СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ ПРЕПАРАТАМИ ПЛАТИНЫ Российский патент 2016 года по МПК A61M5/00 A61K31/366 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения злокачественных местнораспространенных опухолей шейки матки.

При лечении больных раком шейки матки целью первого этапа лечения является уменьшение объема опухоли, снижение распространения процесса на параметральную клетчатку, уменьшение риска возникновения и остановки имеющегося кровотечения из опухоли.

Известен способ неоадъювантной аутогемохимиотерапии больных раком культи шейки матки, включающий внутривенное введение комбинации препаратов циклофосфана и цисплатина (RU 2375063 С1, 10.12.2009).

Известны также различные схемы лекарственной терапии больных с местнораспространенными формами рака матки в сочетании с лучевым и хирургическим методами как для лечения первичной опухоли, так и рецидивов и метастазов (см., например, RU 2464576 С1, 27.06.2011, RU 2514342 С1, 27.04.2014).

Известно использование сочетания внутривенной системной химиотерапии с эмболизацией маточных артерий при лечении местнораспространенного рака шейки матки (RU 2386460 С2, 20.04.2010), включающий три этапа. На первом этапе проводят 2 курса системной полихимиотерапии. На втором этапе выполняют эмболизацию маточных артерий с двух сторон. На третьем этапе проводят курс сочетанной лучевой терапии. Через 1-2 дня (в зависимости от состояния пациента) после окончания второго курса полихимиотерапии больной выполняют эмболизацию маточных артерий с двух сторон в условиях рентгеноперационной. Через 7-10 дней после эмболизации маточных артерий начинают 3 этап лечения - курс сочетанной лучевой терапии. Недостатком этого способа является системное воздействие химиопрепарата (платины), связанные с ним осложнения и длительный реабилитационный период.

Известен способ комплексного лечения больных раком шейки матки II-III стадии с проведением на первом этапе неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии с эмболизацией маточных артерий с последующим радикальным хирургическим вмешательством и послеоперационной лучевой терапией. В бедренную артерию химиопрепараты (цисплатин 75 мг/м², таксотер 75 мг/м²) вводили со скоростью 1000 мл/ч, после чего производили селективную катетеризацию маточных артерий и их эмболизацию мелко нарезанной гемостатической губкой до полной окклюзии маточных артерий (Махмутов Н.Т. Оптимизация комбинированного лечения рака шейки матки II-III стадии. Диссертация кандидата медицинских наук. 14.01.2012. ).

Наиболее близким к предложенному является способ лечения местнораспространенного рака шейки матки с использованием химиоэмболизации маточных артерий (ХЭМА) (Косенко И.А., Матылевич B.C., Дударев Т.М. и соавт. Эффективность комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки с использованием химиоэмболизации маточных артерий. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2012. - №1. - С. 16-20). Лечение больных начинали с системной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) цисплатином в дозе 70 мг/м² в первый день и гемцитабином 1000 мг/м² в 1-ый и 8-ой дни, вводимых в вену. Через 21 день проводили второй курс системной химиотерапии по аналогичной схеме, а на 8-ой день выполняли химиоэмболизацию маточных артерий гемцитабином. Некоторым пациенткам вводили 1000 мг цитостатика в одну маточную артерию, другой группе больных вводили в каждую по 500 мг. Число курсов системной НПХТ с ХЭМА равнялось от 1 до 4, в зависимости от резорбции опухоли. Если опухоль оставалась нерезектабельной, на следующем этапе проводилась дистанционная лучевая терапия в СОД 30 Гр.

В литературе не обнаружены сведения о применении селективной химиоэмболизации маточных артерий (с использованием эмбол, насыщенных химиопрепаратом) при самостоятельном неоадъювантном лечении рака шейки матки или на первом этапе комбинированного или комплексного лечения рака шейки матки.

Задачей предложенного способа является улучшение результатов лечения и оптимизация эффективности химиотерапии на первом этапе комбинированного лечения больных раком шейки матки IB2-IVA стадий.

Технический результат настоящего изобретения состоит в обеспечении более высокой концентрации препарата в самой опухоли шейки матки, тем самым снижении его общего токсического действия на организм и, соответственно, улучшении качества жизни больных.

