СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ ОТКРЫТЫХ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ НА ЛЕГКИХ ПО ПОВОДУ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61M19/00 A61K31/02 A61K31/4468 A61K31/45 A61P23/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к использованию методики продленной регионарной блокады, дополненной приемом селективных бета-адреноблокирующих препаратов и аскорбиновой кислоты для профилактики послеоперационной фибрилляции предсердий (ПОФП) при открытых торакальных вмешательствах в онкохирургии.

Проблема послеоперационных тахиаритмий в течение длительного времени привлекает внимание специалистов разных областей хирургии и на сегодняшний день является предметом активного обсуждения в мировой литературе [James Е. Tisdale, PharmD. Heather A. Wroblewski, Donna S. Wall, PharmD, Karen M. Rieger, Zane T. Hammoud, Jerry V. Young, Kenneth A. Keslcr. A randomized Trial Evaluating Amiodarone for Prevention of Atrial Fibrillation After Pulmonary Resection. Ann Thorac Surg 2009; 88: 886-895]. Послеоперационная фибрилляция предсердий (ПОФП) является самым распространенным вариантом тахиаритмии, встречающимся в клинической практике и наблюдается в несколько раз чаще, чем другие наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии. Частота развития нарушений ритма после обширных операций на органах грудной клетки (лоб-, билоб-, пневмонэктомии) составляет 12,5-33%, возрастая с повышением объема резекции легочной ткани и уступают лишь нарушениям ритма в кардиохирургии [Amar D. Perioperative atrial tachyarrhythmias. Anesthesiology 2002; 97: 1618-1623]. В других областях хирургии ПОФП возникает относительно реже - от 0,37% в офтальмохирургии до 13% в абдоминальной хирургии [Walsh SR, Oates JE, Anderson JA, Blair SD, Makin CA, Walsh CJ. Postoperative arrhythmias in colorectal surgical patients: incidence and clinical correlates. Colorectal Dis 2006; 8: 212-6]. Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространенным осложнением, предрасполагающим к развитию системных тромбоэмболий. По данным различных исследований, частота ОНМК при пароксизмах ФП составляет от 2 до 5,7% [Poldermans D, Boersma Е, Вах JJ, Thomson IR, Paelinck В, van de Ven LL, Scheffer MG, Trocino G, Vigna C, Baars HF, et al. Bisoprolol reduces cardiac death and myocardial infarction in high-risk patients as long as 2 years after successful major vascular surgery. Eur Heart J 2001; 22: 1353-1358]. Фибрилляция предсердий всегда сопровождается изменениями гемодинамики, выраженность которых более значительна у пожилых пациентов, и заключается в снижении наполнения желудочков сердца в результате как укорочения диастолы при быстром ритме сердечных сокращений, так и неэффективного опорожнения предсердий. При этом повышается давление в малом круге при одновременном снижении сердечного выброса и артериального давления, что способствует формированию застойной сердечной недостаточности. ФП увеличивает уязвимость миокарда и снижает порог для возникновения фатальных желудочковых тахиаритмий, чем объясняется в несколько раз более высокая смертность у данного контингента больных [Colucci R D., Somberg J С, 1994. Treatment of Cardiac Arrhythmias. In: Essentials of Critical Care Pharmacology, 2nd ed., Baltimore: Williams & Wilkins, p. 320-45]. Последнее эпидемиологическое исследование факторов госпитальной летальности у больных торакального профиля определило ПОФП как независимый предиктор госпитальной летальности и снижения долгосрочной выживаемости [Andrea Imperatori, Giovanni Mariscalco, Giuditta Riganti, Nicola Rotolo, Valentina Conti and Lorenzo Dominioni. Atrial fibrillation after pulmonary lobectomy for lung cancer affects long-term survival in a prospective single-center study. J Cardiothorac Surg. 2012; 7: 4].

Таким образом, опасности, связанные с ПОФП, делают желательным поддержание синусового ритма у перенесших крупные онкохирургические вмешательства пациентов. В настоящее время профилактика и лечение пароксизмов наджелудочковых тахиаритмий (НЖТА) расценивается как рекомендации по снижению риска развития и предотвращению послеоперационных тромбэмболических осложнений [Диагностика и лечение фибрилляций предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011].

