ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для лечения запоров широко применяются слабительные средства на основе полиэтиленгликоля (PEG). В составах, которые продаются на рынке в качестве слабительных препаратов, обычно используют PEG, имеющий среднюю молекулярную массу 3350 (PEG 3350). Слабительные средства на основе PEG 3350 представляют собой слабительные средства осмотического действия, которые обусловливают поглощение достаточного количества воды из организма в кишку так, что на протяжении периода в несколько часов происходит перистальтическое продвижение содержимого кишечника. Они являются предпочтительными перед слабительными средствами раздражающего действия, которые действуют, оказывая влияние через нервную систему для стимулирования толстой кишки, вызывая спазмы и ощущение дискомфорта.
Рекомендованная доза PEG 3350 в слабительном препарате составляет 17 г PEG 3350 в 4-8 унциях (114-228 г) раствора. Продукты промышленного производства продаются в виде порошков, которые растворяют в воде или другом напитке, чтобы приготовить раствор незадолго перед его употреблением. Порошки не удобны, поскольку они не растворяются немедленно. Пациент должен сначала смешать порошок с водой или другим напитком и затем ждать его растворения. Обычно требуется одно- или многократное перемешивание для полного растворения твердых ингредиентов. Приготовление занимает только несколько минут (как правило, менее 5 минут), но это является неудобным в достаточной мере, чтобы предполагаемый пациент мог выбрать другое слабительное средство, чтобы избежать лишней траты времени и усилий.
Гораздо более удобными для применения были бы предварительно смешанные PEG-растворы, нежели порошки, так как они устраняют стадию растворения 17 г порошка PEG 3350 в напитке. Предварительно смешанные PEG-растворы для орального приема в настоящее время недоступны, возможно, вследствие проблем со стабильностью. Кроме того, предварительно смешанные растворы, в которых доза 17 г PEG 3350 в 8 унциях (228 г) жидкости являются неудобными в том смысле, что контейнер с несколькими 8-унцевыми дозами был бы объемистым. Один альтернативный подход состоит в том, чтобы иметь в распоряжении высококонцентрированный предварительно смешанный раствор PEG 3350. Концентрированный раствор затем может быть употреблен непосредственно или разбавлен, как нужно. Концентрированный жидкий раствор PEG быстро смешивался бы с любым напитком с образованием разбавленного раствора, имеющего надлежащую концентрацию. Концентрированный раствор имел бы меньший объем и меньший вес, чем разбавленный раствор, имеющий то же число доз.
В недавно опубликованной патентной заявке (WO 2005/049049, на имя Aaronson и др.) предлагается, что концентрированные растворы PEG могут быть более стабильными, чем разбавленные растворы. Концентрированный раствор согласно авторам Aaronson и др. был описан как «устойчивый при хранении», будучи пригодным для хранения в течение по меньшей мере шести месяцев при комнатной температуре. Раствор согласно авторам Aaronson и др. был описан как «прозрачная, бесцветная жидкость, в основном без вкуса и без запаха». Однако в публикации авторов Aaronson и др. не учитывалось или не упоминалось, что имеются продукты деградации, которые могут образовываться даже в концентрированном растворе.
Авторы настоящей заявки обнаружили, что продукты деградации могут образовываться в концентрированных растворах PEG, и что продукты деградации могут накапливаться со временем до уровней содержания, которые потенциально опасны для пациентов, которые употребляют растворы. Концентрат раствора, который представлен здесь, был составлен для контроля и предотвращения накопления продуктов деградации на протяжении длительного времени, чтобы пациент мог использовать концентрат раствора с уверенностью, что продукт является безопасным даже после того, как он хранился в течение продолжительного времени перед его применением (например, один или два года).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном описании представлен концентрат раствора, который имеет хорошую стабильность в течение длительного хранения. Он может быть употреблен непосредственно или разбавлен до более низкой концентрации (например, разбавлением 1 жидкой унции (30 мл) раствора водой или другим напитком до около 8 жидких унций (240 мл)) и затем может быть использован в разбавленной форме как раствор слабительного средства для орального приема. Концентрат раствора включает (масс./масс.) (а) 37%-57% воды; (b) 0,05%-0,36% бензоата натрия; (с) 41%-62% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 2680-4020 Дальтон; и (d) фармацевтически приемлемую кислоту в количестве, достаточном для получения раствора, имеющего значение рН при температуре 25°С в диапазоне 3,0-5,0.
Концентрат раствора упакован в контейнер, который герметизирован в таких условиях, что содержание кислорода в упакованном концентрате раствора составляет не более 5 ч.н.м., и предпочтительно не более 3 ч.н.м., во время, когда контейнер закупорен впервые. Кроме того, контейнер выполнен таким образом, что он ограничивает доступ кислорода из атмосферы так, что количество кислорода в контейнере не превышает 5 ч.н.м., и предпочтительно не более 3 ч.н.м., в течение времени, когда контейнер остается закрытым, которое может быть периодом времени вплоть до двух лет.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Во многих вариантах исполнения контейнер представляет собой бутылку с вместимостью 1-50 унций (28,4-1420 г), которая допускает доступ кислорода из воздуха не более чем около 0,1 см3/бутылку/день при комнатной температуре и давлении в одну атмосферу (0,1 МПа). Окружающий воздух имеет концентрацию кислорода приблизительно 21%. Желательный размер бутылки составляет 1-30 унций (28,4-852 г). Бутылки предпочтительных размеров представляют собой емкости, которые легкодоступны и изготовлены из материала, который ограничивает проникновение кислорода, такого как полиэтилентерефталат (РЕТ), с вместимостью 1-1,5 унции (28,4-42,6 г), которые содержали бы разовую дозу, 12 и 26 унций (341 и 738 г) и 7 унций (200 г), которая представляет собой емкость бутылки, используемой в Европейском союзе. Бутылку закупоривают в таких условиях, что содержание кислорода в упакованном концентрате раствора составляет не более 5 ч.н.м., и предпочтительно менее 3 ч.н.м., во время первого закупоривания контейнера. Количество кислорода в контейнере остается на уровне не более 5 ч.н.м., и предпочтительно не более 3 ч.н.м., от момента времени, когда контейнер закрыт впервые, и пока закрытый контейнер не будет открыт в момент времени до двух лет позднее.
Скорость, с которой кислород проникает в бутылку, зависит от материала, который использован для изготовления бутылки. Как правило, для применения в бутылках, содержащих концентрат лечебного раствора, пригоден полимер, имеющий скорость проникновения кислорода менее чем около 100 см3-мил/100 дюйм2-день (39,4 см3·мм/м2-24 час-атм), будучи измеренным в форме листа или пленки. Скорость проникновения также зависит от толщины стенок бутылки. Предпочтительным материалом для изготовления бутылки является полиэтилентерефталат (РЕТ), который имеет очень хорошие свойства в отношении проникновения кислорода, и также является легкодоступным в форме бутылок. Также могут быть использованы прочие полимерные смолы и стекло, при условии, что они в достаточной мере препятствуют проникновению кислорода и в остальном пригодны для применения в качестве контейнера для лекарственного препарата. Также может быть использован полиэтилен высокой плотности (HDPE), но HDPE является гораздо более проницаемым для кислорода, так что стенки контейнера должны быть гораздо более толстыми для ограничения проникновения кислорода и обусловленной этим деградации PEG. В альтернативном варианте, стенки контейнера из HDPE могут быть покрыты материалом, который препятствует проникновению кислорода, таким как тонкая металлическая фольга или тонкое покрытие из полимерной пленки, которая предотвращает проникновение кислорода. Из HDPE и других полимеров также могут быть изготовлены бутылки, которые устойчивы к проникновению кислорода благодаря многочисленным слоям полимеров, которые препятствуют проникновению кислорода, таким как слой сополимера этилена и винилового спирта, ламинированный между двумя слоями из HDPE. HDPE и другие полимеры также могут быть сделаны более устойчивыми к проникновению кислорода смешением полимеров с определенными оксидами металлов и глинами, такими как монтмориллонит и слюда.
Концентрат раствора может содержать один или более из следующих продуктов деградации в обнаруживаемом количестве, где обнаруживаемый продукт деградации может присутствовать в количестве, не превышающем следующие значения: (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,5%, предпочтительно не более 0,3%; этиленгликоль, 0,10%, предпочтительно не более чем 365 ч.н.м., предпочтительно не более 180 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 0,10%, предпочтительно не более 590 ч.н.м., предпочтительно не более 180 ч.н.м.; формальдегид, 200 ч.н.м., предпочтительно не более 175 ч.н.м., предпочтительно не более 70 ч.н.м.; и ацетальдегид, 200 ч.н.м., предпочтительно не более 115 ч.н.м., предпочтительно не более чем 70 ч.н.м.
