СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИДА Российский патент 2016 года по МПК C07D401/12 C07D403/12 C07D215/04 C07D215/18 C07D215/24 C07D241/42 A61K31/4427 A61K31/4709 A61K31/497 A61K31/498 A61K31/506 A61P31/18 

Описание патента на изобретение RU2575845C2

Изобретение относится к новым соединениям для получения композиций, пригодных для лечения заболеваний, являющихся результатом изменений в процессах сплайсинга.

Некоторые производные соединения индола, такие как производные эллиптицина и производные азаэллиптицина, уже известны как интеркалирующие молекулы для коррекции дисфункций в экспрессии гена, а именно в репликации ДНК. Более конкретно они описаны для лечения заболеваний, таких как рак, лейкоз или СПИД (см., в частности, патенты FR 2627493, FR 2645861, FR 2436786).

Что касается современных терапий СПИДа, при различных подходах, нацеленных на снижение вирусной нагрузки у пациентов, инфицированных ВИЧ, используют молекулы, предназначенные для ингибирования ферментативной активности вирусной обратной транскриптазы или протеазы, вовлеченной в созревание вирусных белков. Относительно ингибиторов обратной транскриптазы, они могут быть нуклеозидными (NRTI), ненуклеозидными (NNRTI) или нуклеотидными по природе. Цель применения таких соединений состоит в предотвращении получения копии ДНК ретровирусного генома, следовательно, его интеграции в геном клетки-хозяина. Ингибиторы протеазы (PI) препятствуют правильному созреванию вирусных белков и вызывают продуцирование неполных частиц с измененными инфекционными способностями. Существует другой тип антиретровирусного соединения, применяемого в связи с его способностью предотвращать проникновение вируса в клетку. Эти ингибиторы проникновения могут представлять собой либо пептиды, которые препятствуют слиянию вирусных гликопротеинов gp41 или gp120 с мембраной клеток CD4+, либо молекулы, которые направлены на клеточные сорецепторы ВИЧ CCR5 и CXCR4. Отсутствие клеточных белков, сходнях с интегразой ВИЧ, также использовано для разработки новых анти-ВИЧ молекул, которые ингибируют его ферментативную активность. Хотя ряд ингибиторов интегразы находится в фазе клинических испытаний, еще ни одно вещество не имеется в продаже.

Процесс внутриклеточного сплайсинга заключается в элиминировании интронов в преинформационной РНК с образованием зрелых информационных РНК, которые могут использоваться механизмом трансляции клетки (SHARP, Cell, vol.77, p.805-815, 1994). В случае альтернативного сплайсинга один и тот же предшественник может быть источником информационных РНК, кодирующих белки с различными функциями (BLACK, Annu. Rev. Biochem. vol.72, p.291-336, 2003). Точный выбор 5' и 3' сайтов сплайсинга, таким образом, является механизмом, который создает разнообразие, и который может приводить к регуляции экспрессии гена в соответствии с типом ткани или в процессе развития организма. Факторы, вовлеченные в этот выбор, включают семейство белков, называемое SR, характеризующееся присутствием одного или двух мотивов распознавания РНК (RRM) и домена, богатого остатками аргинина и серина, называемого доменом RS (MANLEY & ТАСКЕ, Genes Dev., vol.10, p.1569-1579, 1996). Посредством связывания с короткими экзонными или интронными последовательностями пре-иРНК, называемыми ESE (экзонный энхансер сплайсинга) или ISE (интронный энхансер сплайсинга), белки SR способны дозозависимо активировать субоптимальные сайты сплайсинга и обеспечивать включение экзонов (GRAVELEY, RNA, vol.6, р.1197-1211, 2000). Активность белка SR в альтернативном сплайсинге является специфичной в той степени, что инактивация соответствующего гена является летальной (WANG et al., Mol. Cell, vol.7, p.331-342, 2001).

Секвенирование генома человека и анализ банков EST (маркеров экспрессируемых последовательностей) выявили, что 65% генов экспрессируется в форме альтернативно сплайсированных вариантов (EWING & GREEN, Nat. Genet., vol.25, p.232-234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol.302, p.2141-2144, 2003). Данный механизм, таким образом, является благоприятной мишенью модификаций, которые могут влиять на факторы, вовлеченные в регуляцию сплайсинга, и мутаций, которые влияют на последовательности, необходимые для данной регуляции. В настоящее время установлено, что приблизительно 50% точечных мутаций, ответственных за генетические заболевания, индуцирует аберрантный сплайсинг. Эти мутации могут препятствовать сплайсингу посредством инактивации или образования сайтов сплайсинга, но также посредством модификации или образования регулирующих элементов, таких как энхансеры сплайсинга или сайленсеры сплайсинга в конкретном гене (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol.3, p.285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol.40, p.469-478, 2005).

Стратегии, разработанные в настоящее время для коррекции этих дефектов сплайсинга, основаны на применении различных типов молекул (TAZI et al., cited above, 2005).

Одна из стратегий, нацеленных на разработку новых молекул для коррекции или элиминирования аномального сплайсинга, например, основана на гиперэкспрессии белков, которые препятствуют данному типу сплайсинга (NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol.9, p.1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.97, p.9618-9623, 2000).

Другие стратегии основаны на применении антисмысловых олигонуклеотидов (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol.20, p.1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol.31, p.217-239, 2003) или ПНК (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol.10, p.120-125, 2003), обеспечивающих, соответственно, ингибирование или активацию события сплайсинга.

Еще одна стратегия основана на идентификации соединений, которые влияют на эффективность сплайсинга интересующей пре-иРНК (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol.10, p.2841-2849, 2001).

Наконец, описана стратегия, основанная на применении транс-сплайсинга для замены мутантных экзонов (LIU et al., Nat. Biotechnol, vol.20, p.47-52, 2002).

Одним из недостатков разработанных стратегий, описанных выше, для коррекции или элиминации аномального сплайсинга, являются затраты на их получение. Действительно, затраты на получение антисмысловых олигонуклеотидов, которые должны быть модифицированы, чтобы улучшить их стабильность, а также молекул ПНК, высоки.

Другой недостаток разработанных стратегий, описанных выше, состоит в том, что они требуют использования экспрессионных векторов, как, например, для стратегии, основанной на использовании транс-сплайсинга.

В международной заявке WO 05023255, претендующей на приоритет по отношению к французским заявкам FR 0310460 и FR 0400973, поданной автором настоящего изобретения, раскрыто применение производных индола для лечения заболеваний, связанных с процессом сплайсинга пре-иРНК в клетке.

Таким образом, недавно было показано, что некоторые производные индола оказались особенно эффективными при лечении метастатического рака и при лечении СПИДа (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol.3, p.1530-1539, 2007).

Однако описанные соединения имеют плоскую структуру с четырьмя кольцами, которая имеет недостаток интеркаляции между основаниями ДНК и может, следовательно, приводить к клеточной токсичности.

С целью минимизации риска, что эти производные индола интеркалируют между основаниями ДНК, авторы изобретения разработали новые соединения, которые особенно эффективны при лечении заболеваний, связанных с процессом сплайсинга, но которые неожиданно обладают явно меньшей клеточной токсичностью, чем производные индола предшествующего уровня техники. Кроме того, эти соединения способны селективно ингибировать определенные события сплайсинга.

В соответствии с первым аспектом объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),

где:

означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в орто-, мета- или пара-положении к Z, то есть образует соответственно пиридазиновую, пиримидиновую или пиразиновую группу,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (C13)фторалкильной группы, группы (С13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С14)алкокси, группы фенокси и (С13)алкильной группы, где 20 указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

n равно 1, 2 или 3,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил или морфолино, N-метилпиперазинильной группы, (С13)фторалкильной группы, группы (C14)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С14)алкильную группу,

Z представляет собой N или С,

Y представляет собой N или С,

Х представляет собой N или С,

W представляет собой N или С,

Т представляет собой N или С,

U представляет собой N или С,

и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, Х и W представляют собой N,

и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, Х и W представляет собой N,

или к любой из его фармацевтически приемлемых солей

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С and W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и в орто-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR'', Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Соединения по изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например, гидраты), и изобретение включает все такие сольваты.

В контексте настоящего изобретения термин:

- «галоген» понимают как означающий хлор, фтор, бром или йод, и, в частности, означающий хлор, фтор или бром,

- «(С13)алкил», как используют в данной заявке, соответственно, относится к C13 линейному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду. Примерами являются, но не ограничены ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил,

- «(С13)алкокси», как используют в данной заявке, соответственно, относится к группировке O-(С13)алкил, где алкил является таким, как определено выше. Примерами являются, но не ограничены ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси,

- «фторалкильная группа» и «группа фторалкокси» относится соответственно к алкильной группе и к группе алкокси, как определено выше, где указанные группы замещены по меньшей мере одним атомом фтора. Примерами являются перфторалкильные группы, такие как трифторметил или перфторпропил, и

- «пациент» может распространяться на людей или млекопитающих, таких как кошки или собаки.

В соответствии с одним предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, Х представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, Х представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Другой объект настоящего изобретения относится к соединению приведенной ниже формулы (I'):

где:

Х1, Х2 и ХЗ независимо представляют собой атом азота или группу CR8, где по меньшей мере один из Х1 и Х2 представляет собой атом азота;

R8 представляет собой атом водорода или атом галогена, гидроксильную, алкильную, трифторалкильную, сложноэфирную, эфирную, такую как метокси или трифторметокси, группу, или бензильную, возможно замещенную, нитро- или цианогруппу, предпочтительно R8 представляет собой атом водорода,

когда кольцо А, определенное ниже, находится в положении а, Х4 представляет собой атом азота или группу CR8, и, когда кольцо А находится в положении b, X4 представляет собой атом углерода, составляющий часть кольца А,

R1, R2, R3 и R5 независимо представляют собой атом водорода или атом галогена, алкильную, трифторалкильную, эфирную, такую как метокси или трифторметокси, группу, или бензильную, возможно замещенную, нитро- или цианогруппу.

когда кольцо А находится в положении b, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную, трифторалкильную, сложноэфирную, эфирную, такую как метокси или трифторметокси, группу, или бензильную, возможно замещенную, группу, и, когда кольцо А находится в положении а, R4 представляет собой атом углерода, составляющий часть кольца А,

R10 представляет собой атом углерода, составляющий часть кольца А,

R6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

А представляет собой кольцо в положении а или b формулы I, где указанное кольцо А соответствует:

или

где:

R7 представляет собой атом водорода или атом галогена или алкильную, гидроксильную или аминную группу, которая может быть нормальной или разветвленной и/или ненасыщенной и возможно замещенной, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, их изомеры и/или их смеси,

за исключением приведенного ниже соединения:

«Атом галогена» означает группу, включающую F, Cl, Br и I, предпочтительно указанный атом галогена представляет собой атом хлора.

«Ненасыщенный» означает, что группа включает по меньшей мере одну двойную связь.

Все соединения, раскрытые в примерах, находится в объеме настоящего изобретения.

Предпочтительно Х1 представляет собой группу CR8, когда Х2 представляет собой атом азота, и

Х2 представляет собой группу CR8, когда Х1 представляет собой атом азота.

Предпочтительно по меньшей мере один из ХЗ и Х4 представляет собой атом азота, когда цикл А находится в положении а.

Предпочтительно Х3 и Х4 являются разными, и даже более предпочтительно Х3 представляет собой группу CR8, когда Х2 представляет собой атом азота, или Х4 представляет собой группу CR8, когда Х1 представляет собой атом азота.

Предпочтительно R1 представляет собой атом водорода или группу метокси.

Предпочтительно R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или атом галогена или алкил, либо бензил, возможно замещенный.

Предпочтительно R4 представляет собой атом водорода.

Предпочтительно R2 представляет собой атом водорода или С14 алкильную группу, предпочтительно метил.

Предпочтительно R3, R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода.

Предпочтительно R7 представляет собой атом водорода или атом галогена, более предпочтительно атом водорода или атом хлора.

Предпочтительно кольцо А присоединено в положении а или b соединения формулы 1 через атомы углерода, пронумерованные 1 и 2 в кольце А.

Предпочтительно, когда кольцо А находится в положении a, R4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2, кольца А, более предпочтительно R4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2, кольца A, a R10 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1.

Предпочтительно, когда кольцо А находится в положении b, X4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1, кольца А, более предпочтительно X4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1, кольца А, а R10 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2.