Проведенный анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что проблема профилактики ПОФП в онкохирургии легких является актуальной и представляет интерес для изучения. Опубликовано значительное число работ, посвященных исследованию факторов риска и частоты развития ПОФП, а также антиаритмической эффективности препаратов традиционно используемых для ее профилактики в виде монотерапии (амиодарон, дилтиазем, β-адреноблокаторы, дигоксин) в торакальной хирургии. Возможность комбинированного использования вспомогательных средств (дексаметазон, статны, аскорбиновая кислота, эпидуральная симпатическая блокада) с целью профилактики ПОФП в хирургии легких практически не исследована.

Однако отсутствие единого мнения о преимуществах того или иного средства профилактики и лечения ПОФП без существенных побочных явлений побудило к разработке новых подходов путем комбинирования препаратов лекарственной терапии. Так, Kertai М. (2004) установил, что использование комбинации статинов и БАБ у пациентов, оперированных на брюшной аорте достоверно снижает периоперационную смертность и риск развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) (Kertai MD, Boersma Е, Westerhout CM, Klein J, Van Urk H, Bax JJ, Roelandt JR, Poldermans D. A combination of statins and beta-blockers is independently associated with a reduction in the incidence of perioperative mortality and nonfatal myocardial infarction in patients undergoing abdominal aortic aneurysm surgery. Eur J Vase Endovasc Surg. 2004 Oct; 28(4):343-52).

В исследовании Carnes CA показано положительное влияние аскорбиновой кислоты на частоту возникновения ПОФП у пациентов, перенесших операции на сердце. Заболеваемость ПОФП в группе витамина С составила 16% против 35% в контрольной группе за счет антиоксидантных эффектов последнего (Carnes CA, Chung МК, Nakayama Т, et al. Ascorbate attenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation and electrical remodeling and decreases the incidence of postoperative atrial fibrillation. Circulation Research. 2001; 89(6):E32-E38). Однако в данной работе исследование проводится у кардиохирургических пациентов и с монотерапией аскорбиновой кислотой. Включение антиоксидантов в способ профилактики ПОФП, вероятно повысит эффективность последнего.

Существующие способы профилактики ПОФП, которые можно считать аналогами исследуемым, основаны на применении антиаритмических препаратов различных классов, продленной эпидуральной анальгезии, БАБ и их комбинаций со статинами или аскорбиновой кислотой.

В указанных работах показана целесообразность использования амиодарона в качестве основного антиаритмического компонента, снижающего риск возникновения ПОФП у пациентов после лоб- и пневмонэктомий на фоне эпидуральной симпатической блокады. Авторы указывают на отсутствие осложнений и минимальный процент побочных эффектов в виде брадикардии и удлинения интервала PQ (Lanza LA, Visbal AI, DeValeria PA, Zinsmeister AR, Diehl NN, Trastek VF. Low-dose oral amiodarone prophylaxis reduces atrial fibrillation after pulmonary resection. Ann Thorac Surg. 2003 Jan; 75(1):223-30; James E. Tisdale, Pharm D, Heather A. Wroblewski, Donna S. Wall, Pharm D, Karen M. Rieger, Zane T. Hammoud, Jerry V. Young, Kenneth A. Kesler. A randomized Trial Evaluating Amiodarone for Prevention of Atrial Fibrillation After Pulmonary Resection. AnnThoracSurg 2009; 88:886-895).

Однако более ранними работами показана высокая вероятность возникновения ОРДС при применении амиодарона у данного контингента больных, что требует дальнейшего изучения для определения минимальных безопасных и эффективных концентраций.

