СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ IIB-IIIB(T2b-T3bN0(1)M0) СТАДИЙ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/282 A61K33/02 A61K31/337 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местнораспространённого рака шейки матки (РШМ).

Основным методом лечения при местнораспространённом раке шейки матки является лучевая терапия. Однако, на сегодняшний день нет оптимальной тактики лечения РШМ, которая обеспечила бы достижение высокого лечебного эффекта и длительную выживаемость больных, поэтому важнейшей задачей современной онкогинекологии остается разработка и внедрение рациональных подходов в лечении данной патологии.

Известны способы лечения местно-распространенного рака шейки матки, включающие лучевую терапию с радиомодификацией лекарственными препаратами, лучевое лечение с использованием различных схем цитостатиков, сочетанную лучевую терапию (Neoadjuvant Chemotherapy With Cisplatin and Gemcitabine Followed by Chemoradiation Versus Chemoradiation for Locally Advanced Cervical Cancer: A Randomized Phase II Trial. Samantha Cabral S da Costa, Renata Colombo Bonadio, Flavia Carolina G Gabrielli, Andrea S Aranha, Maria Luiza N Dias Genta, Vanessa C Miranda, Daniela de Freitas, Elias Abdo Filho, Patrícia A O Ferreira, Karime K Machado, Mariana Scaranti, Heloísa de A Carvalho, Maria Del Pilar Estevez-Diz// J Clin Oncol, 2019, Nov 20;37(33):3124-3131; Neo-adjuvant platinum-based chemotherapy followed by chemoradiation and radical surgery in locally advanced cervical cancer (Lacc) patients: A phase II study. Gabriella Ferrandina, Eleonora Palluzzi, Valerio Gallotta, Maria Antonietta Gambacorta, Rosa Autorino, Luigi Carlo Turco, Gabriella Macchia, Francesco Cosentino, Benedetta Gui, Maria Vittoria Mattoli, Graziana Ronzino, Vincenzo Valentini, Giovanni Scambia //Eur J Surg Oncol, 2018, Jul;44(7):1062-1068).

Недостатком метода сочетанной лучевой терапии с использованием радиомодификации является недостаточное поступление лекарственных препаратов в зону облучения в связи с фиброзными изменениями и склерозированием сосудов, развивающимися вследствие лучевой терапии.

Лечебные возможности лучевой терапии при местнораспространенном РШМ ограничены размерами опухоли. Установлено, что по мере увеличения к моменту начала лечения объема первичного опухолевого очага неуклонно уменьшается показатель эффективности лучевого лечения. Проведение сочетанной лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения у больных местно-распространенным раком шейки матки ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования, но лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитирует дальнейшее увеличение дозы. лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в парааортальные забрюшинные лимфатические узлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, а также не влияет на рост отдаленных метастазов.

Известен способ лечения рака шейки матки, который предусматривает внутривенное введение противоопухолевых химиопрепаратов перед проведением лучевой терапии. Схема внутривенного введения 5-фторурацила 750 мг/м² 1-4 дни (4 дня суммарно в дозе 4-5 г) и Цисплатина в дозе 80 мг/м² (Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под. ред. Н.И.Переводчиковой. - 2-е изд. Доп. - М.: Практическая медицина, 2005, - 704 с.; Survival and toxicity in neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus definitive chemoradiotherapy for cervical cancer: A systematic review and meta-analysis. C Marchetti, A Fagotti, V Tombolini, G Scambia, F De Felice// Cancer Treat Rev . 2020 Feb;83:101945).

Недостатками способа являются низкая эффективность и выраженность побочных токсических эффектов. Известный способ не позволяет добиться такого-же клинического ответа, как представленный нами метод.

Известен способ неоадьювантной химиотерапии рака шейки матки, который включает проведение 2 курсов с введение препаратов цисплатин в дозе 75мг/м² внутриартериально, селективно катетеризируя внутренние подвздошные артерии (RU 2405544 C1).

Однако известный способ не позволяет добиться такого-же клинического ответа, как предлагаемый нами способ.

Техническим результатом является повышение эффективности лечения больных местно-распространенным раком шейки матки за счет увеличения сроков общей и безрецидивной выживаемости, а также улучшения показателей качества жизни.

