СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ СОПОЛИМЕРОВ МЕТИЛМЕТАКРИЛАТА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/65 A61K31/4164 A61K31/4184 A61K31/345 A61K31/167 A61K9/50 A61K9/58 A61K47/00 A61J3/07 

Изобретение относится к области получения фармацевтических лекарственных форм путем микрокапсулирования активного вещества в сополимеры метилметакрилата. Усовершенствованный способ обеспечивает упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул с заданным набором свойств.

Известен способ получения композиции для доставки лекарственных средств (патент RU 2589823, 2016) которая содержит полупроницаемое покрытие, частицы лекарственного средства, и агент, придающий растворимость этому лекарственному средству. Частицы лекарственного средства должны иметь эффективный средний размер частиц приблизительно 2 мкм и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц лекарственного средства. Недостатком является сложный состав продукта и техническая сложность выполнения способа.

Известна фармацевтическая лекарственная форма, устойчивая к действию желудочного сока, включающая n-(2-(2-фталимидоэтокси)ацетил)-l-аланил-d-глутаминовую кислоту (lk 423) (патент RU 2375047, 2005) при производстве которой покрытие ядер осуществляется способом псевдоожиженного слоя в приборе Apparatus Niro-Aeromatic STREA-1 с использованием полимеров Eudragit. Недостатком данного способа является сложность аппаратурного оформления.

Известен способ получения носителя биологически активных соединений на основе интерполиэлектролитного комплекса (патент RU № 2445118, 2012) при производстве которого используются сополимеры катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата и который характеризуется улучшенными фармацевтическими характеристиками и профилем высвобождения различных лекарственных средств. Недостатком данного способа является то, что действующее вещество не заключено в оболочку из интерполиэлектролитного комплекса, а смешивается с ним механически.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому методу является способ получения микрокапсул лекарственных препаратов (патент RU № 2582274, 2016), к которым относятся фурацилин, тетрациклин, дибазол, метронидазол в оболочки из альгината натрия или гуаровой камеди. Способ осуществляется путем диспергирования лекарственного препарата в растворе полимера, с последующим осаждением полимера на поверхности частиц дисперсии путем добавления осадителя. Однако, выбранные полимеры являются водорастворимыми и не обеспечивают адресную доставку лекарственного препарата в определенные отделы желудочно-кишечного тракта.

Технической задачей изобретения является разработка способа получения фармацевтической лекарственной формы, путем микрокапсулирования активного вещества в сополимеры метилметакрилата.

Технический результат достигается тем, что способ получения фармацевтической лекарственной формы на основе сополимеров метилметакрилата осуществляется путем диспергирования активного вещества в воде в присутствии диспергатора и последующим поочередным капельным добавлением ацетонового раствора полимера и водного раствора диспергатора порциями составляющими 10 мас.% от массы водной дисперсии активного вещества. Активное вещество выбирают из акридонуксусной кислоты, фурацилина, тетрациклина, парацетамола, дибазола, метронидазола. В качестве раствора полимера используют 1 мас.% раствор Eudragit® S-100, представляющий собой сополимер метилметакрилата и метакриловой кислоты с соотношением карбоксильных и сложноэфирных групп 1:1, или Eudragit® L-100 представляющий собой сополимер метилметакрилата и метакриловой кислоты с соотношением карбоксильных и сложноэфирных групп 1:2, Eudragit® RS PO, представляющий собой сополимер нейтрального эфира метакриловой кислоты и диметиламиноэтилметакрилата, с использованием в качестве диспергатора - неионного солюбилизатора и эмульгатора Cremophor® EL, взятым в количестве 1,0 мас.% от массы активного вещества.

Выбор полимеров обусловлен тем, что они широко применяются в различных областях медицины, так как они не токсичны и не образуют ядовитых продуктов распада. Сополимеры метилметакрилата относятся к числу наиболее перспективных материалов, формирующих оболочку микрокапсулы. Линейка таких сополимеров выпускается концерном «Evonik Röhm GmbH» (Германия) под торговым названием «Eudragit®». Данные полимеры в фармацевтической промышленности используются более 50 лет и характеризуются высокой эффективностью и безопасностью применения. Являясь водонерастворимыми и биосовместимыми, они способны обеспечить пролонгированное высвобождение лекарственного вещества (ЛВ) в определенном участке организма человека и животных. Eudragit® S100 растворяется при рН=7 и обеспечивает доставку ЛВ в и их высвобождение в толстом кишечнике, Eudragit® L100 растворяется при рН=6 и обеспечивает доставку ЛВ в и их высвобожнение в ЖКТ в области от тонкого кишечника до подвздошной кишки, Eudragit® RS PO используется для приготовления ретардных форм ЛВ.

