Перекрестные ссылки на родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается преимущество приоритета в соответствии с параграфом § 119(e) 35-го раздела свода законов США по предварительной заявке США № 62/773 848, поданной 30 ноября 2018 г., полное раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.
Заявление относительно прав на изобретения, сделанные на основе финансируемых из федерального бюджета научных исследований и разработок
Не применимо
Ссылка на «список последовательностей», таблицу или компьютерную программу, представляемые в виде приложения на компакт-диске
Не применимо
Предпосылки создания изобретения
Система комплемента играет центральную роль в клиренсе иммунных комплексов и в иммунных ответах на инфекционные агенты, чужеродные антигены, инфицированные вирусами клетки и опухолевые клетки. Неправильная или чрезмерная активация системы комплемента может привести к вредным и даже потенциально опасным для жизни последствиям из-за сильного воспаления и, как следствие, разрушения тканей. Эти последствия клинически проявляются как различные нарушения, включая септический шок; миокардиальное ишемическое/реперфузионное повреждение, а также ишемическое/реперфузионное повреждение кишечника; отторжение трансплантата; органную недостаточность; нефрит; патологическое воспаление; и аутоиммунные заболевания.
Система комплемента состоит из группы белков, которые обычно присутствуют в сыворотке в неактивном состоянии. Активация системы комплемента включает, в основном, три различных пути, т.е. классический, альтернативный и лектиновый пути (V.M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, под ред. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) Классический путь представляет собой кальций/магнийзависимый каскад, который обычно активируется при образовании комплексов антиген-антитело. Он также может активироваться независимым от антител образом с помощью связывания C-реактивного белка, образующего комплекс с лигандом, и с помощью большого количества патогенов, включая грамотрицательные бактерии. 2) Альтернативный путь представляет собой магнийзависимый каскад, который активируется с помощью отложения и активации C3 на определенных восприимчивых поверхностях (например, полисахаридах клеточных стенок дрожжей и бактерий, и определенных биополимерных веществах). 3) Лектиновый путь включает начальное связывание маннозосвязывающего лектина и последующую активацию C2 и C4, которые являются общими и для классического пути (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).
Активация пути комплемента генерирует биологически активные фрагменты белков комплемента, например, анафилатоксины C3a, C4a и C5a и мембраноатакующие комплексы (MAC) C5b-9, которые опосредуют воспалительные реакции посредством вовлечения хемотаксиса лейкоцитов; активации макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, тучных клеток и эндотелиальных клеток; и посредством увеличенной проницаемости сосудов, цитолизиса и повреждения ткани.
Компонент комплемента C5a является одним из самых сильных провоспалительных медиаторов системы комплемента. (Анафилактический пептид C5a в 100 раз сильнее на молекулярном уровне в отношении вызывания воспалительных реакций, чем C3a.) C5a представляет собой активированную форму C5 (молекулярная масса 190 кДа). C5a присутствует в сыворотке человека в количестве приблизительно 80 мкг/мл (Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). Он состоит из двух полипептидных цепей, α и β, имеющих приблизительную молекулярную массу, соответственно, 115 кДа и 75 кДа (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Будучи биосинтезированным в виде одноцепочечной промолекулы, C5 ферментативно расщепляется на двухцепочечную структуру во время процессинга и секреции. После расщепления две цепи удерживаются вместе по меньшей мере одной дисульфидной связью, а также с помощью нековалентных взаимодействий (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).
В недавней работе было идентифицировано соединение 1
полезное для лечения заболеваний, опосредованных C5a. Соединение 1 классифицируется как соединение, принадлежащее классу II системы классификации биофармацевтики (BCS), имеет слабую растворимость в водной среде желудочно-кишечного тракта (GI), но высокую проницаемость через мембраны. Таким образом, его резорбция контролируется его растворимостью и скоростью растворения в желудочно-кишечном тракте. Несмотря на раскрытие этого соединения, фармацевтический состав, который обеспечивал бы технологичность, подходящую стабильность, биодоступность и фармакокинетику, разработан не был.
Таким образом, существует необходимость в получении фармацевтических составов, которые отвечали бы необходимым требованиям технологичности, стабильности, биодоступности и фармакокинетики, чтобы сделать их пригодными для перорального введения человеку или другим животным. Настоящее раскрытие решает эти задачи, а также обеспечивает связанные с этим преимущества.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте в настоящем документе предложена капсула с твердым раствором, содержащая соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше.
В одном аспекте в настоящем документе предложен способ изготовления капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше;
при этом указанный способ включает:
(а) плавление носителя;
(b) объединение расплавленного носителя, полученного на стадии (а), с соединением 1 с образованием раствора лекарственного средства;
(c) инкапсулирование раствора лекарственного средства; и
(d) охлаждение инкапсулированного раствора лекарственного средства с получением капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1.
В одном аспекте в настоящем документе предложена капсула с твердым раствором, содержащая соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше,
при этом указанная капсула с твердым раствором изготовлена в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.
В одном аспекте в настоящем документе предложены способы лечения индивидуума, страдающего от заболевания или нарушения, связанного с патологической активацией рецепторов C5a, или предрасположенного к такому заболеванию или нарушению, включающие введение индивидууму эффективного количества одной или нескольких капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1, как оно описано в настоящем документе.
В одном аспекте в настоящем документе предложена капсула с единичной дозировкой, содержащая около 2,6-25,2 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше.
В одном аспекте в настоящем документе предложены наборы, содержащие капсулу с твердым раствором, содержащую соединение 1, как описано в настоящем документе.
Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из следующего подробного описания и фигур.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен профиль растворимости соединения 1 в виде свободного основания при различных значениях pH.
На фиг. 2 представлена блок-схема изготовления лекарственной формы в виде капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1.
На фиг. 3 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000.
На фиг. 4 представлен график DSC для капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1 в смеси 30:70 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000.
На фиг. 5 представлен график DSC для капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1 в смеси 90:10 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000.
На фиг. 6 представлен профиль растворения различных смесей гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000.
На фиг. 7 представлен профиль растворения партий A, B, C и D капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000.
На фиг. 8 представлен фармакокинетический (PK) профиль капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000, вводимой собаке породы бигль. Вводили 20 мг/собаку; Т1 - проба 1; Т2 - проба 2; а Т3 - проба 3.
На фиг. 9 представлен PK профиль капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1 в 100% гидроксистеарата макрогол-40-глицерина, вводимого собаке породы бигль. Вводили 20 мг/собаку; Т1 - проба 1; Т2 - проба 2; и Т3 - проба 3.
На фиг. 10 представлены фармакокинетические профили соединения 1 после однократной пероральной дозировки соединения 1, составляющей 30 мг, вместе с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров или без нее.
На фиг. 11 представлены спектры 19F твердотельного ЯМР лекарственного вещества (Ref) и содержимого капсулы (Capsule Fill) (9 кГц) из капсул, содержащих соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000. Контрольный образец соединения 1 (соединение 1 контроль) включает множество пиков, тогда как содержимое капсулы (обозначенное как «соединение 1 капсула») показывает значительно меньше пиков.
Подробное описание изобретения
I. Общие положения
Было обнаружено, что соединение 1 обладает чрезвычайно низкой растворимостью в широком диапазоне значений pH. Кроме того, соединения 1 не растворялось в ряде протестированных вспомогательных веществ. Соединение 1 было успешно введено в состав, представляющий собой жидкость; однако такие составы включали в себя этанол. Этанол легко испаряется как во время изготовления дозы, так и во время хранения, тем самым приводя к неточностям дозирования и иногда вызывая выпадение соединения 1 из раствора в осадок. Чтобы преодолеть трудности при получении составов на основе соединения 1 для фармацевтического применения, настоящее раскрытие обеспечивает лекарственную форму в виде капсулы с твердым раствором, содержащим соединение 1, а также способы ее изготовления.
Капсулы с твердым раствором, описанные в настоящем документе, обеспечивают соединение 1, полностью и молекулярно растворенное в матрице, диспергированное в матрице или в комбинации этих состояний. То есть лекарственный препарат представляет собой твердый раствор лекарственного вещества в аморфной заполняющей капсулу матрице. В некоторых вариантах осуществления растворение соединения 1 в матрице может быть определено посредством визуальной оценки заполняющей капсулу матрицы. Таким образом, полностью и молекулярно растворенное соединение 1 может включать заполняющую капсулу матрицу с твердым раствором, которая не имеет наблюдаемых кластеров нерастворенного соединения 1 и выглядит как однородный твердый раствор при оценке невооруженным глазом.
Выгодным образом, лекарственные формы в виде капсул с твердым раствором, описанные в настоящем документе, позволяют избежать или уменьшить кристаллизацию лекарственного вещества в молекулярно растворенной или диспергированной матрице и обеспечивают превосходную стабильность, биодоступность и фармакокинетические свойства. Ключевым отличительным признаком описанных в настоящем документе лекарственных форм является соотношение по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше, которое обеспечивает получение полезной фармацевтической композиции.
