СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ФАНТОМНОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ КОНЕЧНОСТЕЙ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/137 A61K31/195 A61P25/00 A61P25/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии и ортопедической хирургии, и предназначено для предотвращения развития и рецидивирования наиболее тяжелого вида послеоперационного болевого синдрома - фантомного.

Фантомный болевой синдром (ФБС) представляет собой сложную медицинскую, социальную и гуманитарную проблему мирового значения, до настоящего времени не имеющую оптимального решения. Причинами ампутаций являются травмы, ранения, злокачественные опухоли, тяжелые хронические сосудистые заболевания. По данным современных статистик фантомная боль и нарушения чувствительности сразу после ампутации регистрируются у 60-80% пациентов, с дальнейшим персистированием этих симптомов у 33-50%. Эта ситуация требует мультидисциплинарного подхода к лечению (фармакотерапия, инвазивные методы терапии, функциональная реабилитация, психологическая помощь) и больших экономических затрат. [Flor H. Phantom limb pain: characteristics, causes and treatment. Lancet Neurol. 2002; 1: 182-189; Nikolajsen L., Jensen T.S. Phantom limb pain. Br. J. Anaesth. 2001; 87: 107-116; Richardson C., Glenn S., Nurmikko Т., Horgan M. Incidence of phantom phenomena including phantom limb pain 6 months after major lower limb amputation in patients with peripheral vascular disease. Clin. J. Pain 2006; 22: 353-358; Cohen S. Postamputation pain. Pain Practice 2009; 9(1): 14-15 и др.].

Развившийся ФБС, часто отягощенный мучительными расстройствами разных видов чувствительности в несуществующей части конечности, приводит наряду с физической инвалидизацией к резкому снижению качества жизни и к социальной дезадаптации пациента из-за присоединяющихся психологических расстройств (стресс, страх, тревога, депрессия, хроническая бессонница), создает препятствия к протезированию утраченной конечности. Особенно выражены и часто проявляются симптомы ФБС после ампутации по поводу злокачественных опухолей: фантомная боль - 47,7%, фантомные сенсорные расстройства - 90,7%, боль в культе - 32%, сочетающиеся с психологическими нарушениями [Probstner D., Thuler L.C.S., Ishikawa N.M., Alvarenga R.M.P. Pain Practice 2010; 10 (3): 249-256].

Из клинической практики известно преобладание сенсорных фантомных расстройств после ампутаций у онкологических больных (ненормальные ощущения в отсутствующей конечности - ее неудобное положение, онемение, судорожное "скручивание", колющие, обостренные температурные и т.н. телескопические ощущения в виде "укорочения" или "удлинения конечности"). Это усугубляет тяжесть ФБС и психологических расстройств.

В настоящее время специалисты, исходя из установленных механизмов развития ФБС, развивающегося после ампутации конечности и деафферентации, используют и исследуют различные средства и методы подавления патологического перевозбуждения болевых и неболевых сенсорных нервных структур всех уровней: регионарные блокады, антиконвульсанты, антидепрессанты, антагонист рецепторов NMDA кетамин.

Известно исследование феномена синдрома фантомной боли при онкологических ампутациях (Phantom limb phenomena in cancer amputees), с использованием комплексной терапии, включающей опиоидные (морфин, кодеин), неопиоидные анальгетики, НПВП, антидепрессанты, антиконвульсанты, бензодиазепины в различных сочетаниях [Probstner D., Thuler L.C.S., Ishikawa N.M., Alvarenga R.M.P. Pain Practice 2010; 10 (3): 249-256]. Средние сроки наблюдения в этом исследовании составили 49 месяцев. Применяемая комплексная терапия имела частичный положительный эффект в плане выраженности симптомов при сохранении болей в культе у 33,4%, фантомной боли у 5,7% пациентов, фантомных сенсорных расстройств у 14,7%. Таким образом результаты лечения ФБС в данном исследовании нельзя квалифицировать как удовлетворительные.

В специальном исследовании [Гнездилов А.В. Диагностика и лечение фантомного и вертеброгенного болевых синдромов. Дис. докт. мед. наук. М., 1999] у 186 больных с ФБС, показано, что при разных проявлениях ФБС сочетанное применение антиконвульсанта (карбамазепин), бензодиазепина (феназепам) и β-адреноблокатора (анаприлин) снижает интенсивность ФБС у 56,2% пациентов при полной неэффективности у 16,7% и временном улучшении у остальных. Комбинация миорелаксанта центрального действия тизанидидина (сирдалуд), бензодиазепина (феназепам) и антагониста NMDA рецепторов кетамина дала улучшение у 76,3% больных с ФБС (без оценки длительности эффекта). Снижение интенсивности ФБС достигалось при лечении антидепрессантом (амитриптилин), бензодиазепином (феназепам) и β-блокатором (анаприлин) у 59,4% пациентов при полной неэффективности у 16,2% и временном улучшении у остальных. Средняя частота рецидивов ФБС у всего контингента пациентов, получивших 2-недельные курсы указанных видов терапии, составила 11,8%. Таким образом данные виды комплексной терапии давали частичный положительный эффект и не приводили к излечению от ФБС. Частота и тяжесть рецидивов были выше у пациентов с длительно существовавшим ФБС.