Количество активного ингредиента PEG 3350 остается на уровне между 90 и 110% от исходного загруженного количества (47%-57% раствора). В предпочтительном варианте исполнения PEG 3350 остается на уровне содержания между 93%-107% от количества, которое было введено (48%-55% раствора).
Как правило, полностью предотвратить деградацию PEG 3350 очень трудно. В результате в большинстве случаев один или более продуктов деградации будут присутствовать в концентрате раствора в обнаруживаемом количестве. Как представляется, эти продукты деградации представляют собой продукты разложения PEG 3350. Содержание этих продуктов деградации возрастает с течением времени, с количествами, зависящими от температуры, продолжительности времени, и типа и размера контейнера. Количества продуктов деградации остаются меньше указанных выше пределов, когда раствор упакован, как описано выше, в условиях, где уровень содержания кислорода является низким, когда контейнер закупоривают, и где контейнер рассчитан на то, чтобы свести к минимуму проникновение кислорода из воздуха в контейнер.
Во многих вариантах осуществления изобретения, как описанного выше, концентрат раствора включает (масс./масс.) (а) 42%-52% воды; (b) 0,27%-0,33% бензоата натрия; и (с) 46%-57% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3015-3685 Дальтон.
В предпочтительных вариантах исполнения концентрат раствора включает (масс./масс.) (а) 47% воды; (b) 0,3% бензоата натрия и (с) 52% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3350 Дальтон.
В вышеописанных вариантах исполнения концентрат раствора содержит достаточно кислоты, чтобы значение рН было в диапазоне 3,0-5,0. В предпочтительных вариантах исполнения значение рН варьирует в диапазоне 3,5-5,0.
В некоторых вариантах исполнения концентрата раствора, фармацевтически приемлемая кислота представляет собой минеральную кислоту, выбранную из серной кислоты, фосфорной кислоты и соляной кислоты.
В предпочтительных вариантах исполнения концентрата раствора, фармацевтически приемлемая кислота представляет собой соляную кислоту.
В некоторых вариантах исполнения концентрата раствора, концентрат раствора содержит только минеральную кислоту и не содержит органическую кислоту. В некоторых предпочтительных вариантах исполнения концентрата раствора, концентрат раствора содержит только соляную кислоту в качестве кислотного компонента.
В некоторых вариантах исполнения концентрата раствора, концентрат может содержать один или более фармацевтически приемлемых хелатирующих агентов, например, лимонную кислоту, яблочную кислоту или динатрий эдетат (динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, EDTA). В определенных предпочтительных вариантах исполнения хелатирующий агент присутствует в количестве между 0,01% и 2,0% масс./масс. В других предпочтительных вариантах исполнения хелатирующий агент присутствует в количестве между 0,01% и 0,1% масс./масс. В дополнительных предпочтительных вариантах исполнения хелатирующий агент присутствует в количестве 0,01% масс./масс., 0,02% масс./масс., 0,025% масс./масс., 0,05% масс./масс., 0,075% масс./масс., или 0,1% масс./масс.
В одном предпочтительном варианте исполнения концентрат раствора, когда он первоначально изготовлен, включает (масс./масс.) (а) 47,7% воды; (b) 0,30% бензоата натрия; (с) 51,7% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3350 Дальтон; и (d) достаточное количество соляной кислоты для получения раствора с величиной рН 4,0 при температуре 25°С.
Определения, аббревиатуры, акронимы
АсН представляет ацетальдегид.
DEG представляет диэтиленгликоль.
EG представляет этиленгликоль.
EPA представляет Управление по охране окружающей среды
GRAS представляет аббревиатуру для «Признанный безвредным».
ND означает «не определено».
NF означает «Национальный формуляр Американской Фармакопеи»
NQ означает «не поддающийся количественному определению».
PEG представляет аббревиатуру для полиэтиленгликоля.
PEG 3350 имеет отношение к PEG 3350 NF, который представляет собой сорт полиэтиленгликоля, имеющий среднюю молекулярную массу 3350 Дальтон, который имеет надлежащие качество и чистоту, чтобы быть использованным в растворе слабительного средства. PEG 3350 имеется в продаже в порошкообразной форме для применения потребителями в качестве слабительного средства немедленно после его растворения, но до сих пор не был доступен потребителям в форме раствора.
RfD означает «референсная доза».
RH представляет относительную влажность.
TDI представляет «переносимую суточную дозу», которая установлена Департаментом здравоохранения Канады.
USP означает «Фармакопея США»
w/w, когда используется с «%», означает «% масс./масс.».
Цвет и внешний вид. Концентрат раствора является бесцветным, имея вид от прозрачного до слегка мутноватого, когда составлен, как описано выше. Будучи составленным с другими консервантами, такими как сорбат калия, и в присутствии антиоксидантов, таких как метабисульфит натрия, витамин Е, яблочная кислота, пропилгаллат или тиосульфат натрия, раствор имеет по меньшей мере некоторую степень окрашивания. Цвет обычно является желтым и может усиливаться со временем, причем раствор становится более темным.
Применимость. Описываемый здесь концентрат раствора представляет собой альтернативную лекарственную форму, которая может быть использована вместо порошкообразного PEG 3350 в качестве слабительного средства. Как предполагается, он обеспечивает такое же облегчение, которое получается с использованием растворов PEG 3350 в порошкообразной форме. Любой из составов (жидкий или порошкообразный) вводят орально как раствор один раз в день, или как назначено врачом, для оказания помощи в случае запора (нерегулярности стула).
Разовая доза любого из составов включает 17 г PEG 3350 либо как отмеренное количество порошка, либо как компонент в 30 мл концентрата раствора. Если используют порошок, то его смешивают с 4-8 унциями (114-228 г) напитка. Когда применяют концентрат раствора, 30 мл концентрата раствора (около одной жидкой унции) могут быть приняты непосредственно или смешаны с 4-8 унциями (114-228 г) напитка, который пациент затем выпивает. В любом случае доза PEG 3350, которая потребляется, обычно составляет около 17 г.
Концентрат раствора более удобен для пациента, поскольку пациент может принимать его непосредственно, без разбавления, или же смешать надлежащий объем концентрата раствора с 4-8 унциями (114-228 г) напитка, который затем потребит без необходимости в перемешивании. Для дополнительного упрощения процесса вместе с концентратом раствора может быть поставляться небольшой мерный сосуд.
Контроль продуктов деградации
PEG 3350 представляет собой полиэтиленгликоль, который также известен как полиоксиэтилен, имеющий среднюю молекулярную массу 3350 Дальтон. PEG 3350 NF представляет собой сорт полиэтиленгликоля, который применен в концентрате раствора, так как он имеет надлежащие качество и чистоту для того, чтобы быть использованным в растворе слабительного средства для орального приема. Молекулярная формула имеет следующий вид:
Н(ОСН2СН2)nOH,
где «n» представляет число структурных мономерных единиц в полимерной цепи.
Авторы нашли, что в концентрате раствора PEG 3350 на протяжении длительного периода хранения накапливаются некоторые продукты деградации, включающие ацетальдегид, формальдегид, этиленгликоль, диэтиленгликоль и муравьиную кислоту. Эти продукты деградации могут быть опасными или токсичными, когда потребляются в больших количествах или в высоких концентрациях. Рекомендованные пределы количеств этих химических веществ в концентрате раствора обобщены ниже.
Как представляется, ацетальдегид и прочие продукты деградации накапливаются в концентрате раствора по меньшей мере из двух источников. Во-первых, было обнаружено, что ацетальдегид появляется в концентрате раствора вскоре после приготовления концентрата раствора. В свежеприготовленном растворе также могут присутствовать другие продукты деградации. Возможным объяснением того, что ацетальдегид высвобождается из PEG 3350, когда его растворяют, является химическая реакция загрязняющей примеси в PEG 3350. Альтернативно, ацетальдегид мог быть адсорбирован или захвачен твердым PEG 3350 и высвобождался при растворении PEG 3350. В некоторых примерах, в которых количество ацетальдегида измеряли перед началом испытания на стабильность, количество ацетальдегида было найдено в диапазоне 79-102 ч.н.м. в свежеприготовленных партиях концентрата раствора. Другие продукты деградации (формальдегид, этиленгликоль и диэтиленгликоль) также иногда присутствуют, но в меньших количествах, чем ацетальдегид. Хотя механизм, обусловливающий присутствие ацетальдегида и прочих продуктов деградации в свежеприготовленных растворах, не известен, было сделано наблюдение, что количество ацетальдегида, который образуется, когда смешивают концентрат раствора, варьирует в зависимости от источника PEG 3350. Был выявлен источник PEG 3350, который дает менее 60 ч.н.м. ацетальдегида, когда проводят первоначальное смешение концентрата раствора (смотри пример 6). Может понадобиться предпочтительный поставщик PEG 3350, чтобы продукт удовлетворял стандарту, который регламентирует, что концентрированный раствор, который приготовлен с использованием PEG 3350, содержит не более 60 ч.н.м. ацетальдегида, 60 ч.н.м. формальдегида, 100 ч.н.м. этиленгликоля и 100 ч.н.м. диэтиленгликоля, когда он является свежеприготовленным.