II. Определения
Термин «лечить» или «лечение» охватывает как модифицирующее заболевание лечение, так и симптоматическое лечение, любое из которых может быть профилактическим (т.е. до появления симптомов с целью предотвратить, отсрочить или уменьшить тяжесть симптомов) или терапевтическим (т.е. после появления симптомов с целью уменьшить тяжесть и/или продолжительность симптомов).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» охватывает соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями. Примеры солей, полученных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодоводородная или фосфорная кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 или P.Heinrich, Stahl, Camille G. Wemouth, Handbook of Pharmaceutical Salts, 2002. Wiley-VCH).
Нейтральная форма соединения 1 может быть восстановлена путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным способом. Исходная форма соединения 1 отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения 1 для целей настоящего раскрытия.
«Капсула с твердым раствором» относится к лекарственной форме, содержащей лекарственное вещество, растворенное или диспергированное в матрице вспомогательного вещества, то есть инкапсулированное. Лекарственное вещество полностью и молекулярно растворено или диспергировано в матрице вспомогательного вещества, или находится в смеси этих состояний. В настоящем изобретении лекарственное вещество, то есть соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, растворено или диспергировано в матрице вспомогательного вещества, которое представляет собой носитель, содержащий по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше.
«Неионогенное поверхностно-активное вещество» относится к поверхностно-активному веществу, в котором гидрофильная часть поверхностно-активного вещества не несет зарядов. Двумя неограничивающими классами неионогенных поверхностно-активных веществ, полезных для настоящего раскрытия, являются (а) полиоксиэтиленовые производные касторового масла, и (b) полиоксиэтиленовые производные жирных кислот, содержащих от около 8 до около 22 атомов углерода. Атомы углерода жирной кислоты могут включать один или несколько центров ненасыщенности, или один или несколько центров замещения (например, рицинолевая кислота).
Термин «гидрофильно-липофильный баланс» («HLB») представляет собой относительную меру отношения полярных и неполярных групп, присутствующих в поверхностно-активном веществе. В некоторых вариантах осуществления значение HLB рассчитывают методом Гриффина по формуле:
HLB = 20*Mh/M,
где Mh означает молекулярную массу гидрофильной части молекулы, и M означает молекулярную массу молекулы в целом, что дает в результате показатель по шкале от 0 до 20. Значение HLB, равное 0, соответствует полностью липофильной/гидрофобной молекуле, а значение 20 соответствует полностью гидрофильной/липофобной молекуле. Дополнительную информацию относительно метода Гриффина можно найти в Griffin (Journal of the Cosmetic Chemists 1949 1: 311-326) и Griffin (Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1954 5: 249-256), которые включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. В некоторых вариантах осуществления значение HLB рассчитывают методом Дэвиса, как описано в Davies J. T., “A Quantitative Kinetic Theory of Emulsion Type, I. Physical Chemistry of the Emulsifying Agent”, Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings the International Congress of Surface Activity 426-438 (1957), который включен в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. В некоторых вариантах осуществления при определении значений HLB композиций, где гидрофильные части состоят только из этиленоксида, значение HLB рассчитывается по формуле
HLB = E/5,
где E означает массовый процент содержания оксиэтилена. Дополнительная информация для этого вычисления представлена в «The HLB system: a time-saving guide to emulsifier selection». Wilmington. ICI Americas, Inc. 1984. Print, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.
«Водорастворимый солюбилизатор» относится к композициям, которые легко растворимы на молекулярном уровне в воде при нейтральном pH и температуре окружающей среды. Например, водорастворимые солюбилизаторы обладают растворимостью в воде, составляющей по меньшей мере 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 г/л при 25°C. В некоторых вариантах осуществления водорастворимые солюбилизаторы обладают растворимостью в воде, составляющей по меньшей мере 40 г/л при 25°C. Типичными водорастворимыми солюбилизаторами, имеющими температуру плавления 37°С или выше, являются полиэтиленгликоли, имеющие среднюю молекулярную массу 1000-6000. Дополнительные водорастворимые солюбилизаторы, имеющие температуру плавления 37°С или выше, также включают полоксамеры, такие как полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407.
«Общая масса заполнения» относится к количеству вещества, которое инкапсулировано в оболочку капсулы, как описано в настоящем документе. «Общая масса заполнения» не включает массу самой капсулы или каких-либо других добавок, используемых для запечатывания капсулы.
«Соединение 1» представляет собой химическое соединение, имеющее название IUPAC (2R,3S)-2-(4-(циклопентиламино)фенил)-1-(2-фтор-6-метилбензоил)-N-(4-метил-3- (трифторметил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид, и структуру, показанную ниже:
В данном контексте состояние считается «отвечающим на модуляцию рецептора C5a», если модуляция активности рецептора C5a приводит к снижению ненадлежащей активности рецептора C5a.
Термин «индивидуум» относится к млекопитающим, к которым относятся приматы (особенно люди), домашние животные-компаньоны (такие как собаки, кошки, лошади и т.п.) и домашний скот (такой как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.), с дозировками, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления термин «индивидуум» относится к человеку.
III. Подробное описание вариантов осуществления
A. Капсула с твердым раствором
В некоторых аспектах в настоящем документе представлены лекарственные формы в виде капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше.
Как правило, подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества, имеющие значение HLB, равное по меньшей мере 10, включают (а) полиоксиэтиленовые производные касторового масла и (b) полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров полиолов, где полиоксиэтиленовое производное сложного эфира полиола получают из жирной кислоты, содержащей от около 8 до около 22 атомов углерода. Атомы углерода жирной кислоты могут включать один или несколько центров ненасыщенности или один или несколько центров замещения (например, рицинолевая кислота).
В некоторых вариантах осуществления подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества, имеющие значение HLB, равное по меньшей мере 10, представляют собой полимеры на основе гидроксистеарата макроголглицерина, такие как полиоксиэтиленовое 40 касторовое масло, полиоксиэтиленовое 40 гидрогенизированное касторовое масло (также известное как гидроксистеарат макрогол-40-глицерина, предыдущее торговое название Cremophor® RH40 и его актуальное торговое название Kolliphor® RH40), рицинолеат макроголглицерина (также известный как полиэтоксиэтиленовое 35 касторовое масло, его предыдущее торговое название Cremophor® EL и его актуальное торговое название Kolliphor® EL), макрогол-15-гидроксистеарат (также известный под предыдущим товарным знаком Solutol® HS 15 и актуальным товарным знаком Kolliphor HS15), полиоксиэтиленовое 60 касторовое масло, полиоксиэтиленовое 60 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленовое 100 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленовое 200 касторовое масло, полиоксиэтиленовое 200 гидрогенизированное касторовое масло.
Подходящие водорастворимые солюбилизаторы, имеющие температуру плавления 37°С или выше, могут представлять собой полиэтиленгликоли (PEG), имеющие минимальную среднюю молекулярную массу 1000 и максимальную среднюю молекулярную массу 20000. Типичными полиэтиленгликолями, используемыми в качестве солюбилизаторов в настоящем изобретении, являются PEG-1000, PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000 и PEG-20000. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор представляет собой PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор представляет собой PEG-4000.
Также для использования в качестве водорастворимых солюбилизаторов, имеющих температуру плавления 37°С или выше, подходят твердые полоксамеры, также известные как полоксамерные полиолы со средней молекулярной массой от 6000 до 18000 или под товарным знаком Pluronics®, которые имеют формулу HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH. Примерами подходящих полоксамеров являются полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше, представляет собой единый компонент. Такой компонент включает гидрофильную цепь полиэтиленгликоля (PEG), присоединенную к липофильному компоненту жирной кислоты или жирного спирта (например, гидроксистеарат макроголглицерина). Чем больше длина цепи PEG, то есть чем выше значение HLB, тем более вероятно возникновение диссоциации между цепью PEG и липофильным компонентом. Такие однокомпонентные носители обеспечивают неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, и свободные полимерные цепи PEG, действующие в качестве водорастворимых солюбилизаторов.
Не желая ограничивать себя какой-либо конкретной теорией, авторы полагают, что лекарственная форма в виде капсулы, содержащей неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, и водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше, обеспечивает так называемую самоэмульгирующуюся или саморастворяющуюся систему. При пероральном введении оболочка капсулы растворяется в желудочно-кишечном тракте с последующим растворением солюбилизирующего агента в желудочном соке, при этом одновременно происходит образование мицелл, содержащих растворенное на молекулярном уровне соединение 1. Таким образом, образуется микроэмульсия или наноэмульсия, что позволяет соединению 1 оставаться в растворе, несмотря на окружение желудочным соком, имеющим значение pH 3 или выше, при котором соединение 1 обычно нерастворимо.
В некоторых вариантах осуществления представлены лекарственные формы в виде капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и носитель, при этом указанный носитель содержит гидроксистеарат макрогол-40-глицерина и PEG-4000.
