КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОГТЕЙ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/10 A61K31/4196 A61K31/4174 A61K47/48 A61P31/10 

Описание патента на изобретение RU2601896C2

Грибковые заболевания ногтей пальцев стоп и кистей (онихомикозы) широко распространены. Онихомикозы составляют приблизительно 25-30% от общей патологии ногтевых пластинок, настоящее время отмечается значительный рост числа заболеваний микотической этиологии, что связано как с улучшением их диагностики, так и с количественным увеличением факторов, способствующих их развитию. Онихомикозы, наряду с микозами стоп, относят к наиболее часто встречающимся микотическим заболеваниям человека.

Заболеваемость онихомикозами различна в странах с отличающимися климатическими условиями. Так, распространенность онихомикозов в Испании составила 1,7% (0,8% среди мужчин и 1,8% - у женщин), тогда как в Финляндии (практически тождественной по климату Северо-Западу России) при обследовании 800 человек в возрасте от 6 до 80 лет онихомикозы были выявлены в 8,4% случаев (13% мужчин и 4,3% женщин) [3, 4]. В России каждое десятое обращение к дерматологу связано с онихомикозом, при распространенности этого заболевания приблизительно у 5% населения. Наиболее частой причиной обращения к врачу является неудовлетворенность внешним видом ногтевых пластинок (т.е. косметическая составляющая), а также снижение качества жизни (невозможность посещать бассейн, фитнес-центр и т.п.).

Около 50 видов патогенных и условно-патогенных грибов могут вызывать поражение ногтевых пластинок. Среди патогенных и условно-патогенных грибов, вызывающих поражение ногтевых пластинок, доминирующее положение занимают дерматомицеты (или дерматофиты). В общем числе грибов, выделяемых из пораженных ногтей, на их долю приходится около 85%-90%.

В настоящее время предложено множество методов для терапии онихомикоза.

С одной стороны, это появление новых системных активных противогрибковых средств; например, итраконазол, см. патент US 4267179; (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-ин-ил)-N-метил-1-нафталинметанамин, который называют также тербинафином, и -(2,4-дифторфенил)- -(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-1,1,4-триазол-1-этанол, который также называют флуконазолом,

Основной способ лечения онихомикозов - этиотропное воздействие на возбудителя. Хорошо известно, что местное применение противогрибковых препаратов отличается большей безопасностью. В качестве наружных антифунгальных средств используются кератолитические мази и пластыри с целью механического удаления пораженной части ногтя (мазь Аравийского, пластырь Голод, уреапласт, набор для лечения ногтей «Микоспор») и лаки для ногтей, содержащие антифунгальные средства: традиционно используемые смеси молочной, бензойной, салициловой кислот с коллодием.

Однако мази, кремы, гели, растворы, аэрозоли и присыпки плохо фиксируются и легко смываются или стираются с ногтевой поверхности. Дополнительные повязки или пластыри мало увеличивают проникновение, поскольку прочная кератиновая поверхность ногтя представляет собой относительно непроницаемый барьер для лекарств. В последние годы специально разработаны новые лекарственные формы препаратов в виде лака для ногтей.

Ряд свойств приближает эту лекарственную форму к оптимальной для местного лечения онихомикоза:

высокая концентрация действующего вещества и его оптимальное высвобождение;

хорошее проникновение через ткани ногтя и способность накапливаться в нем;

устойчивая фиксация лечебного средства на ногтевой пластине;

высокая противогрибковая эффективность;

простота и удобство применения.

Известен, например, лак для ногтей (патент US 6495124), для лечения и профилактики грибковых инфекций, включающий по меньшей мере один активный антимикотический агент, такой как циклопирокс, эконазол, нерастворимый в воде пленкообразующий полимер, летучий растворитель, пластифицирующий и повышающий проникновение агенты. При нанесении на ногти состав образует жесткую прозрачную водостойкую пленку.

Известен также лак для ногтей (заявка WO 2008098158, также опубликована как US 2008193508), разработанный с целью лечения и профилактики микоинфекций ногтей, включающий комбинацию антимикотических веществ: кислотные антимикотики, такие как: омадин, октановую кислоту, сорбиновую кислоту, гексановую кислоту, бензойную кислоту, а в качестве второго антифунгицидного компонента может содержать тербинафин.

Известен лак для ногтей, патент №2261701 (приоритет от 28.02.2001, авторы БОН Манфред, КРЕМЕР Карл Теодор, содержащий нерастворимый в воде пленкообразователь и комбинацию активных веществ из по меньшей мере одного противогрибкового средства из группы итраконазола, тербинафина и флуконазола и/или физиологически приемлемых солей итраконазола, тербинафина и флуконазола и по меньшей мере одного противогрибкового средства из группы циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина и/или физиологически приемлемых солей циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина.

