СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/65 A61K31/4164 A61K31/4184 A61K31/345 A61K47/36 A61K9/50 A61J3/07 

Изобретение относится к области получения микрокапсул малорастворимых в воде лекарственных препаратов с целью перевода их в форму, способную образовывать устойчивые водные дисперсии.

Известен способ получения микрокапсул пестицидов методом осаждения нерастворителем (патент RU 2488437, 2012), где в качестве материала оболочки используется натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Недостатками являются низкие выходы и использование бутанола, который в дальнейшем необходимо удалять из готового продукта.

Известен способ получения микрокапсул коревой вакцины (патент RU 2210361, 2003) с использованием в качестве оболочки микрокапсул, в том числе альгината натрия. Недостатком является техническая сложность выполнения способа.

Известен способ получения микрокапсул (патент RU 2107542, 1998), в котором эмульгирование материала ядра проводят в растворе модифицированного желатина с последующим его осаждением на поверхности капель эмульсии с формированием оболочек. К недостаткам способа можно отнести техническую сложность процесса, т.к. необходимо использовать распылительную сушку, а также использование органических компонентов, которые в дальнейшем необходимо удалять из продукта.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому методу является способ получения микрокапсул (патент RU 2316390, 2008) в котором для формирования оболочки использовалась метилцеллюлоза с содержанием метоксильных групп от 27,5 до 32%. Недостатком является необходимость использования метилцеллюлозы со строго определенным содержанием метоксильных групп, длительность процесса и точное соблюдение температурного режима, что ведет к его усложнению.

Цель изобретения - упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул малорастворимых в воде лекарственных препаратов в оболочках из водорастворимых биодеградируемых полимеров с заданным набором свойств.

Технический результат достигается тем, что в известном способе получения микрокапсул лекарственных препаратов путем диспергирования капсулируемого вещества в растворе полимера и осаждения полимера на поверхности частиц дисперсии, согласно изобретению в качестве капсулируемого вещества используют лекарственный препарат, выбранный из фурацилина, тетрациклина, дибазола и метронидазола, в качестве раствора полимера - 1,0% раствор альгината натрия в воде или 0,5% раствор гуаровой камеди в воде, а в качестве диспергатора - неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ), представляющее собой оксиэтилированный спирт (ОС-20), при этом раствор указанного препарата в диметилформамиде диспергируют в растворе указанного полимера, осаждение осуществляют при температуре 3-5°C избытком ацетона или этанола, в полтора раза превышающим объем раствора полимера. Диспергирование реакционной смеси осуществляют с использованием ультразвукового диспергатора.

Выбор полимеров обусловлен широким использованием альгината натрия и гуаровой камеди, например, в медицине (в качестве антацида), пищевой промышленности (загустители) и в косметологии. Применение альгината натрия основано на его способности образовывать гели, желеобразные вещества, а также он широко применяется как оболочка для микрокапсулирования. Гуаровая камедь (или гуаран) помимо использования в пищевой промышленности в качестве стабилизатора, загустителя и структуратора обладает биологическим действием как физиологическое слабительное, нормализующее кишечную проницаемость и кишечную микрофлору, как детоксифицирующее и снижающее уровень холестерина средство, а также как средство, тормозящее развитие атеросклероза и ожирения.

Используемые в качестве капсулируемых лекарственных препаратов вещества: фурацилин, тетрациклин, дибазол и метронидазол относятся к различным классам химических соединений и обладают различным фармакологическим действием. Среди них - антибиотики широкого спектра действия, антибактериальные, спазмолитические, имуномоделирующие, антипротозойные средства. Указанные лекарственные средства очень мало растворимы в воде, лучше растворимы в этаноле и некоторых других органических растворителях, чувствительны к свету. Поэтому их капсулирование в водорастворимые полимеры обеспечит им защиту от негативного влияния окружающей среды, а также придаст этим препаратам способность образовывать в воде устойчивые дисперсии.

Применение в качестве ПАВ оксиэтилированного спирта ОС-20 позволит стабилизировать образующуюся дисперсию, предотвратить слипание микрокапсул и облегчить процесс выделения микрокапсул.

Используемые в качестве осадителя полимеров этанол и ацетон легко удаляются из микрокапсулированного продукта уже на стадии фильтрования и далее в процессе высушивания, так как обладают достаточно низкими температурами кипения.

Работа при температурах 3-5°C обеспечивает максимально полное осаждение формирующейся дисперсии микрокапсул. Использование полуторного избытка осадителя (ацетона или этанола) позволяет полимеру полностью перейти из водного раствора в твердую фазу и закрепиться на поверхности капсулируемого вещества.

