КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНИХОМИКОЗОВ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2022 года по МПК A61K8/41 A61K31/135 A61K47/14 A61K47/18 A61K47/20 A61K47/32 A61P31/10 

Изобретение относится к медицине, более точно к дерматологии и может быть использовано для лечения грибковых заболеваний, в том числе ногтей (онихомикозов).

Онихомикозы - заболевание ногтевых пластин грибковой этиологии, вызываемое дерматомицетами, дрожжевыми или плесневыми грибами, в среднем встречаются у 5-10% населения планеты, а в возрастной группе достигают 30-50% и ежегодно их количество увеличивается в 2,5 раза каждые 10 лет (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.).

При местном лечении онихомикозов противогрибковый препарат наносится непосредственно на пораженные ногтевые пластинки, быстро всасывается, накапливается в количествах, значительно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию, длительно сохраняется в очаге поражения, вызывает минимум системных побочных эффектов. Однако, грибок ногтей распространяется на подногтевое ложе, особенно при гиперкератозе ногтя и подногтевого гиперкератоза. Гиперкератоз ногтей и подногтевых тканей осложняет проникновение в эти структуры противогрибкового препарата (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.; Principles and Practice of Clinical Mycology / ed. C.C. Kib­bler, D.W.R. Mackenzie, F.C. Odds. Chichester, New-York, Toronto, Singapore, 1996).

В связи с изложенным, к современным местным противогрибковым препаратам предъявляются особые требования в отношении их проникновения через ногтевую пластину и создания в ней нужных концентраций фунгицида.

Известны лекарственные препараты (ЛП) в виде растворов для наружного применения, предназначенные для профилактики и лечения микозов, содержащие фунгицидный агент в качестве основного действующего вещества, например, ламизил, клотримазол, эконазол, миконозол, бифоназол, циклопирокс, нихлофен и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.).

Среди фунгицидных средств с высокой противогрибковой активностью выделяют нафтифин - производное аллиламинов, механизм действия которых связан с ингибированием биосинтеза эргостерола, приводящего к нарушению синтеза клеточной стенки возбудителя. Нафтифин оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые грибы, возбудителей споротрихоза. На дрожжевые грибы действует фунгицидно или фунгистатически в зависимости от конкретного штамма. Он обладает так же противомикробной активностью в отношении различных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, которые часто сочетаются с грибами, оказывает противовоспалительное действие, уменьшает зуд и характеризуется пролонгированным действием (до 24 ч).

Предложено несколько продажных препаратов, в которых действующим веществом является нафтифин: Мизол (раствор, фирмы Эвалар), Микодерил (раствор), Нафтимак (раствор), Нафтифин (раствор), Экзодерил (раствор), Экзонорм (раствор).

Из патента РФ № 2699663, приоритет 03.06.2019 г., известно средство для лечения микозов ногтей, содержащее нафтифин гидрохлорид, спирт этиловый, полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-1000, при следующем соотношении компонентов, мас.%: нафтифин гидрохлорид - 1.4%; спирт этиловый 95% - 20.3%; полиэтиленглоколь-400 - 63%; полиэтиленгликоль-1000 - 15.3%. Это средство, выполненное в форме геля, дольше задерживается на поверхности ногтя, однако его проникновение через ткани ногтя затруднено, что делает применение средства неэффективным.

В патенте США № 7678,366 с приоритетом от 16.03.2010, описано средство для лечения микозов ногтей, обеспечивающее усиленное проникновение лекарственного средства через ногти за счет сочетания противогрибкового средства с кератолитическим средством и увлажнителем. Препарат выполнен в форме лака или спрея на основе противогрибкового средства нафтифина или тербинафина в сочетании с глицерином и метакриловым полимером.

Аналогичное средство в виде лака описано в патенте США № 7 074 392 от 11.07. 2006 г. Средство в форме лака образует на поверхности ногтя пленку, из которой по замыслу авторов фунгицид должен поступать в ногтевое ложе. Однако, на практике этого не происходит и противогрибковое средство остается в пленке. Известны противогрибковые композиции, содержащие помимо фунгицида кератолитические добавки, например мочевину (см. патент США № 7,678,366; № 7,074,392). Однако, указанные композиции не содержат агентов, усиливающих проницаемость ногтя без разрушения его структуры. В описанных композициях усиление фунгицидной активности обусловлено только кератолитическим действием мочевины.