Предпочтительно соединение, как описано выше, не включает приведенные ниже соединения:

5,8-Диметил-6-(пиридин-2-иламино)-2Н-изохинолин-1-он

5,8-Диметил -6-(3-метоксипиридин-2-иламино)-изохинолин-1-он

5,8-Диметил-6-(пиридин-2-иламино)-2Н-изохинолин-1-он

Предпочтительно соединение формулы I выбрано из группы, включающей:

Пиридин-4-илхинолин-3-иламин; соединение (121) таблицы I

(8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин; соединение (6) таблицы I

(3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин; соединение (10) таблицы I; и

Изохинолин-5-ил-(3-метоксипиридин-2-ил)-амин.

В соответствии с конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (Ia)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -NO2, группы (С13)алкокси и группы -NR1R2,

R1 и R2 представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительную сущность настоящего изобретения составляет соединение формулы (Ib)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -NR1R2, группы (C13)фторалкокси, группы -NO2, группы фенокси и группы (С14)алкокси,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1 или 2,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы и группы (С14)алкокси,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ic)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, (С13)фторалкильной группы, группы -NR1R2, группы -COOR1, группы -NO2 и группы (С13)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Id)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, (С13)фторалкильной группы и группы (C13)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ie)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы и группы (С13)алкокси, или одна из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (If):

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ig)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ih)

где

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ii)

где:

R R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С13)фторалкокси и группы (С13)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ij)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С13)фторалкокси и (С13)алкильной группы,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ik)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C13)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Il)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Im)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Io)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO2, группы -CN и (С13)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C13)фторалкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ip)

где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Iq)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, группу (С13)алкокси или группу (С13)фторалкокси,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, N-метилпиперазинильной группы, группы (С13)алкокси и группы морфолино,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Ir)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или (С13)алкильную группу,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, группы морфолино и группы (С13)алкокси,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим конкретным воплощением дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (Iee)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, (С13)алкильную группу или (С13)фторалкильную группу,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 2,

R' представляет собой атом водорода или (С13)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Среди определенных выше семейств соединений формул (Ia)-(Iee) некоторые являются более предпочтительными для их применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа. Эти предпочтительные соединения, в частности, принадлежат к формулам (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io), как определено выше, или к одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Соответственно, настоящее изобретение далее относится к соединению формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io), для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Таким образом, в соответствии с более конкретным воплощением настоящее изобретение, в частности, сфокусировано на соединении формулы (Ia), где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, (С13)фторалкильной группы, гидроксильной группы, группы -CN, группы -СООН и группы (С13)алкокси,

R'' является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена, группу -NO2 или (С13)алкильную группу,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Кроме того, в соответствии с этим более конкретным воплощением настоящее изобретение более предпочтительно сфокусировано на соединениях формулы (Ia'),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, группу -CN, (С13)алкильную группу, (С13)фторалкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу,

R' является таким, как определено в формуле (Ia), и предпочтительно представляет собой атом галогена, (С13)алкильную группу или группу NO2,

R'' представляет собой атом водорода,

n равно 1 или 2,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение сфокусировано на соединении формулы (Ib), где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, группу, выбранную из (С14)алкильной группы, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы (С13)фторалкокси,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

R'' является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (С13)алкильную группу,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Кроме того, в соответствии с этим более конкретным воплощением настоящее изобретение более предпочтительно сфокусировано на соединениях формулы (Ib'),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, группу, выбранную из группы (С13)алкокси, группы (С13)фторалкокси,

R'' является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ic), где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,

R'' является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Ie), где:

R представляет собой атом водорода,

R'' является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равно 1,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с другим более конкретным воплощением настоящее изобретение конкретно сфокусировано на соединении формулы (Io), где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы и группы -NO2,

R'' является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n равно 1, 2 или 3,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода или (С13)фторалкильную группу,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), (Ic) или (Io), как определено выше, или к одной из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения соединение для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД, выбрано из:

(1) (8-Хлорхинолин-2-ил)-пиридин-2-иламин

(2) 2-(Хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота

(3) (4-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-2-иламин

(4) Пиридин-2-илхинолин-2-иламин

(5) 2-(8-Хлорхинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота

(6) (8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин

(7) 6-(Хинолин-2-иламино)-никотинонитрил

(8) Хинолин-2-ил-(4-трифторметоксифенил)-амин

(9) Пиридин-2-илхинолин-3-иламин

(10) (3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин

(11) Хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин

(12) (5-Нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,

(13) (5-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин

(14) 2-(Хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота

(15) Хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин

(16) (6-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин

(17) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(19) 4-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(20) 4-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрил

(34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил

(41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновая кислота

(45) 4-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ия хлорид

(48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ия хлорид

(49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил

(53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амин

(56) 8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(59) метил-6-(хинолин-2-иламино)никотинат

(60) метил-6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(61) метил-6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(62) метил-2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амин

(65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамин

(66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-аминохинолин-2-амин

(67) метил-6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат

(68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин

(69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ол

(70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин

(71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин

(73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин

(74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин

(75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин

(76) N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин

(77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин

(78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин

(80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамин

(82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(85) N-(4-нитрофенил)хинолин-2-амин

(86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин

(87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин

(89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид

(90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид

(96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин

(97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид

(98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амин

(102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амин

(103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин

(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин

(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин

(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин

(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин

(109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин

(118) N-(пиридин-3-ил)хинолин-3-амин

(119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин

(120) N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин

(121) N-(пиридин-4-ил)хинолин-3-амин

(122) N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-3-амин

(123) N-(4-метоксифенил)хинолин-3-амин

(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин

(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин

(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин

(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин

(131) N-(пиразин-2-ил)хинолин-6-амин

(132) N-(пиразин-2-ил)хинолин-3-амин

(133) 6-метил-N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амин

(134) N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амин

(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил

(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин

(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(142) N-(пиримидин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамин

(144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин

(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин

(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин

(147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин

(148) 5,8-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин

(149) 5,8-диметил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин

(150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амин

(151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин

(153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин

(154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамин

(155) N-(4-бутоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин

(156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин

(157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амин

(158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин

(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин

(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол

(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин

(166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амин

(167)4-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин

(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин

и их фармацевтически приемлемых солей.

Среди указанных соединений соединения (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) и (141) представляют особый интерес.

Настоящее изобретение, таким образом, распространяется на соединения (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) и (141) или одну из их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Некоторые из вышеуказанных соединений являются новыми и составляют часть настоящего изобретения: (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), 20 (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140), (141) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) и (Iee) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Они могут, следовательно, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения.

Среди соединений формулы (I) некоторые из них являются новыми и составляют часть изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

В соответствии с конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ig),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (C13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С14)алкильную группу,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

при условии, что R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,

и, когда n и n' равны 1, и R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой группу -СООН.

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (If),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (C13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С14)алкильную группу,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ih),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (С13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С14)алкильную группу,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Il),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (C13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С14)алкильную группу,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

при условии, что R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Im),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (C13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

n равно 1 или 2,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С14)алкильную группу,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

при условии, что, когда n и n' равны 1, и R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой атом хлора,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

Для упрощения, приведенные ниже соединения и их соответствующие определения называют «новыми соединениями».

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ia), как таковые,

где:

R'' и n являются такими, как определено в формуле (Ia),

n' равно 1,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы -NO2, группы (С13)фторалкокси и группы (С13)алкокси,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -COOR1 и группы -CN,

R1 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную группу;

при условии, что,

когда R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,

когда n равно 1, R не представляет собой метильную группу в орто- или пара-положении по отношению к Z, где Z представляет собой N,

когда R' представляет собой атом водорода, R представляет собой не атом брома или атом хлора,

когда R представляет собой атом водорода, R' не представляет собой метильную или этильную группу, группу -СООН, группу СООС2Н5 или атом брома, где указанный атом брома находится в орто-положении к связи, связанной с NR'',

или одну из их фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia), как таковых, где:

R независимо представляет собой атом водорода, (С13)фторалкильную группу, атом галогена, группу -CN или (С13)алкильную группу,

R'' является таким, как определено в формуле (Ia),

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу -NO2,

n' равно 1,

n равно 1,

при условии, что,

когда n равно 1, R не представляет собой метильную группу в орто- или пара-положении по отношению к Z, где Z представляет собой N,

R не представляет собой атом брома или атом хлора, когда R' представляет собой атом водорода,

или на одной из их фармацевтически приемлемой соли.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ia'), как таковых,

где:

R независимо представляет собой атом водорода, (C13) алкильную группу, (С13)фторалкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу,

R'' является таким, как определено в формуле (Ia),

n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,

или на одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib), как определено выше, как таковому,

где:

R' и R'' являются такими, как определено в формуле (Ib),

n равно 1, и

R представляет собой атом водорода или группу (С13)фторалкокси,

или к одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ib), где:

R представляет собой атом водорода или группу (С13)фторалкокси, R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C14)алкильную группу,

R'' является таким, как определено в формуле (Ib),

n' равно 1 или 2 и предпочтительно равно 1,

n равно 1 или 2 и предпочтительно равно 1,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ib')

где:

R, R'' и n являются такими, как определено в формуле (Ib),

R' является таким, как определено в формуле (Ib),

при условии, что R' является отличным от метильной группы в положении 4 на хинолине,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ib'')

где:

R, R'' и n являются такими, как определено в формуле (Ib),

при условии, что, когда n равно 1, R не представляет собой атом водорода, метильную группу в пара-положении к связи, связанной с NR'', не представляет собой группу этокси в пара-положении к связи, связанной с NR'', атом фтора в пара-положении к связи, связанной с NR'',

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Ic), как таковые,

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, (С13)фторалкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,

n равно 1 или 2, и предпочтительно 1,

n' равно 1 или 2,

R'' является таким, как определено в формуле (Ic),

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

при условии, что

R и R' не представляют собой одновременно атом водорода,

R не представляет собой атом брома, когда R' представляет собой атом водорода,

или одну из их фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Ic), как таковых, где:

R представляет собой атом водорода или группу -NO2,

n равно 1,

R', R'' и n' являются такими, как определено в формуле (Ic), и

R' предпочтительно представляет собой (С13)алкильную группу или атом водорода,

или на одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Далее настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), как определено выше, как таковому

где:

R, R', R'' n и n' являются такими, как определено в формуле (I),

при условии, что,

когда R представляет собой атом водорода, R' представляет собой не атом брома,

или к одной из его фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим конкретным воплощением настоящее изобретение включает соединения формулы (Io), как таковые,

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (C13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C13)алкильную группу,

n равно 1, 2 или 3,

n' равно 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С14)алкильную группу,

при условии, что,

когда R представляет собой атом водорода и n' равно 1, R' не представляет собой гидроксильную группу,

или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Еще в соответствии с данным конкретным воплощением настоящее изобретение более конкретно сфокусировано на соединениях формулы (Io'), как таковых,

где:

n равно 1, 2 или 3,

n' равно 1 или 2,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (С13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси, и предпочтительно представляет собой группу -NO2, атом водорода или атом галогена,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C13)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы -NO3, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы -CN, (C13)фторалкильной группы, и предпочтительно представляет собой атом водорода или (С13)фторалкильную группу,

R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (Io),

R'' представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, или на одной из его фармацевтически приемлемых солей. Среди указанных соединений, как таковых, соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77Ц84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли представляют особый интерес.

Настоящее изобретение, таким образом, распространяется на соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли, как таковые.

Более предпочтительно соединения (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) и их фармацевтически приемлемые соли представляют особый интерес.

Настоящее изобретение, таким образом, более предпочтительно распространяется на соединения (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Еще более предпочтительно настоящее изобретение распространяется на соединения (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (109), (112), и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Новые соединения по настоящему изобретению, то есть соединения формул (Ia), (Ic), (Io), (Ib), (Ib'), (Ib'') и (Ie) и конкретные соединения, которые перечислены выше, полезны не только в качестве агента для ингибирования, предупреждения или лечения СПИДа, но могут быть также полезны для ингибирования, предупреждения или лечения преждевременного старения и для ингибирования, предупреждения или лечения рака, и более конкретно колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака легкого, включая немелкоклеточный рак легкого, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака печени, рака щитовидной железы, меланомы, рака матки/шейки матки, рака пищевода, рака почки, рака яичника, рака простаты, рака головы и шеи и рака желудка и т.д.

В соответствии с аспектом изобретения указанные соединения могут быть полезны для ингибирования, предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с преждевременным старением, и тех, которые, вероятно, связаны с аберрантным сплайсингом ядерного гена ламина А. Среди них указанное заболевание может включать синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерию, преждевременное старение, обусловленное ВИЧ инфекцией, мышечную дистрофию, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Вернера, но также атеросклероз, устойчивый к инсулину диабет типа II, катаракту, остеопороз и старение кожи, такое как рестриктивная дермопатия.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми способами органического синтеза, практикуемыми специалистами в данной области техники. Общие последовательности реакций, изображенные ниже, представляют собой общий способ, полезный для получения соединений по настоящему изобретению, и не подразумевается как ограничивающий объем или применимость.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой 1.