Применение ультразвукового диспергатора «ULTRASONIK GENERATOR IL10 - 0,63» вместо магнитной мешалки для диспергирования реакционной системы при капсулировании в гуаровую камедь позволяет значительно сократить время проведения процесса (в 2-3 раза) и уменьшить размеры образующихся микрокапсул.

Способ осуществляется следующим образом.

К 0,5-1% водному раствору полимера при непрерывном перемешивании добавляют раствор капсулируемого вещества. Количество полимера и вещества варьируется в соответствии с поставленной задачей. Диспергирование системы осуществляют с помощью ультразвукового диспергатора «ULTRASONIK GENERATOR IL10 - 0,63». Процесс ведут в присутствии поверхностно-активного вещества, взятого в количестве 1-1,5% масс. от массы капсулируемого вещества. Таким образом, методом переосаждения получают тонкую дисперсию капсулируемого вещества в водном растворе полимера. Не останавливая диспергирование и постоянно охлаждая реактор, в реакционную смесь по каплям приливают осадитель - этиловый спирт или ацетон. По окончании осаждения полимера сформировавшиеся капсулы отфильтровывают на фильтре Шота (ВФ-1-40 пор. 16), промывают спиртом или ацетоном, сушат на воздухе или в сушильном шкафу.

Количественный анализ микрокапсул осуществлялся методом градуировочного графика на спектрометре УФ/видимой области спектра UV - 1800 (фирмы «Shimadzu») в интервале длин волн 500-190 нм в кювете с длиной светопоглощающего слоя 1 см, в интервале оптической плотности 0,0÷3,5.

Параллельно количественный анализ микрокапсулированных продуктов проводили методом ВЭЖХ с масс- и УФ-детекторами на хроматографе Waters MSD SQD - ESI (офВЭЖХ; детекторы: спектрофотометрический, 220 нм, масс-спектрометрический, ESI, 95-700 Da, source t - 140°, desolvataion t - 400°, cone 40V, capillare 3kV; колонка Acquity ВЕН C18 2.1 mm×50 mm*1.7 um; подвижная фаза: вода (0,1% муравьиная кислота) - ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота); режим элюирования - градиентный: 0,4 мл/мин).

Структура полученных продуктов подтверждалась методом инфракрасной спектроскопии с использованием РЖ-Фурье спектрометра типа IR-200, оснащенного приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (HUBO). ИК НПВО использовали для регистрации спектров поверхности полученных микрокапсул (фиг. 2, 3). ИК-спектры капсулируемых веществ снимали в таблетке KBr (фиг. 1).

Анализ полученных данных показал, что конфигурация и расположение основных полос поглощения в спектрах, приведенных на фиг. 1, 2, совпадают с аналогичными параметрами библиотечных спектров альгината натрия (фиг. 2) и гуаровой камеди (фиг. 3). При этом в спектрах поверхности микрокапсул отсутствуют полосы поглощения, характерные для исходных веществ, например в областях 1705, 1580 см^-1 для фурацилина (фиг. 1). Указанный факт свидетельствует о том, что вещество преимущественно сосредоточено внутри капсулы и отсутствует в поверхностном слое.

Размер полученных капсул подтверждался методом электронной микроскопии при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (фиг. 4).

Размер микрокапсул фурацилина в альгинате натрия колеблется от 1,5 до 6 мкм, в гуаровой камеди - от 50 до 260 мкм. Размер микрокапсул тетрациклина в альгинате натрия составляет 2,5÷7 мкм, в гуаровой камеди - 55÷260 мкм. Размер микрокапсул дибазола в альгинате натрия составляет 1,5÷5,5 мкм, в гуаровой камеди - 45÷220 мкм. Размер микрокапсул метронидазола в альгинате натрия составляет 1,5÷6,0 мкм, в гуаровой камеди - 50÷240 мкм.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение микрокапсул фурацилина в оболочке из альгината натрия. В реактор, снабженный мешалкой, вносят 50 мл 1%-ного раствора альгината натрия и 1 мл 1%-ного раствора поверхностно-активного вещества (ОС-20). Включают перемешивание. Не останавливая перемешивание, в реактор медленно вносят 0,5 г фурацилина, растворенного в 2-3 мл диметилформамида, и раствор аммиака до pH 8-9. К полученной суспензии при непрерывном перемешивании по каплям приливают 60 мл ацетона в качестве осадителя полимера. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта (кл. пор 16), промывают ацетоном, сушат на воздухе или в сушильном шкафу. Выход - 76%.

Структура выделенных продуктов подтверждалась методом инфракрасной спектроскопии с использованием ИК-Фурье спектрометра типа IR-200, оснащенного приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) (фиг. 2-3).