Используемые в качестве капсулируемых лекарственных препаратов вещества: акридонуксуснуая кислота, фурацилин, тетрациклин, дибазол, парацетамол и метронидазол относятся к различным классам химических соединений и обладают различным фармакологическим действием. Среди них - антибиотики широкого спектра действия, анальгетики, антибактериальные, спазмолитические, имуномоделирующие, антипротозойные, противовирусные, иммуностимулирующие, противовоспалительные средства. Указанные лекарственные средства очень плохо растворимы в воде, лучше растворимы в этаноле и некоторых других органических растворителях, чувствительны к свету. Микрокапсулирование указанных ЛВ в сополимеры метилметакрилата позволит получить фармацевтические формы с пролонгированным действием, повышенной терапевтической эффективностью и устойчивостью к внешним воздействиям факторов окружающей среды.

Cremophor^® EL, представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло и является неионным солюбилизатором и эмульгатором. Этот продукт солюбилизирует или эмульгирует растворимые в жирах витамины A, D, E и K в водных растворах для перорального и наружного введения. В водноспиртовых растворах Cremophor^® EL легко переводит в растворимую форму эфирные масла. Cremophor^® EL используется для приготовления водных растворов гидрофобных лекарственных препаратов (миконазол, гексетидин, клотримазол, бензокаин). Применение при микрокапсулировании в качестве ПАВ препарата Cremophor^® EL позволяет стабилизировать образующуюся дисперсию, предотвратить слипание микрокапсул на стадии их получения и облегчить процесс выделения микрокапсул.

Сущность изобретения поясняется чертежами, где на фиг.1 представлен ИК-спектр акридонуксусной кислоты, на фиг.2 - ИК-спектр поверхности микрокапсул акридонуксусной кислоты в оболочке из Eudragit® S100, на фиг.3 - микрофотографии микрокапсул акридонуксусной кислоты: а) в оболочке из Eudragit® S100 состава 1:1, б) в оболочке из Eudragit® S100 состава 1:2.

Способ осуществляется следующим образом.

К водному 0,01 мас.% раствору диспергатора при непрерывном перемешивании на магнитной мешалке по каплям добавляют раствор активного вещества в диметилсульфоксиде (ДМСО) в количестве, необходимом для получения 1 мас.% дисперсии активного вещества в воде. К полученной дисперсии медленно по каплям добавляют 1 мас.% раствор полимера в ацетоне в количестве 10 мас.% от массы водной дисперсии активного вещества, затем - 0,01 мас.% водный раствор диспергатора в количестве 10 мас.% от массы водной дисперсии активного вещества, далее - снова раствор полимера в ацетоне, и снова - водный раствор диспергатора. Такое чередование продолжают до тех пор, пока соотношение ЛВ : полимер не составит 1:1 или 1:2 в зависимости от поставленной задачи. Весь процесс ведут при непрерывном перемешивании с помощью магнитной мешалки. По окончании процесса, сформировавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием на фильтре Шотта (ВФ-1-40 пор.16), либо центрифугированием при скорости 5000 об/мин, промывают водой, сушат на воздухе или в сушильном шкафу.

Количественный анализ микрокапсул осуществлялся методом градуировочного графика на спектрометре УФ/видимой области спектра UV - 1800 (фирмы «Shimadzu») в интервале длин волн 600 - 200 нм в кювете с длинной светопоглощающего слоя 1 см, в интервале оптической плотности 0,0 ÷ 1,5.

Параллельно количественный анализ микрокапсулированных продуктов проводили методом ВЭЖХ с масс- и УФ-детекторами на хроматографе Waters MSD SQD - ESI (офВЭЖХ; детекторы: спектрофотометрический, 220 нм, масс-спектрометрический, ESI, 95-700 Da, source t -140º, desolvataion t - 400º, cone 40V, capillare 3kV; колонка Acquity BEH C18 2.1mm × 50mm*1.7um; подвижная фаза: вода (0,1 % муравьиная кислота) - ацетонитрил (0,1 % муравьиная кислота); режим элюирования - градиентный: 0,4 мл/мин).

Структура выделенных продуктов подтверждалась методом инфракрасной спектроскопии с использованием ИК-Фурье спектрометра типа IR-200, оснащенного приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО). ИК НПВО использовали для регистрации спектров поверхности полученных микрокапсул (фиг. 2). ИК-спектры капсулируемых веществ снимали в таблетке KBr (фиг.1).

Анализ полученных данных показал, что конфигурация и расположение основных полос поглощения в спектрах, приведенных на фиг.2 совпадают с аналогичными параметрами библиотечных спектров Eudragit® S100. При этом в спектрах поверхности микрокапсул отсутствуют полосы поглощения характерные для исходных веществ, например, в областях 2508, 1563 см^-1 для акридонуксусной кислоты (фиг.1). Указанный факт свидетельствует о том, что вещество преимущественно сосредоточено внутри капсулы и отсутствует в поверхностном слое.

Размер полученных капсул подтверждался методом электронной микроскопии при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (Фиг.3).

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение микрокапсул акридонуксусной кислоты в оболочке из Eudragit® S100 при соотношении вещество : полимер 1:1.