В Российской Федерации зарегистрирована комбинация мочевины с бифоназолом в виде мази под наименованием «Микоспор» (Байер АГ, Германия), а также комбинация мочевины с тербинафином под торговым наименованием «Фунготербин Нео» в виде геля и крема для наружного применения (АО «Нижфарм» Россия). Однако, мази и кремы обладают слабой проникающей способностью и не могут создать требуемую высокую концентрацию фунгицида внутри ногтя или в подногтевом пространстве.

С учетом изложенного, перед авторами стояла задача по созданию средства, обеспечивающего высокую доступность фунгицида для подногтевых тканей.

В качестве прототипа предлагаемого решения выбрано средство, также содержащее в качестве противогрибкового агента нафтифин. Этим средством является раствор «Экзодерил», выпускаемый фирмой «Sadoz International GmbH», содержащий 10 мг нафтифина гидрохлорида, спирт этиловый 95% 400 мг, пропиленгликоль 50 мг, воду очищенную 475 мг. (РЛС энциклопедия лекарств. - 12-й вып. - М.: РЛС 2005, 2004. - 1440 с.).

Однако раствор Экзодерила, несмотря на содержание пропиленгликоля, легко стекает с ногтя и для поддержания высокой концентрации противогрибкового препарата на поверхности ногтя требуется частое использование, и, как следствие, большой расход препарата. В случае невозможности обеспечить требуемую концентрацию фунгицидное действие препарата не достигается. Согласно инструкции на указанный препарат он может хранится не более 4 недель после вскрытия флакона, т.е. срок использования составляет 4 недели.

Нами было выявлено, что добавление к такому средству диметилсульфоксида (ДМСО) и изготовление его в виде геля значительно увеличивает его лечебный эффект. Способность ДМСО усиливать проникновение веществ обусловлена тем, что он ослабляет бислои в роговом слое, состоящие из большого количества церамидов, и вызывает переход бислоев церамидов из гелевой фазы в жидкокристаллическую (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). ДМСО может взаимодействовать с мембранными белками (Murdan, S., 2002. Drug delivery to the nail following topical application. Int. J. Pharm. 236, 1–26), нарушает липидные бислои и вызывает изменения в кератиновых волокнах рогового слоя от альфа-спиральной к бета-листовой конформации за счет замены или вытеснения связанной воды Было показано, что после обработки ДМСО коллагеновые волокна быстрее набухают в слабых кислотах за счет расщепления межмолекулярных поперечных связей (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). Добавление парабенов (метилпарабена и пропилпарабена) значительно увеличивает срок хранения средства.

Техническим результатом заявленной композиции как по 1-му варианту, так и по 2-му варианту, является повышение терапевтического эффекта в виде большего количества излеченных и в более короткие сроки за счет лучшего проникновения фунгицида через ноготь и более высокой фунгицидной активности. Заявленная композиция также в течение 24 часов после нанесения устраняет болевые ощущения. Препарат в виде предлагаемой формы геля не стекает с ногтя и быстро всасывается, что обеспечивает снижение его расхода, попадание в патологический очаг большего количества активных ингредиентов и уменьшение частоты нанесения. Композиция также обладает высокой стабильностью и способна сохранять все лечебные свойства при хранении негерметичного флакона в течение 3 месяцев в условиях комнатной температуры.

Этот технический результат для 1 варианта заявленной композиции для местного применения при лечении онихомикозов, достигается тем, что композиция, содержащая нафтифин и очищенную воду, дополнительно содержит диметилсульфоксид, карбомер, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Нафтифин 1,0 Диметилсульфоксид 60,0 Карбомер 1,0 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,1 Очищенная вода остальное до 100,0

Этот технический результат для 2 варианта заявленной композиции для местного применения при лечении онихомикозов, достигается тем, что композиция, содержащая нафтифин и очищенную воду, дополнительно содержит диметилсульфоксид, мочевину, карбомер, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Нафтифин 1,0 Диметилсульфоксид 60,0 Мочевина 1,5 Карбомер 1,0 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,1 Очищенная вода остальное до 100,0

Нами было обнаружено, что при использовании меньших количеств ингредиентов снижалась терапевтическая активность композиции. Использование больших количеств составляющих не увеличивает значимо терапевтический эффект композиции.

Заявленная композиция выполнена в форме геля, поскольку гель дольше задерживается на ногтевой пластинке, обеспечивая проникновение активных веществ через нее. В качестве противогрибкового компонента был выбран нафтифин, а в качестве компонента, усиливающего проницаемость ногтевой пластины, был выбран диметилсульфоксид. Как было показано выше, нафтифин обладает высокой фунгицидной активностью.