В другом исследовании отечественных авторов [Пятко В.Э., Щербаносова Т.А. Монотерапия тебантином постампутационного фантомного болевого синдрома. Боль, 2007; 4 (17): 28-30] была применена монотерапия антиконвульсантом нового поколения габапентином (тебантин) у 26 больных с ФБС, в сроки от 1 мес. до 6 лет после ампутации нижних конечностей по поводу сосудистой патологии, травм или злокачественных новообразований при неэффективности предшествующего лечения наркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, антиконвульсантами и седативными препаратами. Габапентин назначали в первую неделю терапии в дозе 900 мг/сут, 2-ю неделю - 1800 мг/сут, 3-ю неделю - 2400 мг/сут, 4-ю неделю - 3600 мг/сут. По достижении максимальной дозы лечение продолжали в течение 8 недель. Лечение считали эффективным, если интенсивность ФБС удавалось снизить до 0-2 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Исходный уровень ФБС был высоким и составил 8±1,2 балла. К концу терапии он снизился до 1±0,43 балла у 87,5% больных, у остальных результат был неудовлетворительным. Частота рецидива ФБС в ближайшие 6 мес. составила 12,5%. Полученные данные указывают на значительное снижение фантомной боли под влиянием габапентина, но для лечения уже существующего ФБС требовались максимальные дозы препарата, не гарантировавшие, однако, от неудач и рецидивов. Такие дозы габапентина чаще всего сопровождаются существенными побочными эффектами (сильная сонливость, слабость, головокружение, атаксия и др.), нередко требующими снижения дозы или отмены антиконвульсанта. Анализ побочных эффектов этой терапии в работе не приводится. Данный метод лечения связан также с большими экономическими затратами и не обеспечивает излечение.

В связи с низкой эффективностью разных вариантов лечения сформировавшегося ФБС высокую актуальность и практическую значимость приобретает поиск путей эффективной профилактики ФБС.

Известны способы регионарных блокад, направленных на предотвращение запуска потока чрезмерной восходящей болевой импульсации, возникающей при пересечении нервных структур конечности во время ампутации. Работы, посвященные оценке защитного действия регионарных блокад, выполненных перед и продолжаемых после ампутации конечностей, показали следующее.

В известном исследовании, посвященном профилактике послеоперационного болевого синдрома, больные с предстоящей ампутацией нижних конечностей были разделены на 2 группы: оперируемые в условиях общей анестезии на основе нейролептаналгезии (n=51) или эпидуральной анестезии (ЭА) (n=77). Оценивали частоту развития и интенсивность ФБС в обеих группах спустя 7 дней, 2 и 6 месяцев после ампутации. Среди оперированных под общей анестезией ФБС значительной интенсивности развился в течение первой недели после ампутации у 58,8%, сохранялся через 2 месяца у 37,2% и через 6 месяцев у 15,7%. В группе оперированных с ЭА частота ФБС была меньше: в первую неделю - 31,2%, через 2 месяца 14,2%, через 6 месяцев - 5,2% при менее выраженных симптомах. Т.е. ЭА способствовала снижению частоты и выраженности ФБС, но почти у трети пациентов не предотвращала его развитие сразу после операции и дальнейшее персистирование у части из них в течение 6 месяцев [Овечкин A.M. Профилактика послеоперационного болевого синдрома. Патогенетические основы и клиническое применение. Дис. докт. мед. наук. М., 2000].

В других исследованиях не установлено достоверного положительного влияния ЭА на фантомную боль в сроки 7 дней, 3, 6 и 12 месяцев после ампутации по сравнению с общей анестезией без ЭА [Halbert J., Crotty M., Cameron I.D. Evidence for the optimal management of acute and chronic phantom pain: a systematic review. Clin. J. Pain 2002; 18: 84-92; Lambert A.W., Dashfield A.K., Cosgrove C. Randomized prospective study comparing preoperative epidural and intraoperative perineural analgesia for the prevention of postoperative stump and phantom limb pain following major amputation. Reg. Anesth. Pain Med. 2001; 26: 316-321]. Также не установлено уменьшения инцидентов фантомной боли и боли в культе при использовании перед началом общей анестезии регионарной блокады ропивикаином поясничного сплетения и седалищного нерва (n=23) в сравнении с группой пациентов, получивших общую анестезию без блокады (n=27) [Decamps F., Pelle С., Robin E., Fleyfel M., Thielemans В., Scherpereel Phantom pain after amputation: interest of preoperative regional anesthesia. Europe J. Anaesth. 2005; 22 (Suppl. 34): 110].

Таким образом, следует признать, что разные виды регионарных блокад, включая профилактическую предоперационную ЭА, и продленную послеоперационную, не решают проблему предотвращения постампутационного ФБС и способны только частично облегчать его симптомы.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является способ профилактики ФБС, включающий комплекс средств по следующей схеме: антиконвульсант ламотриджин 50-100 мг/сут внутрь в течение 2 дней перед операцией; нестероидный противовоспалительный препарат - НПВП диклофенак 75 мг внутримышечно непосредственно перед и в течение 3-4 суток после операции; антагонист NMDA-рецепторов кетамин 1-1,5 мг/кг внутривенно во время анестезии, ингибитор кининогенеза апротинин (гордокс) 600000 КИЕ/сут - только после операции [Гнездилов А.В., Овечкин A.M., Кукушкин М.Л., Сыровегин А.В., Иванов A.M., Ли Т.С., Иванова Л.Г. Современные принципы мультидисциплинарного лечения боли в ортопедической клинике. Анестезиология и реаниматология. 1998; 5: 59-63]. Выбран в качестве прототипа.