Продукты деградации
Ацетальдегид представляется продуктом, который обусловлен разложением PEG 3350, и также представляется загрязняющей примесью, которая присутствует в PEG 3350 или высвобождается, когда твердый PEG 3350 растворяют с образованием концентрата раствора. Другие продукты деградации, которые образуются, включающие формальдегид, муравьиную кислоту, этиленгликоль и диэтиленгликоль, были упомянуты ранее. PEG 3350 в концентрате раствора может подвергаться медленному разложению на протяжении длительного периода времени. В течение периода 1-2 лет деградация может вести к снижению способности PEG 3350 действовать в качестве слабительного средства, и также к накоплению продуктов деградации, которые являются потенциально опасными.
Как представляется, основным путем деградации PEG в концентрате раствора является окислительное разложение. Окисление PEG представляется протекающим по свободно-радикальному цепному механизму, включающему стадии инициирования, роста, разветвления, перегруппировки и обрыва цепи. Свободно-радикальная цепная реакция может распространяться в присутствии кислорода, который может образовывать новые пероксидные радикалы при связывании со свободными радикалами, которые уже находятся в растворе. Новые пероксидные радикалы затем могут реагировать с полимерными цепями с образованием гидропероксидов и большего числа радикалов. В той мере, насколько цепная реакция базируется на молекулах кислорода для продолжения роста реакционной цепи, сокращение количества или удаление кислорода может значительно снизить скорость деградации PEG 3350. Степень, до которой происходит деградация, также определяется прочими факторами, такими как температура, инициатор, соотношение между инициатором и субстратом, растворитель и концентрация PEG. Поскольку PEG является полимером, реакции могут протекать в одно и то же время в более чем одном месте на молекуле полимера, приводя к многочисленным путям роста цепи и многообразным побочным продуктам, которые нелегко прогнозировать.
Для доведения до минимума реакций деградации также важен контроль роста микроорганизмов. В патентной публикации авторов Aaronson и др. сообщалось, что концентрированные растворы PEG химически стабильны и не поддерживают рост микроорганизмов. Кроме того, квалифицированный специалист в этой области технологии не ожидал бы, что консервант необходим в растворе с такой величиной осмотической концентрации концентрата раствора (около 4400 мОсмоль/кг). Однако заявители обнаружили, что концентрированные растворы PEG медленно разлагаются в отсутствие консерванта. Бензоат натрия все же необходим для подавления роста всех форм микробов. Когда растворы были составлены без бензоата натрия, критерии приемлемости, регламентированные в Европейской Фармакопее (ЕР), не удовлетворялись в отношении роста плесневых грибов. Имело место менее 1,0 log (на 1,0 порядок величины) сокращение от начального счета Aspergillus brasiliensis на 14-й день, и наблюдалось увеличение плесени между 14-ым днем и 28-ым днем. Напротив, заявители нашли, что растворы, составленные с содержанием 0,24% и 0,30% бензоата натрия, удовлетворяли всем критериям приемлемости Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) и ЕР для уровней эффективности консервантов. Согласно стандартам USP и ЕР, для бензоата натрия значение рН должно быть ниже 5,0, чтобы подавлять рост бактерий, плесневых грибов и дрожжей. Значение рН концентрата раствора поддерживают при 3,0-5,0, и предпочтительно 3,5-5,0, чтобы гарантировать, что рост бактерий, плесневых грибов и дрожжей полностью подавлен. Предпочтительное значение рН свежеприготовленного концентрата раствора составляет 4,0.
Рекомендованные пределы содержания продуктов деградации
Этиленгликоль (EG). Этиленгликоль представляет собой растворитель 2 класса токсичности и должен быть ограничен для защиты потребителя от вредных воздействий. На основе документа ICH [«International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use» («Международная конференция по согласованию технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для применения человеком»)] «Guidance for Industry - Q3C Impurities: Residual Solvents» («Инструкция для промышленности - Примеси Q3C: остаточные растворители»), для продуктов, вводимых в дозе свыше 10 г/день, предпочтительный (консервативный) предел для EG установлен на уровне 365 ч.н.м. В определенных вариантах осуществления изобретения дополнительный предпочтительный предел для EG составляет 180 ч.н.м.
Диэтиленгликоль (DEG). Монография USP NF для PEG, имеющего номинальную молекулярную массу не более 1000, предлагает предел содержания примесей не выше 0,25% для EG и DEG в совокупности. Поскольку в руководящем документе для DEG никаких пределов не указано, предел был установлен при 0,1% для DEG, и предпочтительный предел составлял 590 ч.н.м. В определенных вариантах осуществления изобретения дополнительный предпочтительный предел для DEG составляет 180 ч.н.м.
Муравьиная кислота. Муравьиная кислота указана в списке как растворитель 3 класса токсичности в инструкциях ICH «Guidance for Industry - Q3C Impurities: Residual Solvents», в редакции декабря 1997 года. Остаточные растворители 3 класса токсичности рассматриваются как приемлемые без обоснований на уровне до 5000 ч.н.м. С использованием уравнения, приведенного в руководящем документе, предпочтительный предел 0,3% был установлен для муравьиной кислоты в расчете на дозу 17 г.
Ацетальдегид. Ацетальдегид представляет собой вещество природного происхождения, которое было определено как «Признанное безвредным» (GRAS) для применения в качестве вкусо-ароматического ингредиента в определенных пищевых продуктах. Однако ацетальдегид также указан в списке как возможный канцероген для людей при вдыхании, хотя не при проглатывании. Ацетальдегид может приводить к другим продуктам деградации, включающим муравьиную кислоту и формальдегид, и, возможно, продукты конденсации. На основе переносимой суточной дозы (TDI), регламентированной Scientific Committee on Food (Научным комитетом по пищевым продуктам), консервативный предел для проглатывания ацетальдегида человеком был установлен на уровне 6 мг/день для этого продукта. Это соответствует концентрации в 353 ч.н.м. ацетальдегида как безопасному пределу в концентрате раствора. Предпочтительный (более консервативный) предел для ацетальдегида был установлен при 115 ч.н.м., чтобы предусмотреть возможность ситуации, что концентрат раствора мог бы быть введен педиатрическим пациентам с меньшим весом (20 кг). В определенных вариантах осуществления изобретения дополнительный предпочтительный предел для ацетальдегида составляет 70 ч.н.м.
Формальдегид. Формальдегид рассматривается Международным Агентством по Изучению Рака (IARC) как канцерогенный для людей при вдыхании, но по совокупности доказательств показано, что формальдегид не проявляет канцерогенного действия при оральном пути введения. На основе TDI, регламентированной Департаментом здравоохранения Канады, и RfD, установленной EPA, консервативный предел был установлен для уровня содержания формальдегида в продукте при 9 мг/день. Это соответствует пределу в 529 ч.н.м. формальдегида как безопасному уровню в концентрате раствора. Более консервативный предел в 175 ч.н.м. допускает возможность введения детям. В определенных вариантах осуществления изобретения дополнительный предпочтительный предел для формальдегида составляет 70 ч.н.м.
Контроль реакций окисления
Исключение кислорода является важным для обеспечения того, что поддерживается на низком уровне количество побочных продуктов, обусловленных деградацией, которая вызвана окислением или катализирована кислородом. Накопление продуктов деградации, включающих побочные продукты окисления, должно поддерживаться на достаточно низком уровне, чтобы продукты деградации оставались на уровнях содержания, которые являются безопасными, на протяжении длительного периода времени при хранении, эквивалентного двум годам при комнатной температуре (25°С и 40%-ной относительной влажности (RH)) или 6 месяцам при температуре 40°С и 20%-ной RH. Последний из указанных диапазон представляет собой ускоренный тест для 2 лет при комнатной температуре, согласно инструкции Q1A ICH (Международная конференция по согласованию технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для применения человеком). Это достигается с привлечением одной или более из следующих стратегий: (1) сведение к минимуму объема незаполненного пространства, когда закупоривают бутылку, чтобы количество любого воздуха, который остается в незаполненном пространстве после закупоривания, был слишком малым, чтобы вызвать значительную деградацию; (2) хранение концентрата раствора в контейнере, изготовленном из материала, который действует как барьер для проникновения кислорода, такого как полиэтилентерефталат (РЕТ), чтобы ограничить проникновение кислорода в бутылку; (3) применение антиоксидантов; и (4) исключение кислорода, когда продукт разливают в бутылки, с заполнением незаполненного пространства или продуванием бутылки инертным газом, таким как азот.