Помимо выше описанных свойств энхансера, ДМСО обладает и собственной фунгицидной активностью в отношении Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum и Microsporum canis, являющихся возбудителями онихомикозов. Kligman продемонстрировал, что 10% раствор ДМСО подавлял рост Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum и Microsporum canis в бульоне Сабуро (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). Препарат ДМСО в виде 25% геля для наружного применения зарегистрирован в т.ч. по показаниям для лечения микозов стоп (Димексид, гель для наружного применения, ООО "Биофармакс", Россия, РУ ЛП-000501 от 29.01.2020).

Одним из симптомов онихомикоза может быть болезненность при надавливании на пораженный ноготь, что вызывает дискомфорт при ношении обуви. ДМСО оказывает анальгезирующее действие, снижая скорость проведения импульсов по нервным волокнам (блокада) и вызывая анальгезию, воздействуя как на периферическую, так и на центральную нервную систему (Principles and Practice of Clinical Mycology / ed. C.C. Kib­bler, D.W.R. Mackenzie, F.C. Odds. Chichester, New-York, Toronto, Singapore, 1996.).

Поскольку онихомикоз сопровождается воспалением околоногтевого валика, наличие противовоспалительного действия ДМСО в дополнение к противовоспалительному действию нафтифина (см. ниже) также послужило основой для его выбора в качестве одного из компонентов комбинации. Механизм противовоспалительного действия ДМСО заключается в том, что ДМСО обладает активностью супероксиддисмутазы и в результате этого инактивирует свободные радикалы, ингибирует опосредованную гидроксильным радикалом деполимеризацию гиалуронана, ингибирует приток полиморфноядерных клеток и моноцитов в место воспаления, подавляет синтез простагландинов E₂, F_2α, H₂ и G₂ (Медведева Т.В. Онихомикозы // Проблемы медицинской микологии. 2005. Т. 7. №4. С. 12–18; Murdan, S., 2002. Drug delivery to the nail following topical application. Int. J. Pharm. 236, 1–26.).

В качестве консервантов по изобретению предпочтительно используют парабены, такие как метилпарабен (нипагин), пропилпарабен (нипазол). Количество каждого консерванта составляет 0,1 мас.%.

Композиция по 2 варианту содержит мочевину. Мочевина легко проникает не только в роговой слой, но и глубоко в эпидермис благодаря малой молекулярной массе. К фармакологическим свойствам мочевины относят кератолитическую и увлажняющую способность. Кератолитический эффект объясняется ее протеолитическими свойствами: мочевина нарушает строение десмосом, которые соединяют кератиноциты, нарушает водородные связи, способствующие целостности рогового слоя, снижает пролиферативную активность кератиноцитов; повышает проницаемость эпителиального слоя кожи. Увлажняющий эффект достигается благодаря гигроскопичности молекул мочевины: она притягивает воду в эпидермис из дермы, ослабляет трансэпидермальные потери воды, делает кожу мягче и эластичнее. Малая молекулярная масса мочевины позволяет легко проникать не только в роговой, но и в более глубокие слои эпидермиса. При этом мочевина сохраняет влагу и служит проводником биологически активных веществ. Однако мочевина при длительном применении (4-5 месяцев) может вызывать местное раздражение, в связи с чем заявленное средство выполнено в 2-х вариантах: 1-й вариант - без мочевины, 2-й вариант - с мочевиной.

Нафтифин плохо растворим в воде. Для его растворения обычно используют этиловый спирт или глицерин или пропиленгликоль.

Мочевина и парабены являются водорастворимыми веществами, при смешивании их водных растворов с раствором нафтифина необходим гидрофильный компонент. Таковым компонентом является гелеобразующий агент карбомер.

Карбомер – это длинноцепочечный полимер с мономерным звеном из акриловой кислоты. Благодаря способности этого вещества при соединении с водой образовывать стойкие эмульсии, его добавляют в качестве структурообразователя и загустителя для придания средствам необходимой вязкости. Наличие этого свойства позволяет использовать карбомер в качестве гидрофильного компонента. Кроме того, вещество обладает увлажняющим действием, что очень важно для проникновения фунгицида через ногтевую пластину. (https://medside.ru/karbomer).

Парабены – метилпарабен (нипагин) и пропилпарабен (нипазол) являются хорошо известными консервантами, обладающими противомикробной и фунгицидной активностью (см. НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2 012. № 10 (129), Выпуск 18/3).