Схема 1

Как видно на указанной схеме, для выделения соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением доступно два пути.

Синтез основан на реакции сочетания, альтернативно начинающейся с галогенобицикла формулы (III), где X, Y, W, Т, U, n', R' и R'' являются такими, как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома, или с хлормоноцикла формулы (V), где Z, V, n и R являются такими, как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома.

В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (IV) в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (III), в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2СО3, в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметоксиксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил) в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2dba3, в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционную смесь можно нагревать при температуре в диапазоне от 80 до 120°С, например, при 90°С, и перемешивать в течение времени в интервале от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов в атмосфере инертного газа, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении.

В соответствии с путем (В) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (VI) в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (V), в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2СО3, в молярном отношении, находящемся в интервале от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметоксиксантин) или XPhos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил) в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2dba3, в количестве в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V). Затем реакционную смесь можно нагревать при температуре в диапазоне от 80 до 120°С, например, при 90°С, и перемешивать в течение времени в интервале от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов в атмосфере инертного газа, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении.

Исходные соединения формулы (III), (IV), (V) и (VI) имеются в продаже или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.

Химические структуры и спектроскопические данные некоторых соединений формулы (I) по изобретению проиллюстрированы соответственно в приведенной ниже таблице I и таблице II.

Таблица 1 Формула (Ia) 1 2 3 4 5 6

7 17 18 19 20 21 22 23 24 25

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46

47 48 49 50 51 52 53 54 55

56 57 58 59 60 61 62 63 64

65 66 67 68 69 70 71 72 73 74

150 151 152 153 154 Формула (Ib) 8 75 76 77 78 79

80 81 82 83 84 85 86 87 88 89

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

100 101 102 103 104 155 156 157 158 Формула (Ic) 9

10 11 12 13 14 105 106 159 Формула (Id) 15 16

107 108 Формула (Ie) 109 110 111 112 113 114 115 116

117 Формула (If) 118 Формула (Ig) 119 120 Формула (Ih) 121 Формула (Ii) 122 123 Формула (Ij) 124 125 126

127 Формула (Ik) 128 129 130 Формула (Il) 131 Формула (Im) 132 Формула (Io) 135 136 137

138 139 140 141 160 161 162 163 164 165 Формула (Ip)

142 Формула (Iq) 143 144 166 167 Формула (Ir) 145 146 147

168 Формула (Iee) 148 149

Таблица II Пример Характеристики 1 МС (ИЭР) [М+Н]+=256 2 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 8,31 (d, J=5,1, 1H), 8,21 (d, J=9,3, 1H), 7,60 (d, J=7,5, 3Н), 7,34 (dd, J=6,2, 15,6, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,99 (d, J=9,1, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=266
5 MC (ИЭР) [M+H]+=300 6 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,8, 2H), 7,78 (dd,J=7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J=8,9, 1H), 7,31 (t, J=7,8, 1H), 6,86 (d, J=4,3, 1H), 2,37 (s, 3H),
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31, 21,24.
МС (ИЭР) [М+Н]+=270

Пример Характеристики 7 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,71 (s, 1H), 8,71 (d, J=1,4, 1H), 8,62 (d, J=8,9, 1H), 8,24 (d, J=8,9, 1H), 8,17 (dd, J=1,9, 8,9, 1H), 7,89-7,74 (m, 2H), 7,66 (dd, J=7,9, 14,2, 2H), 7,42 (t, J=7,3, 1H),
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 156,09, 152,40, 152,11, 146,24, 141,07, 137,83, 129,87, 127,67, 126,78, 124,50, 124,21, 118,04, 114,49, 111,67, 100,12.
MC (ИЭР) [M+H]+=247
8 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9, 1H), 7,79 (d, J=8,4, 1H), 7,65 (t, J=7,7, 3H), 7,59 (dd, J=7,1, 8,3, 1H), 7,31 (t, J=7,0, 1H), 7,20 (d, J=8,5, 2H), 6,88 (d, J=8,9, 1H), 6,80 (s, 1H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,88, 147,62, 144,35, 139,26, 138,11, 130,13, 127,65, 127,12, 124,43, 123,70, 122,20, 120,95, 112,25.
MC (ИЭР) [M+H]+=305
10 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,10 (d, J=2,5, 1H), 8,83 (d, J=2,6, 1H), 8,02 (d, J=7,9, 1H), 7,94 (dd, J=1,3, 5,0, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,52 (pd, J=1,5, 6,9, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (dd, J=1,2, 7,9, 1H), 6,81 (dd, J=5,1, 7,9, 1H), 3,95 (s, 3H) 11 МС (ИЭР) [М+Н]+=290 12 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=2,7, 1H), 8,86 (d, J=2,5, 1H), 8,56 (d, J=2,3, 1H), 8,33 (dd, J=2,7, 9,2, 1H), 8,08 (d, J=8,5, 1H), 7,83 (d, J=8,5, 1 H), 7,71-7,63 (m, 2H), 7,57 (t, J=7,4, 2H), 6,82 (d, J=9,1, 1H) 13 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83 (d, J=2,6, 1H), 8,37 (d, J=2,3, 1H), 8,00 (d, J=8,2, 1 H), 7,71 (d, J=7,7, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,46 (dd, J=7,3, 15,1, 2H), 6,71 (d, J=8,3, 1H), 6,67 (d, J=7,4, 1H), 2,49 (s, 3H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 157,13, 154,59, 145,81, 144,43, 138,78, 134,54, 129,22, 128,86, 127,41, 127,27, 121,48, 115,41, 106,50, 24,18.
МС (ИЭР) [М+Н]+=236
14 МС (ИЭР) [М+Н]+=266 15 МС (ИЭР) [M+H]+=290

Пример Характеристики 16 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (dd, J=1,5, 4,2, 1 H), 8,04 (dd, J=4,7, 8,7, 2H), 7,92 (d, J=2,4, 1H), 7,59 (dd, J=2,5, 9,1, 1H), 7,47 (t, J=7,8, 1H), 7,35 (dd, J=4,2, 8,3, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,2, 1 H), 6,70 (d, J=7,4, 1H), 2,50 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=236
18 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53 (d, J=59,9, 2H), 7,76 (d, J=8,6, 1H), 7,58 (t, J=8,3, 2H), 7,42 (d, J=7,8, 1H), 7,09 (t, J=7,7, 1H), 6,95 (d, J=8,7, 1H), 6,71 (d, J=7,3, 1H), 2,38 (s, 3H) 21 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,1, 1H), 7,89 (d, J=8,3, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,0, 1H), 7,56 (d, J=7,3, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (t, J=7,5, 1H), 6,79 (d, J=4,9, 1 H), 2,44 (s, 6H) 22 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (d, J=8,4, 1H), 8,28 (d, J=5,7, 1H), 7,87 (d, J=8,3, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,0, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (t, J=7,4, 1H), 6,95 (dd, J=5,1, 6,5, 1H), 2,45 (s, 3H) 23 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (d, J=8,4, 1H), 8,55 (d, J=2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,5, 4H), 7,66 (t, J=7,6, 1H), 7,44 (t, J=7,6, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,67 (s, 4H) 24 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,09 (d, J=8,9, 1H), 8,53 (d, J=1,7, 1H), 7,94 (dd, J=2,2, 8,9, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,6, 2H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,40 (t, J=7,4, 1H), 2,49 (s, 3H) 25 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (d, J=5,2, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,8, 1H), 7,79 (d, J=9,0, 1 H), 7,66 (d, J=2,2, 1H), 7,55 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,39 (d, J=9,0, 1H), 6,79 (d, J=5,2, 1H), 2,42 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+H]+=270
26 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (d, J=8,3, 1H), 7,70 (d, J=9,0, 1H), 7,64 (d, J=8,9, 1H), 7,49 (t, J=7,9, 2H), 7,40 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,18 (d, J=8,9, 1H), 6,68 (d, J=7,4, 1H), 2,38 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=270

Пример Характеристики 27 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,17 (d, J=2,5, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,49 (dd, J=2,6, 9,0, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,9, 2H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,48 (dd, J=4,2, 11,4, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,71 (s, 3H) 28 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64-8,51 (m, 3H), 8,18 (d, J=9,0, 1H), 7,93 (d, J=8,4, 1H), 7,79 (d, J=8,1, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 1H), 7,00 (dd, J=4,6, 8,2, 1H), 6,75 (dd, J=4,6, 8,3, 0Н) 29 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,77 (s, 1H), 8,60 (s, 3H), 8,19 (d, J=8,2, 1H), 7,76 (dd, J=6,6, 25,5, 2H), 7,38 (d, J=7,2, 1H), 7,04 (d, J=4,4, 1H) 30 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,46 (dd, J=1,9, 5,0, 1H), 7,87 (dd, J=2,0, 7,6, 1H), 7,82 (d, J=7,3, 1 H), 7,60 (t, J=7,3, 2H), 7,43-7,33 (m, 1H), 6,90 (dd, J=5,0, 7,6, 1H), 2,64 (s, 3H) 31 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,44 (d, J=9,1, 1H), 8,17 (d, J=4,8, 1H), 8,03 (d,J=9,1, 1H), 7,78 (d, J=8,4, 1H), 7,68 (d, J=8,0, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,39 (d, J=7,3, 1H), 7,32 (t, J=7,5, 1H), 6,82 (dd, J=5,0, 7,3, 1H), 2,31 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=236
32 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,23 (d, J=8,5, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,9, 1H), 7,82 (d, J=8,4, 1H), 7,62 (d, J=8,3, 1H), 7,56 (d, J=7,3, 1H), 7,50 (dd, J=1,8, 8,5, 1H), 7,37-7,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=236
33 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,0, 1H), 7,95 (d, J=8,8, 1H), 7,84 (d, J=8,3, 1H), 7,60 (dd, J=7,4, 14,1, 2H), 7,32 (t, J=7,5, 1H), 7,04 (dd, J=5,0, 9,0, 2H)
MC (ИЭР) [M+H]+=247
34 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,6, 1H), 8,01 (d, J=8,8, 1H), 7,87 (dd, J=2,5, 8,5, 2H), 7,72-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, J=9,0, 2H)
МС (ИЭР) [М+H]+=290
35 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,32 (d, J=9,1, 1H), 8,07 (d, J=4,8, 1H), 7,93 (d, J=9,1, 1H), 7,59 (t, J=7,9, 1H), 7,52 (d, J=8,0, 1H), 7,36 (d, J=7,2, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,77 (dd, J=5,0, 7,3, 1H), 2,29 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=270

Пример Характеристики 36 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J=7,2, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,62 (d, J=7,6, 1H), 7,53 (dd, J=1,8, 8,6, 1H), 7,46 (d, J=7,9, 1H), 7,12 (t, J=7,8, 1H), 7,05 (d, J=8,8, 1H), 2,21 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=270
37 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,08 (d, J=8,5, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,1, 2H), 7,77 (d, J=7,2, 1H), 7,62 (d, J=7,6, 1H), 7,35-7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,8, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=324
38 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (d, J=9,1, 1H), 7,97 (d, J=9,1, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,4, 1H), 7,59 (d, J=8,0, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,22 (t, J=7,5, 1H), 6,87 (d, J=7,9, 1H), 6,68 (dd, J=5,0, 7,9, 1H), 3,73 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=252
39 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57 (d, J=29,4, 1H), 7,80 (d, J=8,8, 1H), 7,66 (t, J=6,7, 2H), 7,46 (d, J=7,9, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 7,06 (d, J=8,8, 1H), 6,79 (d, J=7,3, 1H), 2,73 (dd, J=7,6, 15,2, 2H), 1,28 (t, J=7,7, 3H) 40 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,75 (s, 1H), 9,12 (d, J=2,3, 1H), 8,50 (d, J=2,2, 1H), 8,48(s, 1H), 8,13 (8, 1H), 7,83 (8, 1H), 7,80 (8, 1H), 7,64 (t, J=7,7, 1H), 7,45 (t, J=7,8, 1H) 41 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (dd, J=2,8, 8,6, 1H), 8,35 (8, 1H), 8,15 (d, J=2,3, 1H), 7,94 (d, J=8,8, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,65 (d, J=7,8, 1H), 7,59 (d, J=7,2, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,33 (t, J=7,4, 1H), 7,11 (d, J=8,9, 1H)
МС (ИЭР) [М+H]+=240
42 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (d, J=6,8, 1H), 8,01 (d, J=8,9, 2H), 7,82 (dd, J=9,1, 17,3, 2H), 7,69 (d, J=8,0, 1H), 7,63 (t, J=7,6, 1H), 7,37 (t, J=7,5, 1H), 7,32-7,18 (m, 2H)
МС (ИЭР) [М+H]+=290