Применение антиоксидантов, таких как метабисульфит натрия, витамин Е, яблочная кислота, пропилгаллат и тиосульфат натрия, как правило, вызывает некоторое окрашивание (например, пожелтение) раствора. Заполнение незаполненного пространства азотом или продувание бутылки азотом является менее предпочтительным методом снижения содержания кислорода в разлитых в бутылки растворах концентрата раствора, поскольку его применение затруднительно в крупномасштабных процессах. Объем незаполненного пространства может быть сведен к минимуму наполнением бутылки жидкостью почти доверху, оставляя достаточное пространство над жидкостью, чтобы бутылку можно было накрыть крышкой и загерметизировать, чтобы количество остаточного воздуха в бутылке было на приемлемом уровне после закупоривания.
Влияние состава и размера бутылки на стабильность концентрата раствора
Были проведены исследования при контролируемых условиях для определения стабильностей концентрата раствора во время периодов хранения. Было обнаружено, что составы бутылок и размеры бутылок оказывают измеримое влияние на стабильность концентрата раствора во время хранения. Были выполнены исследования устойчивости индивидуального развития на образцах концентрата раствора в бутылках из полиэтилена высокой плотности (HDPE) вместимостью 1, 12,1 и 26,3 унции (28,4, 343 и 747 г). Флаконы вместимостью в 1 унцию (28,4 г) проявили более высокие степени деградации, чем бутылки больших размеров. Это согласуется с гипотезой, что реакциям разложения содействует окисление воздухом. Флаконы с меньшей вместимостью имеют повышенное отношение площади поверхности к объему, чем бутылки вместимостью 12,1 и 26,3 унции (343 и 747 г), и поэтому испытывали бы проникновение больших количеств кислорода на единицу объема раствора.
Вариации отношения площади поверхности к объему показаны ниже в таблице для трех размеров бутылок из РЕТ и HDPE, которые были использованы в исследованиях. Флаконы вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE имеют примерно в 3 раза большее отношение площади поверхности к объему, чем бутылки вместимостью в 26,3 унции (747 г) из HDPE. Соответствующее отношение флаконов вместимостью в 1,5 унции (42,6 г) из РЕТ сравнительно с бутылками вместимостью в 26,3 унции (747 г) из РЕТ составляет около 2,5.
Данные в таблицах 2.1-5 и примерах 2.1-5 представляют характеристики стабильности для образцов PEG 3350, которые хранились в течение различных периодов времени вплоть до 9 месяцев при нескольких температурах, варьирующих от 25°С до 60°С, и в контейнерах, изготовленных из различных материалов. Некоторые из этих испытаний все еще продолжаются в настоящее время. Эти данные свидетельствуют о том, что окисление воздухом играет роль в деградации растворов.
Образцы концентрированных растворов PEG проявляют наиболее выраженное разложение, когда образцы хранятся при повышенной температуре в бутылках из HDPE. В примере 2.1 образец концентрата для орального применения, который хранился во флаконе вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE при температуре 40°С в течение 6 месяцев, содержал 422 ч.н.м. ацетальдегида и содержал только 84,6% от PEG 3350, который был первоначально в растворе, который был помещен во флакон (таблица 2.1). Это значение выходит далеко за пределы предпочтительных диапазонов активного ингредиента PEG 3350 и нижнего предела содержания ацетальдегида как продукта деградации. Таблицы 2.2 и 2.3 показывают подобные, но менее серьезные тенденции, при использовании бутылок из HDPE больших размеров. В таблице 3.2 количество муравьиной кислоты и степень деградации PEG 3350 превышает предпочтительные пределы после хранения при температуре 40°С в течение 6 месяцев в контейнере вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE. Для сравнения, образцы, которые хранились при температурах до 50°С в течение вплоть до 6 месяцев в бутылках вместимостью в 1,5 унции (42,6 г) или 12,1 унции (343,6 г) из РЕТ (таблицы 3.1 и 5), не проявили значительных количеств нежелательных продуктов деградации PEG 3350 или существенного снижения количества PEG 3350.
Примеры 4.2 и таблица 4.2 представляют данные об образцах концентрата раствора, которые хранились при повышенных температурах, где образцы концентрата были подкислены скорее лимонной кислотой, нежели соляной кислотой. В контейнерах из РЕТ не возникало проблем со стабильностью, но образцы во флаконах вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE содержали до 0,5% муравьиной кислоты и проявляли усиленную деградацию PEG 3350 после хранения при температуре 60°С в течение 3 месяцев.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Концентрат раствора приготовлен в масштабе 2839 кг с использованием следующего способа. Воду фармакопейной (USP) чистоты (1466 кг) помещают в смесительный резервуар из нержавеющей стали, который сначала был пассивирован предварительной обработкой лимонной кислотой и промыванием водой. Смесительный резервуар нагревают до температуры 50-55°С при непрерывном перемешивании для компенсации эффекта охлаждения при эндотермическом растворении PEG 3350. Затем в резервуар добавляют бензоат натрия (9 кг) при перемешивании, пока он полностью не растворится. PEG 3350 (1609 кг) добавляют с надлежащей скоростью 12-15 кг/минуту, в то же время при непрерывном перемешивании. Раствор перемешивают до тех пор, пока PEG 3350 полностью не растворится. Затем добавляют 10%-ный раствор соляной кислоты, NF (~26 кг), и раствор перемешивают до однородности. Значение рН корректируют до 4,0 с помощью дополнительной соляной кислоты, и затем добавляют воду при перемешивании для доведения раствора до надлежащего веса.
Такой же процесс также провели в лабораторном масштабе (12,8 кг) с использованием той же методики в меньшем смесительном резервуаре, который был пассивирован перед применением трехкратным промыванием в течение десяти минут 15%-ным раствором лимонной кислоты.
ПРИМЕР 2.1
Испытания стабильности были проведены в закупоренных флаконах вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE, содержащих концентрат раствора из 2839-килограммовой партии концентрата раствора. Флаконы были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха во флаконах. Проводили одно испытание при каждом из трех различных наборов условий в течение промежутков времени, представленных в таблице 2.1. Анализировали ацетальдегид (АсН) и формальдегид, и данные приведены в таблице (в ч.н.м.). Уровни содержания ацетальдегида (422 ч.н.м.) значительно превышали предложенные пределы, когда флакон хранился в течение 6 месяцев при температуре 40°С/20%-ной относительной влажности (RH), и также (при 120 ч.н.м.) превышали предложенный предел после того, как флакон хранился в течение 6 месяцев при температуре 30ºС/65%-ной RH. Количество PEG 3350 было измерено и представлено в % PEG 3350, сравнительно с PEG 3350, который был первоначально помещен во флаконы. Только 84,6% PEG 3350, который был первоначально загружен, все еще присутствовали во флаконе, который хранился в течение 6 месяцев при температуре 40°С/20%-ной RH. Этиленгликоль был измерен на уровне 1200 ч.н.м. в образце, который был выдержан при температуре 40°С. Ацетальдегид также был проанализирован, когда концентрат раствора был первоначально смешан, и был найден присутствующим в момент времени = ноль на уровне содержания 97 ч.н.м. Эти данные иллюстрируют профиль деградации концентрата раствора во флаконах вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE, которые представляют собой наиболее проницаемые для кислорода контейнеры в расчете на единицу объема содержимого, и также подтверждают гипотезу, что реакции разложения вызываются кислородом, который проникает в резервуар из воздуха.
Образцы во флаконах вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE
относительная влажность
ПРИМЕР 2.2
Испытания стабильности были проведены в закупоренных бутылках вместимостью в 12,1 унций (343 г) из HDPE, содержащих концентрат раствора из трех 2839-килограммовых партий концентрата раствора. Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Были проведены три испытания при каждом из трех различных наборов условий в течение промежутков времени, представленных в таблице 2.2. Анализировали ацетальдегид (АсН) и формальдегид, и данные приведены как измеренные диапазоны в таблице (в ч.н.м.). Количество PEG 3350 было измерено и представлено как диапазон для 3 испытаний в % PEG 3350, сравнительно с PEG 3350, который был первоначально помещен во флаконы. Этиленгликоль не был измерен при двух самых низких температурах и не был обнаружен в образцах при самой высокой температуре (40°С). NQ в таблице означает «не поддается количественному определению», поскольку количества, которые были обнаружены, были слишком малыми для количественной оценки.