Особенностью заявляемого способа является то, что на первом этапе проводят 2 курса неоадьювантной полихимиотерапии (ПХТ) с интервалом в 21 день различными путями введения: внутривенное введение паклитаксела в дозе 175мг/ м² и цисплатина в дозе 75мг/м² в виде 3-х часовой инфузии с предшествующей премедикацией за 12 и 6 часов, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение 20 мг дексаметазона и внутриартериальное введение цисплатина в дозе 75мг/м² на 400 мл физиологического раствора, поочередно в правую и левую маточную артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин и на следующий день выполняют внутривенное введение паклитаксела в дозе 175мг/ м² в виде 3-х часовой инфузии с предшествующей премедикацией за 12 и 6 часов, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение 20 мг дексаметазона, далее через 21 день после последнего курса химиотерапии проводят сочетанную химиолучевую терапию: дистанционная - 3D конформная лучевая терапия и лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка (IMRT), арк-терапия с модуляцией по объему (VMAT) малого таза и зон регионарного метастазирования СОД 46-50 Гр режим фракционирования 2Гр ежедневно 5 раз в неделю, причем во время дистанционного облучения в качестве радиомодификации - вводят цисплатин в дозе 40 мг/м², причем брахитерапию проводят на 4-5-ой неделе облучения в дни, свободные от дистанционного облучения, в 4 фракции по 7 Гр до СОД эквивалент 30Гр, суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии составляют: в т. А 80-90 Гр, в т.В 60 Гр, причем планируемый объем облучения включает в себя непосредственно первичную опухоль, параметральную область, крестцово-маточные связки, оптимальный отступ от края первичной опухоли не менее 3 см, с учетом уровня опухолевого поражения влагалища, группу тазовых лимфатических узлов, а также всех остальных региональных лимфатических узлов. При отсутствии выявленного метастатического поражения в подвздошных лимфатических узлах в объем облучения включают группу наружные, внутренние подвздошные и запирательные лимфатические узлы. В случаях диагностирования метастатического поражения в подвздошных и/или парааортальных лимфатических узлах, применяют расширенную границу области облучения, причем верхняя граница поля достигает уровня L1-L2 позвонков, а если поражена группа параортальных лимфатических узлов, то верхняя граница поля достигает уровня Th12. В случае поражения региональных лимфатических узлов, то суммарную дозу увеличивают до 10-15 Гр в виде локального буста. Клинический объем мишени облучения (CTV) разделяют на три зоны CTV1, CTV2, CTV3:

- CTV1 включает в себя опухоль, шейку и всю матку;

- CTV2 захватывает параметрии и всю вагинальную часть опухоли +2 см ниже наиболее дистальной ее части, причем граница параметриев включает: переднюю - стенка мочевого пузыря, заднюю - перисакральная фасция, медиальную - край опухоли и латеральную - стенка таза;

- CTV3 включает общие, наружные и внутренние подвздошные и пресакральные лимфоузлы с 7-миллиметровым захватом вокруг сосудов или любых видимых лимфоузлов, кист, при этом CTV3 не распространяется на прилежащие петли кишки, кости или мышцы, и не должна распространяться выше бифуркации аорты, начиная не ниже межпозвоночного пространства L4-5, причем пресакральные лимфоузлы оконтуривают до верхней границы тела S3, а наружные подвздошные л/узлы оконтуривают до уровня выхода наружных подвздошных сосудов из малого таза, причем в случае вовлечения дистальной трети влагалища в опухолевый процесс - паховые л/узлы оконтуривают как продолжение CTV3 от наружных лимфоузлов вниз до уровня 2 см каудальнее сафено-бедренного соединения, а в случае вовлечения парааортальных лимфоузлов, то границами являются: верхняя - верхушка Th12, нижняя - бифуркация аорты, латерально - по уровню поперечных отростков позвонков, причем каждый объем CTV увеличивают за счет припусков на планируемый объем мишени (PTV):

PTV 1 - CTV1+ 15 мм,

PTV 2 - CTV2+ 10 мм,

PTV 3 - CTV3+ 7 мм.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят неоадъювантную химиотерапию, состоящую из 2 курсов с интервалом в 21 день различными путями введения:

1. Внутривенное введение паклитаксела в дозе 175мг/ м² и цисплатина в дозе 75мг/м² в виде 3-х часовой инфузии с предшествующей премедикацией за 12 и 6 часов, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение 20 мг дексаметазона.