В исследовании G. Patti проанализировано течение послеоперационного периода у 200 пациентов в возрасте 65.5±8.8 лет, которым выполнялись кардиохирургические вмешательства с использованием искусственного кровообращения (АКШ и хирургия сердечных клапанов). При этом из исследования были исключены пациенты, имеющие в анамнезе эпизоды ФП и принимавшие ранее статины. По физическому статусу ASA пациенты относились к категориям II-III. По характеру препаратов, используемых для профилактики послеоперационной фибрилляции предсердий, пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1 группе (n=101) был назначен аторвастатин за 7 дней до предполагаемой операции в суточной дозе 40 мг с последующим приемом в послеоперационном периоде и при выписке из стационара; 2 группе (n=99) был назначен плацебо. Пациенты обеих групп продолжали принимать привычную кардиальную терапию, включающую β-адреноблокаторы, кальциевые блокаторы, ингибиторы АПФ. Доля принимавших β-адрепоблокаторы в 1 группе составляла 60%, во 2 - 72%. Ведение анестезии было стандартизировано. Индукция и поддержание анестезии были одинаковы для всех пациентов, и включали средние эффективные дозы опиоидного анальгетика фентанила, гипнотика мидазолама и мышечного релаксанта панкурония. В послеоперационном периоде все пациенты продолжали принимать кардиальную терапию, а в 1 группе дополнительно аторвастатин. Контроль нарушений ритма выполнялся непрерывно телеметрическим мониторингом ЭКГ в течение 6 послеоперационных суток. Анализ подгрупп выявил, что пациенты, рандомизированные в группу аторвастатина, принимавшие β-адреноблокаторы показали 90% снижение риска послеоперационных фибрилляций предсердий, независимо от возраста (>65 и ≤65 лет), пола, наличия сахарного диабета, артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких (Giuseppe Patti, Massimo Chello, Dario Candura, Vincenzo Pasceri, Andrea D′Ambrosio, ElvioCovino, Germano Di Sciascio. Randomized Trial of Atorvastatin for Reduction of Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Cardiac Surgery Results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) Study Circulation. 2006; 114: 1455-1461).

Однако в известном способе не используют методику продленной центральной нейроаксиальной блокады, которая могла бы модифицировать и улучшить результаты исследования. Кроме того, применяются неселективные или недостаточно селективные β-адреноблокаторы, которые могут повлиять на бронхоспастический потенциал у спровоцированных торакальных пациентов. Использование в комплексной профилактике низких доз высокоселективных β-адреноблокаторов у данного контингента пациентов, вероятно, поможет решить эту задачу.

Наиболее близким к заявляемому является способ использования β-адреноблокаторов для предупреждения послеоперационной ФП у пациентов, перенесших анатомические резекции легких. В своем исследовании Charles D. Bayliff, применяя неселективный β-адреноблокатор пропранолол по 10 мг через каждые 6 часов в послеоперационном периоде на фоне продленной эпидуральной анальгезии раствором 0,25% бупивакаина получил снижение ПОФП с 20% до 6% (Charles D. Bayliff, PharmD, David R. Massel, MD, Richard I. Inculet, MD, Richard A. Malthaner, MD, Susan D. Quinton, BScPhm, Frank S. Powell, MD, Renee S. Kennedy, MD; Propranolol for the prevention of postoperative arrhythmias in general thoracic surgery Ann ThoracSurg 1999; 67: 182-186). Однако у половины пациентов имелась тенденция к артериальной гипотензии и у четверти пациентов - к брадикардии, хотя в контрольной группе подобные явления также имели место в несколько меньшем количестве. Вероятно, оптимизация доз β-адреноблокатора и эпидурального компонента смогла бы нивелировать побочные эффекты.

Таким образом, проведенный анализ современных научных публикаций показал, что многие вопросы профилактики послеоперационной ФП остаются на настоящий момент нерешенными или спорными.

Задачей заявляемого технического решения является разработка способа, который будет направлен на снижение риска развития ПОФП у пациентов, перенесших открытые резекции легких по поводу онкологических заболеваний, уменьшение вероятности развития ПОФП, снижение интраоперационной и послеоперационной потребности в опиоидных анальгетиках, а также возможность безопасного и комфортного течения раннего послеоперационного периода.