В реактор, снабженный мешалкой, вносят 50 мл 0,01%-ного раствора поверхностно-активного вещества (Cremophor® EL). Включают перемешивание. Не останавливая перемешивание, в реактор медленно вносят 0,5 г акридонуксусной кислоты растворенной в 2-3 мл диметилсульфоксида. К полученной суспензии порциями по 5г при непрерывном перемешивании по каплям поочередно приливают 50 г 1% раствора Eudragit® S100 в ацетоне и такое же количество 0,01%-ного раствора Cremophor® EL. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта (кл. пор 16), промывают водой, сушат на воздухе или в сушильном шкафу. Выход - 85,3%.

Структура выделенных продуктов подтверждалась методом инфракрасной спектроскопии с использованием ИК-Фурье спектрометра типа IR-200, оснащенного приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) (фиг.2).

Размер полученных капсул подтверждался методом электронной микроскопии при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (фиг.3.а).

Пример 2. Получение микрокапсул акридонуксусной кислоты в оболочке из Eudragit® S100 при соотношении вещество : полимер 1:2.

В реактор, снабженный мешалкой, вносят 50 мл 0,01%-ного раствора поверхностно-активного вещества (Cremophor® EL). Включают перемешивание. Не останавливая перемешивание, в реактор медленно вносят 0,5 г акридонуксусной кислоты растворенной в 2-3 мл диметилсульфоксида. К полученной суспензии порциями по 5г при непрерывном перемешивании по каплям поочередно приливают 100 г 1% раствора Eudragit® S100 в ацетоне и такое же количество 0,01%-ного раствора Cremophor® EL. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта (кл. пор 16), промывают водой, сушат на воздухе или в сушильном шкафу. Выход - 87,1%.

Структура выделенных продуктов подтверждалась методом инфракрасной спектроскопии с использованием ИК-Фурье спектрометра типа IR-200, оснащенного приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) (фиг.2).

Размер полученных капсул подтверждался методом электронной микроскопии при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (фиг.3.б).

Пример 3. Получение микрокапсул фурацилина, тетрациклина, парацетамола, дибазола, метронидазола в оболочке из Eudragit® S100. В качестве капсулируемых лекарственных веществ используют фурацилин, тетрациклин, парацетамол, дибазол, метронидазол. Выходы 89,7%, 86,0%, 79,6%, 82,5% и 83,5% соответственно. Способ осуществляют как в примерах 1 и 2.

Пример 4. Получение микрокапсул акридонуксусной кислоты, фурацилина, тетрациклина, парацетамола, дибазола, метронидазола в оболочке из Eudragit® L100 или Eudragit®RS PO. В качестве раствора полимера используют 1 мас.% раствор Eudragit® L100 или Eudragit®RS PO в ацетоне. Выходы 92,0% и 71,7% соответственно. Способ осуществляют как в примерах 1-3.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фармацевтической лекарственной формы на основе сополимеров метилметакрилата путем диспергирования активного вещества. Способ получения фармацевтической лекарственной формы на основе сополимеров метилметакрилата путем диспергирования активного вещества, выбранного из акридонуксусной кислоты, фурацилина, тетрациклина, парацетамола, дибазола, метронидазола, где диспергирование активного вещества осуществляют в водном растворе диспергатора с последующим поочередным добавлением раствора полимера в ацетоне и водного раствора диспергатора порциями, составляющими 10 мас.% от массы водной дисперсии активного вещества, в качестве раствора полимера используют - 1 мас.% раствор Eudragit® S-100, или Eudragit® L-100, или Eudragit® RS PO, с использованием в качестве диспергатора - неионного солюбилизатора и эмульгатора Cremophor® EL, взятого в количестве 1,0 мас.% от массы активного вещества. Вышеописанный способ позволяет получать фармацевтическую лекарственную форму путем микрокапсулирования активного вещества в сополимер метилметакрилата. 4 пр., 3 ил.

Способ получения фармацевтической лекарственной формы на основе сополимеров метилметакрилата путем диспергирования активного вещества, выбранного из акридонуксусной кислоты, фурацилина, тетрациклина, парацетамола, дибазола, метронидазола, отличающийся тем, что диспергирование активного вещества осуществляют в водном растворе диспергатора с последующим поочередным добавлением раствора полимера в ацетоне и водного раствора диспергатора порциями, составляющими 10 мас.% от массы водной дисперсии активного вещества, в качестве раствора полимера используют - 1 мас.% раствор Eudragit® S-100, представляющий собой сополимер метилметакрилата и метакриловой кислоты с соотношением карбоксильных и сложноэфирных групп 1:1, или Eudragit® L-100, представляющий собой сополимер метилметакрилата и метакриловой кислоты с соотношением карбоксильных и сложноэфирных групп 1:2, или Eudragit® RS PO, представляющий собой сополимер нейтрального эфира метакриловой кислоты и диметиламиноэтилметакрилата в ацетоне, с использованием в качестве диспергатора - неионного солюбилизатора и эмульгатора Cremophor® EL, взятого в количестве 1,0 мас.% от массы активного вещества.