Заявляемая группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности к лечению и профилактике грибковых заболеваний. Грибковые заболевания кожи и придатков кожи (дерматомикозы), а также грибковые заболевания внутренних органов (системные микозы) составляют большую долю инфекционных заболеваний в современном мире. В частности, онихомикозы (заболевания ногтей) в среднем встречаются у 5-10% населения планеты, а в возрастной группе достигают 30-50%. В индустриально развитых странах, таких как США, количество случаев сепсиса, вызванного грибками, ежегодно увеличивается на 10%, а по уровню летального исхода микозы приближаются к середине первой десятки среди инфекционных заболеваний [1]. Микозы широко распространены также среди сельскохозяйственных и домашних животных. В этой связи профилактика и лечение грибковых заболеваний являются важной задачей гражданского общества, вооруженных сил, промышленности и сельского хозяйства [2, 3].
Возникновению микозов способствуют иммунодефицитные состояния вследствие хронических или тяжелых болезней, травмы, иммуносуппресорной терапии, нарушения микрофлоры при длительном лечении антибиотиками, кортикостероидами и цитостатиками, а их распространение является следствием социальных и профессиональных факторов, усиленных в последнее время процессами глобализации. Невылеченные поверхностные микозы, в свою очередь, могут стимулировать развитие обширных и системных микозов, поражающих внутренние органы и ткани организма, и являются источником заражения окружающих. Необходимость профилактики и эффективного лечения инфекционных заболеваний и грибковых, в частности, будет только возрастать по мере углубления всемирных интеграционных процессов.
В настоящее время для лечения микозов применяются лекарственные средства, обладающие прямым фунгицидным и/или фунгистатическим действием [1, 4, 5]. По химической структуре антимикотики можно разделить на группы: полиены (нистатин, леворин), производные имидазола (кетоконазол) и их более совершенные аналоги - триазолы (итраконазол), веха конца XX столетия - экинокандины (каспофунгин, микафунгин), а также производные пиримидина (флуцитозин), аллиламины (тербинафин, нафтирин) и другие группы. Антимикотические свойства большинства средств связаны с нарушением на различных стадиях синтеза основного компонента клеточной мембраны грибков - эргостерола (аллиламины, азолы) или связыванием с эргостеролом (полиены), что ведет к нарушению структуры мембраны с конечным лизисом и гибелью клетки. Механизм действия некоторых лекарственных средств более сложный, например, фунгистатические свойства препаратов группы пиримидина обусловлены нарушением синтеза у грибов, и нуклеиновых кислот, и белков.
Современные противогрибковые средства, например, итраконазол, тербинафин обладают широким спектром действия и обеспечивают высокий процент излечения больных, при этом терапевтический курс составляет от 1-2 месяцев до года. Необходимость длительного лечения вкупе с токсичностью, побочными эффектами (головная боль, головокружение, нарушения функций систем пищеварения и кроветворения, почек, печени) и противопоказаниями (при заболеваниях крови, печени, почек, злокачественных новообразованиях, беременности, периода лактации) ограничивают лечение противогрибковыми препаратами энтерального и инъекционного способа введения.
Антимикотические препараты местного и наружного применения находят более широкое распространение. Местное лечение является неотъемлемой частью терапии любого грибкового заболевания. Наружные средства позволяют создать на поверхности очагов поражения высокие концентрации действующих веществ против возбудителей дерматомикозов, при этом наружная терапия практически не имеет ограничений и противопоказаний и редко вызывает развитие побочных реакций даже при длительном лечении. Наибольшее применение нашли противогрибковые препараты в виде мази, крема, жидкого спрея, растворов, например, певарил, клотримазол, эконазол, травоген, низорал, орунгал, термикон. В последнее время предложены препараты для лечения онихомикозов в виде лака для ногтей, например, батрафен, лоцерил. При подобном способе применения противогрибковые компоненты проникают в терапевтически активных концентрациях в слой ногтя [6].
Поскольку терапевтический курс может длиться до года и более, наряду с эффективностью действия важным критерием выбора является доступность (стоимость) и стабильность лекарственного средства. Например, к недостаткам азолов следует отнести высокую стоимость и недостаточную стабильность, ограничивающие срок годности препаратов [7], а также низкую активность по отношению к приспосабливающимся плесенным грибкам [1]. Следует также иметь в виду, что бактериальная флора часто сопутствует грибковой и осложняет течение заболевания, поэтому антимикотические препараты наружного применения должны обладать не только широким спектром антигрибкового, но и антимикробного, и противовоспалительного действия.