Пример Характеристики 43 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,41 (s, 1H), 9,08 (dd, J=4,1, 9,3, 1H), 8,31 (d, J=2,9, 1H), 8,20 (d, J=8,9, 1H), 7,88-7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,9, 1H), 7,32 (t, J=7,8, 1H)
13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) 5 156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36.
MC (ИЭР) [M+H]+=274
44 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,09 (s, 1H), 8,78 (d, J=9,0, 1H), 8,42 (dd, J=1,9, 4,7, 1H), 8,28 (dd, J=1,9, 7,8, 1H), 8,11 (d, J=9,1, 1H), 7,73 (d, J=7,5, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,27 (dd, J=6,4, 9,2, 1H), 6,88 (dd, J=4,8, 7,8, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=300
46 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J=8,3, 1H), 7,73 (d, J=8,3, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, J=7,9, 1H), 7,43 (t, J=9,2, 2H), 7,17 (t, J=7,4, 1H), 6,67 (d, J=7,4, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) 47 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,99 (s, 1H), 8,76 (d, J=9,2, 1H), 8,32 (d, J=8,7, 1H), 8,22 (d, J=8,6, 1H), 8,11 (d, J=7,8, 1H), 8,01 (t, J=7,1, 1H), 7,76 (t, J=7,4, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=247
48 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,48 (d, J=9,1, 1H), 8,40 (d, J=6,7, 1H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 7,90 (d,J=7,8, 1H), 7,54 (t, J=8,0, 1H), 7,38 (d, J=8,6, 1H), 7,30 (s, 2H), 2,58 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=270
49 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,1, 1H), 7,87 (d, J=8,9, 1H),7,71 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (d, J=7,9, 1H), 7,19 (t, J=7,8, 1 H), 7,05 (d, J=8,9, 1H), 6,84 (d, J=5,1, 1H), 2,76 (q, J=7,6, 2H), 1,37 (t, J=7,6, 3H) 50 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57 (d, J=29,4, 1H), 7,80 (d, J=8,8, 1H), 7,66 (t, J=6,7, 2H), 7,46 (d, J=7,9, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 7,06 (d, J=8,8, 1H), 6,79 (d,J=7,3, 1H), 2,73 (dd, J=7,6, 15,2, 2H), 1,28 (t, J=7.7, 3H)

Пример Характеристики 51 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,7, 1H), 7,71 (d, J=7,4, 1 H), 7,54 (d, J=7,8, 1H), 7,20 (t, J=7,7, 1H), 7,02 (d, J=8,8, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3Н), 2,39 (s, 3H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156,15, 153,17, 152,82, 150,16, 143,70, 137,92, 131,34, 129,89, 126,49, 125,47, 123,43, 118,62, 114,47, 111,02, 24,13, 21,70.
MC (ИЭР) [M+H]+=284
52 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,89 (d, J=8,8, 1H), 8,05 (d, J=8,8, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8, 1H), 7,79 (d, J=7,5, 1H), 7,64 (d, J=8,0, 1H), 7,32 (t, J=7,8, 1H), 7,13 (d, J=8,8, 1H), 2,67 (s, 3H) 53 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,27 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,7, 1H), 8,13 (d, J=5,2, 1H), 8,00 (d, J=8,8, 1H), 7,76 (d, J=7,4, 1H), 7,60 (d,J=8,0, 1H),7,29 (d, J=7,9, 1H), 7,07 (d, J=8,9, 1H), 6,97 (d, J=4,8, 1H) 54 MC (ИЭР) [M+H]+=250 55 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,0, 1H), 7,63 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (d, J=7,9, 1H), 7,33 (d, J=7,4, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,69 (d, J=7,5, 1H), 2,70 (dd, J=7,3, 14,8, 2H), 2,47 (s, 3Н), 1,26 (t, J=7,7, 3Н) 56 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,0, 1H), 7,63 (d, J=7,5, 1H), 7,52 (d, J=7,9, 1H), 7,33 (d, J=7,4, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,69 (d, J=7,5, 1 H), 2,70 (dd, J=7,3, 14,8, 2H), 2,47 (s, 3Н), 1,25 (dd, J=7,5, 15,5, 3Н) 57 MC (ИЭР) [M+H]+=253 58 МС (ИЭР) [М+Н]+=314-316 59 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (d, J=1,7, 1H), 8,46 (d, J=8,8, 1H), 8,28 (dd, J=2,0, 8,8, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,8, 1H), 7,88 (d, J=8,3, 1H), 7,70 (d, J=8,0, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,4, 1H), 7,32 (d, J=8,8, 2H), 3,91 (s, 3H) 60 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,94 (d, J=8,9, 1H), 8,91 (d, J=1,8, 1H), 8,37 (dd, J=2,2, 8,8, 1H), 8,04 (d, J=8,9, 2H), 7,77 (d, J=7,5, 1H), 7,62 (d, J=7,2, 1H), 7,30 (t, J=7,8, 2H), 7,19 (d, J=8,8, 2H), 3,92 (s, 3H)

Пример Характеристики 61 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96 (d, J=8,8, 1H), 8,85 (d, J=1,3, 1H), 8,28 (d, J=9,9, 1H), 7,84 (d, J=8,0, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,4, 2H), 7,53 (d, J=8,4, 1H), 7,31 (t, J=7,4, 1H), 3,88 (s, 4H), 2,42 (s, 4H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=294
62 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,02 (s, 1H), 8,75 (d, J=9,2, 1H), 8,44 (d, J=3,7, 1H), 8,31 (d, J=7,9, 1H), 8,10 (d, J=9,0, 1H), 7,72 (d, J=7,5, 1H), 7,64 (d, J=8,2, 1H), 7,27 (d, J=8,1, 1H), 6,88 (dd, J=4,7, 7,8, 1H), 3,97 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=314
63 МС (ИЭР) [M+H]+=266 64 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,38 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,28 (d, J=9,1, 1H), 8,20-8,03 (m, 3H), 7,50 (d, J=8,7, 1H), 7,45 (d, J=8,0, 1H), 6,88 (d, J=4,4, 1H), 2,37 (s, 3H) 65 MC (ИЭР) [M+H]+=314-316 66 MC (ИЭР) [M+H]+=250 67 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,51 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,3, 1H), 8,62 (d, J=9,3, 1H), 8,24 (dd, J=2,7, 9,1, 1H), 7,96 (d, J=8,9, 1H), 7,81 (d, J=7,8, 1H), 7,67 (t, J=7,6, 1H), 7,45 (d, J=11,2, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,62 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=294
68 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,57 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,8, 1H), 8,05 (d, J=8,8, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,80 (d, J=7,5, 1H), 7,64 (d, J=8,0, 1H), 7,31 (t, J=7,8, 1H), 7,19 (d, J=4,3, 1H), 7,04 (d, J=8,8, 1H) 69 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,12 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,6, 1H),7,71 (d, J=7,5, 1H), 7,57 (d, J=7,8, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (d, J=10,2, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) 70 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,07 (d, J=8,5, 1H), 7,97 (d, J=8,8, 1H), 7,90 (t, J=8,0, 1H), 7,84(s, 1H), 7,75 (dd, J=1,1, 7,5, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J=7,6, 1H), 7,27 (t, J=7,8, 1 H), 7,08 (d, J=8,8, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=274
71 MC (ИЭР) [M+H]+=274

Пример Характеристики 72 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=7,9, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,57 (d, J=7,9, 2H), 7,52 (d,J=7,1, 1H), 7,28 (t, J=7,4, 1H), 2,74 (q, J=7,6, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,6, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=264
73 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (dd, J=3,8, 9,0, 1H),8,11 (d, J=2,9, 1H), 7,81 (d, J=8,3, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (dd, J=7,4, 14,1, 2H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,29 (d, J=7,2, 1H), 2,38 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=254
74 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96 (d, J=8,3, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,89 (dd, J=1,9, 9,0, 1H), 7,82 (d, J=8,2, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (t, J=8,7, 3H), 7,33 (t, J=7,4, 1H), 2,37 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=304
75 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=9,0, 1H), 7,69 (dd, J=1,3, 7,6, 1H), 7,53 (dd, J=1,2, 8,0, 1H), 7,42 (d, J=8,9, 2H), 7,15 (t, J=7,8, 1H), 6,89 (d, J=8,9, 2H), 6,79 (d, J=8,9, 2H), 2,97 (s, 6H) 77 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=8,8, 1H), 7,70 (d, J=7,6, 1H), 7,59 (d, J=8,6, 2H), 7,52 (d, J=7,3, 1H), 7,16 (t, J=7,7, 1H), 6,94 (d, J=8,4, 3H), 6,86 (d, J=8,8, 1H), 3,82 (s, 3H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156,40, 155,54, 144,29, 138,09, 132,96, 130,44, 129,99, 126,61, 125,22, 123,29, 122,66, 114,73, 112,16, 55,74.
MC (ИЭР) [M+H]+=285
78 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (t, J=7,6, 2H), 7,64 (d, J=8,9, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,33 (t, J=7,6, 1H), 7,19 (d, J=8,7, 2H), 2,59 (s, 3H) 79 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,78 (d, J=8,4, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,51 (ddd, J=1,5, 7,0, 8,4, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)

Пример Характеристики 80 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,57 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,32 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77.
МС (ИЭР) [М+Н]+=319
81 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (d, J=8,3, 1H), 7,66 (d, J=8,5, 3H), 7,55 (d, J=7,8, 1H), 7,48 (t, J=7,6, 1H), 7,20 (d, J=7,2, 1H), 6,80 (d, J=8,8, 2H), 6,32 (s, 1H), 2,93 (s, 7H), 2,35 (s, 3H) 82 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9, 1H), 7,82-7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J=7,8,1 H), 7,59 (t, J=7,6, 1H), 7,30 (dd, J=6,0, 13,5, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,9, 1H), 2,32 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=319
83 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93-7,86 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4, 1H), 7,59 (dd, J=8,2, 15,5, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,29 (dd, J=8,3, 16,8, 2H), 6,91 (d, J=9,0, 1H), 6,87 (d, J=8,3, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=305
84 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=8,1, 1H), 7,92 (d, J=8,9, 1H), 7,85 (d, J=8,4, 1H), 7,63 (d, J=7,6, 1H), 7,58 (d, J=7,3, 1H), 7,30 (dd, J=6,8, 14,8, 3H), 7,02 (t, J=7,8, 1H), 6,89 (d, J=8,9, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=305
86 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=8,9, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1 H), 7,70 (d, J=12,0, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 18,1, 2H), 7,32 (d, J=7,9, 1H),7,31-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J=6,5, 1H), 6,92 (d, J=8,9, 1H), 6,79-6,68 (m, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=239
87 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (d, J=7,5, 1H),7,51 (d, J=8,2, 1H), 7,45 (d, J=7,9, 1H), 7,28 (d, J=8,2, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,86 (d, J=10,1, 1H), 6,76 (d, J=8,9, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=339

Пример Характеристики 88 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (dt, J=2,1, 12,1, 1H), 7,76 (d, J=8,9, 1H), 7,66 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,45 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,22 (dd, J=1,4, 7,2, 2H), 7,18 (d, J=7,6, 1H), 7,12 (d, J=7,8, 1H), 6,75 (d, J=8,9, 1H), 6,69 (d, J=7,9, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=273
89 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,38 (s, 1Н), 8,41 (d, J=9,1, 1H), 7,93 (d, J=7,8, 1H), 7,80 (dt, J=8,1, 20,9, 4H), 7,50 (d, J=7,8, 3Н), 7,36 (d, J=9,3, 1H) 90 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84 (d, J=9,1, 2H), 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,9, 1H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,88, 144,30, 143,91, 139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24.
МС (ИЭР) [M+H]+=339
91 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,8, 1H), 7,91 (dd, J=5,5, 14,5, 2H), 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (d, J=2,1, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,35 (d, J=8,9, 1H) 92 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J=7,9, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,5, 14,4, 2H), 7,29 (d, J=7,8, 1H), 6,80 (d, J=7,4, 1H) 93 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,21 (dd, J=1,5, 8,4, 1H), 7,85 (d, J=8,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,8, 1H), 7,53 (dd, J=1,3, 8,3, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32 (dd, J=1,1, 4,6, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) 94 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (d, J=8,7, 1H), 7,83 (d, J=8,9, 1H), 7,63 (d, J=7,6, 1H), 7,48 (d, J=8,0, 1H), 7,13 (t, J=7,8,1 H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,81 (d, J=8,9, 2H), 2,27 (s, 3H)
МС (ИЭР) [M+H]+=353