Полученный авторами известного способа результат: уменьшение частоты развития ФБС сразу после операции до 31% (по сравнению с 63,3% в контрольной группе без вышеперечисленной лекарственной профилактики) и до 10,5% и 53,4% соответственно спустя 2 месяца после ампутации. Таким образом, данная тактика значительно уменьшала частоту ФБС по сравнению с контрольной группой без лекарственной профилактики, но не предотвращала развитие ФБС. Недостатки описанного способа можно суммировать следующим образом. Использованный антиконвульсант ламотриджин представляет собой блокатор ионных каналов Na+, подавляющий эктопическую активность периферических нейронов, не оказывая прямого тормозящего влияния на механизмы перевозбуждения центральных нервных структур, действующих при ФБС. Поэтому низкая клиническая эффективность ламотриджина при нейропатической боли в настоящее время считается признанной и указанный препарат по этим показаниям не применяется. Это в особенности относится к фантомной боли, связанной с обширной травмой и пересечением не только мелких периферических нервов, но и крупных стволов (седалищный, бедренный и др.). Полученный частичный эффект может быть связан скорее с определенным суммарным действием ЭА, НПВП и кетамина.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи полного предотвращения развития и рецидивирования ФБС.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) результатов:

- предотвращение чрезмерной активации периферических болевых рецепторов во время ампутации за счет действия глюкортикоида в сочетании с антикиногеном;

- подавление потока патологической восходящей болевой импульсации от травмируемых и пересекаемых во время ампутации нервов разного калибра за счет профилактической терапии антиконвульсантом, блокирующим деафферентационную гипервозбудимость и эктопическую активность нервов, не поддающуюся действию традиционных анальгетиков анестетиков;

- предотвращение развития центральной гиперальгезии, лежащей в основе патологической боли и сенсорных расстройств при ФБС, и таким образом исключение развития острого ФБС непосредственно после операции за счет дополнительного введения кетамина на фоне реализованного эффекта антиковульсанта;

- предотвращение развития отсроченного ФБС в разные сроки после ампутации за счет продленной послеоперационной сочетанной терапии антиконвульсантом и антидепресантом.

Заявляемый способ позволяет заранее, до начала ампутации заблокировать механизмы формирования ФБС на всех уровнях периферической и центральной нервной системы и непрерывно поддерживать эту блокаду в течение всего периода, необходимого для исключения опасности возникновения ФБС.

Указанные технические (лечебные) результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же как в известном способе предотвращение ФБС осуществляют путем применения средств анестезии и анальгезии.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что осуществляют комплексную пред-, интра- и продленную послеоперационную лекарственную профилактику по следующей схеме:

- предоперационную лекарственную профилактику осуществляют путем введения препарата-антиконвульсанта в течение 3-5 дней до операции, в день операции и в течение 6 месяцев после операции в постепенно убывающей дозе;

- премедикацию осуществляют за 1 час до начала анестезии путем внутримышечного введения глюкокортикоида дексаметазона в дозе 8 мг;

- интраоперационную профилактику осуществляют путем введения препарата-ингибитора кининогенеза апротинин (контрикал) в течение анестезии и до конца операционных суток в дозе суммарно до 100000 КИЕ и в последующие 2 суток в дозе по 30000 КИЕ, и антагониста NMDA рецепторов - кетамина в течение анестезии и операции в дозе 0,5-0,7 мг/кг·ч и в течение 2-3 суток после операции в дозе 0,05-0,1 мг/кг·ч;

- профилактическую терапию осуществляют путем введения антидепрессанта - амитриптилина в дозе 25-12,5 мг/сут с первых послеоперационных суток в течение 2 месяцев.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Разработанный авторами заявляемого изобретения способ полного предотвращения ФБС создан с учетом сложных многообразных механизмов, лежащих в основе формирования ФБС после ампутации конечности и предусматривает ранее никем не применявшуюся комплексную пред-, интра- и продленную послеоперационную лекарственную профилактику.

Формирование ФБС после ампутации конечности сопровождается перерезкой аксонов всех иннервирующих ее нервов, т.е. деафферентацией. При этом нарушается функционирование как периферических, так и центральных механизмов контроля боли. При повреждении нерва повышается его возбудимость, активируются ионные каналы и нейротрансмиттеры боли, возникает эктопическая импульсация и спонтанные патологические взаимодействия между болевыми и неболевыми сенсорными нейронами. В результате возрастает поток восходящей патологической импульсации к центральным структурам спинного мозга, приводящий к активации болевых нейротансмиттеров (глутамат, субстанция Р), возбуждению рецепторов NMDA (N-methyl-D-aspartate) и развитию т.н. центральной сенситизации и гиперальгезии, т.е. к перевозбуждению спинальных и вышележащих болевых и сенсорных структур. Наряду с описанными механизмами перевозбуждения наступает перенапряжение и истощение естественных механизмов, тормозящих боль, т.е. возникает дефицит торможения за счет гибели тормозящих болевую импульсацию нейронов, снижения уровня главного тормозного медиатора ЦНС - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и плотности рецепторов ГАМК в центральных структурах. Этот комплекс патологических механизмов в настоящее время установлен и теоретически обоснован для нейропатической боли, экстремальным выражением которой является ФБС.

Ведущие ученые и специалисты мира по системной, регионарной и сочетанной анальгезии признают, что пока не существуют периоперационные анальгетические технологии, надежно подавляющие фантомную боль.