В настоящее время бензилбензоат применяется наружно в виде 10% и 20% мази, крема и водно-мыльной эмульсии при чесотке и педикулезе [8]. Известно, что при наружном применении бензилбензоат проникает в верхние слои эпидермиса, но не всасывается в системный кровоток, практически не имеет побочных действий и противопоказаний. Недавно было предложено использовать бензилбензоат при демодекозе [9], в состав дезинфицирующих растворов на основе этанола в качестве активной добавки вместе с ментолом [10, 11], а также в качестве компонента носителя основы фармацевтической композиции болеутоляющего средства для парентерального введения [12].
Наиболее близкими к заявленному решению являются перечисленные средства на основе бензилбензоата, используемые при чесотке, педикулезе, демодекозе [8, 9], а также в качестве дезинфицирующих растворов для тех же целей [10, 11]. В мировой научной и патентной литературе не известны примеры фармацевтических и парафармацевтических композиций, содержащих бензилбензоат, для профилактики и лечения грибковых заболеваний, а новая функция и предлагаемое назначение не вытекают с очевидностью из его структурной формулы, принятого назначения или, как следствие, ранее известных свойств.
Технической задачей группы изобретений, связанных единым изобретательским замыслом, является создание эффективного средства и фармацевтической композиции и расширение арсенала средств и фармацевтических композиций для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний.
Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи с помощью заявляемой группы изобретений, заключается в снижении побочных явлений, повышении эффективности лечения и снижении себестоимости за счет использования бензилбензоата и фармацевтических композиций на его основе для лечения грибковых поражений кожи и придатков кожи, а также системных микозов человека и животных.
Сущность изобретения в части средства состоит в том, что средство для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных представляет собой бензилбензоат.
Сущность изобретения в части фармацевтической композиции состоит в том, что фармацевтическая композиция для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных содержит средство для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных, которое представляет собой бензилбензоат, в количестве не менее 0,1 вес.%.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме мази, содержащей следующие ингредиенты (в вес.%): от 10 до 50% бензилбензоата, от 10 до 20% глицерина, от 15 до 50% сорбитола, от 3 до 10% масла растительного, остальное до 100% - дистиллированная вода.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме лака для ногтей, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 30 до 50% бензилбензоата, 5% глицерина, 1% мочевины, от 5 до 15% карбоксиметилцеллюлозы, от 30 до 50% этилацетата, 5% этанола, остальное до 100% - дистиллированная вода.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме раствора для внутримышечных инъекций, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 1 до 70.% бензилбензоата, от 30 до 85% этилового эфира олеиновой кислоты и не более 10% бензилового спирта.
В частных случаях реализации композиция содержит один или более ферментных препаратов. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа кератолитических и кератопластических средств. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа аминокислот незаменимых и заменимых, пептидов и пентидомиметиков. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа витаминов и витаминоподобных соединений. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа средств, стимулирующих метаболические процессы. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более поверхностно-активных соединений. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более серосодержащих соединений и муколитических средств. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа антиоксидантов. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа смягчающих средств. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа комплексообразователей.
В частных случаях реализации композиция содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество из группы системных и местных противогрибковых средств, антибиотиков, антисептиков, анальгезирующих или противовоспалительных средств, ферментных препаратов, кератолитических или кератопластических средств, аминокислот, пептидов, пептидомиметиков, витаминов, витаминоподобных соединений, средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей, средств, стимулирующих метаболические процессы, поверхностно-активных соединений, серосодержащих соединений, муколитических средств, антиоксидантов, смягчающих средств, комплексообразователей, соединений для коррекции кислотно-основного состояния, ионного равновесия и ионной силы композиции, стабилизаторы.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме, выбранной из группы: раствор, эмульсия, мазь, крем, гель, суспензия, паста, аэрозоль, пудра, пена, в том числе в виде капсул, суппозиторий, таблеток, раствора для инфузий, раствора для внутримышечных инъекций, лака для ногтей, шампуня, мыла, лосьона, дезодоранта, а также выполненные в виде пропитанных пластыря, губки, салфетки, полотенца.
В частных случаях реализации композиция содержит вспомогательные компоненты, которые смешаны с бензилбензоатом в инертной атмосфере. В частных случаях реализации композиция после смешивания бензилбензоата с вспомогательными компонентами она подвергнута фильтрации через мембрану с диаметром пор 0,22 мкм. В частных случаях реализации композиция выполнена с возможностью обработки поверхностей и объектов для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов человека и животных. В частных случаях реализации композиция выполнена с возможностью применения индивидуально или в комбинации с терапией антимикробными средствами при лечении и профилактике инфекционных заболеваний человека и животных.
Целесообразность использования бензилбензоата в качестве средства для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных была установлена в результате исследования его противогрибковых свойств. В результате было подтверждено, что бензилбензоат проявляет высокую антимикотическую активность, хорошо проникает в слои ногтя и волосы, быстро абсорбируется, распределяется в кровоток при инъекционных способах введения и может быть использован в качестве средства для лечения грибковых поражений кожи и придатков кожи, а также в комплексной терапии системных микозов.