Ацетальдегид также был проанализирован, когда концентрат раствора был первоначально смешан, и был найден присутствующим в момент времени = ноль (перед началом исследования стабильности) на уровнях содержания 97 ч.н.м., 102 ч.н.м. и 88 ч.н.м. для трех различных партий концентрата раствора. Уровни содержания ацетальдегида (257-340 ч.н.м.) значительно превышали предложенные пределы, когда бутылка хранилась в течение 6 месяцев при температуре 40°С/20%-ной RH.
Образцы в бутылках вместимостью в 12,1 унций (343 г) из HDPE
относительная влажность
ПРИМЕР 2.3
Испытания стабильности были проведены в закупоренных бутылках вместимостью в 26,3 унций (747 г) из HDPE, содержащих концентрат раствора из трех 2839-килограммовых партий концентрата раствора. Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Были проведены три испытания при каждом из трех различных наборов условий в течение промежутков времени, представленных в таблице 2.3. Анализировали ацетальдегид (АсН) и формальдегид, и данные приведены как диапазоны, которые были измерены в трех испытаниях (в ч.н.м.). Уровни содержания ацетальдегида в 272-285 ч.н.м. значительно превышали предложенные пределы, когда бутылки хранились в течение 6 месяцев при температуре 40°С/20%-ной RH. Количество PEG 3350 было измерено и представлено как диапазон для 3 испытаний в % PEG 3350, который присутствует, сравнительно с PEG 3350, который был первоначально помещен в бутылки. Этиленгликоль не был измерен при самых низких температурах и не был обнаружен в образцах при двух самых высоких температурах (30°С и 40°С). NQ в таблице означает «не поддается количественному определению», поскольку количества, которые были обнаружены, были слишком малыми для количественной оценки.
Ацетальдегид также был проанализирован, когда концентрат раствора был первоначально смешан и был найден присутствующим в момент времени = ноль (перед началом исследования стабильности) на уровнях содержания 98 ч.н.м., 102 ч.н.м. и 88 ч.н.м. для трех различных партий концентрата раствора. Все продукты деградации, за исключением ацетальдегида, образованные в контейнере вместимостью в 26,3 унций (747 г) из HDPE, были в рамках самых низких предложенных пределов.
Образцы в бутылках вместимостью в 26,3 унций (747 г) из HDPE
относительная влажность
ПРИМЕР 3.1
Испытания стабильности были проведены в закупоренных бутылках вместимостью в 12,1 унций (343 г) из РЕТ, содержащих концентрат раствора из партии лабораторного масштаба (12,8 кг) концентрата раствора. Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Было проведено одно испытание при каждом из двух различных наборов условий в течение 6 месяцев. Данные представлены в таблице 3.1. Анализировали ацетальдегид (АсН) и формальдегид, и данные приведены в таблице (в ч.н.м.). Количество PEG 3350 было измерено и представлено в % PEG 3350, сравнительно с PEG 3350, который был первоначально помещен в бутылки. Этиленгликоль и муравьиная кислота не были обнаружены.
Ацетальдегид также был проанализирован, когда концентрат раствора был первоначально смешан и был найден присутствующим в момент времени = ноль (перед началом исследования стабильности) на уровне содержания 95 ч.н.м. В отличие от данных для бутылок из HDPE (таблица 2.2), никаких значительных изменений уровня содержания ацетальдегида не наблюдалось в течение 6 месяцев хранения при температуре 25°С/40% и температуре 40°С/20%. Все продукты деградации, за исключением ацетальдегида, образованные в бутылке вместимостью в 12,1 унций (343 г) из РЕТ, были в рамках самых низких предложенных пределов.
Образцы в бутылках вместимостью 12,1 унций (343 г) из РЕТ
относительная влажность
ПРИМЕР 3.2
Испытания стабильности были проведены в закупоренных бутылках трех размеров (1, 12,1 и 26,3 унций) (28,4, 343 и 747 г) из HDPE, содержащих концентрат раствора из партии лабораторного масштаба (12,8 кг) концентрата раствора. Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Было проведено одно испытание при каждом из двух различных наборов условий для каждого из 3 размеров бутылок в течение 6 месяцев. Данные представлены в таблице 3.2. Анализировали ацетальдегид (АсН) и формальдегид, и данные приведены в таблице 3.1 (в ч.н.м.). Количество PEG 3350 было измерено и представлено в % PEG 3350, сравнительно с PEG 3350, который был первоначально помещен в бутылки. Муравьиная кислота была измерена как содержание в % масс./масс. NQ в таблице означает «не поддается количественному определению», поскольку количества, которые были обнаружены, были слишком малыми для количественной оценки. Партия концентрата раствора также была проанализирована в момент времени = ноль (перед началом исследования стабильности). Количество PEG 3350 было измерено в момент времени = ноль на уровне содержания 100,7 ч.н.м. Ацетальдегид присутствовал на уровне содержания 79 ч.н.м. Формальдегид не был обнаружен. Ацетальдегид был вне предложенных пределов в бутылках всех 3 размеров, которые были испытаны при температуре 40°С/20% RH. Муравьиная кислота была вне предложенных пределов во флаконе вместимостью в 1 унцию (28,4 г), который был испытан при температуре 40°С/20% RH. Количество PEG 3350, который еще присутствовал, было вне пределов после стояния в течение 6 месяцев при температуре 40°С/20% RH во флаконе вместимостью в 1 унцию (28,4 г).
Образцы в бутылках из HDPE - 6-месячные испытания
Относительная влажность
ПРИМЕР 4.1
Приготовили 1,5 кг партии лабораторного масштаба концентрата раствора PEG 3350, содержащего лимонную кислоту вместо соляной кислоты, по следующей методике. Воду (675 г) поместили в реактор и нагрели до температуры 45°С при перемешивании. Затем добавили бензоат натрия (2,835 г) при перемешивании, с последующим добавлением лимонной кислоты (14,48 г), также при перемешивании. Наконец, добавили PEG 3350 (787 г). Перемешивание продолжали, и смесь оставили для снижения температуры до комнатной температуры окружающей среды.
ПРИМЕР 4.2
Испытания стабильности проводили в закупоренных бутылках, изготовленных из РЕТ, HDPE или стекла, с использованием концентрата раствора, содержащего лимонную кислоту, который был приготовлен в предыдущем примере. Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Образцы концентрата раствора, содержащего лимонную кислоту, были помещены во флаконы вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE, флаконы вместимостью в 1,5 унции (42,6 г) из РЕТ, и стеклянные флаконы вместимостью в 1 унцию (28,4 г). Флаконы хранились при температуре 60°С в течение 1 месяца и 3 месяцев и были протестированы на продукты деградации в конце одномесячного и трехмесячного периодов хранения. Образец свежеприготовленного раствора также был проанализирован в момент времени = ноль в качестве контроля без хранения в бутылке. Количества ацетальдегида (АсН), формальдегида и муравьиной кислоты были анализированы хроматографически, и количества, которые были измерены, представлены в таблице. Ацетальдегид и формальдегид представлены в ч.н.м. RTA (относительно активного), и муравьиная кислота представлена в % масс./масс. содержания в растворе. Количество PEG 3350 было измерено и представлено как содержание в % PEG 3350, который присутствует после испытания, сравнительно с количеством PEG 3350, который был первоначально помещен в бутылки. Этиленгликоль не был измерен в этих экспериментах. NQ в таблице означает «не поддающийся количественному определению», поскольку количества, которые были обнаружены, были слишком малыми для количественной оценки. ND означает, что соединение «не было обнаружено». Когда концентрат раствора был составлен с лимонной кислотой вместо соляной кислоты, все продукты деградации, образовавшиеся в контейнере вместимостью в 1,5 унции (42,6 г) из РЕТ, были в рамках предложенных пределов, за исключением ацетальдегида, после 1 месяца хранения при температуре 60°С. Кроме того, раствор, приготовленный с лимонной кислотой, который хранился во флаконах вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE, генерировал ацетальдегид и муравьиную кислоту до уровней содержания сверх предложенных пределов, и деградация PEG была чрезмерной.