В некоторых вариантах осуществления носитель содержится в количестве около 97-99% по массе от общей массы заполнения указанной капсулы с твердым раствором. В некоторых вариантах осуществления носитель содержится в количестве около 98% по массе от общей массы заполнения указанной капсулы с твердым раствором.
В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором содержит около 1-3% соединения 1 по массе от общей массы заполнения указанной капсулы с твердым раствором. В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором содержит около 1-2,8% соединения 1 по массе от общей массы заполнения указанной капсулы с твердым раствором. В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором содержит около 2% соединения 1 по массе от общей массы заполнения указанной капсулы с твердым раствором.
В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 30:70 до 65:35 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 30:70 до 65:35. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 35:65 до 65:35 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 35:65 до 65:35. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 45:55 до 55:45 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 45:55 до 55:45. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 50:50 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 50:50. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 40:60 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 40:60. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 30:70 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 30:70.
В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения указанной капсулы с твердым раствором составляет от около 100 мг до около 1000 мг. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения указанной капсулы с твердым раствором составляет от около 130 мг до около 900 мг. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения указанной капсулы с твердым раствором составляет от около 250 мг до около 750 мг. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения указанной капсулы с твердым раствором составляет около 500 мг.
В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором не содержит этанол.
В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором представлена в виде капсулы размером #00, #0, #1, #2, #3, #4 или #5. В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором представлена в виде капсулы размером #00. В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором представлена в виде капсулы размером #0. В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором представлена в виде капсулы размером #1.
В некоторых вариантах осуществления капсула представляет собой твердую капсулу. В некоторых вариантах осуществления капсула представляет собой мягкую капсулу.
Капсулы по настоящему раскрытию могут быть запечатаны с использованием методов, известных в данной области. Например, для запечатывания капсул, описанных в настоящем документе, может быть использована желатиновая запечатывающая лента, содержащая пластификатор, такой как полисорбат 80.
В. Способ изготовления капсулы с твердым раствором
В настоящем документе также представлены способы изготовления капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Лекарственные формы в виде капсул с твердым раствором, описанные в настоящем документе, изготавливают путем заполнения капсул с твердой оболочкой нагретым раствором лекарственного средства. После заполнения капсул нагретым раствором лекарственного средства указанный раствор отверждается и образует аморфную матрицу.
В некоторых аспектах в настоящем документе обеспечены способы изготовления капсулы с твердым раствора, содержащей соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше;
при этом указанный способ включает:
(а) плавление носителя;
(b) объединение расплавленного носителя, полученного на стадии (а), с соединением 1 с образованием раствора лекарственного средства;
(c) инкапсулирование раствора лекарственного средства в оболочку капсулы; и
(d) охлаждение инкапсулированного раствора лекарственного средства с образованием капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1.
Расплавление носителя достигается с использованием стандартных методов в данной области техники. Температура плавления будет зависеть от особенностей носителя. Типичные методы плавления включают печь прямого нагрева и смесительные резервуары с рубашкой. В некоторых вариантах осуществления носитель на стадии (а) нагревают до около 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90°С или более. В некоторых вариантах осуществления носитель на стадии (a) нагревают до около 50-85°С. В некоторых вариантах осуществления носитель на стадии (a) нагревают до около 50°С. В некоторых вариантах осуществления носитель на стадии (a) нагревают до около 60°С. В некоторых вариантах осуществления носитель на стадии (a) нагревают до около 70°С. В некоторых вариантах осуществления носитель на стадии (a) нагревают до около 80°С.
В некоторых вариантах осуществления стадия (а) включает:
(i) нагревание по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, с образованием расплавленного поверхностно-активного вещества;
(ii) нагревание по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора с образованием расплавленного солюбилизатора; и
(iii) объединение расплавленного солюбилизатора с расплавленным поверхностно-активным веществом с образованием расплавленного носителя.
Как описано выше, плавление на стадии (а) может быть осуществлено с использованием стандартных методов нагрева в данной области техники. Это также относится к стадиям (i) и (ii). В некоторых вариантах осуществления температура нагрева на стадиях (i) и (ii) является одной и той же. В некоторых вариантах осуществления температуры нагрева на стадиях (i) и (ii) различны.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90°С или более. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 50-85°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 50-70°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 50°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 60°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 70°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 80°С.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или более градусов Цельсия. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 50-90°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 80-85°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 50°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 60°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 70°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 80°С.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 50-70°С, и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 80-85°С. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB, равное по меньшей мере 10, на стадии (i) нагревают до около 60°С, и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор на стадии (ii) нагревают до около 80°С.
После выполнения стадий (i) и (ii) расплавленный солюбилизатор может иметь температуру, отрегулированную до температуры, находящейся в пределах допусков оболочки капсулы. Например, допуск на температуру оболочки желатиновой капсулы составляет около 65°С. Различные оболочки капсул могут выдерживать разные температуры, специалист в данной области легко определит подходящие температуры, основываясь на используемой оболочке капсулы.
При контакте расплавленного солюбилизатора и расплавленного поверхностно-активного вещества обычно применяют взбалтывание, чтобы гарантировать смешивание расплавленного поверхностно-активного вещества и расплавленного солюбилизатора. Обычно используют перемешивание. Время взбалтывания/перемешивания будет варьироваться в зависимости от компонентов расплавленного поверхностно-активного вещества и расплавленного солюбилизатора, размера препарата и используемых температур нагрева. В некоторых вариантах осуществления перемешивание осуществляют в течение 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2 или более часов. Взбалтывание может осуществляться под вакуумом во время этой стадии для деаэрации раствора.
Возвращаясь к стадии (b), при контакте расплавленного носителя с соединением 1 на стадии (b) лекарственное средство растворяется в нагретом носителе. Растворение соединения 1 может быть осуществлено с использованием ряда методов, включая выдерживание в течение соответствующего количества времени или взбалтывание раствора для увеличения скорости растворения. В некоторых вариантах осуществления нагретый носитель с соединением 1 на стадии (b) взбалтывают путем перемешивания. Время перемешивания может составлять от одного до шести и более часов. В некоторых вариантах осуществления время перемешивания составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более часов. В некоторых вариантах осуществления время перемешивания составляет около 3,5 часов.
Инкапсулирование раствора лекарственного средства осуществляют с использованием известных в данной области методик. Одной из таких машин, используемых для инкапсулирования, является наполнитель Shionogi F40. Специалист в данной области техники знает о других эквивалентных машинах.
Существует ряд средств, известных в данной области техники для охлаждения желаемого вещества. Охлаждение на указанной стадии (d) может включать пассивные действия, такие как приведение инкапсулированного раствора лекарственного средства к равновесию с комнатной температурой, или более активные стадии, такие как помещение инкапсулированного раствора лекарственного средства в охлажденную зону для увеличения скорости охлаждения.
Специалист в данной области поймет, что каждую из вышеуказанных стадий не обязательно выполнять в указанном порядке для получения капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1. Например, после растворения соединения 1 в нагретом носителе (стадия (b)), для формирования смеси лекарственного средства указанная смесь лекарственного средства может быть охлаждена с образованием твердого раствора. Как обсуждалось выше, охлаждение может включать пассивные действия, такие как приведение инкапсулированного раствора лекарственного средства в равновесие с комнатной температурой, или более активные стадии, такие как помещение инкапсулированного раствора лекарственного средства в охлажденную зону для увеличения скорости охлаждения.
В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 30:70 до 65:35 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 30:70 до 65:35. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 35:65 до 65:35 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 35:65 до 65:35. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 45:55 до 55:45 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления отношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 45:55 до 55:45. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 50:50 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 50:50. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 40:60 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления отношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 40:60. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 30:70 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещество, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 30:70.
Как описано в предыдущих абзацах, эти способы используют для изготовления капсулы с твердым раствором. Соответственно, в некоторых аспектах в настоящем документе также обеспечена капсула с твердым раствором, содержащая соединение 1, изготовленная в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе обеспечена капсула с твердым раствором, содержащая соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше; которая может быть получена с помощью процесса, включающего:
(а) плавление носителя;
(b) объединение расплавленного носителя, полученного на стадии (а), с соединением 1 с образованием раствора лекарственного средства;
(c) инкапсулирование раствора лекарственного средства в оболочку капсулы; и
(d) охлаждение инкапсулированного раствора лекарственного средства с образованием капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1.
С. Способы лечения
В настоящем документе также представлены способы лечения индивидуумов, страдающих состояниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a.
В некоторых аспектах в настоящем документе представлены способы лечения индивидуума, страдающего от заболевания или нарушения, включающего патологическую активацию рецепторов C5a, или предрасположенного к такому заболеванию или нарушению, включающие введение индивидууму эффективного количества капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1, как оно описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанные в настоящем документе, применяют для лечения пациентов, страдающих состояниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a.