Композицию готовят следующим образом:

Готовят раствор 1.

Для этого в подходящую емкость вносят требуемое количество растворителя. Мы использовали глицерин. В глицерин добавляют нужное количество нафтифина из расчета 1 г нафтифина на 10 мл глицерина (до конечной концентрации глицерина в заявляемой композиции 10%). После этого в смесь вносят требуемое количество карбомера, выполняющего роль гидрофильного компонента. Перемешивают до полного растворения всех ингредиентов.

Готовят раствор 2.

В емкость помещают некоторое количество воды, к которой последовательно добавляют диметилсульфоксид до полного растворения. Затем в раствор вносят мочевину (если средство готовят по 2-му варианту), метилпарабен и пропилпарабен, тщательно перемешивают до полного растворения.

Далее смешивают раствор 1 и раствор 2, тщательно перемешивают, доводят водой до 100 мас % и получают конечный продукт в виде геля.

Указанным способом были получены следующие составы:

Состав 1

Нафтифин 1,0

Диметилсульфоксид 60,0

Карбомер 1,0

Метилпарабен (нипагин) 0,1

Пропилпарабен (нипазол) 0,1

Очищенная вода остальное до 100,0 мас. %

Состав 2

Нафтифин 1,0

Диметилсульфоксид 60,0

Мочевина 1,5

Карбомер 1,0

Метилпарабен 0,1

Пропилпарабен 0,1

Очищенная вода остальное до 100,0 мас. %

Заявляемое средство представляло собой прозрачный гель, который при нанесении на ногтевые пластинки не стекал, а всасывался достаточно быстро в течение 1-2 минут.

Определение стабильности заявляемого средства при его хранении .

Стабильность состава средства определяли путем исследования степени прозрачности и мутности образцов 1 и 2 после их пребывания в негерметичных флаконах (флаконы были закрыты обычными навинчивающимися пробками без прокладок) при комнатной температуре в течение 3 месяцев.

Определение прозрачности и степени мутности заявленной композиции проводили визуальным методом. 5 мл испытуемого средства помещаем в пробирку из прозрачного бесцветного стекла с внутренним диаметром 15 мм. Испытания проводили при освещении лампой 40 Вт, просматривая раствор на черном фоне. Раствор считается прозрачным, если он по прозрачности не отличается от воды.

Нами установлено, что средства составов 1 и 2 не подвергаются разложению или осаждению после пребывания в негерметичном флаконе в состоянии покоя при комнатной температуре в течение 3 месяцев.  Не наблюдалось обесцвечивания, мутности или прогорклого запаха. 

Заявленную композицию применяют следующим образом

Композицию наносят 2 раза в день на пораженный ноготь. Перед первым применением препарата максимально удаляют пораженную часть ногтя ножницами или пилкой для ногтей. Длительность терапии при онихомикозах от 4 до 6 месяцев. Для предотвращения рецидива лечение после клинического излечения следует продолжить в течение минимум 2 недель.

Указанный технический результат подтвержден клиническим и лабораторными исследованиями.

Все используемые ингредиенты разрешены для применения в медицине, в том числе для лечения онихомикозов.

Исследования были проведены на 3-х группах добровольцев, страдающих онихомикозом, из числа пациентов, неоднократно проходивших лечение в специализированных клиниках. Форма поражения: до 1/3 площади пораженных ногтевых пластин с умеренным или выраженным гиперкератозом и поражением подногтевых тканей, клинический диагноз: онихомикоз, дистальная подногтевая форма. Возраст пациентов составлял 40-51 год, в среднем 44+2,3 год с длительностью заболевания 1-3 года и поражением от 1 до 3 ногтей. Площадь поражения у всех пациентов была приблизительно одинаковой (1 группа - 30+1,5 %; 2 группа - 28+2,5%; 3 группа - 29+1,3%). Клинически у 1 пациента из каждой группы выявлен онихолизис свободного и боковых краев ногтей. Ногтевые пластины в местах поражения желтоватые, края ногтей неровные, местами крошатся. Все эти изменения также сопровождаются подногтевым гиперкератозом, при этом сам ноготь также выглядел утолщенным. Больные отмечали боль при ходьбе. Для подтверждения микотической природы поражения ногтей была проведена микроскопия ногтей и подногтевого пространства. При микроскопии ногтей их кусочки заливали 20% раствором гидроксида калия (КОН) и оставляли в пробирке на 24 часа.