При разработке способа предотвращения ФБС авторы исходили из следующих установленных современной наукой положений о:

1) множественных нейротрасмиттерных механизмах, вступающих в действие при пересечении всех иннервирующих конечность нервов крупного и малого калибров и приводящих к перевозбуждению болевых и сенсорных нервных путей на всех уровнях от зоны самой травмы до центральных структур спинного и головного мозга;

2) неэффективности в профилактике ФБС всех традиционных современных средств и методов системной и регионарной анестезии и анальгезии, включая мощные опиоидные анальгетики, регионарные и нейроаксиальные блокады;

3) способности некоторых фармакологических агентов снижать возбудимость болевых и сенсорных нервных структур, уменьшать (но не устранять) клинические проявления их перевозбуждения при ФБС (боли в культе, приступы боли и разнообразные расстройства чувствительности в отсутствующей части конечности).

Идея заключается в том, чтобы не допустить связанный с пересечением нервов конечности запуск потока патологической (деафферентационной) восходящей болевой импульсации к центральным болевым структурам и их перевозбуждение, т.е. заранее заблокировать механизмы формирования ФБС и поддерживать эту блокаду в течение всего периода, необходимого для исключения опасности возникновения ФБС.

Исходя из множественных механизмов развития ФБС и предшествующего опыта других исследователей, авторы пришли к выводу о необходимости последовательного и сочетанного использования ряда специальных фармакологических средств, каждое из которых обладает собственным конкретным механизмом и местом приложения тормозящего действия на нейрональную активность перед, во время и после ампутации конечностей. Заявляемый способ профилактики ФБС включает следующий перечень средств:

1) антиконвульсант нового поколения (габапентин или прегабалин);

2) противовоспалительный глюкокортикоидный препарат дексаметазон;

3) ингибитор кининогенеза апротинин/контрикал;

4) антагонист NMDA-рецепторов - кетамин;

5) трициклический антидепрессант амитриптилин.

Эти препараты хотя и известны, но попытки их использования для профилактики и лечения ФБС в моноварианте или в виде сочетаний некоторых из них до настоящего времени не давали положительного результата. Причину неудач авторы заявляемого способа видят в том, что ранее исследователи действовали эмпирически, не ставя перед собой такие важные задачи, как: а) определение конкретного обязательного перечня специальных "защитных" средств и б) разработка технологии их использования: последовательность, дозировки, сроки начала и продолжительность профилактической терапии каждым из агентов. Особого внимания заслуживает признак продолжительности антифантомной профилактики, с учетом возможности присоединения дополнительных факторов, способных провоцировать отсроченный ФБС в разные сроки после ампутации. К числу таких факторов относятся: образование невром пересеченных нервов, нарушение репаративных процессов в оперированных тканях (т.н. гетеротопическая оссификация), плохо адаптированные протезы. В связи с этим ФБС может проявляться или усиливаться спустя несколько месяцев после ампутации, но редко по истечении 6 месяцев. В связи с этим для антифантомной профилактики авторы использовали антиконвульсанты последнего поколения - габапентин либо прегабалин, идентичные по механизму действия, но принципиально отличающиеся от рассмотренных выше ламотриджина и карбамазепина.

Габапентин и прегабалин являются блокаторами каналов Са++, тормозят ток Са++ в пресинаптических нервных терминалях, что приводит к уменьшению освобождения болевых трансмиттеров в симпатическую щель и снижению сигнальной функции синапсов, т.е. к ограничению поступления болевой импульсации в спинной мозг и другие отделы ЦНС. Установлено, что эти препараты более эффективно препятствуют перевозбуждению центральных болевых структур в ответ на афферентную импульсацию во время ампутации конечности и последующему формированию ФБС.

Существенным признаками заявляемого способа являются последовательность, дозировки и продолжительность введения в организм пациента антиконвульсанта и других компонентов профилактики ФБС на этапах подготовки к ампутации, ее непосредственного выполнения и послеоперационного ведения пациента.

Согласно фармакокинетическим характеристикам антиконвульсантов, используемых в заявляемом способе, действие габапентина развивается через 2-3 часа после приема, а прегабалина - через 1 час. Период их полувыведения составляет соответственно 5-7 часов и 6 часов, 30 мин, равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Таким образом, было установлено, что для реализации эффекта предотвращения чрезмерной активации болевых структур во время ампутации необходимо введение одного из указанных препаратов не менее чем за 3-е суток до ампутации.

Профилактическую терапию антиконвульсантом продолжают в плановом порядке в течение 6 месяцев с учетом сведений, имеющихся в литературе, о возможности отсроченного возникновения ФБС в течение полугода после ампутации.

В день операции: за 1 час до ее начала пациенту вводят в составе премедикации глюкокортикоид дексаметазон (8 мг внутримышечно), который является более предпочтительным, чем использованный в прототипе НПВП диклофенак, т.к. глюкокортикоид, в отличие от НПВП, подавляет синтез не только простагландинов, но и целого каскада провоспалительных и проальгетических тканевых факторов (интерлейкинов IL-1β, IL-6, цитокина TNFα), участвующих в формировании гиперальгезии и нейропатической боли. Установлена пусковая роль фактора TNFα, инициирующего весь каскад, а также синтез простагландинов. Дексаметазон вводят однократно перед операцией для профилактической блокады вышеуказанных факторов боли и воспаления, индуцируемых рассечением тканей и нервов конечности, с целью уменьшения активации травмированных нервов и острого тканевого и нейрогенного воспаления в зоне ампутации. Учитывая, что период биотрансформации дексаметазона в печени до неактивных метаболитов занимает 36-54 ч, его защитное действие охватывает не только этап самой операции, но и ранний послеоперационный период.