Указанная задача решается тем, что в течение всей операции проводят непрерывную инфузию смеси 0,3% р-ра ропивакаина с фентатилом 4 мкг/мл и адреналином 2 мкг/мл, с насыщающей скоростью 8-12 мл/ч и с последующим снижением до 4-6 мл/ч, в послеоперационном периоде продолжают инфузию смеси 0,2% р-ра ропивакаина с фентатилом 2 мкг/мл и адреналином в дозе 2 мкг/мл, затем в срок до 5-7 суток проводят инфузию 0,2% ропивакаина со средней скоростью 4-8 мл/ч, и, под контролем частоты сердечных сокращений, с первых суток послеоперационного периода назначают высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол в дозе 2,5-10 мг/сут и аскорбиновую кислоту в дозе 250 мг/сут.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами и таблицами.

Способ выполняется следующим образом.

По общепринятым методикам производится подготовка к операции и анестезиологическое обеспечение следующим образом. Вечером, накануне операции, и за 2 часа до операции, больному внутримышечно вводят диазепам 0,15±0,03 мг/кг, клемастин 0,03±0,095 мг/кг, и за 30 минут до операции внутримышечно: диазепам 0,15±0,03 мг/кг. В операционной выполняют катетеризацию эпидурального пространства на уровне ThIV-ThVI позвонков, с заведением катетера краниально на 4-5 см. Для исключения возможных осложнений в эпидуральный катетер вводят тест-дозу лидокаина 2% - 2 мл. Далее в эпидуральное пространство с насыщающей скоростью 8-12 мл/ч и с последующим снижением до 4-6 мл/ч в течение всей операции проводят непрерывную инфузию смеси 0,3% р-ра ропивакаина с фентанилом (4 мкг/мл) и адреналином (2 мкг/мл). После 2-3 минутной преоксигенации проводят вводную анестезию: внутривенно фентанил 0,0025±0,0003 мг/кг, пропофол 1,4±0,31 мг/кг и рокурония бромид 0,69±0,11 мг/кг с последующей интубацией трахеи и бронхов. Анестезию поддерживают ингаляцией севофлурана (0,5-0,6 МАК) в кислородно-воздушной смеси (FiO₂ 0,3-0,8); в/в болюсным введением фентанила 0,00125±0,00079 мг/кг/ч, кетамина 0,25±0,05 мг/кг/ч, рокурония бромида 0,32±0,13 мг/кг/ч, парацетамола 12,7±1,75 мг/кг, продолжающейся эпидуральной анальгезией. После операции экстубацию трахеи осуществляют при полном восстановления мышечного тонуса и сознания, далее следует перевод пациента в ОРИТ.

Способ профилактики фибрилляции предсердий осуществляется следующим образом.

Во время операции производится инфузия в эпидуральное пространство смеси 0,3% р-ра ропивакаина с фентанилом в дозе 4 мкг/мл и адреналином в дозе 2 мкг/мл. В послеоперационном периоде: инфузия в эпидуральное пространство смеси 0,2% р-ра ропивакаина с фентанилом в дозе 2 мкг/мл и адреналином в дозе 2 мкг/мл в течение 2-3 суток с последующей заменой смеси на 0,2% ропивакаин и инфузией до 5-7 суток, со средней скоростью 4-8 мл/ч. Профилактика дополняется пероральным приемом, под контролем ЧСС, бисопролола в дозе 2,5-10 мг/сут и аскорбиновой кислоты в дозе 250 мг/сут до выписки из стационара.

В соответствии с заявляемым способом в МНИОИ им. П.А. Герцена проведено лечение более 100 пациентов, которым выполнялись открытые онкологические оперативные вмешательства на легких в объеме лобэктомии (ЛЭ) и пневмонэктомии (ПЭ) по поводу злокачественных новообразований легких преимущественно II-III стадий или метастазов опухолей иных локализаций. Сравнительная характеристика пациентов с использованием стандартного ведения периоперационного периода и предлагаемого способа указаны в таблице 1.