Образцы, содержащие лимонную кислоту
состав бутылки
относительная влажность
ПРИМЕР 4.3
Испытания стабильности проводили в закупоренных бутылках, изготовленных из HDPE, с использованием концентрата раствора, содержащего лимонную кислоту, который был приготовлен в предыдущем примере. Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Образцы концентрата раствора, содержащего лимонную кислоту, были помещены во флаконы вместимостью в 1 унцию (28,4 г) из HDPE. Флаконы хранились при температуре 25°С/влажности окружающей среды и температуре 40°С/влажности окружающей среды в течение 6 месяцев, и были тестированы на продукты деградации через предварительно определенные интервалы времени. Образец свежеприготовленного раствора также был проанализирован в момент времени = ноль в качестве контроля без хранения в бутылке. Ацетальдегид и формальдегид представлены в ч.н.м. RTA (относительно активного). Этиленгликоль и муравьиная кислота представлены в ч.н.м. и % масс./масс. содержания в растворе, соответственно. Количество PEG 3350 было измерено и представлено как содержание в % PEG 3350, который присутствует после испытания, сравнительно с количеством PEG 3350, который был первоначально помещен в бутылки. NQ в таблице означает «не поддающийся количественному определению», поскольку количества, которые были обнаружены, были слишком малыми для количественной оценки. ND означает, что соединение «не было обнаружено». Когда концентрат раствора был составлен с лимонной кислотой вместо соляной кислоты, формальдегид и этиленгликоль были вне предложенных пределов для бутылок при всех условиях хранения. Содержание муравьиной кислоты возрастало со временем, но удовлетворяло предложенным пределам. Количество PEG 3350, который еще присутствовал, было вне пределов после стояния в течение 6 месяцев при температуре 40°С/влажности окружающей среды.
Образцы, содержащие лимонную кислоту
состав бутылки
относительная влажность
ПРИМЕР 5
Испытания стабильности были проведены в закупоренных бутылках двух размеров (1,5 и 12,1 унций) (42,6 и 343 г) из РЕТ, содержащих концентрат раствора из партии лабораторного масштаба (12,8 кг) концентрата раствора. Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Испытания стабильности были проведены при трех различных наборах условий для каждого из 2 размеров бутылок после 3 или 6 месяцев. Данные представлены в таблице 5. Анализировали ацетальдегид (АсН) и формальдегид, и данные приведены в таблице (в ч.н.м.). Количество PEG 3350 было измерено и представлено в % PEG 3350, сравнительно с PEG 3350, который был первоначально помещен в бутылки. Все образцы были протестированы на муравьиную кислоту, и все, но два из образцов были испытаны на этиленгликоль. Муравьиная кислота и этиленгликоль не были обнаружены в любом из образцов, которые были испытаны. NQ в таблице означает «не поддается количественному определению», поскольку количества, которые были обнаружены, были слишком малыми для количественной оценки.
Состав концентрата раствора также был измерен перед началом исследований стабильности и был следующим: PEG, 99,2%; формальдегид, NQ; ацетальдегид, 95 ч.н.м.; и муравьиная кислота, не обнаружена.
Образцы в бутылках вместимостью 1,5 унции (42,6 г) из РЕТ, которые были подвергнуты хранению при трех различных температурах, были измерены для определения растворенного кислорода в конце 6-месячного эксперимента. Наибольшее количество растворенного кислорода в любом из 3 образцов составляло 2,04 ч.н.м. Все продукты деградации, за исключением ацетальдегида, образовавшиеся в контейнерах вместимостью 1,5 унции (42,6 г) и 12,1 унций (343 г) из РЕТ при различных температурах, были в рамках предложенных пределов. Как и ожидалось, уровни содержания ацетальдегида в контейнерах вместимостью 1,5 унции (42,6 г) были выше, чем в контейнерах вместимостью 12,1 унций (343 г) из РЕТ при одинаковых условиях стабильности.
Исследования стабильности в бутылках из РЕТ
ПРИМЕР 6
Скорости проникновения кислорода в бутылки были измерены при атмосферном давлении, температуре 23°С и 0%-ной относительной влажности (RH), где воздух содержал 21% кислорода. Также была измерена проницаемость для чистого кислорода при тех же условиях. Испытания были проведены на бутылках вместимостью 12,1 унций (343 г) и 26,3 унций (747 г), сделанных из HDPE и РЕТ. Данные показаны ниже в таблице 6.
Скорости проникновения кислорода в бутылки
Можно видеть, что РЕТ является лучшим в качестве барьера для кислорода, чем HDPE, примерно в 10 раз для бутылки каждого размера. Плоский лист из РЕТ имеет значение скорости проникновения кислорода 6,5-13 см3-мил/100 дюйм2-день (2,56-5,12 см3·мм/м2-24 час-атм), тогда как плоский лист из HDPE имеет значение скорости проникновения кислорода 185-260 см3-мил/100 дюйм2-день (72,9-102,4 см3·мм/м2-24 час-атм), так что плоский лист из РЕТ лучше, чем плоский лист из HDPE, в качестве барьера для кислорода примерно в 20-30 раз. Барьерные характеристики РЕТ по сравнению с HDPE не столь велики для бутылок (примерно в 10 раз), как для плоских листов из пластика (примерно в 20-30 раз), но разница все еще достаточно велика, чтобы обеспечивать значительное влияние на количество кислорода, который проникает в бутылку из HDPE, сравнительно с бутылкой из РЕТ. Описанные выше данные скорости проникновения были получены с использованием стандарта ASTM F-1307-02 «Standard Test Method for Oxygen Transmission Rate Through Dry Packages Using a Coulometric Sensor Test» («Стандартный метод испытания скорости проникновения кислорода через сухие упаковки с использованием теста с кулонометрическим датчиком»). Хотя характеристики скорости проникновения были получены с использованием сухих бутылок, результаты испытаний на растворах в закупоренных бутылках следуют тем же тенденциям в отношении деградации, как ожидаемые на основе скоростей проникновения кислорода в сухих бутылках.
ПРИМЕР 7
Двенадцать образцов PEG 3350 от конкретного поставщика (фирма BASF) были составлены в малые партии концентрата раствора, которые были подкислены соляной кислотой, для анализа на ацетальдегид, который образовывался, когда составы были приготовлены первоначально. Количество ацетальдегида, который образовался в 12 примерных составах во время процесса приготовления, варьировало от 36-51 ч.н.м. Для сравнения, партии концентрата раствора, которые были приготовлены ранее для этих испытаний с использованием PEG 3350 из других источников и которые были протестированы на начальные уровни содержания ацетальдегида, имели уровни содержания ацетальдегида, варьирующие от 79-102 ч.н.м. Эти данные демонстрируют осуществимость установления предела в 60 ч.н.м. ацетальдегида в поставляемом PEG 3350.
Пример 7.1
Испытания стабильности были проведены в закупоренных бутылках вместимостью 12 унций (341 г) из РЕТ, содержащих концентрат, включающий PEG 3350 от фирмы BASF (партия в масштабе 7 кг). Бутылки были закупорены с минимальной величиной незаполненного пространства, чтобы свести к минимуму количество воздуха в бутылках. Испытания стабильности были проведены при двух различных наборах условий в течение 6 месяцев. Данные представлены в таблице 7. Анализировали ацетальдегид (АсН) и формальдегид, и данные приведены в таблице (в ч.н.м.). Количество PEG 3350 было измерено и представлено в % PEG 3350, сравнительно с PEG 3350, который был первоначально помещен в бутылки. Все образцы были протестированы на муравьиную кислоту, этиленгликоль и диэтиленгликоль. NQ в таблице означает «не поддается количественному определению», поскольку количества, которые были обнаружены, были слишком малыми для количественной оценки. Как представлено в таблице 8, формальдегид был ниже определяемого количественно уровня во время 6-месячного хранения при температуре 25°С/40% и 40°С/20%. Ацетальдегид, образовавшийся во всех образцах при всех условиях хранения, был в рамках предложенных пределов, хотя его уровень содержания умеренно возрастал со временем и в зависимости от температуры. Этиленгликоль и диэтиленгликоль не были обнаружены в любом из образцов, которые были испытаны.
Исследование стабильности в бутылках из РЕТ
Относительная влажность
ПРИМЕР 8
ПРИМЕР 8.1
Согласно изобретению были приготовлены составы, включающие динатрия эдитат (EDTA), для определения его потенциального эффекта в дополнительной минимизации продуктов деградации в растворе PEG 3350. Составы были приготовлены следующим образом: воду USP поместили в подходящий смесительный резервуар, оснащенный пропеллерной мешалкой и нагретый до температуры 50-60°С. Добавили EDTA USP и перемешивали до полного растворения. Затем этот раствор охладили до температуры 40°С, и добавили бензоат натрия, NF, и перемешивали, пока он полностью не растворился. Затем раствор выдерживали при температуре 40°С, в то же время с медленным добавлением PEG 3350, и перемешивание продолжали до полного растворения. В этот момент нагревательное устройство отключили, и раствор оставили охлаждаться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Затем добавили разбавленную соляную кислоту и тщательно перемешали. Значение рН раствора поддерживали между 4,0-4,3 с использованием разбавленной соляной кислоты (часть достаточного количества), и добавили воду USP в достаточном количестве в смесь, в то же время с перемешиванием в течение дополнительных 10 минут для обеспечения однородности. Скорость перемешивания в этой конечной стадии снизили для деаэрации конечного продукта. Конечное значение рН измерили для установления величины рН между 4,0-4,3.