Например, в качестве дополнительных компонентов для улучшения терапевтических и профилактических свойств композиций по изобретению могут использоваться различные природные и синтетические соединения органической и неорганической природы, дополняющие и усиливающие терапевтический и профилактический эффект. Предпочтительным является включение в состав композиции по изобретению одного и более из следующих вспомогательных средств, пригодных для модификации действия и улучшения состояния пациента и/или обрабатываемых поверхностей:
- противогрибковых средств, например, из числа системных и местных антимикотиков, например, нистатин, леворин, кетоконазол, итраконазол, каспофунгин, микафунгин, флуцитозин, тебинафин, нафтирин;
- антибиотиков, действующих на грамположительные и грамотрицательные бактерии, например, азитромицин, ломефлоксацин, эритромицин, олеандомицин, мидекамицин, спирамицин, лейкомицин, джозамицин, доксициклин, гликоциклин, морфоциклин, олететрин, миноциклин, амикацин, гентамицин, хлорамфеникол, ванкомицин, линкомицин, клиндамицин;
- антисептиков, действующих на микрофлору неизбирательно, к которым чувствительны бактерии, грибы, простейшие, вирусы, в частности, йод, йодид калия, калия перманганат, салициловая, бензойная, борная кислота, резорцин, фукорцин, парабены, фонолы;
- анальгезирующих и противовоспалительных средств, например, из числа производных пиразолона, в частности, антипирин, амидопирин, анальгин; из числа производных пара-аминофенола, в частности, фенацетин, парацетамол; из группы салицилатов, в частности, кислота ацетилсалицилиловая, ацелизин, салицилат натрия, салициламид, метилсалицилат, месазалазин; из числа производных пиразолона, в частности, бутадион, трибузон; из числа производных фенилпропионовой, фенилуксусной, индолинуксусной и антраниловой кислот, в частности, ибупрофен, ортофен, индометацин, напроксен, пироксикам, кетопрофен; а также сулиндак, кислота мефенамовая, нифлумовая и диоксибензойная, дифлунизал, хлотазол, диметилсульфоксид, нимезулид;
- ферментных препаратов, например, протеолитических ферментов, в частности, трипсин, химотрипсин, коллагеназа, террилитин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, аспераза, лизоамидаза, профезим, карипазин, лекозим, гиалуронидазы, увеличивающих проницаемость тканей и, напротив, для восстановления тканей, в частности, ронидаза;
- кератолитических и кератопластических средств, например, салициловую, уксусную, бензойную кислоту, мочевину, диметилсульфоксид, сульфит аммония, сложные эфиры;
- аминокислот незаменимых и заменимых, пептидов и пептидомиметиков, проявляющих антимикробные, противовирусные, поверхностно-активные, стимулирующие, противовоспалительные и другие физиологические свойства [13];
- витаминов и витаминоподобных соединений, например, ретинол, дегидроретинол, альфа-токоферол, пантенол, перидоксин, биотин, инозит, левокарнитин, оротовая кислота, аскорбиновая кислота, триглицериды жырных кислот Омега-3 и Омега-6, метионин, S-метилметионинсульфоний хлорид;
- средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей, например, растительного происхождения, содержащие эфирные масла, в частности, ментол, валидол, масло терпентинное, спирт муравьиный; содержащие горечи, в частности, сок подорожника, трава полыни, настойка горькая; синтетические средства, в частности, хлороформ, хлоробутанолгидрат, раствор аммиака; яд пчел;
- средств, стимулирующих метаболические процессы, например, производные пиримидина, тиазолидина, урацила, аденозина, гипоксантина; биогенные стимуляторы, в частности, экстракт алоэ, гумизоль, амниоцен и другие биогенные препараты;
- поверхностно-активных средств, например, жирные кислоты и спирты, высокомолекулярные соединения, в частности, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, твины, бентониты;
- серосодержащих соединений и муколитических средств, например, тиолов, в частности, N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексиламина гидрохлорид, транс-4-[(2-амино-3,5-дибромбензил)амино]циклогексанола гидрохлорид, N-ацетилцистеин, унитиол; тиосульфатов, в частности, тиосульфат натрия;
- антиоксидантов, в частности, альфа-токоферол, аскорбилпальмиат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат, эмоксипин, убихинон, аскорбиновая кислота, тиомочевина, сульфиты и гидросульфиты;
- смягчающих средств, в частности, глицерин, пропиленгликоль;
- комплексообразователей, в частности, этилендиаминтетрауксусная кислота, ферроцин;