Состояния, которые можно лечить путем модуляции C5a:
Аутоиммунные нарушения. Например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Гийена-Барре, панкреатит, гломерулопатия C3 (C3G), гнойный гидраденит (HS), волчаночный нефрит, волчаночный гломерулонефрит, иммуноглобулин А (IgA) нефропатия, псориаз, болезнь Крона, васкулит, синдром раздраженного кишечника, дерматомиозит, рассеянный склероз, бронхиальная астма, пузырчатка, пемфигоид, склеродермия, миастения гравис, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера (и ассоциированный гломерулонефрит и легочное кровотечение), иммуноваскулит, отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение трансплантированных органов; и т.п.
Воспалительные нарушения и связанные состояния. Например, нейтропения, сепсис, септический шок, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсульт, воспалительное заболевание кишечника (IBD), возрастная дегенерация желтого пятна (AMD, влажная и сухая формы), воспаление, связанное с тяжелыми ожогами, повреждением легких и ишемически-реперфузионным повреждением, остеоартрит, а также острый (взрослый) респираторный дистресс-синдромом (ARDS), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), атопический дерматит, псориаз, хроническая крапивница и синдром полиорганной недостаточности (MODS). Также, включены патологические последствия, ассоциированные с инсулинозависимым сахарным диабетом (включая диабетическую ретинопатию), волчаночной нефропатией, нефритом Хеймана, мембранозным нефритом и другими формами гломерулонефрита, реакциями контактной чувствительности и воспаления, возникающего в результате контакта крови с искусственными поверхностями, которые могут вызывать активацию комплемента, возникающую, например, во время экстракорпорального кровообращения (например, во время гемодиализа или через аппарат для сердечно-легочной реанимации, например, в связи с сосудистой хирургией, такой как шунтирование коронарной артерии или замена сердечного клапана) или в связи с контактом с другими поверхностями искусственных сосудов или контейнеров (например, вспомогательными желудочковыми устройствами, аппаратами искусственного сердца, трубками для переливания, мешками для хранения крови, плазмаферезом, тромбоцитферезом и т.п.). Также, включены заболевания, связанные с ишемией/реперфузионным повреждением, такие как заболевания, возникающие в результате трансплантации, включая трансплантацию солидных органов, и синдромы, такие как ишемическое реперфузионное повреждение, ишемический колит и сердечная ишемия. Капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанное в настоящем документе, также могут быть полезны при лечении возрастной дегенерации желтого пятна (Hageman et al., P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Например, инфаркт миокарда, коронарный тромбоз, окклюзия сосудов, послеоперационная повторная окклюзия сосудов, атеросклероз, травматическое повреждение центральной нервной системы и ишемическая болезнь сердца. В одном варианте осуществления эффективное количество капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1, описанное в настоящем документе, можно вводить пациенту с риском инфаркта миокарда или тромбоза (т.е. пациенту, у которого есть один или несколько признанных факторов риска инфаркта миокарда или тромбоза, таких как, но без ограничения, ожирение, курение, высокое кровяное давление, гиперхолестеринемия, перенесенный или генетический инфаркт миокарда или тромбоз в анамнезе) для снижения риска инфаркта миокарда или тромбоза.
Заболевания васкулита. Заболевания васкулита характеризуются воспалением сосудов. Инфильтрация лейкоцитов приводит к разрушению стенок сосудов, и считается, что путь комплемента играет важную роль в инициировании миграции лейкоцитов, а также в результирующем повреждении, проявляющемся в месте воспаления (Vasculitis, Second Edition, под редакцией Ball и Bridges, Oxford University Press, pp. 47-53, 2008). Капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанное в настоящем документе, могут быть использованы для лечения васкулита, включая васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (или ANCA-ассоциированный васкулит, который включает микроскопический полиангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангитом и гранулематоз с полиангиитом, который также известен как болезнь Вегенера), синдром Черджа-Строса, болезнь Шенлейн-Геноха, узелковый полиартериит, быстро прогрессирующий гломерулонефрит (RPGN), криоглобулинемию, гигантоклеточный артериит (GCA), болезнь Бехчета и синдром дуги аорты (TAK).
ВИЧ-инфекция и СПИД. Капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанное в настоящем документе, можно применять для ингибирования ВИЧ-инфекции, задержки прогрессирования СПИДа или уменьшения тяжести симптомов ВИЧ-инфекции и СПИДа.
Нейродегенеративные нарушения и родственные заболевания. В дополнительных вариантах осуществления капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанное в настоящем документе, можно применять для лечения болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и снижения когнитивной функции, связанного с операцией в условиях искусственного кровообращения и связанных процедур.
Злокачественные новообразования. Капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанное в настоящем документе, также полезны для лечения злокачественных новообразований и предраковых состояний у субъекта. Конкретные виды злокачественных новообразований, которые можно лечить, включают, без ограничения, саркомы, карциномы и смешанные опухоли. Примеры состояний, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают фибросаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеогенные саркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, синовиомы, мезотелиомы, менингиомы, лейкемии, лимфомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, сквамозноклеточные карциномы, базальноклеточные карциномы, аденокарциномы, папиллярные карциномы, цистаденокарциномы, бронхогенные карциномы, меланомы, почечно-клеточные карциномы, гепатоцеллюлярные карциномы, переходно-клеточные карциномы, хориокарциномы, семиномы, эмбриональные карциномы, опухоли Вильма, плеоморфные аденомы, папилломы клеток печени, аденомы почечных канальцев, цистаденомы, папилломы, аденомы, лейомиомы, рабдомиомы, гемангиомы, лимфангиомы, остеомы, хондромы, липомы и фибромы.
В некоторых вариантах осуществления капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанное в настоящем документе, можно применять для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сепсиса (и связанных нарушений), COPD, ревматоидного артрита, волчаночного нефрита и множественного склероза.
В некоторых вариантах осуществления капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанное в настоящем документе, можно применять для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), гломерулопатии C3, гнойного гидраденита и волчаночного нефрита.
Способы лечения, представленные в настоящем документе, включают, обычно, введение пациенту эффективного количества одной или нескольких капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1, описанных в настоящем документе. Подходящие пациенты включают пациентов, страдающих от нарушения или заболевания, идентифицированного в настоящем документе, или предрасположенных (т.е. профилактическое лечение) к такому нарушению или заболеванию. Типичные пациенты для лечения, как описано в настоящем документе, включают млекопитающих, особенно приматов, особенно людей. Другие подходящие пациенты включают домашних животных-компаньонов, таких как собака, кошка, лошадь и т.п., или домашний скот, такой как крупный рогатый скот, свинья, овца и т.п.
В целом, способы лечения, представленные в настоящем документе, включают введение пациенту эффективного количества одной или нескольких капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1, описанных в настоящем документе. В предпочтительном варианте осуществления капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, описанные в настоящем документе, вводят пациенту (например, человеку) перорально. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для модулирования активности рецептора C5a, и/или количество, достаточное для уменьшения или облегчения симптомов, демонстрируемых пациентом. Предпочтительно вводимое количество является достаточным для достижения концентрации соединения (или его активного метаболита, если соединение является пролекарством) в плазме, достаточно высокой для детектируемого ингибирования хемотаксиса лейкоцитов (например, нейтрофилов) in vitro. Схемы лечения могут варьироваться в зависимости от используемого соединения и конкретного состояния, которое необходимо лечить; для лечения большинства нарушений предпочтительна частота введения 4 раза в сутки или менее. В некоторых вариантах осуществления используется режим дозирования 2 раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления используется введение один раз в сутки. Пациенту можно вводить капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, после еды или натощак. В некоторых вариантах осуществления пациент принимает капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, с пищей. В некоторых вариантах осуществления пациент принимает капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, без еды. Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы и схема лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств (т.е. другие лекарственные средства, вводимые пациенту) и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии, а также заключения лечащего врача. Как правило, предпочтительным является применение минимальной дозы, достаточной для обеспечения эффективной терапии. Пациенты обычно могут контролироваться на предмет терапевтической эффективности с использованием медицинских или ветеринарных критериев, подходящих для состояния, подвергаемого лечению или предупреждению.
Уровни дозировки порядка от около 0,1 мг до около 140 мг на килограмм массы тела в день являются полезными для лечения или предупреждения состояний, связанных с активностью патогенного C5a (от около 0,5 мг до около 7 г на пациента-человека в сутки). Стандартные дозированные формы обычно содержат от около 1 мг до около 500 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления стандартная дозированная форма содержит 10 мг соединения 1. Предпочтительно вводить количество соединения 1, достаточное для достижения концентрации в сыворотке от 5 нг (нанограмм)/мл до 10 мкг (микрограмм)/мл сыворотки, более предпочтительно следуют вводить количество соединения 1, достаточное для достижения концентрации в сыворотке от 20 нг до 1 мкг/мл сыворотки, наиболее предпочтительно следует вводить количество соединения 1, достаточное для достижения концентрации в сыворотке от 50 нг/мл до 200 нг/мл сыворотки.
D. Фармацевтические дозированные формы
Настоящее изобретение включает фармацевтические дозированные формы соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме. Описанные в настоящем документе дозированные формы представляют собой капсулы с твердым раствором для перорального введения субъекту.