Технический результат достигается способом лечения рака шейки матки с применением на первом этапе лечения селективной внутриартериальной химиоэмболизации, включающей введение в каждую маточную артерию препарата карбоплатин, непосредственно после этого химиоэмболизацию маточных артерий с помощью микросфер HepaSphere, насыщенных препаратом карбоплатин, при суммарной дозе карбоплатина, не превышающей дозу, рекомендуемую для проведения химиотерапии.

В случае выявления после химиоэмболизации дополнительных источников кровоснабжения опухоли дополнительно вводят микросферы в маточные артерии до достижения полного отсутствия кровотока в маточной артерии.

При этом в случае, если суммарная доза карбоплатина при первоначальной химиоэмболизации была меньше дозы, рекомендуемой для проведения химиотерапии, для дополнительного введения используют микросферы, насыщенные препаратом карбоплатин, при общей суммарной дозе карбоплатина, не превышающей дозу, рекомендуемую для проведения химиотерапии.

В другом случае, если суммарная доза карбоплатина при первоначальной химиоэмболизации была равна дозе, рекомендуемой для проведения химиотерапии, для дополнительного введения используют микросферы без препарата.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении на первом этапе комбинированного или комплексного лечения (предпочтительно местнораспространенного) рака шейки матки селективной химиоэмболизации маточных артерий с использованием препарата карбоплатин. Для этого проводят внутриартериальное селективное введение карбоплатина и вслед за ним химиоэмболизацию артерий микросферами HepaSphere™* 2 мл, ранее загруженными химиопрепаратом карбоплатин в каждую маточную артерию. Эффект селективной химиоэмболизации оценивают через 2 недели комплексно - клинически и с использованием современных методов сонографии, МРТ, уровня онкомаркера SCC в крови. Через 3 недели проводят следующий этап лечения (хирургический, или лучевой, или лекарственный).

Предлагаемый способ обладает следующими особенностями:

- эмболизация маточных артерий проводится с химиопрепаратом, загруженным на микросферы;

- химиоэмболизация маточных артерий включает внутриартериальное селективное введение химиопрепарата и непосредственно вслед за ним проведение химиоэмболизации артерий микросферами, заранее загруженными химиопрепаратом.

Основная концентрация химиопрепарата находится в самой опухоли, практически нет выхода в общее кровяное русло, что поддерживает высокую концентрацию химиопрепарата в опухоли без общего его воздействия на организм, и, следовательно, отсутствуют серьезные гематологические осложнения.

Оценка эффективности проводимой селективной химиоэмболизации маточных артерий проводится комплексно и предусматривает оценку изменений следующего характера:

- клинический эффект, заключающийся в остановке кровотечения при его наличии, уменьшении объема шейки матки, который определялся по формуле:

длина шейки матки (см) × толщина шейки матки (см) × ширина шейки матки (см) × 0,526;

- при использовании современного комплексного ультразвукового исследования уменьшение объема шейки матки на 50%, изменение кровотока в шейке матки при ультразвуковой допплерографии;

- уменьшение объема опухоли на 50% и более при магниторезонансной томографии (МРТ) органов малого таза;

- снижение уровня онкомаркера SCC в крови через 2 недели на 50% и более.

Эффективность определялась по следующим градациям.

- Полная регрессия - исчезновение всех поражений.

- Частичная регрессия - большее или равное 50% уменьшение объема шейки матки при отсутствии прогрессирования других очагов.

- Стабилизация - уменьшение объема шейки матки менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%.

- Прогрессирование - большее или равное 25% увеличение размеров шейки матки или появление новых поражений.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом

В условиях рентген-операционной под спинномозговой анестезией производят пункцию правой (при невозможности левой) бедренной артерии. Устанавливают интродьюсер 6F. Диагностический проводник 0,038″ проводят в брюшную аорту, по проводнику проводят диагностический катетер типа «кобра» 5F. Проводник заменяют другим, с гидрофильным покрытием 0,032″, который проводят в контрлатеральную внутреннюю подвздошную артерию. Производят замену катетера на другой типа Роберте 5F, который проводят и устанавливают селективно в левую внутреннюю подвздошную артерию. Выполняют ангиографию для уточнения рентгеноанатомии левой маточной артерии и дополнительных источников кровоснабжения опухоли в переднезадней стандартной проекции, после чего катетер Роберте по проводнику с гидрофильным покрытием проводят и устанавливают суперселективно в левую маточную артерию. Проводник удаляют и выполняют ангиографию для уточнения положения кончика катетера. Далее выполняют селективное медленное введение химиопрепарата карбоплатин, и сразу же - химиоэмболизацию артерии микросферами HepaSphere™* 2 мл (размер микросфер подбирается индивидуально и зависит от диаметра маточных артерий), заранее загруженным химиопрепаратом карбоплатин 100 мг, являющейся максимальной дозой для загрузки химиопрепарата на эмболы. Суммарная доза препарата, непосредственно вводимого в артерии и загруженного на микросферы, не превышает рекомендуемую терапевтическую дозу препарата карбоплатин и определяется в зависимости от значения клиренса креатинина либо рассчитывается по стандартной формуле Калверта по площади под фармакокинетической кривой (AUC 4-6): Карбоплатин (мг)=AUC × (клиренс креатинина + 25) и определяется в зависимости от значения клиренса креатинина. Формула расчета клиренса креатинина: Клиренс креатинина (мл/мин) = K × [140 - возраст (лет)] × массу тела (кг) / уровень креатинина (мкмоль/л), где K=1,05 у женщин. После химиоэмболизации артерии выполняют контрольную ангиографию, и при необходимости, если выявляются добавочные источники кровоснабжения опухоли, вводят дополнительную дозу более крупных микросфер HepaSphere™* с заранее загруженным химиопрепаратом карбоплатин до 100 мг (при этом общая суммарная доза не превышает дозу, рассчитанную по AUC 4-6) до достижения полного отсутствия кровотока в маточной артерии. Если суммарная доза препарата при первичной химиоэмболизации уже была равна терапевтической дозе, в маточную артерию вводят пустые микросферы, не загруженные препаратом.

Далее катетер Роберте проводят по проводнику с гидрофильным покрытием на ипсилатеральную сторону и процедуру повторяют аналогичным образом. После завершения операции катетер, затем и интродьюсер удаляют, на место пункции накладывают асептическую давящую повязку.

Рекомендуется постельный режим в течение суток, обильное питье, антибиотики широкого спектра действия 5-7 дней.

К настоящему времени предлагаемый способ прошел клиническую апробацию.

Клинический пример эффективности предложенного способа.

Больная С., 36 лет, находилась на стационарном лечении в ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ с диагнозом: Рак шейки матки IIA ст. (T2aNoMo). Гистологическое заключение - плоскоклеточный ороговевающий рак, глубина инвазии стромы шейки матки не менее 6 мм. Сопутствующие заболевания: Язвенная болезнь луковицы 12-перстной кишки, ремиссия. Ожирение I степени. В результате комплексного клинико-инструментального обследования было выявлено распространение опухоли на верхнюю треть передней стенки влагалища, вследствие чего выполнение хирургического вмешательства было признано невозможным. Вес больной составлял 60 кг. Первичный объем шейки матки по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) равнялся 79,9 см³, по результатам магниторезонансной томографии (МРТ) 92 см³, онкомаркер SCC (цитокератин) 2,4 нг/мл, общий анализ крови: лейкоциты 7,6×10⁹/л (норма 3,4-9,8), тромбоциты 291×10% (норма 174-390), биохимический анализ крови: креатинин 88,3 мкмоль/л (норма 53-97). Консультирована хирургом, химиотерапевтом, радиологом. На 1 этапе проведена химиоэмболизация маточных артерий с использованием препарата карбоплатин. В каждую маточную артерию болюсно вводили препарат карбоплатин в дозировке по 100 мг, и сразу же проводили химиоэмболизацию каждой артерии микросферами HepaSphere™* 2 мл, заранее загруженными химиопрепаратом карбоплатин по 100 мг в каждую маточную артерию. Общая доза препарата составила 400 мг и была заранее рассчитана по стандартной формуле Калверта (AUC=4), клиренс креатинина составил 75.