Партии лабораторного масштаба (~10 кг) составов, не содержащих EDTA, и включающих EDTA на четырех различных уровнях содержания, были приготовлены с использованием одной и той же поставки PEG 3350 (фирмы BASF), и упакованы в бутылки вместимостью 12 унций (341 г) из РЕТ. Крышки на всех бутылках из РЕТ наносили с использованием торсиометра (фирмы Shimpo) с приложением крутящего момента между 15 и 25 дюйм/фунт (0,84-1,4 м/кг). Герметизирующие пленки были подвергнуты индукционному нагреву с настройкой «малый» в течение 5 секунд. Затем упакованные образцы поместили в камеры для испытания стабильности при различных температурах. Через предварительно заданные интервалы времени один образец из каждого условия хранения тестировали на содержание PEG 3350 и продукты его деградации. Партию с составом без EDTA приготовили с использованием той же поставки PEG 3350 и затем упаковали в бутылки вместимостью 12 унций (341 г) из РЕТ. Эти упакованные образцы подвергли ускоренному неформальному исследованию стабильности. Таблица 8.1 приводит список составов для испытуемых композиций.
Сравнение составов для композиций, содержащих EDTA
Результаты ускоренного испытания на стабильность, полученные на составах, не содержащих EDTA, и составах, включающих EDTA с различными уровнями содержания, представлены в таблицах от таблицы 8.2 до таблицы 8.6. EDTA на всех исследованных уровнях содержания заметно снижал уровень содержания ацетальдегида, по сравнению с контролем, после 12 недель при более высоких температурах (>40°С). Более низкий уровень (0,025% в отношении веса к объему) содержания EDTA был достаточным для замедления процесса деградации с образованием ацетальдегида в образцах при всех условиях хранения. Небольшое повышение уровня содержания формальдегида также наблюдалось для составов, содержащих EDTA, после 4 недель при температуре 60°С, но было гораздо ниже самого низкого предложенного допустимого предела. Никакие количественно определяемые уровни содержания диэтиленгликоля, этиленгликоля и муравьиной кислоты не наблюдались в любом из исследованных образцов.
25Н: температура 25°С/60%-ная RH (относительная влажность), 40: температура 40°С/влажность окружающей среды, 50: температура 50°С/влажность окружающей среды, 60: температура 60°С/влажность окружающей среды, Int: исходное состояние, LS: указанное на этикетке содержание, RTA: относительно активного, NQ: не поддается количественному определению, ND: не обнаруживается, NMT: не более, чем.., NT: не испытывалось.
* Уксусная кислота, щавелевая кислота, глиоксиловая кислота, малоновая кислота и молочная кислота, 1 NQ для щавелевой кислоты, ND для других кислот.
25Н: температура 25°С/60%-ная RH (относительная влажность), 40: температура 40°С/влажность окружающей среды, 50: температура 50°С/влажность окружающей среды, 60: температура 60°С/влажность окружающей среды, Int: исходное состояние, LS: указанное на этикетке содержание, NQ: не поддается количественному определению, ND: не обнаруживается, NMT: не более, чем.., NT: не испытывалось.
* Уксусная кислота, щавелевая кислота, глиоксиловая кислота, малоновая кислота и молочная кислота, 1 NQ для щавелевой кислоты, ND для других кислот.
ПРИМЕР 8.2
Дополнительное исследование стабильности было проведено с составами, содержащими более низкие уровни содержания (0,01 и 0,02% в отношении веса к объему) EDTA, для анализа эффектов более низких концентраций EDTA в эффективном подавлении процесса деградации PEG 3350. Составы, имеющие более низкие уровни содержания, были приготовлены и разлиты в бутылки из РЕТ согласно способам, описанным в примере 8.1. Как показано в таблицах 8.7 и 8.8, более низкие уровни содержания EDTA все еще обеспечивают не поддающиеся количественному определению или необнаруживаемые уровни содержания диэтиленгликоля, этиленгликоля и муравьиной кислоты, и не поддающиеся количественному определению уровни содержания формальдегида, в то же время с сохранением уровней содержания ацетальдегида гораздо ниже самого низкого предложенного допустимого предела.
Результаты ускоренного испытания на стабильность для состава, содержащего 0,02 мас.%/мас. EDTA
Результаты ускоренного испытания на стабильность для состава, содержащего 0,01 мас.%/мас. EDTA
* Уксусная кислота, щавелевая кислота, глиоксиловая кислота, малоновая кислота и молочная кислота, 1NQ для уксусной кислоты, ND для 5 других кислот
Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается способов стабилизации активного фармацевтического ингредиента в концентрированном растворе для орального введения, который включает 42-52 мас.% воды, 47-57 мас.% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3015-3685 Дальтон; 0,05-0,36% бензоата натрия и фармацевтически приемлемую кислоту. Описанные способы включают стадии, в которых (а) корректируют количество фармацевтически приемлемой кислоты, чтобы значение рН при температуре при 25оС было в диапазоне 3,0-5,0; и (b) упаковывают концентрированный раствор в герметичный контейнер, который имеет скорость проникновения кислорода в сухой контейнер не более 0,1 см3/контейнер/день из воздуха при давлении в одну атмосферу (0,1 МПа) и температуре 25°С, по измерению согласно стандарту ASTM F-1307-02; или (b) упаковывают концентрированный раствор в герметичную бутылку, которая изготовлена из полимерной смолы, которая имеет проницаемость для кислорода свыше 100 см3-мил/100 дюйм2атм-день (39,4 см3·мм/м2-24 час-атм), будучи измеренной в форме пленки; или (b) упаковывают концентрированный раствор в герметичный контейнер, который изготовлен из полимера, имеющего проницаемость для кислорода менее 100 см3-мил/100 дюйм2атм-день (39,4 см3·мм/м2-24 час-атм), будучи измеренным в форме пленки. Группа изобретений обеспечивает получение концентрированного раствора полиэтиленгликоля, который имеет хорошую стабильность в течение длительного хранения, и в котором сведено к минимуму накопление продуктов деградации. 3 н. и 38 з.п. ф-лы, 8 пр., 8 табл.
1. Способ стабилизации активного фармацевтического ингредиента в концентрированном растворе для орального введения, который включает (масс./масс.) 42%-52% воды; 47%-57% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3015-3685 Дальтон; 0,05-0,36% бензоата натрия и фармацевтически приемлемую кислоту; причем способ включает стадии, в которых:
(а) корректируют количество фармацевтически приемлемой кислоты, чтобы значение рН при температуре 25°С было в диапазоне 3,0-5,0; и
(b) упаковывают концентрированный раствор в герметичный контейнер, который имеет скорость проникновения кислорода в сухой контейнер не более 0,1 см3/контейнер/день из воздуха при давлении в одну атмосферу (0,1 МПа) и температуре 25°С, по измерению согласно стандарту ASTM F-1307-02.
2. Способ по п.1, в котором концентрированный раствор включает (масс./масс.) 44%-51% воды; 48%-55% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3350 Дальтон; 0,05-0,36% бензоата натрия и фармацевтически приемлемую кислоту; причем количество фармацевтически приемлемой кислоты корректируют так, чтобы значение рН при температуре 25°С было в диапазоне 3,5-5,0.
3. Способ по п.2, в котором фармацевтически приемлемая кислота представляет собой соляную кислоту.
4. Способ по п.3, в котором концентрированный раствор упакован в герметичный контейнер, который представляет собой бутылку, изготовленную из полиэтилентерефталата.
5. Способ по п.4, в котором бутылка из полиэтилентерефталата имеет горлышко и цилиндрический корпус, причем бутылку наполняют концентрированным раствором до горлышка и закупоривают, тем самым сводя к минимуму объем воздуха в незаполненном пространстве закупоренной бутылки.
6. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию, в которой синтезируют или выбирают источник PEG 3350 промышленного производства концентрированного раствора, причем концентрированный раствор приготовлен с использованием синтезированного или выбранного PEG 3350 промышленного производства и содержит не более 60 ч.н.м. ацетальдегида, будучи свежеприготовленным.
7. Способ по п.6, в котором концентрированный раствор, который приготовлен с использованием синтезированного или выбранного PEG 3350 промышленного производства, содержит не более 60 ч.н.м. ацетальдегида, 60 ч.н.м. формальдегида, 100 ч.н.м. этиленгликоля и 250 ч.н.м. диэтиленгликоля, будучи свежеприготовленным.
8. Способ по п.4, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 24 месяцев при температуре 25°С и 40%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 365 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 590 ч.н.м.; формальдегид, 175 ч.н.м. и ацетальдегид, 115 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в раствор.