Образовавшийся осадок наносили на предметное стекло, накрывали покровным и просматривали в световом микроскопе. Соскобы подногтевого ложа при микроскопии вначале наносили на предметные стекла и выдерживали в капле раствора КОН 10-20 минут. Дерматофиты имеют вид полупрозрачных разветвленных палочкообразных нитей одинаковой ширины. Если присутствие гифов подтверждалось результатами исследования при 40-кратном увеличении, то результаты опыта рассматривались как положительные Во всех образцах кусочков ногтей и соскобов выявлено присутствие гриба-дерматофита, на что указывали ровные нити мицелия с поперечными перегородками (септами) различной толщины.

Гистологическое исследование срезов ногтевых пластин до начала терапии показало, что многочисленные гифы гриба сосредоточены непосредственно в толще ногтевой пластинки, тогда как в вентральной ее части они отсутствовали. Контуры гиф гриба были относительно ровные.

Пациенты получали инструкцию промыть их ноги или руки теплой водой и обрезать или очистить инфицированные ногти насколько это возможно, но не подпиливать ногти. Пациентов инструктировали также наносить непосредственно на инфицированный ноготь противогрибковые средства дважды в день: утром и каждый вечер сразу после мытья ног. Длительность применения средств составила 6 месяцев. Это обусловлено тем, что рост нового ногтя требует определенного времени. Ногти растут непрерывно со скоростью 3-4 миллиметра (мм) в месяц, так что для полного обновления ногтя требуется примерно 4,5-5 месяцев. Контроль за эффективностью лечения проводили с помощью микологической оценки. Для этого каждый месяц брали на исследование срезы ногтей и соскобы подногтевых тканей.

В 1 группе в качестве лекарственного средства назначен находящийся в продаже препарат Экзодерил. Пациентам 2 группы назначен препарат состава №1, приготовленный по 1 варианту. Пациентам 3 группы назначен препарат состава №2, приготовленный по 2 варианту.

Поскольку скорость роста ногтя варьируется между индивидуумами, а также между возрастными группами, установлено влияние на эту скорость состояния здоровья и лекарственных средств пациентов, было принято, что микологическая оценка является наиболее подходящим основным объективным критерием эффективности, позволяющим наиболее точно предсказать полностью в будущем клиническую эффективность.

Проводили также планиметрическое измерение пораженной площади, оценку роста нового ногтя путем сравнения фотографических изображений, и вынесение суждения об уменьшения степени поражения ногтя. В результате применения указанных средств была отмечена следующая динамика течения заболевания в каждой из групп. Уже через 1 день у пациентов 2 и 3 групп отмечено полное исчезновение болевых ощущений. В 1 группе болевые ощущения исчезали только на 3 день.

Через 2 месяца в 1 группе у пациентов отмечено уменьшение площади поражения всех ногтей в среднем на 12% + 0,2%.

Во 2 группе к концу 2 месяца уменьшение площади поражения составило 15-20% в среднем 17,0+0,5%, а в 3 группе площадь поражения уменьшалась на 20-25% в среднем на 23,0+0,8%. Микобактерии в ногтях и соскобах подногтевого ложа выявлялись у всех обследуемых, но количество их мицелия явно было уменьшено во 2 и 3 группах.

Через 3 месяца лечения у всех пациентов наблюдалось значительное уменьшение площади поражения: в 1 группе снижение составило 43,0%+0,9%; во 2 группе 61,0+1,0% и в 3 группе 69,0+1,5%. Микобактерии в ногтевых пластинах выявлялись у 4 лиц 1 группы , у 2 лиц из 2 группы и у 2 лиц 3 группы. У всех отмечен нормальный рост ногтей. В подногтевых тканях микобактерии выявлялись у всех 5-ти лиц 1 группы, у 2-х лиц 2 группы и у 2-х лиц 3 группы.

Через 4 месяца визуально отмечено наличие гиперкератоза, однако, не зафиксировано изменения цвета ногтевых пластин ни в одной из групп. Ногти приобрели нормальную окраску и блеск. Микроскопия срезов ногтей показала наличие небольшого количества мицелия у 2 лиц 1 группы и небольшого его количества у 1 пациента 2 группы и у 1 пациента в 3 группе. У всех этих лиц единичные микобактерии были обнаружены в подногтевом ложе. Соскобы из-под ногтевого ложа так же показали наличие микобактерий еще у 4 лиц 1 группы.