2. Внутриартериальное введение цисплатина в дозе 75мг/м² на 400 мл физиологического раствора, поочередно в правую и левую маточную артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин и на следующий день выполняют внутривенное введение паклитаксела в дозе 175мг/ м² в виде 3-х часовой инфузии с предшествующей премедикацией за 12 и 6 часов, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение 20 мг дексаметазона.

Через 21 день после последнего курса химиотерапии проводят сочетанную химиолучевую терапию: дистанционная - 3D конформная лучевая терапия малого таза и зон регионарного метастазирования СОД 46-50 Гр (IMRT). Режим фракционирования 2Гр ежедневно 5 раз в неделю. В качестве радиомодификации - вводят цисплатин в дозе 40 мг/м2 во время дистанционного облучения. Начало брахитерапии на 4-5-ой неделе облучения в дни, свободные от дистанционного облучения.

Режим фракционирования: 4 фракций по 7 Гр. до СОД экв. 30Гр. Суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии: в т. А 80-90 Гр, в т.В 60 Гр.

Планируемый объем облучения включает в себя непосредственно первичную опухоль, параметральную область, крестцово-маточные связки, оптимальный отступ от края первичной опухоли, не менее 3 см, с учетом уровня опухолевого поражения влагалища, группу тазовых лимфатических узлов, а также всех остальных региональных лимфатических узлов.

При отсутствии выявленного метастатического поражения в подвздошных лимфатических узлах после первичного комплексного обследования, в объем облучения включены группа наружных, внутренних подвздошных и запирательные лимфатические узлы.

В случаях диагностирования метастатического поражения подвздошных и/или парааортальных лимфатических узлов, применяется расширение границ области облучения, верхняя граница поля достигает уровня L1-L2 позвонков, или с учетом уровня поражения группы параортальных лимфатических узлов, соответственно, верхняя граница поля достигает уровня Th12.

Увеличение суммарных доз на область региональных лимфатических узлов в случае их поражения допустимо дополнительно в пределах 10-15 Гр в виде локального буста.

Применение IMRT и других методологий конформного облучения является вспомогательными с целью уменьшения дозовых нагрузок на кишечник и другие органы риска в планах облучения, а также в случаях необходимости облучения парааортальной области.

Определяют облучаемые объемы CTV (клинический объем мишени), которые разделяют на три зоны: CTV1, CTV2, CTV3.

CTV1 включает в себя опухоль - шейку и всю матку.

CTV2 захватывает параметрии и всю вагинальную часть опухоли +2 см ниже наиболее дистальной ее части. Граница параметриев включают: передняя - стенка мочевого пузыря, задняя - перисакральная фасция, медиальная - край опухоли, латеральная - стенка таза.

CTV3 включает общие, наружные и внутренние подвздошные и пресакральные лимфоузлы с 7-миллиметровым захватом вокруг сосудов или любых видимых лимфоузлов, кист.

При этом CTV3 не должен распространяться на прилежащие петли кишки, кости или мышцы. Верхняя граница CTV3 не должна распространяться выше бифуркации аорты, начиная не ниже межпозвоночного пространства L4-5. Пресакральные лимфоузлы оконтуриваются до верхней границы тела S3. Наружные подвздошные л/узлы оконтуриваются до уровня выхода наружных подвздошных сосудов из малого таза.

В случае вовлечения дистальной трети влагалища в опухолевый процесс, паховые л/узлы должны быть оконтурены как продолжение CTV3 от наружных лимфоузлов вниз до уровня 2 см каудальнее сафено-бедренного соединения.

В случае вовлечения парааортальных лимфоузлов границы следующие: верхняя - верхушка Th12, нижняя - бифуркация аорты, латерально - практически по уровню поперечных отростков позвонков.

Каждый объем CTV увеличивается за счет припусков на: PTV (планируемый объем мишени) PTV 1 (CTV1+ 15 мм), PTV 2 (CTV2+ 10 мм), PTV 3 (CTV3+ 7 мм).