- средств для коррекции кислотно-основного состояния, ионного равновесия и ионной силы, например, кислоты, в частности, салициловую, лимонную, уксусную, бензойную кислоту, соляную, серную, азотную, фосфорную, борную кислоту, фенол, сульфоновые кислоты; оснований, в частности, гидрксид аммония, калия, натрия, магния, кальция; солей, в частности, приведенных кислот и оснований;
Композиции по изобретению могут содержать также компоненты для стабилизации составов и улучшения их потребительских свойств:
- пленкообразующие основы, например нерастворимый в воде пленкообразователь, в частности, метилцелюлоза, нитратцелюлоза, поливинилацетат, (со)полимеры акриловой, метакриловой, этилакриловой, триметиламиноэтилметакриловой, виниловой, малеиновой, кротоновой кислот, N-винилпирролидона, их эфиров, ангидридов, нитрилов, амидов, эфиров, в частности, с содержанием четвертичных аммониевых групп, короткоцепочечных и жирных спиртов;
- пластификаторы, например, на основе фталатов или камфоры, в частности, диалкилфталаты; масла, содержащие жирные оксикислоты, в частности, касторовое масло, силиконовые масла;
- модификаторы пленки для улучшения наложения лака и его отверждения после испарения растворителя, например, акриловые, полиамидные, сульфамидные, арилсульфонамидформальдегидные смолы, производные целлюлозы, производные целлюлозы;
- красители и красящие пигменты, средства для перламутрового блеска, например, кристаллический фиолетовый, фуксин, бриллиантовый зеленый, бриллиантовый синий, сиена, эозин, железоокисные пигменты желтый и красный, титановый диоксид, фукорцин;
- замедлители седиментации, например, твин-80, поливинол, аэросил, эфиры целлюлозы, бентониты, детергенты;
- отдушки, например, коричный альдегид, этилпропионат, лимонен, этилмальтол, метилсалицилат, аллилгексаноат:;
- растворители, предпочтительно физиологически приемлемые, например, применяемые в медицине и косметике углеводороды, спирты, простые и сложные эфиры, кетоны, в частности, эфиры уксусной кислоты и одноатомных спиртов, такие как этил-, пропил- и бутилацетат, при необходимости, в смеси с ароматическими углеводородами, такими как толуол, и/или спиртами, такими как этанол, пропанол, бутанол, фенол.
В частности, комбинация растворителей имеет решающее значение для времени сушки лака для ногтей, способности распределяться и других свойств лака и лаковой пленки. В этом случае комбинация растворителей состоит предпочтительно из смеси низкокипящих (с температурой кипения до 100°С) и среднекипящих (с температурой кипения до 200°С) растворителей.
Предлагаемые по изобретению противогрибковые композиции, содержащие в качестве действующего вещества бензилбензоат, могут быть выполнены в виде растворов, эмульсий (мазь, крем, гель), суспензий (паста), аэрозолей, твердых золей (пудр), пена, в том числе в виде капсул, суппозиторий, таблеток, растворов для энтерального и/или парентерального введения, лаков для ногтей, шампуней, гелей, мыла, лосьонов, дезодорантов, а также выполненные в виде пластырей, губок, салфеток, полотенец. В частности, противогрибковые композиции для лечения гладкой кожи выполняются предпочтительно в виде крема или мази, для лечения волосистой кожи и волос - предпочтительно в виде раствора, аэрозоля или геля, для лечения онихомикозов - предпочтительно в виде мази или лака для ногтей, для протирания и обработки поверхностей и объектов, рук, пораженных участков - предпочтительно в виде раствора, аэрозоля, пропитанных губок и салфеток; для лечения системных микозов - предпочтительно в виде растворов для инфузий и внутримышечных инъекций.
Содержание бензилбензоата в композициях по изобретению может составлять от 0,1 до 100 вес.%, предпочтительно от 5 до 60 вес.%, в частности 5, 10, 20 или 50% для лечебного применения. Содержание бензилбензоата в композициях по изобретению для профилактических целей предпочтительно составляет от 0,1 до 5 вес.%. Содержание других добавочных компонентов в композициях по изобретению зависит от структуры каждого соединения и, таким образом, от его свойств, в частности физиологических и физико-химических свойств (физиологическое действие, способности проникать в ноготь, кожу, растворимость и др.).
Названные выше кислоты могут входить как в свободной форме, так и в виде физиологически приемлемых солей с органическими или неорганическими основаниями. В качестве активного компонента и дополнительных компонентов могут применяться соответствующие соединения независимо от способа получения при удовлетворении требованиям химической чистоты. Вода может быть использована дистиллированная, или питьевая умягченная, или питьевая, соответствующая требованиям СанПиН 2.1.4.1074-01.