Пример Характеристики 95 1Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,42(s, 1H), 7,94 (d, J=7,9, 1H), 7,83 (d, J=8,1, 1H), 7,78 (d, J=7,1, 1H), 7,72 (d, J=8,7, 2H), 7,58 (d, J=8,2, 3H), 2,60 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=319
96 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,70 (d, J=8,9, 1H), 7,64 (d, J=8,9, 2H), 7,59 (d, J=2,1, 1H), 7,50 (dd, J=2,3, 8,9, 1 H), 7,19 (d, J=8,6, 2H), 6,85 (d, J=8,9, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=281
97 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,11 (d, J=8,4, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,7, 3H), 7,51 (d, J=8,3, 2H), 7,12 (s, 1H), 2,77 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=319
98 MC (ИЭР) [M+H]+=383-385 99 МС (ИЭР) [M+H]+=320 100 МС (ИЭР) [М+Н]+=316 101 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J=5,3, 7,6, 3H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,91 (d, J=8,8, 3H), 6,85 (d, J=9,0, 2H), 3,96 (t, J=6,5, 2H), 1,84-1,68 (m, 3H), 1,49 (dd, J=7,4, 15,0, 3H), 0,97 (t, J=7,4, 3H)
МС (ИЭР) [M+H]+=327
102 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=8,9, 1H), 7,76 (d, J=8,5, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,8, 2H), 7,38-7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J=7,4, 1H), 7,02 (dd, J=2,4, 8,8, 4H), 6,90 (d, J=8,9, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=313
103 МС (ИЭР) [M+H]+=334 104 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (d, J=2,5, 1H), 7,89 (d, J=8,8, 1H), 7,72 (d, J=7,6, 1H), 7,63 (dd, J=2,5, 8,9, 1H), 7,53 (d, J=8,0, 1H), 7,23 (dd, J=6,2, 14,0, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,8, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=373

Пример Характеристики 105 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85 (d, J=2,6, 1H), 8,45 (d, J=2,3, 1H), 8,01 (d, J=8,1, 1H), 7,71 (d, J=7,8, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,6, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 1H), 6,72-6,62 (m, 2H), 2,48 (s, 3Н)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 157,18, 154,80, 145,42, 143,80, 138,17, 135,04, 128,88, 128,76, 127,17, 127,04, 120,69, 115,22, 106,73, 24,38
106 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,24 (s, 1H), 9,06 (d, J=2,3, 1H), 8,65 (d, J=1,8, 1H), 8,60 (d, J=8,3, 1H), 8,56 (d, J=4,5, 1H), 7,97 (dd, J=8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J=6,9, 1H), 7,59 (t, J=7,4, 1H), 7,08 (dd, J=4,6, 8,3, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=267
107 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (dd, J=1,5, 4,3, 1H), 8,06 (dd, J=10,8, 18,4, 3Н), 7,93 (d, J=2,4, 1H), 7,57 (dd, J=2,4, 9,0, 1H), 7,39 (ddd, J=3,1, 8,3, 12,5, 3Н), 6,93 (d, J=8,4, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,29 (s, 3Н) 108 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (dd, J=1,6, 4,2, 1H), 8,61 (d, J=2,4, 1H), 8,11 (d, J=8,3, 1H), 8,00 (d, J=9,0, 1H), 7,91 (dd, J=1,2, 5,0, 1H), 7,69 (dd, J=2,4, 9,1, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, J=1,2, 7,9, 1H), 6,77 (dd, J=5,1, 7,8, 1H), 3,93 (s, 3H) 109 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,68 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,94 (d, J=8,9, 1H), 7,79 (d, J=9,2, 1H), 7,67 (d, J=2,3, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,34 (d, J=8,9, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=257
110 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,32 (s, 1H), 8,33-8,21 (m, 2H), 8,05 (d, J=8,9, 1H), 8,00 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,69 (dd, J=1,1, 7,8, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 3Н), 7,16 (d, J=8,8, 1H).
MC (ИЭР) [M+H]+=301-303
111 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J=5,3, 7,6, 3Н), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,91 (d, J=8,8, 3Н), 6,85 (d, J=9,0, 2H), 3,96 (t, J=6,5, 2H), 1,84-1,68 (m, 3Н), 1,49 (dd, J=7,4, 15,0, 3Н), 0,97 (t, J=7,4, 3Н)

Пример Характеристики 112 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=8,9, 1H), 7,76 (d, J=8,5, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,8, 2H), 7,38-7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J=7,4, 1H), 7,02 (dd, J=2,4, 8,8, 4H), 6,90 (d, J=8,9, 1H)
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75.
MC (ИЭР) [M+H]+=255
113 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,74 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,6, 1H), 7,87 (d, J=7,6, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,0, 1H), 7,63 (t, J=7,7, 1H), 7,37 (t, J=7,4, 1H), 7,30 (d, J=8,7, 1H) 114 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,67 (s, 1H), 8,34-8,12 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,0, 2H), 7,70-7,54 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,6, 1H), 7,17 (s, 1H), 2,61 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=237
115 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 8,24-8,12 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (t, J=8,3, 2H), 7,30 (t, J=7,9, 1H), 2,38 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=237
116 MC (ИЭР) [M+H]+=240 117 MC (ИЭР) [M+H]+=253 118 МС (ИЭР) [М+Н]+=222 119 MC (ИЭР) [M+H]+=256 121 MC (ИЭР) [M+H]+=222 124 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 7,95 (dd, J=1,3, 8,2, 1H),7,87-7,78 (m, 3H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,26 (dd, J=2,4, 6,5, 3H), 6,90 (s, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=306
125 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 8,03 (d, J=9,5, 1H), 7,92 (d, J=8,2, 1H), 7,73 (d, J=8,2, 1H), 7,61 (t, J=7,3, 1H), 7,46 (t, J=7,2, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) 126 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,2, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,65 (t, J=7,4, 1H), 7,53 (d, J=7,1, 1H), 7,48 (d, J=7,2, 1H), 7,35 (t, J=8,2, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1, 1H)

Пример Характеристики 127 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85 (dd, J=1,0, 8,3, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,2, 1H), 7,85 (d, J=8,3, 1H), 7,72-7,61 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,33 (d, J=10,0, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,13-7,04 (m, 1H) 128 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,17 (s, 1H), 8,68 (d, J=9,1, 1H), 8,64 (d, J=4,8, 2H), 8,15 (d, J=9,1, 1H), 7,87 (d, J=8,4, 1H), 7,76 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (t, J=7,7, 1H), 7,39 (t, J=7,5, 1H), 6,87 (t, J=4,8, 1H)
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 158,34, 138,07, 129,85, 127,63, 127,31, 124,34, 114,20, 113,90.
129 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,73 (d, J=21,2, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,73 (d, J=20,3, 2H), 7,28 (d, J=9,6, 2H), 6,91 (s, 1H) 130 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,05 (s, 1H), 8,64 (d, J=4,8, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,89 (dd, J=8,5, 14,6, 2H), 7,63 (t, J=7,5, 1H), 7,41 (t, J=7,4, 1 H), 6,86 (t, J=4,8, 1H), 2,74 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=237
132 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (d, J=2,6, 1H), 8,70 (d, J=2,5, 1H), 8,32 (d, J=1,1, 1H), 8,25-8,21 (m, 1H), 8,10 (d, J=2,7, 1H), 8,06 (d, J=8,3, 1H), 7,82 (dd, J=1,2, 7,9, 1H), 7,66-7,51 (m, 3H), 6,89 (s, 1H) 135 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (d, J=8,4, 1H), 8,37 (dd, J=1,0, 4,9, 1H), 7,96 (d, J=8,2, 1H), 7,85 (d, J=8,3, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,66 (t, J=7,6, 1H), 7,52 (dd, J=7,0, 8,1, 1H), 7,02 (dd, J=5,0,7,2, 1H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=223
136 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,1, 1H), 7,94 (d, J=8,1, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,64 (t, J=7,6, 1H), 7,49 (t, J=8,1, 1H), 6,83 (d, J=5,0, 1H), 2,43 (s, 3H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87.
MC (ИЭР) [M+H]+=237

Пример Характеристики 137 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,10 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,82-8,75 (m, 1H), 8,56 (d, J=8,9, 1H), 8,24 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,96 (dd, J=1,2, 8,2, 1H), 7,87 (dd, J=1,0, 8,3, 1H), 7,79-7,71 (m, 1 H), 7,61 (ddd, J=1,4, 7,0, 8,3, 1H)
MC (ИЭР) [M+H]+=248
138 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,3, 1H), 7,93 (d, J=8,2, 1H), 7,81 (d, J=8,3, 1H), 7,62 (td, J=3,4, 8,1, 2H), 7,53-7,43 (m, 1H), 6,83 (d, J=7,4, 1H), 2,48 (s, 3H)
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156,86, 152,27, 148,40, 140,92, 139,70, 139,00, 138,35, 130,42, 129,13, 127,14, 126,27, 117,76, 110,01, 24,15.
MC (ИЭР) [M+H]+=237
139 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J=4,8, 1H), 8,04 (d, J=8,3, 1H), 7,92 (d, J=8,4, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (t, J=7,6, 1H), 7,60 (t, J=7,6, 1H), 6,88 (d, J=4,7, 1H), 2,46 (s, 3H) 140 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,1, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,2, 1H), 7,69 (t, J=7,6, 1H), 7,59 (t, J=8,2, 1H), 2,53 (s, 4H) 141 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,72(s, 1H),9,35 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,0, 1H), 8,05 (d, J=7,7, 1H), 7,87 (d, J=7,0, 1H), 7,66 (dd, J=7,4, 16,9, 3H), 6,92 (d, J=4,9, 1H), 2,58 (s, 3H) 143 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,85 (s, 1H), 8,42 (d, J=5,3, 1H), 7,96 (d, J=9,1, 1H), 7,44(s, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,66 (d, J=5,3, 1H), 2,99 (s, 6H)
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 156,82, 150,25, 149,69, 143,79, 141,71, 125,95, 122,33, 118,88, 117,37, 115,95, 109,39, 104,92, 43,57
МС (ИЭР) [М+Н]+=348
144 MC (ИЭР) [M+H]+=390 145 MC (ИЭР) [M+H]+=252

Пример Характеристики 146 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,34 (s, 1H), 8,59 (d, J=5,2, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,1, 1H), 7,98 (d, J=9,0, 1H), 7,66 (d, J=9,1, 1H), 6,80 (d, J=5,2, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (d, J=4,9, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 161,31, 155,67, 151,63, 150,25, 147,77, 147,01, 142,97, 121,56, 119,16, 116,61, 114,75, 112,60, 111,41, 98,91, 55,78, 20,66.
МС (ИЭР) [М+Н]+=266
147 МС (ИЭР) [М+Н]+=279 149 МС (ИЭР) [М+Н]+=318 150 МС (ИЭР) [М+Н]+=280 151 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,3, 1H), 7,82 (d, J=8,9, 1H), 7,74 (d, J=8,9, 1H), 7,60 (t, J=7,8, 2H), 7,50 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,36 (d, J=8,9, 1H), 6,79 (d, J=7,4, 1H), 2,75 (q, J=7,6, 2H), 1,30 (t, J=7,6, 3H).
МС (ИЭР) [М+Н]+=284
152 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,30 (d, J=8,5, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,0, 1H), 7,77 (d, J=8,9, 1H), 7,65 (d, J=2,2, 1H), 7,55 (td, J=2,0, 8,8, 2H), 7,39 (d, J=9,0, 1H), 2,31 (s, 3H).
МС (ИЭР) [М+Н]+=270
153 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,8, 1H), 7,91 (dd, J=5,5, 14,5, 2H), 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (d, J=2,1, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,9, 1H), 7,35 (d, J=8,9, 1H).
МС (ИЭР) [М+Н]+=324
154 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,08 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 7,73 (d, J=8,2, 2H), 7,66 (d, J=10,0, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25(s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,16 (s, 4H).
МС (ИЭР) [М+Н]+=285
155 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (d, J=8,3, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=11,5, 2H), 7,44 (d, J=8,3, 1H), 7,38 (d, J=7,8, 1H), 7,13 (t, J=7,4, 1H), 6,80 (d, J=8,7, 2H), 3,85 (t, J=6,5, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,73-1,58 (m, 2H), 1,48-1,31 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,3, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=307