Клиническая апробация метода была проведена у 35 больных местно-распространенным раком шейки матки IIB-IIIB(T2b-T3bN0(1)M0) стадий. Средний возраст пациенток составил 37,7±1,2 лет (в возрасте от 35-45 лет - 40% больных). У 70% пациенток диагностирован плоскоклеточный рак шейки матки и у 30% больных - аденокарцинома. Величина опухоли более 4 см в диаметре отмечалась у 85% пациенток, у 15% больных размер первичной опухоли был от 2 до 4 см.

После 1-го курса неоадъювантной полихимиотерапии частичная регрессия наблюдалась у 40% больных, стабилизация процесса - в 60% случаев. Полной регрессии опухолевого очага, как и прогрессирования процесса, не наблюдалось. После 2-го курса химиотерапии частичная регрессия опухоли наблюдалась - у 70%. Стабилизация опухолевого процесса отмечена в 30% случаев. Переносимость курсов полихимиотерапии была удовлетворительной.

Была проведена оценка токсичности переносимости полихимиотерапии в 2 группах больных. В группе больных с внутриартериальным введением препарата была отмечена лейкопения I степени у 30% больных, в группе системной ПХТ отмечена лейкопения I степени у 20% и II степени у 30% больных. Полинейропатия в группе с внутриартериальным введением отмечена I степени у 5% больных и в группе системной ПХТ у 10% пациенток. Все осложнения были скорригированы и переносились больными удовлетворительно. После завершения химиолучевой терапии также была проведена оценка токсичности переносимости лечения. Лучевой энтероколит I степени (RTOG) в двух группах больных составил 60% и II степени (RTOG) - 30% соответственно. Лучевой ректит отмечен в двух группах I степени (RTOG) и составил 6%, цистит I и II степени (RTOG) отмечался в обеих группах и составил 12% в каждой. Тошнота и рвота I степени (RTOG) составила 20% в группе с внутриартериальным введением препарата и 30% в группе системной ПХТ соответственно. Проводилась терапия эубиотиками, антиэметиками с положительным эффектом, лучевые реакции были купированы и переносились больными удовлетворительно. Всем больным выполнялись обработки слизистой влагалища антисептиками и мазями, обладающими противовоспалительным и регенерирующим эффектами. Перерывов в лечении не отмечено.

Сроки наблюдения больных составили от 3-х до 18 месяцев, медиана наблюдения 12 месяцев. Поздних лучевых повреждений в указанные сроки наблюдения не отмечено. После проведенной сочетанной химиолучевой терапии прогрессирование заболевания выявлено у 1 больной в группе системной ПХТ в виде появления отдаленных метастазов в надключичные лимфатические узлы, и у 2 больных в группе с внутриартериальной химиоинфузией в виде метастазов в яичники и отдаленных метастазов в надключичные лимфатические узлы, полная регрессия первичной опухоли - в 91,4% случаев, частичная регрессия - в 8,6%.

Использование неоадъювантной полихимиотерапии с последующей химиолучевой терапией у больных местнораспространенным РШМ приводит к уменьшению частоты развития отдаленных метастазов, местных рецидивов и повышению 5-летней выживаемости. Уменьшение объема опухоли, снижение болевого синдрома, прекращение или уменьшение кровотечения из половых органов увеличивают эффективность проведения во втором этапе сочетанной химиолучевой терапии. Последовательное использование химиотерапии и лучевого лечения снижает токсичность проводимого лечения.

Предложенный способ 3D конформной и IMRT, VMAT планирования лучевой позволил:

- повысить эффективность за счет оптимальных параметров облучения;

- снизить риск лучевого повреждения и уменьшить токсичность, тем самым обеспечить высокое качество жизни;

- локальную эскалацию дозы;

- безопасно расширить объём облучения на парааортальную область и весь малый таз с максимальной защитой критических органов и здоровых тканей.

Клинические примеры.

Пример №1

Пациентка Ж., 44 лет, находилась в отделении лучевой терапии МНИОИ им. П.А.Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России в 2019г с клиническим диагнозом Рак шейки матки IIIB (ycT2bN1M0).