Задачей предлагаемого изобретения является предоставление препарата, который не имеет известных недостатков описанной местно/системной комбинированной терапии онихомикозов. Таким образом, изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему активную комбинацию двух противогрибковых средств на физиологически приемлемой лаковой основе.

Заявляемый препарат содержит комбинацию двух противогрибковых средств, с различным механизмом действия: эконазол и тербинафин.

Эконазол - синтетическое производное имидазола II поколения, оказывает местное противогрибковое и антибактериальное действие. Препарат подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков. Активен в отношении дерматофитов рода Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, плесневых грибов Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis, дрожжеподобных грибов рода Candida, а так же Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare) - возбудителя отрубевидного лишая и Corinebacterium minutissimum - возбудителя эритразмы. При наружном применении эконазол, легко растворяясь в липидах, хорошо проникает в ткани, создает высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и дерме, которые превосходят минимальные подавляющие концентрации для основных патогенных грибов, проникает во все слои кожи и ногтевую пластинку. Системное всасывание препарата очень низкое, практически не проникает в системный кровоток. Менее 1% от величины принятой дозы эконазола выделяется с мочой и калом. Кроме того, эконазол имеет дополнительный антибактериальный эффект в отношении некоторых грамположительных бактерий (стрептококки, стафилококки) (Таха Т.В. 2005).

Тербинафин представляет собой противогрибковый препарат для лечения дерматомикозов. По химической структуре он является синтетическим веществом класса аллиламинов, обладает фунгицидным механизмом действия за счет блокирования действия фермента сквален-эпоксидазы, что влечет за собой ингибирование трансформации сквалена в эпоксид-свален, что приводит к накоплению сквалена внутри грибковой клетки, а затем к ее разрыву. Активен в отношении дерматофитов родов Trichophyton, Epidrmophyton и Microsporum, определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbicu-lare), плесневых грибов (Aspergillus), активность в отношении дрожжей носит фунгицидный или фунгистатический характер в зависимости от вида грибов.

Эффективность и безопасность тербинафина подтверждена широким мировым опытом исследований в течение 20 лет, в том числе в крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, и огромным опытом использования в клинической практике у нескольких десятков миллионов больных. В течение более чем 10 лет тербинафин изучался в России (Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н., Рукавишникова В.М, Ламизил: 10 лет в России. М.: Медицинская книга, 2003; с. 96). Разрешен к применению на территории России с 1992 года (Таха Т.В. 2005). В 1996 году Тербинафин был одобрен для пероральной терапии в США. Были проведены широкомасштабные сравнительные исследования, которые показали статистически значимую эффективность тербинафина по сравнению с итраконазолом по всем оцениваемым параметрам, различий по профилю безопасности обнаружено не было.

Таким образом, наличие двух противогрибковых компонентов в заявляемом средстве обеспечивает воздействие на разных этапах жизненного цикла гриба, что обеспечивает максимальный терапевтический эффект. Как известно, биосинтез стерола гриба происходит с участием различных механизмов и блокада этих механизмов веществами с различным типом действия приводит к эффективности разрушения клеток гриба. Оба противогрибковых вещества воздействуют на различных этапах превращения эргостерола: эконазол воздействует на этапе перехода ланостерола в эргостерол, уменьшение содержания эргостерола повышает текучесть мембраны и изменяет ее проницаемость для ионов, что в конечном итоге приводит к полному разрушению гифов, а тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов путем ингибирования скваленэпоксидазы, что приводит к потенцированию фунгицидного действия.

Двойной механизм фунгицидного действия обеспечивает:

Воздействие на резистентные к обычной терапии формы грибов

Активность в отношении вновь появляющихся возбудителей

Высокая приверженность к лечению

Также, заявляемый препарат имеет дополнительные фармакологические эффекты - противовоспалительный, что в значительной степени ускоряет процесс санации в очагах поражения. В частности, наличие тербинафина обусловливает его антиоксидантные свойства - способность улавливать агрессивные перекисные радикалы, продуцируемые клетками грибов, например, С.albicans. Препарат, содержащий эконазол, усиливает антибактериальное действие других противомикробных агентов. Что позволяет при местной монотерапии указанным препаратом устранить угрозу вторичной бактериальной инфекции и уменьшить затраты на лечение.

Средство по патенту содержит, мас. %:

Описание способа получения фармацевтической композиции

Просеивание гипролозы и метакриловой кислоты и этилакрилата сополимера производят на сите металлическом с номинальным размером отверстий 0,5 мм. Фильтрование пропиленгликоля производят через сито капроновое, заправленное слоем ткани капроновой арт. 55 ПА.