Во время анестезии (независимо от используемого метода), начиная с этапа индукции и в течение всей операции, осуществляют введение еще двух специальных средств профилактики ФБС.

Ингибитор кининогенеза апротинин (контрикал) в начальной дозе 20000 КИЕ вводят внутривенно медленно после индукции анестезии, до начала операции; общая доза в течение анестезии и операции составляет в среднем 60000 КИЕ, а при высокой кровопотере возрастает максимально до 100000 КИЕ. Антикининоген, наряду с глюкокортикоидом, является обязательным средством предотвращения чрезмерной активации периферических болевых афферентов и воспалительной реакции тканей и нервов на хирургическую травму. Кининовый пептид периферического уровня брадикинин является, наряду с простагландином Е2, классическим болевым и воспалительным медиатором, участвующим в возбуждении и передаче сигналов от болевых нервных окончаний при механической травме, причем экспериментально доказано, что сочетанное воздействие на нервное волокно простагландина Е2 и брадикинина вызывает более сильную активацию, чем каждый агент в отдельности [Schaible H.G. Neuronal mechanisms of jont pain. Current Topics in Pain. 12th World Congress on Pain. Ed. Castro-Lopes J. IASP Press: Seattle, 2009: 115-137]. В этом же фундаментальном источнике показана важная роль интерлейкинов IL-1β, IL-6 и цитокина TNFα в развитии и поддержании повышенной возбудимости нервных афферентов, что является дополнительным аргументом в пользу выбора сочетания антикининогена и глюкокортикоида как средств профилактической блокады периферического звена афферентной импульсации при ампутации конечности. Важно начинать внутривенное введение антикининогена до начала операции и продолжать во время и после нее.

В этом состоит существенное отличие заявляемого способа от тактики, использованной в прототипе, где аналогичный контрикалу препарат гордокс вводили только некоторым пациентам после ампутации по другим показаниям - при обширной травме конечности, с целью уменьшения воспалительной реакции тканей и улучшения репаративных процессов.

Следующее обязательное средство интраоперационной профилактики - антагонист NMDA рецепторов - кетамин - используется в заявляемом способе, начиная с этапа вводной анестезии, с продолжением введения поддерживающих доз в ходе всей анестезии и операции. Значимость субанестетических доз кетамина в повышении эффективности анестезии и анальгезии объективно обоснована авторами ранее с помощью метода анальгезиметрии, показавшего, что кетамин в малой дозе (0,5 мг/кг) повышает порог боли в ответ на электрокожный раздражитель в среднем до 351%, а при сочетании с малой дозой фентанила (0,0025 мг/кг) - до 425%. Это делает целесообразным использование кетамина в „анальгетических” дозах как компонента любых видов анестезии. Однако главное свойство кетамина - способность препятствовать развитию центральной сенситизации и гиперальгезии при разных болевых состояниях за счет его экспериментально доказанного блокирующего действия на NMDA - рецепторные каналы, активация которых на спинальном уровне происходит при недостаточном торможении афферентной болевой импульсации, а также на фоне интраоперационного применения мощного опиоидного анальгетика фентанила, вызывающего не только анальгезию, но и вторичную дисрегуляцию центральных механизмов анальгезии с развитием т.н. острой опоидной толерантности и гипералгезии. Кетамин оптимизирует фентаниловую анальгезию, устраняя ее побочные действия.

С позиции разработанного авторами способа механизм защитного действия всех применяемых фармакологических средств при ампутации конечностей выглядит следующим образом. Введенные до начала операции глюкокортикоид и антикининоген, подавляя синтез периферических медиаторов боли, предотвращают активацию периферических нервных структур, связанную с травмой тканей, что способствует уменьшению восходящей болевой импульсации к центральным болевым структурам спинного и головного мозга. Последние, в свою очередь, оказываются заранее блокированными антиконвульсантом, что сводит к минимуму возможность развития центральной сенситизации и гиперальгезии. В процессе общей анестезии пациент получает еще одно средство, „страхующее” от центральной сенситизации и гиперальгезии - антагонист NMDA-рецепторов кетамин.

Послеоперационную (п/о) профилактику ФБС проводят с соблюдением следующих важных условий:

1) учет вида интраоперационной анестезии;

2) активное наблюдение и выявление у перенесшего ампутацию пациента любых возможных проявлений ФБС;

3) точное исполнение алгоритма п/о специальной лекарственной профилактики (СЛП) и, при необходимости, принятие дополнительных мер;

4) использование традиционных опиоидных и неопиоидных анальгетиков в случае появления боли.

Вечером после ампутации начинают профилактическую терапию антидепрессантом.