Стадии приготовления композиций по изобретению можно проводить при температуре от -5 до 200°С, в частности при 10-50°С, предпочтительно при 10-20°С. Стадии добавления соединений, способных окисляться, предпочтительно проводить в инертной атмосфере, например, азота, аргона при пониженной температуре. На различных этапах приготовления смесь может быть отфильтрована через мембрану, например, с диаметром пор 0,22 мкм. В некоторых случаях различные компоненты, в том числе и бензилбензоат, могут быть смешаны, растворены или разбавлены непосредственно перед применением средства. Следует учесть, что бензилбензоат и некоторые соединения из числа дополнительных компонентов чувствительны к кислотности среды - гидролизуются/деградируют в щелочной и кислых средах. Поэтому для композиций на основе воды, содержащих бензилбензоат и другие рН чувствительные дополнительные компоненты, предпочтительным является значение рН 5-6, в частности рН от 3 до 8, менее предпочтительно рН от 2 до 11. Прочие условия, а также порядок смешивания компонентов при приготовлении соответствующих композиций подбираются на основании физикохимических свойств отдельных компонентов смеси, а также общей смеси исходя из научной обоснованности и экономической целесообразности, без ущерба лечебных, профилактических, потребительских свойств фармацевтической композиции.
Некоторые примеры противогрибковых композиций по изобретению
Противогрибковая композиция в виде мази содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 10-50%, глицерин - 10-20%, сорбитол 15-50%, спирт цетостеариловый 3-10%, дистилированная вода - до 100%.
Противогрибковая композиция в виде лака для ногтей содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 30-50%, ломифлаксацин - 0-20%, глицерин - 5%, мочевина - 1%, карбоксиметилцеллюлоза - 5-15%, этилацетат - 30-50%, этанол - 5%, дистилированная вода - до 100%.
Противогрибковая композиция в виде раствора для внутримышечной инъекции содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 1-70%, бензиловый спирт - 0-10%, этиловый эфир олеиновой кислоты - 30-90%.
Противогрибковая композиция в виде геля содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-30%, пропиленгликоль - 2-5%, карбомер 910 - 2-4%, N-ацетил-цистеин - 0-2%, нистатин - 0-1%, хлорамфеникол - 0-1%, ментол - 0-0,2%, метилпарабен - 0,1-0,2%, альфа-токоферол - 0,01-0,05%, лимонен - 0,01-0,05%, вода до 100%.
Противогрибковая композиция в виде эмульсии содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-30%, полиэтиленгликоля цетилстеариловый эфир - 1-5%, стеарат натрия - 5-10%, экстракт алоэ - 0-1%, химотрипсин 0-0,1%, этилендиаминотетраацетат натрия - 0,01-0,05%, вода до 100%.
Противогрибковая композиция в виде пасты содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-50%, диметилсульфоксид - 0-10%, кислота салициловая - 0,1-0,5%, диоксида титана - 1-5%, крахмал 10-20%, вазелин медицинский до 100%.
Противогрибковая композиция в виде мыла содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-50%, метилсалицилат - 0,1-0,5%, триэтанол амин - 0,1-0,2%, натрия стеарат - 40-72%, натрия карбонат - 1-2%.
Противогрибковая композиция в форме спрея содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-50%, эфирное масло мяты перечной 0,1-0,2%, этиловый спирт до 100%.
Противогрибковая композиция в форме спрея содержит (в вес.%) 0,1-50% бензилбензоата, 5% дистиллированной воды, до 100% этилового спирта).
Противогрибковая композиция в форме мягкой желатиновой капсулы содержит 0,1-0,5 г бензилбензоата, 0,2-0,4 г ломифлаксацина. Оболочка капсулы содержит в весовых процентах следующие компоненты: желатин - 45-50%, глицерин - 10-12%, вода до 100%.
Противогрибковая композиция в форме раствора содержит следующие ингредиенты (в вес.%): от 2 до 50% бензилбензоата, от 0 до 30% диметилсульфоксида, от 0 до 30% витамина А, от 0 до 30% витамина Е, остальное до 100% - масло органического (рапсовое, кукурузное, льняное, подсолнечное, оливковое, персиковое, шиповниковое, пихтовое, репейное, касторовое) или минерального (силиконовое) происхождения.
Противогрибковая композиция в форме раствора для пропитки гигиенических салфеток, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 2 до 60% бензилбензоата, от 0 до 50% диметилсульфоксида, остальное до 100% - дистиллированная вода.
Способ применения бензилбензоата по новому назначению и противогрибковых композиций по изобретению, содержащих бензилбензоат, может быть как независимым, так и в комбинации с терапией противогрибковыми средствами прямого действия при лечении грибковых заболеваний, или в комбинации с другими средствами когда, в силу тех или иных причин, возникает риск грибкового поражения. В частности, препарат и композиции по изобретению могут использоваться индивидуально или в комбинации с терапией антимикробными средствами при лечении различных инфекционных заболеваний человека и животных, в частности, при лечении антибиотиками, кортикостероидами и цитостатиками, когда возникает риск осложнения грибковой инфекцией основного терапевтического курса лечения. Способ применения может сочетаться также с техническими приемами и подходами, например, обработке противогрибковым средством предшествует удаление пораженного участка ногтя механическим путем или при помощи кератолитических пластырей.
