубинемий, а также назначить базовую противовирусную терапию.

Способ апробирован в течение 4 лет на 678 детях первого года жизни, имеющих длительную конъюгационную желтуху, обратившихся на амбулаторный прием в клинико-диагностическое отделение ГБУЗ «Специализированная детская инфекционная больница» г. Краснодар.

Полученные результаты отражены в таблице, где к первой группе относятся дети, получавшие вышеуказанный протокол лечения: суспензия урсофальк в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 1 прием в вечернее время, увеличенный объем потребляемой жидкости, до 10 мл/кг массы тела у недоношенных детей и до 20 мл/кг массы тела у доношенных детей, осуществлялось динамическое наблюдение биохимических показателей сыворотки крови (АЛТ, ACT, общий билирубин, прямой билирубин, щелочная фосфатаза), проводилось сонографическое исследование печени, определялся уровень гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов в общем анализе крови, проводилось комплексное выявление возможных герпетических инфекций (ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ - 1, 2 типа). Выявление положительных результатов привносило в коррекцию терапии назначение препарата интерферона альфа-2b в суппозиториях генферон-лайт 125000 мг по 1 свече 2 раза в день 10 дней, далее по схеме по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до трех месяцев.

Вторая группа детей получала только урсодезоксихолевую кислоту (суспензия урсофальк) в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 1 прием в вечернее время, под контролем биохимических показателей сыворотки крови (АЛТ, ACT, общий билирубин, прямой билирубин, щелочная фосфатаза), определение уровня гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов в общем анализе крови.

Динамика клинико-лабораторных показателей у детей с гипербилирубинемией (в днях)

Примечание: достоверные различия длительности клинико-лабораторных показателей между I и II группами:

*p≤0,05. **p≤0,01.

При контрольных анализах биохимических исследований в двух клинических группах проходило снижение уровня общего билирубина, но клиническое разрешение желтухи наблюдалось на 15-19 дней раньше в первой клинической группе.

Снижение билирубина в группе сравнения шло медленнее, потребовало продолжения комплексной терапии, а нормализация общего билирубина до сходных значений наступила в более поздние сроки на 15-18 дней от начала лечения.

Способ осуществляют следующим образом: в вечернее время в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 1 прием назначают урсодезоксихолевую кислоту (суспензия урсофальк) и увеличенный объем потребляемой жидкости, до 10 мл/кг массы тела у недоношенных детей и до 20 мл/кг массы тела у доношенных детей, причем в динамике, один раз в месяц контролируют биохимические показатели сыворотки крови, проводя сонографическое исследование печени, определяют уровень гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов, проводят выявление возможных герпетических инфекций (ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ - 1, 2 типа), а при наличии положительных результатов, в данную тактику лечения включают препарат интерферона альфа-2b в суппозиториях генферон-лайт 125000 мг по 1 свече 2 раза в день 10 дней, далее по схеме по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до трех месяцев.

Пример: на амбулаторный прием обратились родители доношенного мальчика 3,5 месяцев с жалобами на длительную желтуху, причем из анамнеза заболевания стало известно, что по назначению врача педиатра ребенок получал сорбенты (смекта в течение 7-10 дней, хофитол в дозе 5 капель 3 раза в день в течение 21 дня), но клинического эффекта не наблюдалось.

Со слов матери во время беременности выявлялись IgG к ЦМВИ, ВПГ 1, 2 типа, не требующие лечения. В антенатальном периоде наблюдалась угроза прерывания, гестоз легкой степени, маловодие, вероятно, не исключалось внутриутробное влияние инфекционного агента. При рождении масса ребенка 3570 г, рост 57 см, 7-8 баллов по Апгар при рождении. В родильном доме находился на совместном пребывании с матерью, получал грудное вскармливание, медикаментозное лечение не осуществлялось. Прививки в родильном доме: в первые 12 часов - вакцина против гепатита В, на 5 сутки - БЦЖ.

При клиническом обследовании обращало на себя внимание затяжное течение желтухи, наличие низкой прибавки массы тела, появление гепатомегалии до 2-2,5 см ниже реберной дуги, увеличение селезенки до 1 см.

При лабораторном обследовании в OAK определялось снижение эритроцитов до 3,4 Т/л и гемоглобина до 98 г/л, при увеличении в формуле лимфоцитов до 69% и моноцитов до 12%. По данным биохимических исследований крови уровень общего билирубина при первичном обращении составил 172,3 мкмоль/л, прямого билирубина 9,7 мкмоль/л, АЛТ - 49 Ед/л, ACT 78 Ед/л, ЩФ - 875 Ед/л. Выявленные изменения подтверждали клиническую картину заболевания и выявляли у пациента признаки анемии 1 степени, изменения в ОАК, характерные для течения вирусной инфекции. В биохимическом обследовании выявлялись симптом цитолиза, симптом холестаза.