Через 5 месяцев ногти в 1 группе выглядят практически здоровыми, нормальной окраски и блеска. При исследовании у 1 пациента 1 группы обнаружен мицелий в ногтевой пластинке. У лиц 2 и 3 группы микобактерии в ногтях вообще не обнаружены. Микобактрии в подногтевых соскобах у них также не определялись, но выявлены у 2-х лиц из 1 группы.

Лечение было продолжено. Через 6 месяцев контрольные исследования показали наличие микобактерий в ногте и подногтевом ложе у 1 пациента 1 группы. В ногтевых срезах и соскобах подногтевого ложа 2 и 3 группы установлено полное отсутствие мицелия.

Таким образом, проведенные исследования наглядно показывают преимущества заявленного средства перед известным при лечении онихомикоза с поражением ногтевых пластинок и подногтевого ложа. Это означает, что предлагаемые средства по 1 и 2 вариантам обеспечивают лучшее проникновение фунгицида через ногтевую пластинку. Через 5 месяцев в подногтевых тканях у лиц, получавших средство по 1 и 2 вариантам микобактерии не обнаруживались ни в ногтях ни в подногтевых тканях. В 1 группе и через 5 и 6 месяцев в подногтевом ложе у некоторых пациентов о находили микобактрии. Таким образом, лечебный эффект в 3 и 4 группах наступал значительно раньше, чем в 1 группе и у большего числа лиц.

Более высокий лечебный эффект предлагаемой композиции по 1 и 2 вариантам можно объяснить следующим. У предлагаемых средств имеется более высокая проникающая способность и более высокая фунгицидная активность. Более высокая проникающая способность композиции через ноготь обусловлена наличием ДМСО и мочевины. Более высокая фунгицидная активность также объясняется наличием ДМСО и мочевины, обеспечивающих не только проникновение фунгицида в ткани ногтя и подногтевое ложе, но и наличием у ДМСО, как было показано выше, собственной фунгицидной активности (Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.). Входящие в состав заявляемых средств парабены (нипагин и нипазол), предохраняя композицию от разложения одновременно также увеличивают ее лечебный эффект за счет способности угнетать рост грибковой флоры (см. НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2012. № 10 (129), Выпуск 18/). Карбомер, придающий заявленной композиции гелевую структуру, обладает также увлажняющими свойствами (https://medside.ru/karbomer), которые как известно способствуют удержанию воды, а следовательно и более лучшему проникновению композиции через ноготь и более длительному воздействию ее на патогена. Известно, что водные растворы лучше всего проникают через ноготь. Таким образом, достигаемый технический результат является следствием синергетического воздействия всех ингредиентов, входящих в заявляемую композицию.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к композициям для местного применения при лечении онихомикозов. Композиция для местного применения при лечении онихомикозов содержит нафтифин и очищенную воду, дополнительно диметилсульфоксид, карбомер, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%: нафтифин – 1,0, диметилсульфоксид – 60,0, карбомер – 1,0, метилпарабен – 0,1, пропилпарабен – 0,1, очищенная вода – остальное до 100,0. Композиция для местного применения при лечении онихомикозов содержит нафтифин и очищенную воду, дополнительно диметилсульфоксид, карбомер, мочевину, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%: нафтифин – 1,0, диметилсульфоксид – 60,0, мочевина – 1,5, карбомер – 1,0, метилпарабен – 0,1, пропилпарабен – 0,1, очищенная вода – остальное до 100,0. Вышеуказанная группа изобретений обеспечивает повышение терапевтического эффекта в виде большего количества излеченных и в более короткие сроки за счет лучшего проникновения фунгицида через ноготь и более высокой фунгицидной активности, а также снижение расхода препарата, попадание в патологический очаг большего количества активных ингредиентов и уменьшение частоты нанесения. 2 н.п. ф-лы.

1. Композиция для местного применения при лечении онихомикозов, содержащая нафтифин и очищенную воду, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит диметилсульфоксид, карбомер, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Нафтифин 1,0 Диметилсульфоксид 60,0 Карбомер 1,0 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,1 Очищенная вода остальное до 100,0

2. Композиция для местного применения при лечении онихомикозов, содержащая нафтифин и очищенную воду, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит диметилсульфоксид, карбомер, мочевину, метилпарабен и пропилпарабен, при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Нафтифин 1,0 Диметилсульфоксид 60,0 Мочевина 1,5 Карбомер 1,0 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,1 Очищенная вода остальное до 100,0