Технический результат настоящего изобретения: Бензилбензоат обладает высокой активностью к большинству видов возбудителей микозов, а его концентрация, создаваемая на поверхности очага поражения, намного превосходит минимальную подавляющую концентрацию роста грибков. Препараты бензилбензоата и композиции по изобретению, содержащие бензилбензоат, могут быть легко изготовлены в виде средств наружного и местного применения, а также инъекционного введения, стабильны, содержание действующего компонента высокое, имеют низкую себестоимость. Лечение предлагаемыми композициями по изобретению имеет следующие достоинства: эффективное лечение грибковых заболеваний кожи и придатков кожи человека и животных, доступность для амбулаторного лечения, низкая стоимость (примерно на порядок ниже коммерческих препаратов), применение препаратов в комбинации с системной терапией противогрибковыми средствами прямого действия для лечения выраженных/тяжелых микозов превосходит по эффекту монотерапию системными препаратами.
Достижение вышеуказанного технического результата обеспечивается тем, что при лечении грибковых поражений кожи и придатков кожи на поверхность пораженного участка наносится препарат бензилбензоата или композиция по изобретению, с содержанием бензилбензоата от 0,1 до 100 вес.%. Средство предпочтительно втирается в чистую и сухую кожу пораженного участка (после тщательного мытья мылом и теплой водой). При лечении онихомикозов композиция по изобретению, например, в виде лака для ногтей предпочтительно наносится 3-5 раз в неделю на все ногти кистей и стоп. При лечении обширных микозов композиция предпочтительно применяется после тщательного мытья под душем, при этом средство втирается в кожу рук, туловища, ног, включая подошвы и пальцы, ногти, волосистые части тела. При лечении обширных и системных микозов дополнительно следует применять фармацевтические композиции в виде растворов для инфузий и внутримышечных инъекций, содержащих бензилбензоат от 0,1 до 100 вес.%, предпочтительно от 5 до 20 вес.%, в частности 10 вес.%.
Пригодность предлагаемого изобретения для профилактики и лечения грибковых поражений кожи и ее придатков подтверждаются следующими примерами.
Пример 1. Корова, 8 лет. Диагноз - грибок копыта. Объективно: очаг поражения розоватого цвета переднего копыта, вздутие, начальные признаки отслоения копыта. Лечение: Препарат бензилбензоата, мазь 20%, наносили ровным слоем на пораженные участки копыта 2-3 раз в сутки и 1 раз в сутки на остальные конечности. После 3 месяцев отмечено полное излечение.
Пример 2. Больной доброволец, 35 лет. Диагноз - рубромикоз стоп. Объективно: несколько очагов поражения розовато-синюшного цвета с четкими границами. Лечение: амбулаторно. Фармацевтическую композицию в виде мази (состав в вес.%: 20% бензилбензоата, 20% салицловой кислоты, 10% глицерина, 2% мыла) наносили тонким ровным слоем на пораженные участки кожи 3-5 раз в сутки и слегка втирали. После 1 месяца отмечено полное излечение.
Пример 3. Больной доброволец 45 лет. Диагноз: онихомикоз кистей. Объективно: 2 ногтя с различной степенью поражения желтоватого цвета, утолщены. Лечение: амбулаторно. Фармацевтическую композицию в виде лака для ногтей следующего состава (вес.%): 30% бензилбензоата, 5% глицерина, 1% мочевины, 5% карбоксиметилцеллюлозы, 30% этилацетата, 5% этанола, дистиллированной воды до 100%, наносили 3-5 раз в неделю на все ногти кистей и стоп. После 5 месяцев отмечено полное излечение.
Пример 4. Больной 65 лет. Диагноз: онихомикоз стоп. Объективно: 2 ногтя с различной степенью поражения желтоватого цвета, утолщены. Лечение: амбулаторно. Чистую субстанцию бензилбензоата наносили тонким слоем два раза в день на все ногти кистей и стоп. После 7 месяцев отмечено полное излечение.