По результатам сонографического обследования печени выявлялись увеличенные размеры правой доли, диффузные изменения паренхимы, что говорит о внутриутробном влиянии инфекционного агента, а также наличие анатомической аномалии формы желчного пузыря в виде перетяжки в верхней трети, что нарушало отток желчи, являясь причиной холестаза.

Учитывая данные клинико-лабораторных обследований: длительную субиктеричность кожи и слизистых, отсутствие эффекта от проведенной стартовой терапии, гепатолиенальный синдром, низкую прибавку массы тела, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, симптома цитолиза, холестаза, анемию, лимфоцитоз, моноцитоз в ОАК, увеличение размеров правой доли печени, диффузные изменения, перетяжку в верхней трети желчного пузыря, сбор анамнеза беременности с наличием выявления IgG к ЦМВИ, ВПГ 1, 2 типа, угрозы прерывания, гестоза легкой степени, маловодия, все выше перечисленное не исключает развитие внутриутробного влияния герпетических инфекций.

При обследовании методом ИФА определялись антитела класса IgM к цитомегаловирусу, ПЦР ДНК ЦМВ положительный анализ из крови, на ВПГ 1, 2 типа выявлялись материнские антитела IgG, данные обследования подтвердили влияние герпетических инфекций и дали возможность поставить диагноз: Врожденная цитомегаловирусная инфекция, висцеральная форма (гепатит - минимальной степени активности), острое течение. Анемия легкой степени, аномалия формы желчного пузыря.

До первичного обращения и неэффективности проведенной терапии в протокол лечения включили урсофальк суспензия 20 мг/кг на 1 прием в вечернее время длительностью до 1 месяца, увеличенный объем потребляемой жидкости, до 20 мл/кг массы тела, препарат интерферона альфа-2b в суппозиториях (генферон-лайт 125000 мг по 1 свече 2 раза в день 10 дней, далее по схеме по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до трех месяцев.

За время терапии цвет кожных покровов и слизистых оболочек восстановился к 21 суткам, отмечалась стабильная прибавка массы тела, гепатоспленомегалия с регрессией показателей отмечена на втором месяце наблюдения.

При динамическом обследовании к месяцу лечении гемоглобин нормализовался и достиг 109 г/л без использования препаратов железа, нормализовались лимфоциты и моноциты в ОАК. Стабилизация показателей биохимии наблюдалась на 34 сутки наблюдения, где уровень общего билирубина снизился до 15,4 мкмоль/л, АЛТ 27,4 ед/л, ACT 39,5 ед/л, в ИФА определялись антитела IgG к ЦМВ, a IgM - отрицательные, ДНК ЦМВ в крови не определялось.

После проведенного лечения на сонографическом исследовании печени паренхима восстановилась, правая доля уменьшилась до нормальных значений. Во время использования указанной схемы лечения, мать ребенка не отмечала побочных эффектов терапии и сама отмечала ее эффективность.

Применение комплексного подхода, анализ возможных причин, ранняя диагностика затяжной гипербилирубинемии, подбор адекватной этиопатогенетической терапии позволил не только определить причину заболевания, но и в максимально короткие сроки привел к клинико-лабораторной нормализации измененных показателей, что показывает высокую эффективность выбранного подхода.

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и неонатологии, и может быть использовано для лечения конъюгационных гипербилирубинемий у детей раннего возраста. Для этого вводят суспензию урсофалька в вечернее время в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 1 приём. При этом объём потребляемой жидкости составляет до 10 мл/кг массы тела у недоношенных детей и до 20 мл/кг массы тела у доношенных детей. Кроме того, в динамике один раз в месяц контролируют биохимические показатели сыворотки крови, проводят сонографическое исследование печени, определяют уровень гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов. Также осуществляют комплексное выявление герпетических инфекций: ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ-1,2 типа. При наличии инфекции в комплекс терапии включают препарат интерферона альфа-2b в суппозиториях - генферон-лайт 125000 мг по 1 свече 2 раза в день 10 дней. Далее лечение проводят по схеме: по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю, до трех месяцев. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения и минимизацию осложнений со стороны печени и селезёнки за счёт учёта этиопатогенетических механизмов развития конъюгационных желтух и анатомо-физиологических особенностей биллиарной системы у детей первого года жизни. 1 табл., 1 пр.

Способ лечения конъюгационных гипербилирубинемий у детей первого года жизни, включающий назначение урсодезоксихолевой кислоты, отличающийся тем, что суспензию урсофальк вводят в вечернее время в дозе 20-30 мг/кг в сутки в 1 прием, вводят увеличенный объем потребляемой жидкости до 10 мл/кг массы тела у недоношенных детей и до 20 мл/кг массы тела у доношенных детей, причем в динамике один раз в месяц контролируют биохимические показатели сыворотки крови, проводят сонографическое исследование печени, определяют уровень гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов, проводят комплексное выявление герпетических инфекций: ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ - 1, 2 типа, а при наличии положительных результатов в данную тактику лечения включают препарат интерферона альфа-2b в суппозиториях генферон-лайт 125000 мг по 1 свече 2 раза в день 10 дней, далее по схеме по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до трех месяцев.