Приготовление раствора

Загружают в аппарат отвешенное количество спирта этилового и включают мешалку. Загружают в аппарат пропиленгликоль. Загружают в аппарат отвешенные количества гипролозы и метакриловой кислоты и этилакрилата сополимера при постоянном перемешивании. Перемешивают до полного растворения (контроль визуальный). Далее загружают в аппарат отвешенные количества тербинафина гидрохлорида и эконазола нитрата. Перемешивают до полного растворения (контроль визуальный). Готовый раствор выгружают в емкости. Отбирают пробу раствора для проверки количественного содержания тербинафина гидрохлорида и эконазола нитрата. После получения положительного результата анализа полученный раствор передают на стадию фасовки.

Возможность осуществления изобретения может быть подтверждена следующими примерами, которые служат для иллюстрации, но не ограничивают объем изобретения:

Приложение №1 Состав в % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Тербинафина гидрохлорид 4,0 15,0 3,0 3,0 4,0 3,0 Эконазола нитрат 3,0 2,0 5,5 2,0 Пластификатор Пропиленгликоль 3,0 2,5 2,5 3,5 3,0 Загуститель /пленкообразователь Гидроксипропилцеллюлоза 6,2 1,0 6,2 2,0 6,2 3,0 2,0 6,2 6,0 Метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (Метакриловой кислоты сополимер) 8,0 6,0 4,0 6,0 8,0 6,0 7,0 6,0 Растворитель Спирт этиловый 95% до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г

Похожие патенты RU2601896C2

название год авторы номер документа
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ КОМБИНАЦИИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОГТЕЙ ПАЛЬЦЕВ СТОП И КИСТЕЙ 2001
  • Бон Манфред
  • Кремер Карл Теодор
RU2261701C2
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ, И/ИЛИ НАРУШЕНИЯ СТРУКТУРЫ НОГТЕЙ, ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Зузило Руди
RU2310441C9
ПРИМЕНЕНИЕ ПО НОВОМУ НАЗНАЧЕНИЮ БЕНЗИЛБЕНЗОАТА В КАЧЕСТВЕ АНТИГРИБКОВОГО СРЕДСТВА, ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ АНТИМИКОЗНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ 2008
  • Гуранда Дорел Феодорович
  • Пихтарь Анатолий Васильевич
RU2573976C2
СПОСОБ И ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ И/ИЛИ НАРУШЕНИЯ РОСТА НОГТЕЙ 2002
  • Зузило Руди
RU2302857C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНИХОМИКОЗОВ (ВАРИАНТЫ) 2022
  • Васильев Андрей Никифорович
  • Карпов Алексей Николаевич
  • Сакварелидзе Сергей Нодарович
RU2786851C1
ПРОТИВОГРИБКОВОЕ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ НОГТЕЙ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2004
  • Кепка Станли У.
  • Мо И. Джозеф
  • Ван Ханун
  • Лу Минци
  • Пфистер Уилльям Р.
RU2358718C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗОВ 2000
  • Разнатовский К.И.
  • Сотникова Н.В.
  • Баринова А.Н.
RU2198654C2
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА, ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Зузило Руди
RU2322234C2
КОМПОЗИЦИЯ ЛАКА ДЛЯ НОГТЕЙ 2001
  • Мейлленд Федерико
RU2245715C2
СРЕДСТВО ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ НАРУШЕНИЙ РОСТА НОГТЕЙ 1997
  • Бон Манфред
  • Крэмер Карл Теодор
  • Ульбрихт Хорст
RU2178289C2

Реферат патента 2016 года КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОГТЕЙ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей, содержащий тербинафин и/или его физиологически приемлемую соль, эконазол и/или его физиологически приемлемую соль, а также гидроксипропилцеллюлозу, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер, пропиленгликоль и спирт этиловый, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас. %. Изобретение обеспечивает высокую терапевтическую активность, отсутствие раздражающего действия и токсичности, стабильность при хранении, обеспечивает оптимальное время высыхания, высокую адгезию к ногтю, образование пленки, которая не удаляется с поверхности ногтей при контакте с водой. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 601 896 C2

1. Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей, содержащий тербинафин и/или его физиологически приемлемую соль, эконазол и/или его физиологически приемлемую соль, отличающейся тем, что дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер, пропиленгликоль, спирт этиловый при следующем соотношении компонентов, мас. %:

2. Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей по п. 1, отличающийся тем, что он выполнен в форме раствора или в форме лака.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2601896C2

US 20100035939 А1, 11.02.2010
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА И ПРЕПАРАТ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НИКОТИНА 2004
  • Тенгиз Каш
  • Берт Уве Хартманн
  • Якобашвили Т.Ш.
RU2263503C1
WO 1997028790 А1, 14.08.1997.

RU 2 601 896 C2

Авторы

Копатько Светлана Александровна

Даты

2016-11-10Публикация

2013-04-30Подача