Пример 5. Проведено исследование профилактической эффективности композиции по изобретению в виде геля относительно композиции-плацебо у двух групп сотрудников общественных бань, в каждой группе по пять мужчины и пять женщин. Участники первой группы перед началом работы и после окончания работы наносили ровным слоем на открытые участи рук и стоп композицию в виде геля следующего состава (вес.%): 30% бензилбензоата, 3% пропиленгликоля, 3% карбомера 910, 1% N-ацетил-цистеина, 0,1% ментола, 0,1% метилпарабена, 0,01% альфа-токоферола, 0,01% лимонена, дистиллированной воды до 100%. Участники второй группы (контрольной) аналогичным образом использовали композицию геля-плацебо следующего состава: 3% пропиленгликоля, 3% карбомера 910, 1% N-ацетил-цистеина, 0,1% ментола, 0,% метилпарабена, 0,01% альфа-токоферола, 0,01% лимонена, дистиллированной воды до 100%. За время испытаний участники обеих групп не применяли другие средства, в том числе специальные средства профилактики грибковых заболеваний. После шести месяцев наблюдения отмечено снижение частоты возникновения грибковых поражений кожи и ее придатков в первой группе относительно контрольной группы в четыре раза.
Пример 6. Проведено исследование профилактической эффективности композиции в виде спрея, который использовался для обработки внутренней поверхности личной обуви двух групп военнослужащих, в каждой группе по десять военнослужащих. Внутренняя поверхность обуви участников первой группы обрабатывали спреем (состав в весовых процентах: 20% бензилбензоата, 5% дистиллированной воды, 100% этилового спирта) один раз в неделю. Обувь участников второй группы (контрольной) обрабатывалась аналогичным способом спреем-плацебо (состав в вес.%: 5% дистиллированной воды, этилового спирта до 100%). Внутренняя поверхность обуви обеих групп не обрабатывалась другими средствами, в том числе специальными средствами профилактики грибковых заболеваний. Участники двух групп не применяли другие средства, в том числе специальные средства профилактики грибковых заболеваний. После шести месяцев наблюдения отмечено снижение частоты возникновения грибковых поражений кожи стоп и ее придатков в первой группе относительно контрольной группы в семь раз.
Пример 7. Больной 37 лет. Диагноз: онихомикоз стоп, продолжительность болезни: 10 лет. Ранее проходил курсы лечения средствами на основе флуконазола в виде капсул 15 мг и тербинафина в виде таблеток 200 мг. Однако лечение было прекращено из-за обнаружения признаков побочного действия флуконазола и тербинафина. При осмотре: ногтевая пластинка большого пальца стопы имеет полосы желтого, желтого с серым цвета по краям и в центральной части, вдоль линии роста. Окрашенные зоны ногтевой пластины утолщены за счет роговых масс (умеренный подногтевой гиперкератоз). Свободный край пластинки разрыхлен. На коже стоп имеются небольшие пораженные участки межпальцевых складок и подошв с выраженными покраснениями и шелушением.
Лечение амбулаторно. На первой процедуре поверхность ногтя стачивали с помощью косметической пилочки, удаляя материал ногтя увлажненным ватным тампоном. На подготовленную поверхность ногтя наносили несколько капель раствора, содержащего (в вес.%) 50% бензилбензоата, 20% масла персикового и 30% диметилсульфоксида, с помощью сухого ватного тампона раствор равномерно распределяли по поверхности пластины, захватывая небольшие околоногтевые участки кожи. Процедуру нанесения повторяли 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. После окончания лечения по внешним признакам неизмененные ногтевые пластинки отросли до 2/3 ногтевого ложа.
На пораженные участки кожи наносили гель, содержащий (в вес.%) 20% бензилбензоата, 1% ареспол, триэтаноламин (до рН 6,0), 0,2% нипагин, 0,1% нипазол, 0,1% твин-80, дистиллированной воды до 100%. Процедуру нанесения геля повторяли 2 раза в день. После первого применения геля было зафиксировано исчезновение ощущения сухости, жжения и зуда в области пораженных участков кожи. На третий день кожа имела естественный оттенок, шелушение прекратилось. Лечение продолжили еще 7 дней до полного восстановления пораженных участков кожи.
Пример 8. Проведено исследование профилактической эффективности композиции по изобретению в виде гигиенических салфеток, пропитанных раствором, содержащим (в вес.%): 20% бензилбензоата, 40% диметилсульфоксида и дистиллированной воды до 100%, относительно композиции-плацебо у двух групп сотрудников общественных бань, в каждой группе по четыре мужчины и пять женщин. Участники первой группы через каждые два часа протирали открытые участи рук и стоп гигиеническими салфетками, пропитанными раствором вышеуказанного состава. Участники второй группы (контрольной) аналогичным образом использовали коммерчески доступные гигиенические салфетки. За время испытаний участники обеих групп не применяли другие средства, в том числе специальные средства профилактики грибковых заболеваний. После шести месяцев наблюдения отмечено снижение частоты возникновения грибковых поражений кожи и ее придатков в первой группе относительно контрольной группы в шесть раз.
Указанные составы противогрибковых фармацевтических композиций и способы их применения не являются исчерпывающими. Настоящее изобретение может быть осуществлено многими другими вариантами в соответствии с его сущностью в рамках заявленных притязаний, поэтому следует понимать, что приведенное описание является лишь иллюстративным и ни в коем случае не ограничивает настоящее изобретение.