Предоперационный алгоритм оценки функционального состояния органов и систем включал рутинные лабораторные тесты, стандартную ЭКГ, Эхо-КГ, исследование функции внешнего дыхания, по показаниям - суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Пациенты, имевшие исходную патологию сердечно-сосудистой и дыхательной систем, получали соответствующую терапию в эффективных дозах.

Среднее время операций составило соответственно: 3,5±1,03 ч, средняя кровопотеря 390±145 мл, объем инфузии 2050±362,8 мл, время до экстубации 0,4±0,36 ч.

Интраоперационно осуществлялся стандартный мониторинг показателей гемодинамики и вентиляции (АД, иАД, ЭКГ, SpO2, EtCO2, ДО, МОД), уровня седации (AIP, BIS), нейромышечной проводимости (TOF-watch), показателей газообмена и КОС.

В послеоперационном периоде пациентам проводилась системная мультимодальная анальгезия опиоидными анальгетиками (тримепередин, трамадол), которые вводили по требованию, а также НПВП и парацетамол.

Оценка эффективности и безопасности грудной симпатической блокады и послеоперационной анальгезии в целом проводилась на основании непрерывного кардиомониторинга (ЭКГ, АД, ЧСС) в отделении реанимации, далее, в профильном отделении осуществлялся мониторинг АД и ЧСС не менее 4 раз в сутки и ежедневный ЭКГ-контроль. Для объективизации клинической значимости постторакотомного болевого синдрома использовалась 10-балльная визуально-аналоговая шкала (ВАШ).

Оценка случаев и сроков возникновения ПОФП проводилась на основании клинических проявлений, зафиксированных ЭКГ фактов и показаний кардиомонитора с 1 суток после операции до дня выписки из стационара. В таблице 2 представлены результаты возникновения эпизодов ПОФП у пациентов при стандартном ведении периоперационного периода и при использовании предлагаемого способа профилактики ПОФП.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 for Windows (StatSoftInc., USA), достоверность разницы относительных величин оценивали с помощью критерия χ2 (хи-квадрат), достоверность отличий среди абсолютных величин определяли с помощью U-критерия Манна-Уитни. Разницу величин признавали достоверной при р<0,05.

Клинические примеры выполнения

Пример 1. Больной Г. 75 лет, масса тела 66 кг, рост 170 см. Диагноз: Периферический рак верхней доли левого легкого IIIB стадии, T₄N₀M₀. Сопутствующие заболевания: ИБС: Атеросклеротический кардиосклероз. Желудочковая экстрасистолия. Неполная блокада левой ножки пучка Гиса. ХОБЛ: хронический бронхит, ДН1. Физический статус ASAIII. Операция - Верхняя лобэктомия слева, расширенная лимфаденэктомия.

По общепринятой методике производилась подготовка к операции и анестезиологическое обеспечение.

Профилактику фибрилляции предсердий осуществляли следующим образом. Во время операции вводили инфузию в эпидуральное пространство смесью 0,3% раствора ропивакаина с фентанилом (4 мкг/мл) и адреналином (2 мкг/мл). В послеоперационном периоде: инфузию в эпидуральное пространство смеси 0,2% раствора ропивакаина с фентанилом (2 мкг/мл) и адреналином (2 мкг/мл) в течение 2-3 суток послеоперационного периода с последующей заменой смеси на 0,2% ропивакаин и инфузией до 5-7 суток, со скоростью 4-8 мл/ч. Пероральный прием бисопролола 2,5-10 мг/сут при ЧСС более 80 мин^-1 до момента выписки из стационара. Пероральный прием аскорбиновой кислоты 250 мг/сут до момента выписки из стационара.

Длительность операции 4 ч 40 мин. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Эпидуральный катетер удален на 6-е сутки. Эпизодов фибрилляции предсердий не отмечено.

Пример 2. Больной К. 75 лет, масса тела 93 кг, рост 181 см. Диагноз: Центральный рак нижней доли левого легкого IIIA стадии, T₃N_xM₀. Сопутствующие заболевания: ИБС: Атеросклеротический кардиосклероз. Артериальная гипертензия II, риск 4. ХОБЛ: хронический бронхит, ДН1. Язвенная болезнь ДПК, ремиссия. Физический статус ASAIII. Операция - Пневмонэктомия слева, расширенная лимфаденэктомия.