Трициклический антидепрессант амитриптилин, в отличие от антиконвульсанта, рассматривается авторами заявляемого способа как вспомогательный компонент. Главные его свойства - это ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина в структурах головного мозга и, как следствие, - активация нисходящего торможения боли через адренергические и серотонинергические механизмы, а также антидепрессивное действие. Кроме того, как блокатор каналов Na+ амитриптилин тормозит эктопическую активность периферических нервов и облегчает периферическую нейропатическую боль. Эти свойства амитриптилина установлены современной наукой и подтверждаются в клинике при лечении депрессивных состояний и периферической нейропатической боли [Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М., Медицина. 2004, с.140; Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. М., „ГЭОТАР-Медиа” 2005. с.290; Rowbotham M.C., 2005; Sindrup S.H., 2008 и др.]. Однако, по данным тех же авторов и собственного практического опыта, амитриптилин имеет много существенных побочных эффектов, нередко ограничивающих его назначение больным (седация, запоры, задержка мочи, ортостатическая гипотензия, способность провоцировать аритмии сердца во время общей анестезии и др.). В заявляемом способе амитриптилин не входит в число средств пред- и интраоперационной профилактики ФБС и применяется на этапе послеоперационной профилактической терапии.

Способ осуществляют следующим образом.

Первым шагом является информация в доступной форме пациента, которому предстоит ампутация конечности, о сути ФБС и о роли самого пациента в правильной оценке специфических симптомов ФБС, тактике поведения при их появлении и в успехе назначенной специалистами лекарственной профилактики ФБС. Пациента и его близких заранее оповещают о необходимости точного ежедневного исполнения схемы назначенной плановой профилактической терапии (дозы, кратность, длительность приема конкретных препаратов), особенно после выписки из стационара, когда пациент должен самостоятельно продолжать рекомендованную профилактическую терапию, не допуская перерывов в ней.

Анестезиолог-реаниматолог, по данным анамнеза, осмотра, предоперационного обследования и информированного согласия пациента, осуществляет выбор метода анестезии и назначает СЛП ФБС, реализация которой начинается в предоперационном периоде под контролем лечащего врача - ортопедического хирурга.

Алгоритм поэтапной пред-, интра- и послеоперационной специальной лекарственной профилактики ФБС представлен в таблице 1 и реализуется на разных этапах медицинским персоналом или самим пациентом.

Предоперационную лекарственную профилактику ФБС начинают за 3-5 дней до ампутации с назначения пациенту антиконвульсанта внутрь (габапентин по 300 мг 3 раза в сутки или прегабалин по 75 мг 2 раза в сутки) для реализации его защитного действия к моменту операции. Указанные небольшие дозы обоих препаратов хорошо переносились пациентами, у некоторых из них отмечалась сонливость, более выраженная на фоне терапии прегабалином. Других побочных эффектов не было. Последнюю предоперационную дозу антиконвульсанта (габапентин 300 мг или прегабалин 75 мг) пациент получает за 2 часа до начала операции.

В день операции: за 1 час до ее начала пациенту однократно вводят в составе премедикации глюкокортикоид дексаметазон (8 мг внутримышечно).

Во время анестезии, начиная с этапа индукции и в течение всей операции, осуществляют введение еще двух специальных средств профилактики ФБС.

Ингибитор кининогенеза апротинин (контрикал) в начальной дозе 20000 КИЕ вводят внутривенно медленно после индукции анестезии, до начала операции; общая доза в течение анестезии и операции составляет в среднем 60000 КИЕ, а к концу операционных суток достигает 80000-100000 КИЕ. Введение антикининогена п/о осуществляют в течение 2-х суток по 30000 КИЕ.

У пациентов, оперированных в условиях общей анестезии, преимущественно при ампутации верхних конечностей (группа 1), при поступлении в ОРИТ начинают плановую внутривенную инфузию через шприцевой инфузор кетамина в микродозе - 0,05 мг/кг в час (до 0,1 мг/кг·ч в случае появления необычных сенсорных ощущений, до их прекращения) и продолжают ее в течение 2-3 суток после операции.

Пациентам, оперированным в условиях сочетанной общей и эпидуральной анестезии, преимущественно при ампутации нижних конечностей (группа 2), после перевода из операционной в ОРИТ продолжают ЭА, снижающую афферентную импульсацию к спинальным структурам и риск центральной сенитизации и гиперальгезии.

Осуществляют дозированную эпидуральную инфузию 0,2% раствора ропивакаина (наропина) 12-16 мг/ч с помощью автоматического шприцевого инфузора или эластомерной помпы. Через 2-3 суток после операции больных переводят в профильное отделение, где эпидуральную инфузию продолжают под наблюдением лечащего врача и среднего медицинского персонала и завершают на 5-7 сутки при отсутствии симптомов ФБС. В этом состоит отличие в ведении раннего п/о периода у оперированных в условиях общей анестезии с ЭА и без нее.

Пациенты обеих групп с первых послеоперационных суток в течение 2 месяцев осуществляют самостоятельную профилактическую терапию СЛП антиконвульсантом и антидепрессантом согласно разработанному алгоритму.

П/о СЛП является непосредственным продолжением пред- и интраоперационных защитных мероприятий и проводится согласно алгоритму под контролем интенсивности п/о боли и диагностики возможных симптомов ФБС с момента выхода пациента из состояния общей анестезии. Это осуществляется в сотрудничестве с заранее инструктированными пациентами.

В таблице 1 «Поэтапная специальная лекарственная профилактика ФБС (алгоритм)» представлены средние дозы или диапазоны доз специальных средств профилактики ФБС. Традиционные средства и методы общей (метод 1) и сочетанной (метод 2) анестезии описаны в тексте.