Размер полученных капсул подтверждался методом электронной микроскопии при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (фиг. 4).

Пример 2. Получение микрокапсул тетрациклина в оболочке из альгината натрия. В реактор, снабженный мешалкой, вносят 50 мл 1%-ного раствора альгината натрия и 1 мл 1%-ного раствора поверхностно-активного вещества (ОС-20). Включают перемешивание. Не останавливая перемешивание, в реактор медленно вносят 0,5 г тетрациклина, растворенного в 2-3 мл диметилформамида. К полученной суспензии при непрерывном перемешивании по каплям приливают 60 мл ацетона в качестве осадителя полимера. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта (кл. пор 16), промывают ацетоном, сушат на воздухе или в сушильном шкафу. Выход - 77,5%.

Пример 3. Получение микрокапсул дибазола и метронидазола. В качестве капсулируемых лекарственных веществ используют дибазол и метронидазол. Выходы 71,7% и 48% соответственно. Способ осуществляют, как в примере 2.

Пример 4. Получение микрокапсул фурацилина в оболочке из гуаровой камеди.

В реактор, снабженный мешалкой, вносят 100 мл 0,5%-ного раствора гуаровой камеди и 1 мл 1%-ного раствора поверхностно-активного вещества (ОС-20). Включают перемешивание. Не останавливая перемешивание, в реактор медленно вносят 0,5 г фурацилина, растворенного в 2-3 мл диметилформамида, и раствор аммиака до pH 8-9. К полученной суспензии при непрерывном перемешивании по каплям приливают 60 мл ацетона в качестве осадителя полимера. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта (кл. пор 16), промывают ацетоном, сушат на воздухе или в сушильном шкафу. Выход - 73,5%.

Пример 5. Получение микрокапсул тетрациклина, дибазола и метронидазола. В качестве капсулируемых веществ используют тетрациклин, дибазол и метронидазол. Выходы 78%, 72% и 58,5% соответственно. Способ осуществляют, как в примере 4.

Пример 6. В качестве осадителя полимера и растворителя для промывки микрокапсул используется этиловый спирт. Способ осуществляют, как в примерах 1-5.

Заключение малорастворимых в воде веществ в оболочку из водорастворимых полимеров приводит к получению продуктов, способных образовывать водные суспензии, устойчивые в большей или меньшей степени. Особенно это актуально в отношении малорастворимых в воде лекарственных субстанций. Придание же указанным соединениям способности растворяться в воде позволит повысить их биодоступность и облегчит способ их применения. Фурацилин, тетрациклин, дибазол и метронидазол, закапсулированные в оболочку из альгината натрия или гуаровой камеди, значительно более устойчивы к действию факторов окружающей среды, а приобретенная ими способность образовывать устойчивые нанодисперсные суспензии, визуально не отличающиеся от истинных растворов, может служить источником для создания новых лекарственных форм.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описан способ получения микрокапсул лекарственных препаратов путем диспергирования капсулируемого вещества в растворе полимера и осаждения полимера на поверхности частиц дисперсии. В качестве капсулируемого вещества используют лекарственный препарат, выбранный из фурацилина, тетрациклина, дибазола и метронидазола. В качестве раствора полимера - 1,0% раствор альгината натрия в воде или 0,5% раствор гуаровой камеди в воде. В качестве диспергатора - неионогенное поверхностно-активное вещество, представляющее собой оксиэтилированный спирт (ОС-20). При этом раствор указанного препарата в диметилформамиде диспергируют в растворе указанного полимера, осаждение осуществляют при температуре 3-5°C избытком ацетона или этанола, в полтора раза превышающим объем раствора полимера. Изобретение обеспечивает упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул малорастворимых в воде лекарственных препаратов. 1 з.п. ф-лы, 5 пр., 4 ил.

1. Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов путем диспергирования капсулируемого вещества в растворе полимера и осаждения полимера на поверхности частиц дисперсии, отличающийся тем, что в качестве капсулируемого вещества используют лекарственный препарат, выбранный из фурацилина, тетрациклина, дибазола и метронидазола, в качестве раствора полимера - 1,0% раствор альгината натрия в воде или 0,5% раствор гуаровой камеди в воде, а в качестве диспергатора - неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ), представляющее собой оксиэтилированный спирт (ОС-20), при этом раствор указанного препарата в диметилформамиде диспергируют в растворе указанного полимера, осаждение осуществляют при температуре 3-5°C избытком ацетона или этанола, в полтора раза превышающим объем раствора полимера.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что диспергирование реакционной смеси осуществляют с использованием ультразвукового диспергатора.