Как описано выше, капсулы с твердым раствором могут содержать около 1-2,8% соединения 1 по массе от общей массы заполнения указанной капсулы с твердым раствором. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения указанной капсулы с твердым раствором составляет от около 130 мг до около 900 мг. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления капсулы с однократной дозировкой могут включать 1,3-25,2 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме.
В некоторых аспектах настоящее раскрытие представляет капсулу с единичной дозировкой, содержащую около 2,6-25,2 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме:
и носитель, содержащий
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, имеющий температуру плавления 37°С или выше.
В некоторых вариантах осуществления капсулы с твердым раствором содержат около 2% соединения 1 по массе от общей массы заполнения указанной капсулы с раствором. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения указанной капсулы с твердым раствором составляет от около 130 мг до около 900 мг. В таких вариантах осуществления капсулы с единичной дозировкой могут включать 2,6-18 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме. В некоторых вариантах осуществления капсулы с однократной дозировкой могут включать 10 мг соединения 1 в виде свободного основания в его нейтральной форме.
Общая масса заполнения капсулы с единичной дозировкой составляет от около 100 мг до около 1000 мг. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения капсулы с единичной дозировкой составляет от около 130 мг до около 900 мг. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения капсулы с единичной дозировкой составляет от около 250 мг до около 750 мг. В некоторых вариантах осуществления общая масса заполнения капсулы с единичной дозировкой составляет около 500 мг.
В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #00, #1, #2, #3, #4 или #5. В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #0. В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #00. В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #1. В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #2. В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #3. В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #4. В некоторых вариантах осуществления капсула с единичной дозировкой имеет размер #5.
В некоторых вариантах осуществления дозированная форма капсулы представляет собой твердую капсулу. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма капсулы представляет собой мягкую капсулу.
В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 30:70 до 65:35 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 30:70 до 65:35. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 35:65 до 65:35 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 35:65 до 65:35. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение от 45:55 до 55:45 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет от 45:55 до 55:45. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 50:50 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 50:50. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 40:60 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 40:60. В некоторых вариантах осуществления общая масса носителя включает соотношение около 30:70 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, имеющего значение HLB, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора, имеющего температуру плавления 37°С или выше. В предпочтительном варианте осуществления соотношение гидроксистеарата макрогол-40-глицерина к полиэтиленгликолю 4000 (PEG-4000) составляет 30:70.
E. Наборы
Настоящее раскрытие также включает наборы, содержащие капсулу с твердым раствором, содержащую соединение 1, как описано в настоящем документе.
В некоторых аспектах в настоящем документе представлены наборы, содержащие капсулу с твердым раствором, содержащую соединение 1, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлена одна или несколько капсул с единичной дозировкой, описанных в настоящем документе.
Некоторые из описанных в настоящем документе наборов включают этикетку, описывающую способ введения капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1. Некоторые из описанных в настоящем документе наборов включают этикетку, описывающую способ лечения заболевания или нарушения, включающего патологическую активацию рецепторов C5a. В некоторых вариантах осуществления наборы, описанные в настоящем документе, включают этикетку, описывающую способ лечения ANCA-ассоциированного васкулита.
Капсула с твердым раствором, содержащая соединение 1 по настоящему раскрытию, может быть упакована в бутыль, банку, флакон, ампулу, пробирку, блистерную упаковку или другую упаковочную систему, одобренную Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) или другим регулирующим органом, которая может обеспечить одну или несколько содержащих однократные дозировки капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления капсула с твердым раствором, содержащая соединение 1, упакована в бутыль. К упаковке или дозатору может также прилагаться примечание, связанное с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем в примечании указывается одобрение регулирующим органом. В определенных аспектах набор может включать капсулу с твердым раствором, содержащую соединение 1, как описано в настоящем документе, упаковочную систему, включающую лекарственную форму, или одну или несколько единиц дозирования, включающих лекарственную форму, и примечание или инструкции, описывающие способ применения, как описано в настоящем документе.
IV. Примеры
Пример 1. Соединение 1 в форме свободного основания демонстрирует низкую растворимость
В таблице 1 ниже и на фиг. 1 показаны результаты оценки растворимости соединения 1 в буферных растворах с отрегулированным значением pH (pH 2-12), в воде, в 0,1М HCl и в искусственном желудочном соке (SGF), в средах, моделирующих кишечный сок после еды и натощак (FeSSIF, FaSSIF).
Таблица 1. Профиль растворимости соединения 1 в зависимости от pH
Свободное основание соединения 1 имеет очень низкую растворимость в воде во всем диапазоне значений pH, включая биоадекватные среды и воду (без солевого эффекта).
Пример 2. Изготовление жидких составов PEG400/EtOH и соединения 1
Жидкие составы PEG400/EtOH и соединения 1 могут быть изготовлены с использованием общих способов изготовления жидких составов, известных в данной области. Например, соединение 1 растворяли в EtOH при взбалтывании и при температуре окружающей среды, затем добавляли желаемое количество PEG400 для достижения желаемых соотношений.
Все составы в трех концентрациях в PEG-400/этаноле, хранящихся в условиях стабильности при охлаждении (5°С/условия окружающей среды), при комнатной температуре (25°С/60% относительной влажности), нормальных лабораторных условиях освещения и ускоренного испытания стабильности (40°С/75% RH) оказались стабильны через 1 неделю, при этом значения в анализе соединения 1 находились в диапазоне 98,1-103,1% от заявленного на этикетке. Общее количество примесей, обнаруженных во всех составах через 1 неделю, находилось в диапазоне 0,28-0,34% a/a от общих пиков; самая высокая индивидуальная примесь составила 0,17% a/a с относительным временем удержания 0,90-0,94.
Несмотря на эти результаты, составы с этанолом могут приводить к неточности дозирования и к нерастворенным лекарственным веществам из-за испарения этанола как во время изготовления дозы, так и во время хранения. Таким образом, составы с этанолом не обладают необходимыми свойствами.
Пример 3. Изучение альтернативных вспомогательных веществ для жидких составов с соединением 1
Жидкие составы по настоящему примеру изготавливали, как описано в примере 2. Когда включали дополнительные вспомогательные вещества, их добавляли после растворения соединения 1 в этаноле.
Результаты этого теста обобщены в таблице 2 ниже.
Таблица 2. Протестированные альтернативные вспомогательные вещества/растворители
(Визуально)
(Визуально)
(Визуально)
(Визуально)
Конкретные составы, протестированные в настоящем документе, обеспечили полностью растворенное соединение 1. Несмотря на этот потенциал, каждый из наиболее положительных составов включал этанол, который, как описано в примере 2, может приводить к неточности дозирования и нерастворенным лекарственным веществам из-за испарения этанола как во время изготовления дозы, так и во время хранения.
Пример 4. Изготовление капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000
При производстве капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1, использовали традиционное оборудование для фармацевтических пероральных лекарственных форм, подходящее для заполнения твердых желатиновых капсул. Масса для заполнения капсулы представляла собой стандартный обогреваемый сосуд из нержавеющей стали с мешалкой/гомогенизатором.
В таблице 3 представлен перечень типичного оборудования, необходимого для производственного процесса. Примеры оборудования приведены только для информации.
Таблица 3. Оборудование, используемое при изготовлении
Непрерывный контроль процесса производства лекарственного препарата кратко изложен в таблице 4.
Таблица 4. Контроль в процессе производства для твердой капсулы 10 мг, содержащей соединение 1,
В дополнение к визуальному тесту для проверки растворения лекарственного вещества проводили тест на центрифуге. Из сосуда брали образец, центрифугировали и проверяли на отсутствие нерастворенного лекарственного вещества. В случае неполного растворения лекарственного вещества на конце центрифужной пробирки наблюдаются белые частицы.
Капсулы с твердым раствором 10 мг, содержащие соединение 1, изготавливали с компонентами, представленными в таблице 5.
Таблица 5. Композиция твердой капсулы 10 мг, содержащей соединение 1
(например, Cremophor RH40)
солюбилизатор
Солюбилизатор
Составы твердых растворов, указанные в таблице 5, получали в соответствии со способом изготовления, показанным на фиг. 2. Ниже подробно описаны используемые стадии:
1. Гидроксистеарат макроголглицерина расплавляли в печи прямого нагрева при 60 ± 10°С.
2. Полиэтиленгликоль-4000 (PEG-4000) расплавляли в смесительном резервуаре с рубашкой приблизительно при 80-85°С. Перемешивание начинали после того, как PEG-4000 в значительной степени растворился.
3. Смесительную емкость с рубашкой с расплавленным PEG-4000 охлаждали до 60 ± 10°С. Расплавленный гидроксистеарат макроголглицерина добавляли в резервуар и перемешивали в вакууме для деаэрации раствора.
4. Соединение 1 добавляли в резервуар для смешивания и полностью растворяли при перемешивании при температуре 60 ± 5°С в течение по меньшей мере 3,5 часов.