Примеры выполнения

В отделении реанимации и интенсивной терапии МНИОИ им. П.А.Герцена в соответствии с заявляемым способом осуществлено лечение 28 больных злокачественными опухолями костей конечностей (хондросаркома, периостальная хондросаркома, полиморфноклеточная саркома, нейрофибросаркома, злокачественная фиброгистиоцитома, IIA-IIB стадий), перенесших расширенные высокие ампутации/вычленения нижних (16) или верхних (12) конечностей в сочетании с лимфаденэктомиями. Возраст больных 48±19 лет, мужчин 16, женщин 12. 19 из 28 больных получили предоперационное противоопухолевое лечение (полихимиотерапия - 12, химиолучевая - 3), 11 имели сопутствующие заболевания в состоянии компенсации на фоне терапии. С учетом основного и сопутствующих заболеваний исходное состояние больных соответствовало II-III категориям физического статуса по классификации ASA. 8 из 28 больных при поступлении для хирургического лечения испытывали боли, обусловленные опухолевым поражением костей, и самостоятельно принимали разные неопиоидные анальгетики, полностью не устранявшие боль. Этим пациентам сразу назначали трамадол в индивидуальной анальгетической дозе (200±70 мг/сут) и антиконвульсант (габапентин по 300 мг три раза в сутки), что приводило к устранению боли. Учитывая более значительные масштабы, травматичность и риск ФБС при ампутации нижних конечностей, чем верхних, все пациенты разделены на 2 группы. В группу 1 вошли 14 пациентов, оперированных в условиях общей мультимодальной анестезии, которым выполнены преимущественно ампутации верхних конечностей (12) и 2 ампутации нижних конечностей. У 14 пациентов группы 2, перенесших ампутацию/вычленение нижних конечностей, общую мультимодальную анестезию сочетали с ЭА.

В группе 2 преобладали наиболее обширные и длительные операции, сопровождавшиеся значительной кровопотерей: межподвздошно-брюшное вычленение (7), экзартикуляция (4) нижней конечности; 3 пациентам выполнена ампутация на уровне средней трети бедра. Осложнений анестезии и операции в обеих группах не отмечено. Кровопотеря своевременно и адекватно возмещалась. Показатели кровообращения, газообмена и метаболизма по данным непрерывного неинвазивного мониторинга, а также лабораторного экспресс-анализа (Hb, Ht, pO₂, р СО₂, КЩС, глюкоза, электролиты) не имели существенных отклонений от нормы. На фоне эпидуральной сенсорной блокады ропивакаином у пациентов группы 2 отмечалось достоверное снижение потребности в системных анальгетических компонентах анестезии - фентаниле и кетамине по сравнению с группой 1. Увеличение средней дозы контрикала в группе 2 определялось более высокой кровопотерей и было направленно на профилактику не только ФБС, но и постгеморрагической коагулопатии. Клинически, а также по данным непрерывного неинвазивного мониторинга АД, ЧСС, ЭКГ, Sp O₂ и динамического контроля показателей газов крови, КЩС, Hb, Ht, ЦВД, диуреза, биохимических и коагуляционных показателей крови, ранний п/о период протекал стабильно у всех больных, в том числе перенесших большую кровопотерю.

Для оценки интенсивности послеоперационной боли использовали шкалу вербальных оценок (ШВО) в баллах: „0” - боль отсутствует; 1 балл - в покое боли нет, слабая боль при движениях; 2 - слабая боль в покое, умеренная при движениях; 3 - умеренная боль в покое, сильная при движениях; 4 - сильная боль даже в покое.

Для выявления симптомов ФБС использовали специальную анкету, "Pain Detect", предназначенную для диагностики и количественной оценки нейропатической боли (НПБ) [Freynhagen R., Tцtte Т.R., Gockel U., Baron R. Pain Detect: a new screening guestionnaire to detect neuropathic components with back pain. Curr. Res. Opin. 2006, Vol.22: 1911-1920; Нейропатическая боль: клинические наблюдения, п/ред. Яхно Н.Н., Алеексеева В.В., Подчуфаровой Е.В., Кукушкина М.Л. М., 2009, Изд-во РАМН: 262-263], согласно которой итоговое значение <12 баллов указывает на малую вероятность компонента НПБ (<15%), до 18 баллов - на неоднозначный результат, >19 баллов - на вероятность наличия НПБ >90%.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что:

- фантомная боль не возникла ни у одного из 28 пациентов обеих групп;

- обычная послеоперационная боль в культе преимущественно слабой интенсивности (в среднем 1,4 балла по ШВО), а также „прострелы” боли при удалении дренажей имели место в ранний послеоперационный период у всех пациентов и устранялись традиционными опиоидными и неопиоидными анальгетиками;

- фантомные неболезненные сенсорные нарушения (онемение пальцев, ощущение измененного пространственного положения ампутированной конечности) регистрировались в ранний послеоперационный период у всех пациентов, но не расценивались ими как существенные и во всех случаях прекращались в течение 5-7 дней на фоне профилактической терапии. У отдельных больных, имевших предоперационный болевой синдром, дозу габапентина в первые два месяца п/о доводили до 1200 мг/сут. По данным анализа опросников "Pain Detect" количественные оценки наблюдавшихся преходящих сенсорных симптомов у всех пациентов не превышали 10-12 баллов, т.е. их нельзя квалифицировать как НПБ.