Пример Характеристики 156 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (d, J=9,1, 1H), 7,62 (d, J=8,9, 1H), 7,58 (d, J=2,2, 1H), 7,48 (dd, J=2,4, 8,9, 1H), 7,30 (d, J=8,9, 2H), 6,86 (d, J=9,0, 1H), 6,77 (d, J=8,9, 2H), 6,71 (s, 1H), 2,97 (s, 6H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=298
157 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98 (d, J=2,6, 1H), 7,89 (d, J=8,9, 1 H), 7,72 (d, J=7,5, 1H), 7,62 (dd, J=2,6, 8,8, 1H), 7,55 (d, J=7,8, 1 H), 7,20 (t, J=7,8, 1H), 6,95 (d, J=8,9, 1H), 6,84 (d, J=8,9, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,91 (s, 3H)
MC (ИЭР) [M+H]+=319
158 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=9,0, 1H), 7,70 (dd, J=1,2, 7,5, 1H), 7,56 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,30 (d, J=8,6, 1H), 7,20 (t, J=7,8, 1 H), 6,71 (t, J=5,9, 2H), 6,64 (d, J=9,5, 1H).
МС (ИЭР) [М+Н]+=354
159 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80 (d, J=2,6, 1H), 8,37 (d, J=2,6, 1H), 8,01 (d, J=8,1, 1H), 7,91 (dd, J=1,6, 4,9, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,58-7,43 (m, 2H), 7,09 (dd, J=1,6, 7,6, 1H), 6,84 (dd, J=4,9, 7,6, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,82-3,07 (m, 2H). 160 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,68-8,90 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,0, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,8, 1H), 7,61 (d, J=8,5, 1H), 6,88 (d, J=4,8, 1H), 2,46 (s, 3H) 161 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,2, 1H), 7,94 (d, J=8,1, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,63 (t, J=7,5, 1H), 7,48 (t, J=7,5, 1H), 6,87 (d, J=5,0, 1H), 2,74 (q, J=7,6, 2H), 1,34 (t, J=7,6, 3H).
МС (ИЭР) [М+Н]+=251
162 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,70-8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,1, 1H), 7,86 (d, J=7,9, 1H), 7,68 (t, J=8,2, 1H), 7,54 (t, J=8,1, 1H), 2,49 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=315

Пример Характеристики 163 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,2, 1H), 7,84 (d, J=8,3, 1H), 7,64 (t, J=8,2, 1H), 7,49 (t, J=7,0, 1 H), 6,69 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=251
164 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,46 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (d, J=3,0, 1H), 7,90 (d, J=8,2, 1H), 7,79 (d, J=8,3, 1H), 7,69 (t, J=7,0, 1H), 7,52 (t, J=7,4, 1H), 6,98 (d, J=4,8, 1H), 5,45 (q, J=5,6, 1H), 4,58 (d, J=5,7, 2H).
МС (ИЭР) [М+Н]+=253
165 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 7,81-7,71 (m, 1H),7,69-7,59 (m, 1H), 2,80 (s, 3H)
МС (ИЭР) [М+Н]+=282
166 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (d, J=5,0, 1H), 7,77 (d, J=9,0, 1H), 7,32 (d, J=2,0, 1H), 7,12 (d, J=9,0, 2H), 6,99 (dd, J=2,0, J=9,0, 1H), 6,82 (d, J=9,0, 2H), 6,57 (d, J=5,0, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 2,62 (s, 4H), 2,34 (s, 3H) 167 MC (ИЭР) [M+H]+=335 168 МС (ИЭР) [M+H]+=321

Нижеследующие примеры приведены в качестве иллюстраций и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.

В приведенных ниже примерах подробно проиллюстрировано получение некоторых соединений в соответствии с изобретением. Структуры полученных продуктов подтверждены спектрами ЯМР.

Примеры

В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (IV) в молярном отношении 1,1 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии Cs2CO3 в молярном отношении 2,8, в присутствии ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин) в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии Pd(OAc)2 в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционную смесь нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный в результате остаток разбавляют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистых соединений (6), (43), (77), (80), (90), (112) и (136).

В соответствии с путем (В) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (VI) в молярном отношении 1,1 по отношению к соединению формулы (V) в присутствии Cs2CO3 в молярном отношении 2,8, в присутствии ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин) в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V), и в присутствии Pd(OAc)2 в количестве 2 мол.% относительно общего количества соединения формулы (V). Затем реакционную смесь нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный в результате остаток разбавляют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток можно очистить колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистого соединения (106).

Пример 1: соединение (6) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (1,5 г) и 2-амино-4-метилпиридина (904 мг), Pd(OAc)2 (34 мг), ксантфос (88 мг) и Cs2CO3 (7,0 г) в 30 мл t-BuOH дала соединение (6) (1,3 г).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,23(s, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,8, 2H), 7,78 (dd, J=7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J=8,9, 1Н), 7,31 (t, J=7,8, 1Н), 6,86 (d, J=4,3, 1Н), 2,37 (s, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31, 21,24.

МС (ИЭР) [М+Н]+=270

Пример 2: соединение (43) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (394 мг) и 2-амино-5-фторпиридина (246 мг), Pd(OAc)2 (9 мг), ксантфос (23 мг) и Cs2CO3 (1,8 г) в 8 мл t-BuOH дала соединение (43) (320 мг).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,41 (s, 1Н), 9,08 (dd, J=4,1, 9,3, 1H), 8,31 (d, J=2,9, 1H), 8,20 (d, J=8,9, 1H), 7,88-7,70 (m, 3Н), 7,44 (d, J=8,9, 1H), 7,32 (t, J=7,8, 1H).

13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36.

МС (ИЭР) [М+Н]+=274

Пример 3: соединение (77) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (985 мг) и пара-анизидина (677 мг), Pd(OAc)2 (22 мг), ксантфос (58 мг) и Cs2CO3 (4,6 г) в 20 мл t-BuOH дала соединение (77) (629 мг).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.83 (d, J=8.8, 1H), 7.70 (d, J=7.6, 1H), 7.59 (d, J=8.6, 2H), 7.52 (d,J=7.3, 1H), 7.16 (t, J=7.7, 1H), 6.94 (d, J=8.4, 3Н), 6.86 (d, J=8.8,1 H), 3.82 (s, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 156.40, 155.54, 144.29, 138.09, 132.96, 130.44, 129.99, 126.61, 125.22, 123.29, 122.66, 114.73, 112.16, 55.74.

МС (ИЭР) [М+Н]+=285

Пример 4: соединение (80) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2-хлор-3-метилхинолина (885 мг) и 4-(трифторметокси)анилина (743 мкл), Pd(OAc)2 (22 мг), ксантфос (58 мг) и Cs2CO3 (4,6 г) в 20 мл t-BuOH давала соединение (80) (1,3 г).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,57 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3Н).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77.

МС (ИЭР) [М+Н]+=319

Пример 5: соединение (90) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (984 мг) и 4-(трифторметокси)анилина (743 мкл), Pd(OAc)2 (22 мг), ксантфос (58 мг) и Cs2CO3 (4,6 г) в 20 мл t-BuOH давала соединение (90) (1,1 г).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,84 (d, J=9,1, 2H), 7,79 (d, J=8,9, 1H), 7,67 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3Н), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,9, 1H).

13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,88, 144,30, 143,91, 139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24.

МС (ИЭР) [M+H]+=339

Пример 6: соединение (106) таблицы I

В соответствии с путем (В) смесь 3-аминохинолина (316 мг) и 2-хлор-3-нитропиридина (315 мг), Pd(OAc)2 (22 мг), ксантфос (58 мг) и Cs2CO3 (4,6д) в 20 мл t-BuOH давала соединение (106) (374,1 мг).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,24 (s, 1H), 9,06 (d, J=2,3, 1H), 8,65 (d, J=1,8, 1H), 8,60 (d, J=8,3, 1H), 8,56 (d,J=4,5, 1H), 7,97 (dd, J=8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J=6,9, 1H), 7,59 (t, J=7,4, 1H), 7,08 (dd, J=4,6, 8,3, 1H).

МС (ИЭР) [M+H]+=267

Пример 7: соединение (112) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (958 мг) и аминопиразина (522 мг), Pd(OAc)2 (22 мг), ксантфос (58 мг) и Cs2CO3 (4,6 г) в 20 мл t-BuOH дала соединение (112) (728 мг).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,58 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,91-7,74 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,8, 1H), 7,37 (t, J=7,6, 1H).

13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75.

МС (ИЭР) [М+Н]+=255

Пример 7: соединение (136) таблицы I

В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхиноксалина (82,0 мг) и 2-амино-4-метилпиридина (59,4 мг), Pd(OAc)2 (2,2 мг), ксантфос (5,8 мг) и Cs2CO3 (456 мг) в 2 мл t-BuOH давала соединение (136) (35,4 мг).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,1, 1H), 7,94 (d, J=8,1, 1H), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,64 (t, J=7,6, 1H), 7,49 (t, J=8,1, 1H), 6,83 (d, J=5,0, 1H), 2,43 (s, 3H),

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87.

МС (ИЭР) [М+Н]+=237

Пример 8: Способ синтеза соединений по настоящему изобретению

Типичный метод Pd-катализируемых аминирований

К раствору галогеносоединения (0,5 ммоль, 1 экв.) в трет-бутаноле (2 мл) добавляли группировку амино (0,55 ммоль, 1,1 экв.), Cs2CO3 (456 мг, 1,4 ммоль, 2,8 экв.), ксантфос (5,8 мг, 0,01 ммоль, 2 моль %), Pd(OAc)2 (2,2 мг, 0,01 ммоль, 2 моль %). Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением чистых соединений.

Например, данный метод дал возможность синтезировать нижеследующие соединения:

Изохинолин-5-ил-(3-метоксипиридин-2-ил)-амин

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,24 (s, 1H), 8,66 (dd, J=1,7, 6,8, 1H), 8,55 (d, J=6,0, 1H), 7,85 (d, J=5,0, 1H), 7,76 (d, J=6,0, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,7, 1H), 6,78 (dd, J=5,1, 7,8, 1H), 3,99 (s, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,23, 146,60, 142,97, 142,79, 138,53, 134,82, 129,53, 129,13, 127,95, 121,66, 119,82, 115,18, 115,05, 114,09, 100,15, 55,80.

(8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин: (6) таблицы I

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,1, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,9, 1H), 7,76 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,61 (dd, J=1,0, 8,0, 1H), 7,26 (t, J=7,8, 2H), 7,15 (d, J=8,7, 1H), 6,83 (d, J=5,0, 1H), 2,46 (s, 3H).

13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,52, 153,14, 149,90, 147,43, 143,68, 138,08, 131,37, 129,98, 126,56, 125,58, 123,58, 119,17, 114,52, 114,02, 21,84.

(3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин: (10) таблицы I

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,17 (d, J=2,5, 1H), 8,97 (d, J=2,4, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,94-7,79 (m, 3H), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,9, 1H), 6,88 (dd, J=5,0, 7,9, 1H), 3,94 (s, 3H).

Фармакологические данные

Соединения по изобретению подвергали фармакологическим тестам, которые продемонстрировали их релевантность в качестве активных в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Пример 9: Разработка соединений-производных IDC16

Авторы изобретения показали, что соединение IDC16 (BAKKOUR et al., cited above, 2007) функционально взаимодействует с комплексом SF2/ASF и, таким образом, вносит вклад в блокирование альтернативного сплайсинга в процессе репликации ВИЧ, что приводит к терминации продуцирования белка Tat.

Соответственно, известно, что семейство полициклических индолов, к которому принадлежит соединение IDC16, проявляет свойство интеркалирующих агентов ДНК. Такие соединения, таким образом, представляют риск в отношении нежелательных побочных эффектов.

Поэтому авторы изобретения решили разработать новые молекулы, проявляющие активность, сравнимую с IDC16, в отношении активности ингибирования сплайсинга ВИЧ, но при этом не проявляющие характеристик интеркалирующих агентов ДНК.

В исходной гипотезе авторы изобретения считали, что два полярных гетероцикла на двух концах соединения IDC16 связаны с их активностью, и что два средних кольца менее важны.

На основании этой гипотезы авторы изобретения считали, что:

- атомы азота индолина и кольца D IDC16 могут действовать как акцепторы водородных связей;

- мотив N-метилированного 4-пиридинона может быть представлен в аналогах;

- плоская тетра циклическая геометрия не оптимальна, и может быть разумным заменить кольца В и С другими мотивами, чтобы ограничить интеркалирующие свойства в отношении ДНК.