5. Капсулы размера 0 заполняли до целевой массы заполнения 500 мг с использованием автоматического инкапсулятора, снабженного поршневым насосом прямого вытеснения. Наполняющий раствор в бункере инкапсулятора с рубашкой поддерживали приблизительно при 60-65°С во время операции заполнения капсулы.
6. Заполненные капсулы запечатывали желатиновой лентой, которую поддерживали приблизительно при 50-55°С.
7. Готовые капсулы сушили на лотках при комнатной температуре.
Композиция оболочки желатиновой капсулы и желатинового запечатывающего раствора описаны в таблице 6 и таблице 7, соответственно.
Таблица 6. Композиция оболочки твердой желатиновой капсулы размера 0
Таблица 7. Состав желатинового запечатывающего раствора
Пример 5. Тестирование альтернативных составов гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000
Используя общие методики, описанные в примере 4, изготавливали составы гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 (50:50, 70:30, 30:70 и 90:10 (мас./мас.) гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000).
Каждый из полученных составов характеризовали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Композиции, содержащие гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 в соотношении 50:50 и 30:70, по-видимому, имеют один широкий эндотермический пик на термограммах DSC, что подразумевает одну смешиваемую твердую фазу (см. фиг. 3 и фиг. 4, соответственно). Для сравнения, составы, представляющие собой составы гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 в соотношении 90:10 и 70:30, показали два отдельных эндотермических пика на термограммах DSC, что указывает на возможное разделение фаз (см. фиг. 5 и данные не показаны).
Пример 6. Профиль растворения капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1
Капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, содержащие 30:70 и 50:50 (мас./мас.) гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 изготавливали, как описано в примере 4.
Для исследований растворения выбирали аппарат II USP (лопасти) с объемом среды 900 мл при 37,0 ± 0,5°С. Сосуды следующие: 1000 мл, прозрачное стекло, круглодонные. Среда соответствует физиологическим условиям. Лопасти с грузилами были выбраны над корзинами для гарантирования достаточного перемешивания во время теста на растворение и для удержания капсулы в зоне перемешивания лопастями во время дезинтеграции.
На фиг. 6 показаны графики растворения каждого тестируемого образца. Образец 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 продемонстрировал быстрое растворение, тогда как образец 30:70 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 продемонстрировал характеристики более медленного начального растворения.
Для подтверждения воспроизводимости смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 тестировали образцы из нескольких партий, имеющих состав 50:50. Действительно, фиг. 7 демонстрирует, что достигается быстрое воспроизводимое высвобождение соединения 1.
Пример 7. Исследования принудительной деградации капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000
Идентификацию продуктов принудительной деградации в содержащих соединение 1 капсулах с твердым раствором проводили с использованием HPLC с помощью детектора на фотодиодной матрице. Капсулы подвергали стрессовым условиям (кислота, основание, пероксид, нагрев, свет, нагрев и влажность), и затем хроматограммы и данные, полученные от подвергнутых стрессу образцов, сравнивали с не подвергнутым стрессу контрольным образцом. Сообщалось только о тех продуктах деградации, которые были обнаружены в подвергнутых стрессу образцах, но не в контрольном образце, который не подвергался стрессу. Краткое описание результатов, полученных в стрессовых условиях, приведено в таблице 9 для капсулы и в таблице 10 для продуктов деградации, обнаруженных в подвергнутых стрессу капсулах. В таблице 8 представлено подробное описание каждого протестированного условия. Во всех исследованных стрессовых условиях пик соединения 1 не показал совместного элюирования или помех от потенциальных продуктов деградации, исходя из результатов чистоты пиков, полученных при детектировании с помощью диодной матрицы.
Таблица 8. Условия подвергания воздействию путем принудительной деградации (5 капсул на условие)
Таблица 9. Краткое описание анализа и чистота пиков для исследований принудительной деградации 10 мг твердой капсулы, содержащей соединение 1
Таблица 10. Сводные данные по продуктам деградации, обнаруженным в условиях принудительной деградации твердых капсул
0,716
0,780*
0,09
0,07
0,856
0,09
0,781*
0,798
0,806
0,867
0,892
0,931
1,112
1,179
1,208
1,233
1,313
1,443
1,488
1,547
0,11
4,70
3,29
0,29
0,18
8,10
0,07
0,43
5,47
0,15
1,97
0,09
0,06
0,08
*Анилин (C0332414), RRT ~0,78.
Деградации для капсул плацебо в тестируемых стрессовых условиях не наблюдалось.
Было обнаружено, что капсулы, содержащие соединение 1, деградируют больше всего в условиях окислительного стресса, при этом наблюдалось в общей сложности пятнадцать (15) продуктов деградации. В результате кислотного гидролиза образовалось три (3) продукта деградации, щелочной гидролиз дал два (2) продукта деградации, а нагрев и нагрев/влажность дали один продукт деградации (RRT 0,78). Примесь при RRT 0,78 лишь незначительно увеличивалась в условиях нагрева (80°С) и окислительного стресса, но не изменялась в кислых или щелочных условиях.
В целом, это исследование показало, что капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, являются достаточно стабильными при подвергании воздействию всех стрессовых условий, за исключением окислительного стресса.
Пример 8. Фармакокинетические данные капсулы с твердым раствором у собак
Капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, содержащие 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000 или 100% гидроксистеарата макрогол-40-глицерина, изготавливали с использованием общих методик, описанных в примере 4. Стадии нагревания PEG были опущены для составов, содержащих 100% гидроксистеарата макрогол-40-глицерина. Эти составы вводили собакам породы бигль (самцам) в дозе 20 мг на собаку для оценки фармакокинетического профиля. Результаты приведены в обобщенном виде в таблице 11 (ниже и показаны на фиг. 8 (50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000) и на фиг. 9 (100% гидроксистеарата макрогол-40-глицерина).
Таблица 11. Сводные данные фармакокинетического исследования у собак после введения соединения 1 в дозе 20 мг/собаку
гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000
Хотя состав, содержащий 100% гидроксистеарата макрогол-40-глицерина, обеспечил высокую биодоступность (как определено путем сравнения AUC), указанный состав не так стабилен. При параллельном сравнении стабильности оба состава, введенные собакам, хранились в течение 3 месяцев при 50°C. Состав, содержащий 100% гидроксистеарата макрогол-40-глицерина, показал увеличение примесей (RRT 0,78), тогда как состав, содержащий 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000, оставался без изменений. Это демонстрирует, что состав, содержащий 100% гидроксистеарата макрогол-40-глицерина, не подходит для фармацевтического применения, тогда как состав 50:50 является подходящим для фармацевтического применения.
Пример 9. Данные фармакокинетического исследования капсулы с твердым раствором у людей с ANCA-ассоциированным васкулитом
Капсулы с твердым раствором, содержащие соединение 1, содержащие 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000, изготавливали с использованием общих методик, описанных в примере 4.
Пациенты с AAV были рандомизированы, и поэтапно проводили двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности соединения 1 в составе твердого раствора, как описано выше, с уменьшенной дозой преднизона или без него по сравнению с стандартом лечения, предусматривающим полную дозу преднизона. Все пациенты получали внутривенно циклофосфамид (CYC) или ритуксимаб (RTX). 22 субъекта получали 30 мг соединения 1, как описано выше, два раза в день (b.i.d.) в течение 84 дней и без преднизона (соответствующее преднизону плацебо), 22 субъекта получали 30 мг соединения 1, как описано выше, два раза в день, в течение 84 дней плюс уменьшенную начальную дозу (то есть 20 мг/день) преднизона, и 23 субъекта получали плацебо, соответствующее соединению 1, как описано выше, два раза в день, в течение 84 дней плюс полную начальную дозу преднизона (т.е. 60 мг/день). Все пациенты получали внутривенно (IV) циклофосфамид или ритуксимаб.
Фармакокинетические параметры соединения 1 и его средняя остаточная концентрация показаны в таблице 12. После первой дозы, составляющей 30 мг соединения 1, в День 1 соединение 1 быстро абсорбировалось. Значения AUC0-6ч и Cmax соединения 1 составили 580 ± 219 нг⋅ч/мл и 188 ± 69 нг/мл, соответственно (эти PK воздействия рассчитывали с использованием данных, полученных от пациентов, получавших и не получавших преднизон). Значение Cmax соединения 1 на День 1 у этих пациентов с AAV (без одновременного введения преднизона: Cmax = 166 ± 55,2 нг/мл) было аналогично значению у здоровых субъектов, которым вводили такую же дозированную форму, что свидетельствует об отсутствии значимого различия между пациентами с AAV и здоровыми субъектами в отношении воздействия соединения 1 после однократной пероральной дозировки.
Таблица 12. Сводные данные по средним фармакокинетическим параметрам для капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000, после перорального введения 30 мг соединения 1 два раза в сутки
В этом исследовании не наблюдалось значительного межлекарственного взаимодействия между соединением 1 и сопутствующими лекарственными средствами преднизоном, циклофосфамидом и ритуксимабом.