Из анамнеза: Пациентка с сентября 2018 г. отмечает кровянистые выделения из половых путей. Обратилась к гинекологу по месту жительства. Выполнено цитологическое исследование, по данным которого диагностирована патология шейки матки. В декабре 2018 г. выполнена биопсия шейки матки с РДВ. По данным гистологического исследования: фрагменты железисто-фиброзных эндометриальных полипов с сосудистой «ножкой» без атипии и фрагменты шейки матки шейки матки с картиной инфильтративного на всю толщу фрагментов плоскоклеточного умереннодифференцированного рака с опухолевой инвазии сосудистых щелей, частью представленного пластами плоскоклеточного рака без подлежащей основы.

УЗИ брюшной полости, малого таза, регионарные зоны (25.01.19 г. - до лечения): парааортально, паракавально, по подвздошным сосудам - очаговых образований не выявлено. Матка незначительно увеличена. Шейка матки опухолево изменена - бугристая опухоль размерами 60х39х42мм, распространяется на нижнюю часть тела матки на высоту до 21-23мм, выходит в левый параметрий до 12мм. Заключение: эхографическая картина Cr шейки матки с распространением на тело матки, параметрий слева.

МРТ органов малого таза (30.01.19 г. - до лечения): определяется циркулярная опухоль шейки матки без четких контуров, расположена преимущественно слева: - на уровне верхних отделов вовлекает левую полукружность стромального кольца, распространяясь на внутренний зев, инфильтрирует нижнюю часть тела матки, вовлекает своды влагалища, наибольшими аксиальными размерами 52х51мм, вертикальная протяженность 58мм.В правой обтураторной области измененные л/у до 18х11мм, в левой обтураторной области до 5мм по короткой оси. Единичные л/у в мезоректальной клетчатке до 5мм. Заключение: МР - картина опухоли шейки матки, с распространением на тело матки, с вовлечением внутреннего зева и наружного зева, переднего и латеральных сводов влагалища, передней стенки влагалища, с выходом в паракольпиум. Метастатически пораженные обтураторные л/у. SCC (18.01.19): 9,9нг/мл.

На первом этапе комбинированного лечения проведено 2 курса системной ПХТ с интервалом 21 день по схеме: паклитаксел 175мг/м² + цисплатин 75мг/м². При контрольном обследовании после 2 курсов ПХТ: УЗИ брюшной полости, малого таза, регионарных зон (15.04.19 г.): парааортально, паракавально, по подвздошным сосудам - без очаговых зон. Шейка матки размерами 45х25х36,5мм, с опухолевыми изменениями 39х17х30мм, на тело матки достоверно не располагается. МРТ малого таза (06.04.19 г.): в сравнении с МРТ до лечении - положительная динамика. Шейка матки размерами 21х40х46мм с четкими неровными контурами за счет экзофитного образования размерами 42х32х29мм (ранее 58х52х51мм) с четкими неровными контурами, распространяющегося на всю толщу стромального кольца, во влагалище с вовлечением сводов, с признаками выхода процесса в параметрий на глубину не менее 4.5мм слева, 4 мм справа. Образование распространяется до уровня внутреннего зева (ранее распространялось на тело матки). Заключение: МРТ - картина образования шейки матки с признаками выхода процесса в правый и левый параметрий - положительная динамика.

SCC (14.05.19г) - 4,1 нг/мл.

Пациентка обсуждена на консилиуме от 14.05.19 г. с участием радиологов, хирургов, химиотерапевтов по данным контрольного обследования отмечается положительная динамика в виде уменьшения опухолевого процесса в шейке матки, однако резектабельность процесса сомнительна. Таким образом, во втором этапе комбинированного лечения показана сочетанная лучевая терапия по радикальной программе.

Во втором этапе комбинированного лечения проведен курс сочетанной химиолучевой терапии на область малого таза. Дистанционная 3 D конформная лучевая РОД-2Гр, до СОД= 50Гр. Радимодификация препаратом цисплатин 40 мг/м² (ОД 160мг). Внутриполостная гамма-терапия проведена на аппарате «MultiSource» путем введения системы метракольпостат в полость матки и боковые своды влагалища, РОД-7 Гр х 4 сеанса. Ритм облучения 2 раза в неделю. СОД экв 30Гр.