Пример 10: Ингибирование продуцирования ВИЧ-1 в инфицированных мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК)

Материалы и методы

Первое определение состоит в определении концентрации соединения, которая проявляет наименьшие побочные эффекты в отношении жизнеспособности клеток и прогрессировании клеточного цикла.

В этих рамках мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) здоровых доноров выделяют с помощью центрифугирования на градиенте фиколла. Затем клетки культивируют до плотности 2,5×106 клеток/мл со средой RPMI с добавлением 1% инактивированной сыворотки человека АВ, затем инкубируют при 37°С, 5% СО2 дополнительно в течение часа. Затем мононуклеарные клетки периферической крови выделяют и культивируют в течение двух суток в среде RPMI с добавлением 10% фетальной сыворотки теленка.

Стандартный эксперимент с использованием 96-луночных планшетов для тестирования 30 молекул в трех повторах, включая положительные и отрицательные контроли, проводят, как описано ниже:

50×106 очищенных фиколлом МКПК (10% ДМСО 90% ФСТ) промывают RPMI с 10% ФСТ и ресуспендируют в 25 мл RPMI с 10% ФСТ, glutamax, содержащей 1000 ед./мл IL2 и 5 мкг/мл ФГА (фитогемагглютинин). Затем клетки инкубируют в течение 3 суток при 37°С, после чего их промывают 50 мл ФСБ, затем 50 мл RPMI с 10% ФСТ. Клетки ресуспендируют в 100 мкл RPMI с 10% ФСТ, содержащей 100 ед./мл IL2, и высевают в 96 лунок (1,5×105 клеток/лунка). Вирусную инфекцию осуществляют 1 нг Ada-M/лунка. В каждую лунку добавляют 100 мкл тестируемых молекул при концентрации 10 мкМ. Продуцирование вируса определяют с помощью иммуносорбентного анализа антигена р24 после 3 и 6 суток инфекции (набор фирмы Innogenetics). Как правило, МКПК получают от нескольких здоровых доноров (примерно 11 различных доноров). Затем строили кривые доза-ответ с отобранными соединениями для определения IC50.

Протокол для определения цитотоксичности:

Для оценки цитотоксичности различных соединений авторы изобретения использовали такой же протокол, как описано выше, для засева клеток HOS-CD4+-CCR5+ или МКПК в конечном объеме 100 мкл без добавления вируса. После инкубации в течение 48 ч при 37°С среду удаляли, и клетки инкубировали с 20 мкл раствора CellTiter96 AqueousOne, чтобы определить число жизнеспособных клеток в анализах пролиферации и цитотоксичности (Promega). CellTiter96 AqueousOne представляет собой раствор для колориметрического анализа, который обладает многими преимуществами по сравнению с МТТ анализами и дает удовлетворительные результаты.

Авторы изобретения также оценивали эффект выбранных молекул на пролиферацию CD4 и CD8, используя краситель-свидетель деления карбоксифлуоресцеиндиацетата сукцинимидиловый эфир (CFSE) (Invitrogen).

Результаты

Номер соединения IC50 в нМ Ингибирование продуцирования р24 в инфицированных ВИЧМКПК от различных доноров Формула (Ia) 1 НО 4 из 6 доноров 6 0,1 9 из 14 доноров 33 НО 5 из 6 доноров 34 НО 6 из 8 доноров 35 НО 6 из 8 доноров 36 НО 6 из 8 доноров 37 НО 4 из 6 доноров 38 НО 4 из 6 доноров 42 НО 4 из 6 доноров

43 0,1 8 из 10 доноров 44 НО 4 из 6 доноров 45 НО 4 из 4 доноров 46 НО 4 из 4 доноров 48 НО 4 из 4 доноров 50 НО 4 из 4 доноров 64 НО 5 из 5 доноров 68 НО 4 из 4 доноров 69 НО 4 из 4 доноров 70 НО 4 из 4 доноров 71 НО 4 из 4 доноров 72 НО 4 из 4 доноров 73 НО 4 из 4 доноров 74 НО 4 из 4 доноров Формула (Ib) 75 НО 6 из 7 доноров 77 0,05 11 из 13 доноров 78 НО 7 из 8 доноров 79 НО 7 из 8 доноров 80 1 7 из 8 доноров 81 НО 4 из 4 доноров 82 НО 4 из 4 доноров 86 НО 3 из 4 доноров 87 НО 4 из 4 доноров 88 НО 4 из 4 доноров 90 0,1 8 из 10 доноров 92 HO 3 из 5 доноров 96 HO 5 из 6 доноров 104 HO 4 из 4 доноров Формула (Ic) 106 0,5 6 из 6 доноров

Формула (Ie) 109 НО 8 из 8 доноров 112 0,1 12 из 13 доноров Формула (Io) 136 НО 6 из 8 доноров 139 НО 4 из 4 доноров 140 НО 4 из 4 доноров 141 НО 4 из 4 доноров

Пример 11: Ингибирование продуцирования ВИЧ-1 в инфицированных макрофагах

С целью обобщения эффекта на репликацию ВИЧ-1 молекул по настоящему изобретению на другие типы клеток авторы изобретения исследовали различные стадии вирусного цикла в клетках, обработанных различными лекарствами в концентрации 5 мкМ и подвергнутых одному циклу инфекции.

Для таких экспериментов макрофаги можно инфицировать штаммом ВИЧ Ada-M R5 и обрабатывать в течение 18 часов различными концентрациями соединений по настоящему изобретению. Затем среду удаляют, и клетки промывают избытком ФСБ. Затем клетки культивируют в нормальных условиях. Затем культуральную среду и клетки собирают на 4, 7 и 14 сутки. Наконец, измеряют репликацию вируса косвенно путем определения уровня антигена р24 как в супернатанте культуры, так и в клеточном лизате методом ИФА. Параллельно клеточную жизнеспособность макрофагов в присутствии соединений по настоящему изобретению измеряют, как описано выше.

С этой целью авторы изобретения подвергали клетки HOS-CD4+-CCR5+ воздействию дефектных вирионов, полученных путем котрансфекции клеток 293Т плазмидой, кодирующей R5 оболочки штамма AD8, и другой плазмидой, содержащей полноразмерный геном ВИЧ-1, мутированный по гену envelope и несущий маркерный ген люциферазы, слитый с net (Connor RI, Chen BK, Choe S, Landau NR. (1995) Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes. Virology 206: 935-944).

Количества активности люциферазы в клетках, инфицированных этими вирионами, отражают как число интегрированных провирусов, так и экспрессию множественно сплайсированных молекул, кодирующих nef/luc. Через двое суток после инфекции измеряли активность люциферазы в инфицированных клетках HOS-CD4+-CCR5+.

Результаты представлены ниже:

Соединение Результаты + - + -

+ - - - - +

-

Эти результаты позволили установить, что соединения по настоящему изобретению проявляют ингибиторный эффект в отношении люциферазы, таким образом, показывая, что эти соединения ингибируют сплайсинг вирусной РНК.

Следующий объект изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (1b) или (1е) или любое из соединений (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) и их фармацевтически приемлемых солей, таких как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат, и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых носителей композиция может включать эмульсии, микроэмульсии, эмульсии масло-в-воде, безводные липиды и эмульсии вода-в-масле или другие типы эмульсий.

Композиция по изобретению может дополнительно включать одну или более чем одну добавку, такую как разбавители, эксципиенты, стабилизаторы и консерванты. Такие добавки хорошо известны специалистам в данной области техники и конкретно описаны в «Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.» (различные издания, 1989-1998, Marcel Dekker) и в «Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems» (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).

Вышеупомянутые эксципиенты выбраны в соответствии с лекарственной формой и желаемым способом введения.

В данном контексте они могут быть представлены в любой фармацевтической форме, которая пригодна для энтерального или парентерального введения, в сочетании с подходящими эксципиентами, например, в форме плоских или покрытых таблеток, твердых желатиновых капсул, капсул с мягкой оболочкой и других капсул, суппозиториев или питьевых форм, таких как суспензии, сиропы, или инъекционных растворов или суспензий, в дозах, которые обеспечивают суточное введение от 0,1 до 1000 мг активного вещества.

Еще один следующий объект изобретения составляет применение по меньшей мере одного соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), как определено выше, и соединений (1)-(168), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением при получении лекарства для лечения у субъекта заболевания, являющегося результатом по меньшей мере одной аномалии сплайсинга.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), как определено выше, и соединениям (1)-(168), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением при получении лекарства для лечения у субъекта заболевания, являющегося результатом по меньшей мере одной аномалии сплайсинга.

Как используют в настоящей заявке, термин «субъект» относится к млекопитающему, такому как грызун, кошка, собака, примат или человек, предпочтительно указанный субъект представляет собой человека.

Предпочтительно соединения по изобретению обладают способностью ингибировать процессы сплайсинга пре-информационной РНК, которые являются либо конститутивными, либо, более специфично, зависимыми от регуляторных последовательностей, известных как ESE (экзонный энхансер сплайсинга), ISE (интронный энхансер сплайсинга), ESS (экзонный сайленсер сплайсинга) и ISS (интронный сайленсер сплайсинга).

Особенно предпочтительно, процессы сплайсинга являются конститутивными и/или зависимыми от регуляторных последовательностей ESE.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (In), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), как определено выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением, и более конкретно формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io), как описано выше, для получения лекарства для лечения у субъекта СПИД.

Таким образом, настоящее изобретение относится к одному из указанных соединений, и более конкретно к соединению (1)-(168) или одной из его приемлемых солей для лечения СПИДа.

Другой объект изобретения относится к терапевтическому способу лечения у субъекта генетического заболевания, являющегося результатом аномалий сплайсинга, где этот способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), как определено выше, более конкретно формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io), как описано выше, и даже более конкретно по меньшей мере одного соединения (1)-(168) или одной из его приемлемых солей.

Предпочтительно указанное генетическое заболевание, являющееся результатом аномалий сплайсинга, представляет собой СПИД.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество, которое индуцирует ингибирование сплайсинга интересующей пре-иРНК. Специалисты в данной области техники способны определить указанное терапевтически эффективное количество на основании их общих знаний и способов, описанных в примерах.

Соединения можно вводить любым способом введения, например, внутримышечным, внутривенным или пероральным путем и т.д.

В одном воплощении в соответствии с изобретением указанная композиция дополнительно включает эксципиент, позволяющий готовить препараты соединений по изобретению таким образом, чтобы обеспечить приготовление композиции в твердой или жидкой форме для введения внутривенным путем.

Соединения по изобретению предпочтительно будут вводить внутривенным путем при концентрации 80-100 мг/м2. Концентрация будет выбрана специалистом в данной области техники в соответствии с органом или тканью, подлежащей обработке, состоянием прогрессирования заболевания и используемым способом направленной доставки.

Дополнение таблицы II

Пример Характеристики 3 MC (ИЭР) [M+H]+ = 236 4 MC (ИЭР) [M+H]+ = 222 9 MC (ИЭР) [M+H]+ = 222 17 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (br s, 1H), 8,18 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,33-7,23 (m, 2H), 6,76 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 2,47 (s, 3H),
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,43, 153,32, 146,95, 138,46, 137,62, 129,70, 127,47 126,82, 124,40, 123,60 116,65, 113,98 109,85, 24,16
19 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,47-8,23 (m, 3H), 7,91-7,80 (m, 2H), 7,71 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,37 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 6,94 (dd, J=6,6, 5,1 Гц, 1Н), 2,62 (s, 3H) 20 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,12 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,59 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1H), 6,75 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 2,61 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). 45 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,51 (br s, 1H), 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,33 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1H), 6,77 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 2,55 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) 76 MC (ИЭР) [M+H]+ = 251 85 MC (ИЭР) [M+H]+ = 266 120 MC (ИЭР) [M+H]+ = 222 122 MC (ИЭР) [M+H]+ = 305 123 MC (ИЭР) [M+H]+ = 251 131 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (dd, J=1,5, 4,2, 1Н), 8,34 (d, J=0,6, 1Н), 8,22 (d, J=1,8, 2Н), 8,15-8,04 (m, 3H), 7,65 (dd, J=2,4, 9,0, 1Н), 7,40 (dd, J=4,2, 8,4, 1Н), 7,04 (br s, 1H).
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 152,02, 149,06, 145,31, 142,01, 137,68, 135,74, 135,58, 134,06, 130,70, 129,37, 124,06, 121,92, 114,41.
142 MC (ИЭР) [M+H]+ = 224 148 MC (ИЭР) [M+H]+ = 264