Пример 10. Влияние пищи на капсулу с твердым раствором, содержащую соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000
Открытое исследование с участием 16 здоровых добровольцев для оценки фармакокинетического эффекта высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров (~50% от общей калорийности пищи) на капсулу с твердым раствором, содержащую соединение 1 в смеси 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000. Субъекты получали однократную пероральную дозу 30 мг соединения 1 после еды или натощак. Образцы крови собирали для измерения концентраций соединения 1 в плазме.
Результаты этого исследования показали, что введение высококалорийной пищи с высоким содержанием жира и 30 мг соединения 1 увеличило AUC соединения 1 в плазме приблизительно на 70% по сравнению с введением в условиях натощак. Значение Cmax было более сопоставимым, с увеличением только на 8% в условиях после еды по сравнению с условиями натощак; однако значение Tmax задерживалось приблизительно на 3 часа в группе в условиях после еды (фиг. 10 и таблица 13).
Таблица 13. Сравнение фармакокинетических параметров соединения 1 в плазме после однократной пероральной дозы 30 мг соединения 1 с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров или без нее
(Тест)
(Контроль)
CV%
Для ln-трансформированных PK параметров вычисляли геометрические средние по методу наименьших квадратов (LSM) путем возведения в степень LSM из ANOVA. Для непреобразованного параметра Tmax LSM взяты непосредственно из ANOVA.
Параметр Tmax представлен в виде нетрансформированного LSM.
Средние геометрические наименьшие квадраты (LSM) вычисляли путем возведения в степень LSM из дисперсионного анализа.
Среднее геометрическое отношение (GMR) = 100×(тест/контроль).
Для ln-трансформированных PK параметров коэффициент вариации относительно друг друга (% CV) = 100× (квадратный корень (exp [MSE] -1)).
Для нетрансформированного параметра Tmax, коэффициент вариации относительно друг друга (% CV) = 100× (квадратный корень [MSE]) / (Среднее значение LSM).
MSE = остаточная дисперсия из ANOVA.
Пример 11. Стабильность лекарственной формы в виде капсулы с твердым раствором
Физическое состояние лекарственного вещества в капсулах с твердым раствором, содержащих соединение 1, содержащих в соотношении 50:50 гидроксистеарат макрогол-40-глицерина:PEG-4000, изготовленных, как описано в примере 4, оценивали в капсулах, хранящихся более 2 лет в условиях 65% RH и при 25°С.
Содержимое выбранных капсул удаляли из оболочек капсул и анализировали с использованием 19F твердотельного ядерного магнитного резонанса (SS-NMR). Как показано на фиг. 11, не наблюдается взаимодействия трифторметильной (-CF3) и арилфторидной (CF) групп в областях -62 ppm или при -122 ppm, соответственно, которые характерны для кристаллического лекарственного вещества соединения 1. Таким образом, лекарственное вещество в заполняющей капсулу матрице оставалось молекулярно растворенным в матрице без каких-либо признаков выпадения.
Пример 12. Изготовление партии капсул с твердым раствором, содержащих соединение 1
Используя общие методики, описанные в примере 4, изготавливали партию объемом 300000 единиц твердых капсул по 10 мг. Количества, использованные для изготовления, показаны в таблице 14 и таблице 15.
Таблица 14. Состав партии для твердой капсулы 10 мг, содержащей соединение 1 (300000 капсул)
(приблизительно 28,5 кг)
а1,5 кг остается на партию после удаления очищенной воды во время процесса.
Таблица 15. Состав партии для раствора для запечатывания желатиновых капсул
Хотя вышеизложенное изобретение описано довольно подробно с помощью иллюстраций и примеров в целях ясности понимания, специалист в данной области техники поймет, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения могут быть сделаны определенные изменения и модификации. Кроме того, каждая ссылка, приведенная в настоящем документе, полностью включена посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая такая ссылка была индивидуально включена посредством ссылки. Если существует противоречие между настоящей заявкой и ссылкой, приведенной в настоящем документе, настоящая заявка имеет преимущественную силу.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТВЕРДОГО РАСТВОРА МАЛОРАСТВОРИМОГО В ВОДЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА | 2003 |
|
RU2314811C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 2011 |
|
RU2639482C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | 2007 |
|
RU2468788C2 |
| Система доставки сверхнасыщаемых самонаноэмульгирующихся лекарственных средств (SNEDDS) для слаборастворимых в воде фармацевтических композиций и способ ее приготовления | 2021 |
|
RU2765946C1 |
| ИНГАЛЯЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА РАПАМИЦИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ | 2015 |
|
RU2732908C2 |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СЛОЖНЫЙ ЭФИР 17-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА, И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ | 2012 |
|
RU2640912C2 |
| СУПЕРКРИТИЧЕСКИЙ ЖИДКИЙ ЭКСТРАКТ, СОДЕРЖАЩИЙ СЕРДЕЧНЫЙ ГЛИКОЗИД | 2006 |
|
RU2398591C2 |
| ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА | 2014 |
|
RU2662069C2 |
| ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА | 2013 |
|
RU2632441C2 |
| Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием | 2020 |
|
RU2752764C1 |
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к составам капсулы с твердым раствором для лечения пациентов, страдающих заболеваниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a, способу изготовления состава капсулы с твердым раствором, капсуле с единичной дозой для лечения пациентов, страдающих указанными заболеваниями, и к набору для лечения пациентов, страдающих указанными заболеваниями. Состав капсулы с твердым раствором для лечения пациентов, страдающих заболеваниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a, содержащий соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен 40 касторового масла, макрогол-40-глицерин гидроксистеарата, макроголглицерин рицинолеата, макрогол-15-гидроксистеарата, полиоксиэтилен 60 касторового масла, полиоксиэтилен 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 200 касторового масла и полиоксиэтилен 200 гидрогенизированного касторового масла, и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407, где соединение 1 составляет от 1 до 3% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором, общая масса носителя включает соотношение по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора от 30:70 до 65:35, и содержание носителя составляет 97-99% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором. Способ изготовления состава капсулы с твердым раствором вышеуказанного состава, при этом указанный способ включает: (а) плавление носителя, (b) объединение расплавленного носителя, полученного на стадии (а), с соединением 1 с образованием раствора лекарственного средства, (c) инкапсулирование раствора лекарственного средства в оболочку капсулы, и (d) охлаждение инкапсулированного раствора лекарственного средства с образованием капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1. Состав капсулы с твердым раствором для лечения пациентов, страдающих вышеуказанными заболеваниями, содержащий соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и носитель, содержащий по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен 40 касторового масла, макрогол-40-глицерин гидроксистеарата, макроголглицерин рицинолеата, макрогол-15-гидроксистеарата, полиоксиэтилен 60 касторового масла, полиоксиэтилен 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 200 касторового масла и полиоксиэтилен 200 гидрогенизированного касторового масла, равное по меньшей мере 10, и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407, где соединение 1 составляет от 1 до 3% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором, общая масса носителя содержит соотношение по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора в соотношении от 30:70 до 65:35, и содержание носителя составляет 97-99% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором, при этом указанный состав капсулы с твердым раствором изготовлен в соответствии с вышеуказанным способом. Капсула с единичной дозой для лечения пациентов, страдающих вышеуказанными заболеваниями, содержащая 2,6-25,2 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме и носитель вышеуказанного состава, с вышеуказанным содержанием соединения 1 и носителя по массе от общей массы содержимого состава капсулы, с вышеуказанным содержанием неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого солюбилизатора в общей массе носителя. Набор для лечения пациентов, страдающих вышеуказанными заболеваниями, содержащий одну или несколько вышеуказанных капсул с твердым раствором или одну или несколько вышеуказанных капсул с единичной дозой. Указанная группа изобретений позволяет получить фармацевтические составы, отвечающие требованиям технологичности, стабильности, биодоступности и фармакокинетики, пригодные для перорального введения человеку или другим животным. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 11 ил., 15 табл., 12 пр.
1. Состав капсулы с твердым раствором для лечения пациентов, страдающих заболеваниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a, содержащий соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтилен 40 касторового масла, макрогол-40-глицерин гидроксистеарата, макроголглицерин рицинолеата, макрогол-15-гидроксистеарата, полиоксиэтилен 60 касторового масла, полиоксиэтилен 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 200 касторового масла и полиоксиэтилен 200 гидрогенизированного касторового масла, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор выбран из группы, состоящей из PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407,
где
соединение 1 составляет от 1 до 3% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором,
общая масса носителя включает соотношение по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора от 30:70 до 65:35, и
содержание носителя составляет 97-99% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором.
2. Состав капсулы с твердым раствором по п. 1, где
состав капсулы с твердым раствором содержит около 2% соединения 1 по массе от общего содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором.
3. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1 или 2, где общая масса носителя включает соотношение от 35:65 до 65:35 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, к по меньшей мере одному водорастворимому солюбилизатору.
4. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1 или 2, где общая масса носителя включает соотношение от 40:60 до 60:40, по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, к по меньшей мере одному водорастворимому солюбилизатору.
5. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1 или 2, где общая масса носителя включает соотношение 50:50 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, к по меньшей мере одному водорастворимому солюбилизатору.
6. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-5, где
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой гидроксистеарат макрогол-40-глицерина или рицинолеат макроголглицерина.
7. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-5, где по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой гидроксистеарат макрогол-40-глицерина.
8. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-7, где
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000.
9. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-7, где по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор представляет собой PEG-4000.
10. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-5, где по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой гидроксистеарат макрогол-40-глицерина, и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор представляет собой PEG-4000.
11. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-10, где:
(а) общая масса заполнения указанной капсулы с твердым раствором составляет от 130 мг до 900 мг, предпочтительно составляет около 500 мг, или
(b) размер капсулы выбран из группы, состоящей из #00, #0, #1, #2, #3, #4 или #5, предпочтительно, где размер капсулы составляет #0, или
(с) капсула представляет собой твердую капсулу.
12. Способ изготовления состава капсулы с твердым раствором, содержащего соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен 40 касторового масла, макрогол-40-глицерин гидроксистеарата, макроголглицерин рицинолеата, макрогол-15-гидроксистеарата, полиоксиэтилен 60 касторового масла, полиоксиэтилен 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 200 касторового масла и полиоксиэтилен 200 гидрогенизированного касторового масла, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407,
где
соединение 1 составляет от 1 до 3% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором,
общая масса носителя содержит соотношение по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора в соотношении от 30:70 до 65:35, и
содержание носителя составляет 97-99% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором,
при этом указанный способ включает:
(а) плавление носителя,
(b) объединение расплавленного носителя, полученного на стадии (а), с соединением 1 с образованием раствора лекарственного средства,
(c) инкапсулирование раствора лекарственного средства в оболочку капсулы, и
(d) охлаждение инкапсулированного раствора лекарственного средства с образованием капсулы с твердым раствором, содержащей соединение 1.
13. Способ по п. 12, где:
1) стадия (а) включает нагревание носителя до температуры 50-85°С, или
2) стадия (а) включает:
(i) нагревание по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, с образованием расплавленного поверхностно-активного вещества,
(ii) нагревание по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора с образованием расплавленного солюбилизатора, и
(iii) объединение расплавленного солюбилизатора с расплавленным поверхностно-активным веществом с образованием расплавленного носителя,
где предпочтительно
стадия (i) включает нагревание по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества до температуры 50-70°С, и/или
стадия (ii) включает нагревание по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора до температуры 80-85°С.
14. Способ по п. 12 или 13, где:
(а) по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло или полиоксиэтиленовое касторовое масло, или
(b) по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой гидроксистеарат макрогол-40-глицерина или рицинолеат макроголглицерина, или
(с) по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор выбран из группы, состоящей из PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000 и PEG-6000.
15. Способ по п. 12 или 13, где по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой гидроксистеарат макрогол-40-глицерина и по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор полиэтиленгликоль 4000 (PEG-4000).
16. Состав капсулы с твердым раствором для лечения пациентов, страдающих заболеваниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a, содержащий соединение 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен 40 касторового масла, макрогол-40-глицерин гидроксистеарата, макроголглицерин рицинолеата, макрогол-15-гидроксистеарата, полиоксиэтилен 60 касторового масла, полиоксиэтилен 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 200 касторового масла и полиоксиэтилен 200 гидрогенизированного касторового масла, равное по меньшей мере 10, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407,
где
соединение 1 составляет от 1 до 3% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором,
общая масса носителя содержит соотношение по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора в соотношении от 30:70 до 65:35, и
содержание носителя составляет 97-99% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором,
при этом указанный состав капсулы с твердым раствором изготовлен в соответствии со способом по любому из пп. 12-15.
17. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-11 или 16, где соединение 1 представляет собой свободное основание в его нейтральной форме.
18. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1-11, 16 или 17 для применения в способе лечения индивидуума, страдающего от заболевания или нарушения, включающего патологическую активацию рецепторов C5a, или предрасположенного к такому заболеванию или нарушению, где способ включает введение индивидууму эффективного количества капсулы с твердым раствором.
19. Состав капсулы с твердым раствором по п. 18, где:
(а) заболевание или нарушение представляет собой воспалительное заболевание или нарушение, предпочтительно, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из нейтропении, сепсиса, септического шока, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, инсульта, воспалительного заболевания кишечника, возрастной дегенерации желтого пятна, хронического обструктивного заболевания легких, связанного с ожогами воспаления, повреждения легких, остеоартрита, атопического дерматита, хронической крапивницы, ишемически-реперфузионного повреждения, острого респираторного дистресс-синдрома, синдрома системной воспалительной реакции, синдрома полиорганной недостаточности, отторжения тканевого трансплантата, рака и сверхострого отторжения трансплантированных органов, или
(b) заболевание или нарушение представляет собой сердечно-сосудистое или цереброваскулярное нарушение, предпочтительно, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, коронарного тромбоза, окклюзии сосудов, послеоперационной повторной окклюзии сосудов, атеросклероза, травматического повреждения центральной нервной системы и ишемической болезни сердца, или
(с) заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное нарушение, предпочтительно где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, гломерулопатии C3 (C3G), гнойного гидраденита (HS), системной красной волчанки, синдрома Гийена-Барре, панкреатита, волчаночного нефрита, волчаночного гломерулонефрита, псориаза, иммуноглобулин А (IgA) нефропатии, болезни Крона, васкулита, синдрома раздраженного кишечника, дерматомиозита, рассеянного склероза, бронхиальной астмы, пузырчатки, пемфигоида, склеродермии, миастении гравис, аутоиммунных гемолитических и тромбоцитопенических состояний, синдрома Гудпасчера, иммуноваскулита, отторжения тканевого трансплантата, сверхострого отторжения трансплантированных органов, или
(d) заболевание или нарушение представляет собой патологические последствия, ассоциированные с группой, состоящей из инсулинозависимого диабета, сахарного диабета, волчаночной нефропатии, нефрита Хеймана, мембранозного нефрита, гломерулонефрита, реакций контактной чувствительности и воспаления, вызванного контактом крови с искусственными поверхностями, или
(e) заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), гломерулопатии C3, гнойного гидраденита и волчаночного нефрита.
20. Капсула с единичной дозой для лечения пациентов, страдающих заболеваниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a, содержащая 2,6-25,2 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме:
и носитель, содержащий:
по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен 40 касторового масла, макрогол-40-глицерин гидроксистеарата, макроголглицерин рицинолеата, макрогол-15-гидроксистеарата, полиоксиэтилен 60 касторового масла, полиоксиэтилен 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 200 касторового масла и полиоксиэтилен 200 гидрогенизированного касторового масла, и
по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 и полоксамера 407,
где
соединение 1 составляет от 1 до 3% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором,
общая масса носителя содержит соотношение по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного водорастворимого солюбилизатора в соотношении от 30:70 до 65:35, и
содержание носителя составляет 97-99% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором.
21. Капсула с единичной дозой по п. 20, где:
(а) капсула с единичной дозой содержит 2,6-18 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме, и/или
(b) общая масса заполнения указанной капсулы составляет 130-900 мг.
22. Набор для лечения пациентов, страдающих заболеваниями, которые реагируют на модуляцию рецептора C5a, содержащий одну или несколько капсул с твердым раствором по любому из пп. 1-11, 16 или 17 или одну или несколько капсул с единичной дозой по п. 20 или 21.
23. Состав капсулы с твердым раствором по п. 1, где:
(a) содержание носителя составляет около 98% по массе от общей массы содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором, или
(b) состав капсулы с твердым раствором, содержащий около 2% соединения 1 по массе от общего содержимого указанного состава капсулы с твердым раствором.
24. Состав капсулы с твердым раствором по любому из пп. 1 или 2, где общая масса носителя включает соотношение от 45:55 до 55:45 по меньшей мере одного неионогенного поверхностно-активного вещества, к по меньшей мере одному водорастворимому солюбилизатору.
25. Способ по п. 12 или 13, где:
(а) по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло или полиоксиэтиленовое касторовое масло, или
(b) по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой гидроксистеарат макрогол-40-глицерина, или
(с) по меньшей мере один водорастворимый солюбилизатор представляет собой PEG-4000.
26. Капсула с единичной дозой по п. 20, где:
(а) капсула с единичной дозой содержит около 10 мг соединения 1 в виде свободного основания, в его нейтральной форме, и/или
(b) общая масса заполнения указанной капсулы составляет 130-900 мг.
| US 2017246186 A1, 31.08.2017 | |||
| BEKKER, P., et al | |||
| Приспособление, заменяющее сигнальную веревку | 1921 |
|
SU168A1 |
| PLoS ONE | |||
| Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
| Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба | 1920 |
|
SU11A1 |
| CA 3058023 A1, 11.10.2018 | |||
| Handbook of | |||