Пациентка находилась под строгим динамическим наблюдением 15 месяцев. Данных за рецидив заболевания не выявлено.

Пример № 2

Пациентка К., 39 лет, находилась в отделении лучевой терапии МНИОИ им. П.А.Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России в 2019г с клиническим диагнозом Рак шейки матки IIB (yT2bN0M0).

Из анамнеза: длительно наблюдалась по поводу эрозии и эктропиона шейки матки. 25.12.18г. в ГБУЗ "Приморская ККБ №1" - ножевая биопсия шейки матки, выскабливание цервикального канала; эмболизация маточных артерий. Гистологическое заключение № 6081-6085: CIN Н-Ш, HSIL, структурами микроинвазивного рака с определяемой инвазией до 3,5 мм. По данным MPT ОМТ, УЗИ ОМТ был выявлен местно распространенный рак шейки матки - размеры опухоли 4x3x6 см, имелась параметральная инфильтрация слева протяженностью более 2 см, на глубину 18 мм; также имелось распространение опухоли на верхнюю треть влагалища и до перешейка матки. Для дальнейшего лечения и обследования обратилась в МНИОИ. Гистологическое заключение (коне, в МНИОИ 19/1-247): Плоскоклеточный ороговевающий умеренно дифференцированный рак шейки матки.

11.02.2019 г. Онкомаркер SCC = 6,3 нг/мл.

06.02.2019 г. Узи омт: В паховых областях увеличенные л/узлы не определяются. Стенка прямой кишки не изменена. Тело матки: определяется в обычном положении, размеры не увеличены, длина 52,5 мм, толщина 35,2 мм, ширина 57 мм. Структура миометрия слабо диффузно неоднородна. М-эхо: толщина слабо неравномерная, толщина 7 мм, структура эхопозитивная, умеренно неоднородная, в в/З-с/З - большей эхогенности зона размерами 16x6,4x14 мм, без зарегистрированной васкуляризации, с четкими, достаточно ровными контурами, васкуляризация не выявлена. Полость матки: не расширена. Шейка матки: длина 39 мм, толщина 44 мм, ширина 60 мм (при трансабдоминальном доступе - 39x36x60 мм); форма обычная; структура солидная гипоэхогенная, с выраженной патологической васкуляризацией, мсс макс. = 21,3 см/с ир мин. 0,33. Эластографически - упругость неоднородная. Практически полностью шейка матки замещена опухолью, размерами 40,5x29x59 мм, форма неправильная, контуры неровные. Справа - без убедительных признаков инфильтрации параметрия. Слева - признаки параметральной инвазии протяженностью более 2 см, на глубину 18 мм., имеются признаки распространения на стенки влагалища в в/3. Эндоцервикс: не дифференцируется. Цервикальный канал: не расширен. Левый яичник: определяется, размерами - длина 31,2 мм, толщина мм, ширина 32 мм, фолликулы в нем не определяются, зона слабо гипоэхогенная с периферической васкуляризацией - желтое тело? До 13,2 мм. Правый яичник: определяется, длина 26 мм, толщина 17 мм, ширина 20 мм, фолликул в нем единичный размерами 13x14 мм, без гиперваскуляризации. Жидкость в позадиматочном пространстве: не выявлена. Патологические образования в области малого таза: не выявлены. Вены сплетений таза без выраженных особенностей, ширина просвета до 4-5 мм.

На первом этапе проведено 2 курса регионарной химиотерапии, с интервалом 21 день по схеме цисплатин 75 мг внутриартериально + паклитаксел 175 мг/м² во 2 день.