9. Способ по п.4, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 6 месяцев при температуре 40°С и 20%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 365 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 590 ч.н.м.; формальдегид, 175 ч.н.м. и ацетальдегид, 115 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в концентрат раствора.
10. Способ по п.4, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 24 месяцев при температуре 25°С и 40%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 180 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 180 ч.н.м.; формальдегид, 70 ч.н.м. и ацетальдегид, 70 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в раствор.
11. Способ по п.4, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 6 месяцев при температуре 40°С и 20%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 180 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 180 ч.н.м.; формальдегид, 70 ч.н.м. и ацетальдегид, 70 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в концентрат раствора.
12. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию, в которой к концентрированному раствору перед стадией (b) добавляют один или более фармацевтически приемлемых хелатирующих агентов.
13. Способ по п.12, в котором хелатирующий агент добавляют в количестве между 0,01% масс./масс. и 2,0% масс./масс.
14. Способ по п.12, в котором хелатирующий агент добавляют в количестве между 0,01% масс./масс. и 0,10% масс./масс.
15. Способ по п.12, в котором хелатирующий агент выбирают из лимонной кислоты, яблочной кислоты, динатрия эдетата (EDTA) и их смесей.
16. Способ по п.15, в котором хелатирующий агент представляет собой динатрия эдетат (EDTA).
17. Способ стабилизации активного фармацевтического ингредиента в концентрированном растворе для орального введения, который включает (масс./масс.) 42%-52% воды; 47%-57% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3015-3685 Дальтон; 0,05-0,36% бензоата натрия и фармацевтически приемлемую кислоту; причем способ включает стадии, в которых:
(а) доводят количество фармацевтически приемлемой кислоты таким образом, чтобы значение рН при температуре 25°С было в диапазоне 3,0-5,0; и
(b) упаковывают концентрированный раствор в герметичную бутылку, которая изготовлена из полимерной смолы, которая имеет проницаемость для кислорода свыше 100 см3-мил/100 дюйм2атм-день (39,4 см3·мм/м2-24 час-атм), будучи измеренной в форме пленки;
причем бутылка сделана менее проницаемой для атмосферного кислорода одним или более способами, выбранными из группы, состоящей из (i) нанесения покрытия внутри или снаружи бутылки из пленки полимерной смолы, которая препятствует проникновению кислорода; (ii) нанесения покрытия внутри или снаружи бутылки из тонкой металлической фольги; (iii) смешения полимерной смолы, используемой для изготовления бутылки, с одной или более другими полимерными смолами; (iv) изготовления бутылки с более толстой, чем обычно, стенкой; и (v) смешения полимерной смолы, используемой для изготовления бутылки, с одним или более оксидами металлов, солями металлов, сульфидами металлов, глинами и минералами, которые повышают сопротивление полимерной смеси проникновению кислорода.
18. Способ по п.17, в котором концентрированный раствор включает (масс./масс.) 44%-51% воды; 48%-55% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3350 Дальтон; 0,05-0,36% бензоата натрия и фармацевтически приемлемую кислоту; причем количество фармацевтически приемлемой кислоты корректируют так, чтобы значение рН при температуре 25°С было в диапазоне 3,5-5,0.
19. Способ по п.18, в котором фармацевтически приемлемая кислота представляет собой соляную кислоту.
20. Способ по п.19, в котором контейнер представляет собой бутылку, имеющую горлышко и цилиндрический корпус, причем бутылку наполняют концентрированным раствором до горлышка и закупоривают, тем самым сводя к минимуму объем воздуха в незаполненном пространстве закупоренной бутылки.
21. Способ по п.20, в котором полимерная смола, из которой изготовлена бутылка, представляет собой HDPE.
22. Способ по п.18, дополнительно включающий стадию, в которой синтезируют или выбирают источник PEG 3350 промышленного производства концентрированного раствора, причем концентрированный раствор, который приготовлен с использованием синтезированного или выбранного PEG 3350 промышленного производства, содержит не более 60 ч.н.м. ацетальдегида, будучи свежеприготовленным.
23. Способ по п.22, в котором концентрированный раствор, который приготовлен с использованием синтезированного или выбранного PEG 3350 промышленного производства, содержит не более 60 ч.н.м. ацетальдегида, 60 ч.н.м. формальдегида, 100 ч.н.м. этиленгликоля и 250 ч.н.м. диэтиленгликоля, будучи свежеприготовленным.
24. Способ по п.21, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 24 месяцев при температуре 25°С и 40%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 365 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 590 ч.н.м.; формальдегид, 175 ч.н.м. и ацетальдегид, 115 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в раствор.
25. Способ по п.21, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 6 месяцев при температуре 40°С и 20%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 365 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 590 ч.н.м.; формальдегид, 175 ч.н.м. и ацетальдегид, 115 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в концентрат раствора.
26. Способ по п.21, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 24 месяцев при температуре 25°С и 40%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 180 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 180 ч.н.м.; формальдегид, 70 ч.н.м. и ацетальдегид, 70 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в раствор.
27. Способ по п.21, в котором концентрированный раствор стабилизирован в достаточной мере так, что он содержит не более, чем следующие количества перечисленных продуктов деградации после стояния в течение 6 месяцев при температуре 40°С и 20%-ной относительной влажности (масс./масс.): муравьиная кислота, 0,3%; этиленгликоль, 180 ч.н.м.; диэтиленгликоль, 180 ч.н.м.; формальдегид, 70 ч.н.м.; и ацетальдегид, 70 ч.н.м.; причем значение рН находится в диапазоне 3,5-5,0; и причем количество PEG 3350 в растворе находится в диапазоне 93%-107% от количества, которые было первоначально введено в концентрат раствора.
28. Способ по п.17, дополнительно включающий стадию, в которой к концентрированному раствору перед стадией (b) добавляют один или более фармацевтически приемлемых хелатирующих агентов.
29. Способ по п.28, в котором хелатирующий агент добавляют в количестве между 0,01% масс./масс. и 2,0% масс./масс.
30. Способ по п.28, в котором хелатирующий агент добавляют в количестве между 0,01% масс./масс. и 0,10% масс./масс.
31. Способ по п.28, в котором хелатирующий агент выбирают из лимонной кислоты, яблочной кислоты, динатрия эдетата (EDTA) и их смесей.
32. Способ по п.31, в котором хелатирующий агент представляет собой динатрия эдетат (EDTA).
33. Способ стабилизации активного фармацевтического ингредиента в концентрированном растворе для орального введения, который включает (масс./масс.) 42%-52% воды; 47%-57% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3015-3685 Дальтон; 0,05-0,36% бензоата натрия и фармацевтически приемлемую кислоту; причем способ включает стадии, в которых:
(а) корректируют количество фармацевтически приемлемой кислоты, чтобы значение рН при температуре 25°С было в диапазоне 3,0-5,0; и
(b) упаковывают концентрированный раствор в герметичный контейнер, который изготовлен из полимера, имеющего проницаемость для кислорода менее 100 см3-мил/100 дюйм2атм-день (39,4 см3·мм/м2-24 час-атм), будучи измеренным в форме пленки.
34. Способ по п.33, в котором концентрированный раствор включает (масс./масс.) 44%-51% воды; 48%-55% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу 3350 Дальтон; 0,05-0,36% бензоата натрия и фармацевтически приемлемую кислоту; причем количество фармацевтически приемлемой кислоты корректируют так, чтобы значение рН при температуре 25°С было в диапазоне 3,5-5,0.
35. Способ по п.34, в котором фармацевтически приемлемая кислота представляет собой соляную кислоту.
36. Способ по п.35, в котором концентрированный раствор упаковывают в герметичный контейнер, который изготовлен из полиэтилентерефталата.
37. Способ по п.33, дополнительно включающий стадию, в которой к концентрированному раствору перед стадией (b) добавляют один или более фармацевтически приемлемых хелатирующих агентов.
38. Способ по п.37, в котором хелатирующий агент добавляют в количестве между 0,01% масс./масс. и 2,0% масс./масс.
39. Способ по п.37, в котором хелатирующий агент добавляют в количестве между 0,01% масс./масс. и 0,10% масс./масс.
40. Способ по п.37, в котором хелатирующий агент выбирают из лимонной кислоты, яблочной кислоты, динатрия эдетата (EDTA) и их смесей.
41. Способ по п.40, в котором хелатирующий агент представляет собой динатрия эдетат (EDTA).
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Mills S | |||
| Pharmaceutical packajing - an overview including some considerations for paediatrics//World Health Organization, Beijing, 21-25.06.2010 | |||
| US 6558762 B2 06.05.2003. | |||