В послеоперационном периоде отмечался умеренно выраженный болевой синдром. При контрольном УЗИ через 2 недели после химиоэмболизации отмечается уменьшение опухоли на 71,8% до 22,3 см³, при МРТ на 69% до 28,5 см³, SCC уменьшился на 66,7% до 0,8нг/мл, значения анализов крови колебались в пределах нормы: лейкоциты 5,7×10% (норма 3,4-9,8), тромбоциты 381×10⁹/л (норма 174-390). На 2-м этапе через 3 недели проведено хирургическое лечение в объеме лапароскопической экстирпации матки River II type В, тазовой лимфаденэктомией, транспозицией левого яичника. Послеоперационный период протекал без осложнений. Послеоперационное гистологическое заключение - плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки с признаками лечебного патоморфоза 1 степени (пригодно к идентификации 80% клеток рака). Эмболизат в артериях адвентициальной оболочки шейки матки, миометрия и параметрия. Глубина инвазии стромы шейки матки 0,6 см. Не обнаружено врастания опухоли в эндометрий. По краю резекции влагалищной части шейки матки опухолевые клетки не обнаружены. В 6 регионарных лимфоузлах опухолевые клетки не обнаружены.

На 3 этапе проведен запланированный полный курс конформной послеоперационной сочетанной лучевой терапии: внутриполостная гамма-терапия на аппарате "Микроселектрон HDR" LT92, кольпостатом, разовая очаговая доза (РОД) 4 Гр, сочетанная очаговая доза (СОД) 19 Гр на нижнюю и среднюю треть влагалища, РОД 6 Гр, СОД 30 Гр контактно на вагинальный рубец, дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на линейном ускорителе электронов (ЛУЭ) 18МэВ с 2-х встречных полей с мультилифколлимацией, РОД 2,2 Гр, СОД 15,4 Гр на малый таз, ДЛТ на ЛУЭ 6 МэВ в режиме "бокс" с мультилифколлимацией РОД 2,2 Гр, СОДэкв 30 Гр на малый таз, ДЛТ на ЛУЭ 18 МэВ с 4х полей с мультилифколлимацией РОД 2 Гр, СОДэкв 46 Гр на зоны регионарного лимфооттока.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 17 пациенток с местнораспространенным раком шейки матки. На 2-м этапе - хирургическое лечение - расширенная экстирпация матки с придатками/без придатков проведена 10 больным. Сочетанная лучевая терапия на 2-м этапе проведена 7 пациенткам.

При последующем наблюдении у всех больных была выявлена прямая корреляция с лечебным патоморфозом 1-2 степени. При последующем наблюдении в течение 6-24 мес только у 1 пациентки получены данные за прогрессирование заболевания.

Ни у одного больного не отмечалось лейкопении и тромбоцитопении выше 1-й степени, а это не требовало дополнительного лечения и перерыва или прекращения курса лечения.

Таким образом, предлагаемый способ представляет собой разработанную и апробированную в клинических условиях тактику лечения, обеспечивающую удовлетворительное качество жизни, что выгодно отличает его от всех известных методов лечения этой категории больных.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в комбинированном и комплексном лечении больных раком шейки матки. На первом этапе лечения проводят селективную внутриартериальную химиоэмболизацию. При этом предварительно в каждую маточную артерию вводят карбоплатин. Непосредственно после этого химиоэмболизацию маточных артерий проводят с помощью микросфер HepaSphere, насыщенных карбоплатином, при суммарной дозе препарата, не превышающей дозу, рекомендуемую для проведения химиотерапии. Способ обеспечивает улучшение результатов лечения больных раком шейки матки IB2-IVA стадий. 3 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ лечения рака шейки матки с применением на первом этапе лечения селективной внутриартериальной химиоэмболизации, включающей введение в каждую маточную артерию препарата карбоплатин, непосредственно после этого химиоэмболизацию маточных артерий с помощью микросфер HepaSphere, насыщенных препаратом карбоплатин, при суммарной дозе карбоплатина, не превышающей дозу, рекомендуемую для проведения химиотерапии.

2. Способ по п. 1, в котором после химиоэмболизации, в случае выявления дополнительных источников кровоснабжения опухоли, дополнительно вводят микросферы в маточные артерии до достижения полного отсутствия кровотока в маточной артерии.

3. Способ по п. 2, в котором в случае, если суммарная доза карбоплатина при первоначальной химиоэмболизации меньше дозы, рекомендуемой для проведения химиотерапии, для дополнительного введения используют микросферы, насыщенные препаратом карбоплатин, при общей суммарной дозе карбоплатина, не превышающей дозу, рекомендуемую для проведения химиотерапии.

4. Способ по п. 2, в котором в случае, если суммарная доза карбоплатина при первоначальной химиоэмболизации равна дозе, рекомендуемой для проведения химиотерапии, для дополнительного введения используют микросферы без препарата.