Похожие патенты RU2575845C2

название год авторы номер документа
СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ И, В ЧАСТНОСТИ, ПРОГЕРИИ 2010
  • Тази Жамаль
  • Маюто Флоренс
  • Нажман Ромен
  • Сшеррер Дидье
  • Санто Жюльен
RU2575646C2
СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА 2010
  • Ру Пьер
  • Маюто Флоренс
  • Нажман Ромен
  • Тази Жамаль
  • Гадеа Жийе
  • Сшеррер Дидье
  • Брокк Карстен
  • Каюзак Натали
RU2567752C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИН-2-АМИНА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИДа 2011
  • Тази Жамаль
  • Маюто Флоренс
  • Нажман Ромен
  • Шеррер Дидье
  • Кампо Нуалье
  • Гарсель Оде
RU2598845C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2015
  • Тази Жамаль
  • Нажман Ромен
  • Маюто Флоренс
  • Шеррер Дидье
  • Шебли Карим
  • Ан Мишель
RU2760686C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛ-N-ХИНОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РНК-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ 2019
  • Шеррер Дидье
  • Тази Жамаль
  • Маюто-Бетзер Флоренс
  • Нажман Ромен
  • Санто Жюльен
  • Аполи Сесиль
RU2805064C2
СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ РЕТРОВИРУСАМИ 2014
  • Тази Жамаль
  • Маюто-Бетзер Флоренс
  • Нажман Ромен
  • Шеррер Дидье
  • Кампо Ноэли
  • Гарсэль Од
RU2681943C9
ИНГИБИТОРЫ АРГИНАЗЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2011
  • Ван Зандт Майкл
  • Голебиовски Адам
  • Цзи Минь Коо
  • Уайтхауз Даррен
  • Райдер Тодд
  • Беккет Пол
RU2586219C2
МОДУЛЯТОРЫ КАЛЬПАИНА И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2017
  • Бакмен, Брэд Оуэн
  • Николас, Джон Бимонд
  • Юань, Шэньдун
  • Адлер, Марк
  • Эмаян, Кумарасвами
  • Ма, Цзинъюан
RU2773288C2
МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ АНТИНЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ АГЕНТОВ 2013
  • Чэнь Цзи-Ван
  • Хуан Чэнь-Вэй
  • Чан Пэй-Тэ
  • Талекар Рахул Субаш
RU2642466C2
КОМПОЗИЦИИ, СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛЦИКЛОАЛКИЛМЕТИЛАМИНА 2012
  • Бхат Лаксминараян
  • Эдией Куаку
  • Бхат Сима Рани
RU2642074C2

Реферат патента 2016 года СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИДА

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (С13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С14)алкокси, группы фенокси и (С13)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С13)фторалкильной группы и группы (С14)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, Т и U представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 пр.

Формула изобретения RU 2 575 845 C2

1. Применение соединения формулы (I):

где:
означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы (С13)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С14)алкокси, группы фенокси и (С13)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
n равно 1, 2 или 3,
n′ равно 1 или 2,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С13)фторалкильной группы и группы (С14)алкокси,
R″ представляет собой атом водорода,
Z представляет собой N или С,
Y представляет собой N или С,
X представляет собой N или С,
W представляет собой N или С,
Т представляет собой N или С,
U представляет собой N или С,
и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N,
и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей
для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

2. Применение соединения формулы (I) по п.1, где альтернативно:
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в пара-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета-положении к Z и находится в орто-положении к связи, связанной с NR″, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, или
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С.

3. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2, где альтернативно:
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С,
- Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара-положении к Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, или
- Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С.

4. Применение соединения формулы (I) по п.1, где указанное соединение альтернативно выбрано из:
(1)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -NO2, группы (С13)алкокси и группы -NR1R2,
R1 и R2 представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
(2)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -NR1R2, группы (С13)фторалкокси, группы -NO2, группы фенокси и группы (С14)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1 или 2,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы и группы (С14)алкокси,
(3)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, (С13)фторалкильной группы, группы -NR1R2, группы -COOR1, группы -NO2 и группы (С13)алкокси,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено выше, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода,
(4)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, (С13)фторалкильной группы и группы (С13)алкокси,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(5)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы и группы (С13)алкокси,
(6)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(7)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1,
n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(8)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(9)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С13)фторалкокси и группы (С13)алкокси,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(10)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы (С13)фторалкокси и (С13)алкильной группы,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(11)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С13)алкильную группу,
(12)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(13)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(14)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу, выбранную из группы -NO2, группы -CN и (С13)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой,
R″ является таким, как определено выше, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С13)фторалкильную группу,
(15)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода,
(16)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, группу (С13)алкокси или группу (С13)фторалкокси,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, N-метилпиперазинильной группы, группы (С13)алкокси и группы морфолино,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
(17)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
R′ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR1R2, группы морфолино и группы (С13)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
(18)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, (С13)алкильную группу или (С13)фторалкильную группу,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 2,
R′ представляет собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
(19)
или одной из их фармацевтически приемлемых солей.

5. Применение соединения формулы (I) по п.4, где указанное соединение альтернативно выбрано из:
(1)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, (С13)фторалкильной группы, гидроксильной группы, группы -CN, группы -СООН и группы (С13)алкокси,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена, группу -NO2 или (С13)алкильную группу,
(2)

где:
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -NR1R2, группы (С13)алкокси и группы (С13)фторалкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1,
n′ является таким, как определено в п.1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С13)алкильную группу,
(3)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)фторалкильной группы, группы -NO2 и группы (С13)алкокси,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1,
R′ представляет собой атом водорода,
(4)

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и более предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1,
R′ представляет собой атом водорода или атом галогена,
(5)

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)алкильной группы и группы -NO2,
R″ является таким, как определено в п.1, n является таким, как определено в п.1, и предпочтительно равно 1,
n′ является таким, как определено в п.1,
R′ представляет собой атом водорода или (С13)фторалкильную группу,
(6)
или одной из их фармацевтически приемлемых солей.

6. Соединение формулы (Ib),

где:
R″ представляет собой атом водорода,
n′ равно 1,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена, (С13)алкокси группу или (С13)алкильную группу,
n равно 1, и
R представляет собой атом водорода или (С13)фторалкильную группу,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей, при условии, что соединение не является одним из следующих:
2-хинолинамин-6-метил-N-фенил,
2-хинолинамин-3-метил-N-фенил,
2-хинолинамин-8-метил-N-фенил,
2-хинолинамин-4-метил-N-фенил; и
2-хинолинамин-N-фенил.

7. Соединение формулы (Ie),

где:
R представляет собой атом водорода,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода, атом галогена, (С13)алкокси группу или (С13)алкильную группу,
n представляет собой 1,
n′ представляет собой 1,
при условии, что,
когда R представляет собой атом водорода, R′ представляет собой не атом брома,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей.

8. Соединение формулы (Ic),

где:
R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -COOR1, (С13)фторалкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2 и группы (С13)алкокси,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода,
n равно 1
n′ равно 1,
R″ представляет собой атом водорода,
R′ представляет собой атом водорода,
при условии, что
R и R′ не представляют собой одновременно атом водорода,
или одна из его фармацевтически приемлемых солей.

9. Соединение формулы (Ia)

где
R″ представляет собой атом водорода;
n равно 1 или 2, n′ равно 1,
R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С13)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, группы (С13)фторалкил, группы -NO2 и группы (С13)алкокси,
R1 представляет собой атом водорода или (С13)алкильную группу,
R′ представляет собой атом водорода, или (С13)алкильную группу,
и где:
при условии, что,
когда R и R′ не представляют собой одновременно атом водорода,
когда n равно 1, R не представляет собой метильную группу в орто- или пара-положении по отношению к связи, связанной с NR″,
когда R′ представляет собой атом водорода, R представляет собой не атом брома или атом хлора,
когда R представляет собой атом водорода, R′ не представляет собой метильную или этильную группу или атом брома, где указанный атом брома находится в орто-положении к связи, связанной с NR″,
или одну из их фармацевтически приемлемых солей.

10. Применение соединения, выбранного из следующих:
(1) (8-Хлорхинолин-2-ил)-пиридин-2-иламин
(2) 2-(Хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(3) (4-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-2-иламин
(4) Пиридин-2-илхинолин-2-иламин
(5) 2-(8-Хлорхинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(6) (8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин
(7) 6-(Хинолин-2-иламино)-никотинонитрил
(8) Хинолин-2-ил-(4-трифторметоксифенил)-амин
(9) Пиридин-2-илхинолин-3-иламин
(10) (3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(11) Хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(12) (5-Нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,
(13) (5-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(14) 2-(Хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота
(15) Хинолин-6-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(16) (6-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-6-иламин
(17) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(19) 4-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(20) 4-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрил
(34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновая кислота
(45) 4-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ия хлорид
(48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ия хлорид
(49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил
(53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амин
(56) 8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(59) метил-6-(хинолин-2-иламино)никотинат
(60) метил-6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(61) метил-6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(62) метил-2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амин
(65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамин
(66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-аминохинолин-2-амин
(67) метил-6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ол
(70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] хинолин-2-амин
(75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(76) N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамин
(82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(85) N-(4-нитрофенил)хинолин-2-амин
(86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин
(97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амин
(102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амин
(103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амин
(109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(118) N-(пиридин-3-ил)хинолин-3-амин
(119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(120) N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амин
(121) N-(пиридин-4-ил)хинолин-3-амин
(122) N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-3-амин
(123) N-(4-метоксифенил)хинолин-3-амин
(124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амин
(128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амин
(131) N-(пиразин-2-ил)хинолин-6-амин
(132) N-(пиразин-2-ил)хинолин-3-амин
(135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрил
(138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амин
(140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(142) N-(пиримидин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамин
(144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амин
(147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамин
(148) 5,8-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(149) 5,8-диметил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амин
(150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амин
(151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамин
(155) N-(4-бутоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамин
(157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин
(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанол
(165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амин
(166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амин
(167) 4-метокси-N-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амин
(168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амин
и их фармацевтически приемлемых солей
для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

11. Соединение, выбранное из следующих соединений:
(1) (8-Хлорхинолин-2-ил)-пиридин-2-иламин
(2) 2-(Хинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(5) 2-(8-Хлорхинолин-2-иламино)-изоникотиновая кислота
(6) (8-Хлорхинолин-2-ил)-(4-метилпиридин-2-ил)-амин
(7) 6-(Хинолин-2-иламино)-никотинонитрил
(8) Хинолин-2-ил-(4-трифторметокси-фенил)-амин
(10) (3-Метоксипиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(11) Хинолин-3-ил-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-амин
(12) (5-Нитропиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин,
(13) (5-Метилпиридин-2-ил)-хинолин-3-иламин
(14) 2-(Хинолин-3-иламино)-изоникотиновая кислота
(18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрил
(34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрил
(41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновая кислота
(46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ия хлорид
(48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ия хлорид
(49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил
(53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амин
(56) 8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(59) метил-6-(хинолин-2-иламино)никотинат
(60) метил-6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(61) метил-6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(62) метил-2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амин
(65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамин
(66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-аминохинолин-2-амин
(67) метил-6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилат
(68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ол
(70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амин
(74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] хинолин-2-амин
(75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-Н, 1-Н-ксилол-1,4-диамин
(77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амин
(80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси) фенил]хинолин-2-амин
(81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамин
(82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амин
(89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амин
(97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ия хлорид
(98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амин
(102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амин
(103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин
(105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амин
(109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амин
(150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амин
(151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амин
(153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амин
(154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамин
(156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-Н, 1-Н-ксилол-1,4-диамин
(157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амин
(158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин
(159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амин
а также их фармацевтически приемлемых солей, таких как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

12. Фармацевтическая композиция для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД, содержащая по меньшей мере одно соединение, как определено в любом из пп.6, 7, 8, 9 и 11.

13. Фармацевтическая композиция для предупреждения, ингибирования или лечения СПИД, содержащая по меньшей мере одно соединение, как определено в любом из пп.6, 7, 8, 9 и 11, и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель.

14. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 4-8, 10 или 11 для получения лекарственного средства для лечения у субъекта заболевания, являющегося результатом по меньшей мере одной аномалии сплайсинга.

15. Применение соединения по п.14, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой СПИД.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2575845C2

ПЬЕЗОКЕРАМИЧЕСКИЙ ДАТЧИК ПУЛЬСАЦИЙ ДАВЛЕНИЯ 0
  • И. Ф. Кадыков Ф. И. Ман Хин Вс.
SU394112A1
RU 2006108867 A, 27.09.2007.

RU 2 575 845 C2

Авторы

Тази Жамаль

Маюто Флоренс

Нажман Ромен

Сшеррер Дидье

Кампо Ноэли

Гарсель Од

Даты

2016-02-20Публикация

2010-06-14Подача