По общепринятым методикам производилась подготовка к операции и анестезиологическое обеспечение.

Профилактику фибрилляции предсердий осуществляли следующим образом.

Во время операции вводили инфузию в эпидуральное пространство смесью 0,3% р-ра ропивакаина с фентанилом (4 мкг/мл) и адреналином (2 мкг/мл). В послеоперационном периоде: инфузию в эпидуральное пространство смеси 0,2% р-ра ропивакаина с фентанилом (2 мкг/мл) и адреналином (2 мкг/мл) в течение 2-3 суток послеоперационного периода с последующей заменой смеси на 0,2% ропивакаин и инфузией до 5-7 суток, со скоростью 4-8 мл/ч. Пероральный прием бисопролола 2,5-10 мг/сут при ЧСС более 80 мин^-1 до момента выписки из стационара. Пероральный прием аскорбиновой кислоты 250 мг/сут до момента выписки из стационара.

Длительность операции 3 ч 10 мин. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Эпидуральный катетер удален на 6-е сутки. Эпизодов фибрилляции предсердий не отмечено.

Использование заявляемого способа в МНИОИ им. П.А. Герцена позволило достичь нескольких лечебных результатов: уменьшение вероятности развития ПОФП, снижение интраоперационной потребности в препаратах для анестезии, используемых с гипнотической и антииоцицептивной целью, а также снижение интраоперационной и послеоперационной потребности в опиоидных анальгетиках, возможность ранней экстубации и обеспечение безопасного и комфортного течения раннего послеоперационного периода.

Таким образом, совместное применение методики регионарной блокады, селективного β-адреноблокатора и антиоксиданта обеспечивает синергетический эффект достигаемых лечебных результатов.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и онкохирургии. Проводят в течение всей операции непрерывную инфузию смеси 0,3% р-ра ропивакаина с фентатилом 4 мкг/мл и адреналином 2 мкг/мл, с насыщающей скоростью 8-12 мл/ч и с последующим снижением до 4-6 мл/ч. В послеоперационном периоде продолжают инфузию смеси 0,2% р-ра ропивакаина с фентатилом 2 мкг/мл и адреналином в дозе 2 мкг/мл. Затем в срок до 5-7 суток проводят инфузию 0,2% ропивакаина со средней скоростью 4-8 мл/ч. Под контролем частоты сердечных сокращений, с первых суток послеоперационного периода назначают высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол в дозе 2,5-10 мг/сут и аскорбиновую кислоту в дозе 250 мг/сут. Способ позволяет уменьшить вероятность развития послеоперационной фибрилляции предсердий, снизить интраоперационную потребность в препаратах для анестезии, используемых с гипнотической и антиноцицептивной целью, а также снизить интраоперационную и послеоперационную потребность в опиоидных анальгетиках в течение раннего послеоперационного периода. 2 табл., 2 пр.

Способ профилактики фибрилляции предсердий при открытых оперативных вмешательствах на легких по поводу онкологического заболевания, включающий стандартную методику подготовки к операции и анестезиологическое обеспечение, с применением кардиальной терапии, включающей β-адреноблокаторы, отличающийся тем, что в течение всей операции проводят непрерывную инфузию смеси 0,3% р-ра ропивакаина с фентатилом 4 мкг/мл и адреналином 2 мкг/мл, с насыщающей скоростью 8-12 мл/ч и с последующим снижением до 4-6 мл/ч, в послеоперационном периоде продолжают инфузию смеси 0,2% р-ра ропивакаина с фентатилом 2 мкг/мл и адреналином в дозе 2 мкг/мл, затем в срок до 5-7 суток проводят инфузию 0,2% ропивакаина со средней скоростью 4-8 мл/ч и, под контролем частоты сердечных сокращений, с первых суток послеоперационного периода назначают высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол в дозе 2,5-10 мг/сут и аскорбиновую кислоту в дозе 250 мг/сут.