Достигнутые в раннем послеоперационном периоде хорошие результаты в сочетании с пред- и послеоперационным инструктажем пациентов способствовали тщательному соблюдению ими рекомендованной схемы длительной лекарственной профилактики ФБС. Пациентов предупреждали, что в случае появления даже незначительных специфических симптомов ФБС необходимо связаться со своим врачом для дальнейших инструкций, но такая необходимость не возникала. На связь с пациентами в плановые сроки выходил исследователь. Все пациенты после выписки из института продолжали принимать габапентин (прегабалин) и амитриптилин в рекомендованных небольших, постепенно убывающих дозах. Эти дозы в несколько раз ниже обычных терапевтических доз этих препаратов, указанных в инструкциях для лечения нейропатической боли и депрессивных состояний. Это стало возможным благодаря использованию последовательной периоперационной мультимодальной патогенетической профилактики ФБС, позволившей избежать развития острого ФБС, при котором эти и другие препараты неэффективны даже в максимально допустимых дозах. Разработанный способ надежно предотвращает ФБС даже после обширных онкологических операций с высокой ампутацией или вычленением как верхних, так и нижних конечностей, при использовании как общей, так и сочетанной (общая + ЭА) анестезии за счет дифференцированной тактики ведения этих пациентов. Такой результат достигнут впервые.

Сроки наблюдения за пациентами определяются давностью выполненных им ампутаций и течением онкологического процесса. На этапе представления данной заявки максимальный срок наблюдения составил 36 мес. (3 года), минимальный 7-8 недель (1,2-2 мес.). Из 28 больных, оперированных в период с 03.2007 до 12.2010 г., к моменту представления данной заявки 4 умерли от прогрессирования основного заболевания, 24 живы и не имеют никаких проявлений ФБС.

Заявляемый способ профилактики ФБС имеет принципиальные преимущества перед другими описанными способами, которые только у части больных дают временный эффект в виде уменьшения тяжести фантомной боли и расстройств чувствительности, но не предотвращают их, что приводит к ухудшению качества жизни и социальной дезадаптации инвалидов, создает препятствие к протезированию утраченной конечности.

Заявляемый способ полностью предотвращает развитие ФБС, связанные с ним физические страдания и психологический стресс, облегчает приспособление инвалида к дальнейшей жизни и социально полезной деятельности. Из числа 24 здравствующих пациентов, перенесших ампутации, 3 успешно используют экзопротезы нижней конечности, мобильны.

Внедрение разработанного способа в практику хирургических отделений больниц и госпиталей позволит впредь избавить от ФБС всех переносящих ампутацию конечности по поводу онкологических заболеваний, тяжелых атеросклеротических и диабетических сосудистых поражений, а также ранений и травм.

Наряду с медико-социальной значимостью, способ отличается также экономической целесообразностью, которая определяется весьма умеренной стоимостью лекарственной профилактики ФБС.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии и ортопедической хирургии. Способ включает комплексную пред-, интра- и продленную послеоперационную лекарственную профилактику, которую осуществляют по следующей схеме: предоперационная лекарственная профилактика путем введения препарата-антиконвульсанта габапентин или прегабалин за 3-5 дней до операции, в день операции и в течение 6 месяцев после операции в убывающих дозах; премедикация за 1 час до начала анестезии путем внутримышечного введения глюкокортикоида дексаметазона, интраоперационная профилактика путем введения препарата - ингибитора кининогенеза апротинин (контрикал) в течение анестезии и до конца операционных суток в определенных дозах, и антагониста NMDA рецепторов - кетамина в течение анестезии и операции и в течение 2-3 суток после операции в определенных дозах, терапия антидепрессантом амитриптилин в убывающих дозах с первых послеоперационных суток в течение 2 месяцев, причем дополнительно выполняют дозированную интра- и послеоперационную эпидуральную анестезию в течение 5-7 суток после операции путем инфузии 0,2% раствора ропивакаина (наропина). Способ полностью предотвращает развитие фантомного болевого синдрома, связанные с ним физические страдания и психологический стресс, облегчает приспособление инвалида к дальнейшей жизни и социально полезной деятельности. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ предотвращения фантомного болевого синдрома, включающий применение средств анестезии и анальгезии, отличающийся тем, что комплексную пред-, интра- и продленную послеоперационную лекарственную профилактику осуществляют по следующей схеме:
- предоперационная лекарственная профилактика путем введения препарата-антиконвульсанта за 3-5 дней до операции, в день операции и в течение 6 мес. после операции в постепенно убывающей дозе;
- премедикация за 1 ч до начала анестезии путем внутримышечного введения глюкокортикоида дексаметазона в дозе 8 мг;
- интраоперационная профилактика путем введения препарата - ингибитора кининогенеза апротинин (контрикал) в течение анестезии и до конца операционных суток в дозе суммарно до 100000 КИЕ и в последующие 2 суток в дозе по 30000 КИЕ, и антагониста NMDA рецепторов - кетамина в течение анестезии и операции в дозе 0,5-0,7 мг/кг·ч и в течение 2-3 суток после операции в дозе 0,05-0,1 мг/кг·ч;
- профилактическая терапия антидепрессантом амитриптилин 25-12,5 мг/сут с первых послеоперационных суток в течение 2 мес.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антиконвульсанта используют габапентин в дозе 900 мг/сут до операции и убыванием до 300 мг/сут или прегабалин в дозе 150 мг/сут до операции и убыванием до 75 мг/сут.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно выполняют дозированную интра- и послеоперационную эпидуральную анестезию в течение 5-7 суток после операции путем инфузии 0,2% раствора ропивакаина (наропина) в дозе 12-16 мг/ч.