Источники информации
1. Diagnosis and treatment of human mycoses. Eds. Hospenthal D.R. and Rinaldi M.G. Humana Press. Totowa, New Jersey. 2008.
2. Покровский В.И., Лобзин Ю.В. Терапевтический архив. 2005, 11, 5-7.
3. Сергеев Ю.В. Медицинская микология. 2007, 1, 305-312.
4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Изд. 2-е. М.: Боргес, 2002 г.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 12-е. М.: Медицина, т.2, 1993 г.
6. RU 2261701 С2, 28.02.2001.
7. US 6040307, 2000-03-21.
8. Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд. 14-е. М., 2007 г.
9. RU 2210365 C1, 17.12.2001.
10. RU 02261089 С1, 12.08.2004.
11. RU 2104696 C1, 12.05.1997.
12. RU 2141845 С1, 24.07.96.
13. Михалкин А.П. Получение, свойства и применение N-ациламинокислот. Успехи химии. 1995, 64, 275-292.
Предложено средство для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных, отличающееся тем, оно представляет собой бензилбензоат и фармацевтическую композицию, содержащую не менее 0,1 вес.% указанного средства. Показана высокая активность бензилбензоата к большинству видов возбудителей микозов, высокая терапевтическая эффективность. Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности, в медицине, ветеринарии, косметологии и в области средств гигиены. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 8 пр.
1. Средство для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных, отличающееся тем, оно представляет собой бензилбензоат.
2. Фармацевтическая композиция для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных, отличающаяся тем, она содержит средство по п.1 в количестве не менее 0,1 вес.%.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме мази, содержащей следующие ингредиенты (в вес.%): от 10 до 50% бензилбензоата, от 10 до 20% глицерина, от 15 до 50% сорбитола, от 3 до 10% масла растительного, остальное до 100% - дистиллированная вода.
4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме лака для ногтей, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 30 до 50% бензилбензоата, 5% глицерина, 1% мочевины, от 5 до 15% карбоксиметилцеллюлозы, от 30 до 50% этилацетата, 5% этанола, остальное до 100% - дистиллированная вода.
5. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме раствора для внутримышечных инъекций, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 1 до 70.% бензилбензоата, от 30 до 85% этилового эфира олеиновой кислоты и не более 10% бензилового спирта.
6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит один или более ферментных препаратов.
7. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа кератолитических и кератопластических средств.
8. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа аминокислот незаменимых и заменимых, пептидов и пентидомиметиков.
9. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа витаминов и витаминоподобных соединений.
10. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей.
11. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа средств, стимулирующих метаболические процессы.
12. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более поверхностно-активных соединений.
13. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более серосодержащих соединений и муколитических средств.
14. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа антиоксидантов.
15. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа смягчающих средств.
16. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит одно или более соединений из числа комплексообразователей.
17. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество из группы системных и местных противогрибковых средств, антибиотиков, антисептиков, анальгезирующих или противовоспалительных средств, ферментных препаратов, кератолитических или кератопластических средств, аминокислот, пептидов, пептидомиметиков, витаминов, витаминоподобных соединений, средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей, средств, стимулирующих метаболические процессы, поверхностно-активных соединений, серосодержащих соединений, муколитических средств, антиоксидантов, смягчающих средств, комплексообразователей, соединений для коррекции кислотно-основного состояния, ионного равновесия и ионной силы композиции, стабилизаторы.
18. Композиция по любому из пп.2, 17, отличающаяся тем, что она выполнена в форме, выбранной из группы: раствор, эмульсия, мазь, крем, гель, суспензия, паста, аэрозоль, пудра, пена, в том числе в виде капсул, суппозиторий, таблеток, раствора для инфузий, раствора для внутримышечных инъекций, лака для ногтей, шампуня, мыла, лосьона, дезодоранта, а также выполненные в виде пропитанных пластыря, губки, салфетки, полотенца.
19. Композиция по любому из пп.2, 17, отличающаяся тем, что она содержит вспомогательные компоненты, которые смешаны с бензилбензоатом в инертной атмосфере.
20. Композиция по любому из пп.2, 17, отличающаяся тем, что после смешивания бензилбензоата с вспомогательными компонентами она подвергнута фильтрации через мембрану с диаметром пор 0,22 мкм.
21. Композиция по любому из пп.2, 17, отличающаяся тем, что она выполнена с возможностью обработки поверхностей и объектов для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов человека и животных.
22. Композиция по любому из пп.2, 17, отличающаяся тем, что она выполнена с возможностью применения индивидуально или в комбинации с терапией антимикробными средствами при лечении и профилактики инфекционных заболеваний человека и животных.