При контрольном обследовании после 2 курсов РПХТ УЗИ ОМТ (01.04.19 г.): в паховых и подвздошных областях увеличенные л/узлы не определяются. Стенка прямой кишки не изменена. Тело матки: определяется в обычном положении, размеры не увеличены, длина 40,5 мм, толщина 31 мм, ширина 50 мм. Структура миометрия слабо диффузно неоднородна. М-эхо: толщина 4,5 мм, структура эхопозитивная, однородная, с четкими, достаточно ровными контурами, васкуляризация не выявлена. Полость матки: не расширена. Шейка матки: длина 34 мм, толщина 24 мм, ширина 38 мм (при трансабдоминальном доступе - 3x36x60 мм); форма обычная; структура солидная гипоэхогенная, с выраженной патологической васкуляризацией. Эластографически - упругость неоднородная. Практически полностью задняя стенка шейки матки замещена опухолью, размерами 32x23x48 мм, форма неправильная, контуры неровные. Справа - без убедительных признаков инфильтрации параметрия. Слева - признаки параметральной инвазии протяженностью до 17 см, на глубину ок 10 мм. Не выявлены признаки распространения ва стенки влагалища в в/3. На уровне перешейка - единичная киста дм 7 мм. Эндоцервикс: не дифференцируется. Цервикальный канал: не расширен. Левый яичник: определяется, размерами - длина 28 мм, толщина мм, ширина 24 мм, с единичным анэхогенным включением дм 9 мм. Правый яичник: определяется, длина 12 мм, толщина 9 мм, ширина 14 мм, афолликулярен, без гиперваскуляризации; контуры четкие, требует наблюдения. Жидкость в позадиматочном пространстве: не выявлена. Патологические образования в области малого таза: не выявлены. Вены сплетений таза без выраженных особенностей, ширина просвета до 4-5 мм. Заключение: рак шейки матки ст2Ьпхт0. Признаки распространения до перешейка матки, на левый параметрий. Имеются признаки положительной динамики в виде регресса изменений в/3 влагалища, уменьшения размеров опухоли, параметральной инфильтрации слева. 27.03.19г. Онкомаркер SCC = 0 мкг/л.

10.04.2019г. Лапароскопическая транспозиция яичников, двусторонняя тубэктомия.

Обсуждена на консилиуме от 05.04.19 г. Учитывая наличие параметральной инфильтрации, влагалищный вариант опухолевого процесса, проведение радикального хирургического лечения сомнительно, планируется проведением химиолучевого лечения по радикальной программе.

Во втором этапе комбинированного лечения проведен курс сочетанной химиолучевой терапии на область малого таза. Дистанционная 3 D конформная лучевая РОД-2Гр, до СОД= 50Гр. Радимодификация препаратом цисплатин 40 мг/м² (ОД 200мг). Внутриполостная гамма-терапия проведена на аппарате «MultiSource» путем введения системы метракольпостат в полость матки и боковые своды влагалища, РОД-7 Гр х 4 сеанса. Ритм облучения 2 раза в неделю. СОД экв 30Гр.

Пациентка находилась под строгим динамическим наблюдением 15 месяцев. Данных за рецидив заболевания не выявлено.

Предложенный способ в клинической практике позволит достичь более быстрого регресса первичного очага, увеличить эффективность лучевой терапии и улучшить качество жизни больных.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу комбинированного лечения местно-распространенных форм рака шейки матки IIB-IIIB(T2b-T3bN0(1)M0) стадий. Способ включает первый этап лечения, на котором проводят 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии с интервалом в 21 день: внутривенное введение паклитаксела и цисплатина в определенных дозах в виде 3-х часовой инфузии с предшествующей премедикацией, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение дексаметазона или внутриартериальное введение цисплатина в определенной дозе, поочередно в правую и левую маточную артерии и на следующий день выполняют внутривенное введение паклитаксела в виде 3-х часовой инфузии с предшествующей премедикацией, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение дексаметазона, через 21 день после последнего курса химиотерапии проводят сочетанную химиолучевую терапию: дистанционную - 3D конформная лучевая терапия или лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка (IMRT), или терапия с модуляцией по объему - VMAT малого таза и зон регионарного метастазирования СОД 46-50 Гр режим фракционирования 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, причем во время дистанционного облучения в качестве радиомодификации - вводят цисплатин в определённой дозе, на 4-5-й неделе облучения в дни, свободные от дистанционного облучения, проводят брахитерапию в 4 фракции по 7 Гр до СОД эквивалент 30 Гр, суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии составляют: в т. А 80-90 Гр, в т. В 60 Гр, причем объем облучения включает в себя непосредственно первичную опухоль, параметральную область, крестцово-маточные связки, оптимальный отступ от края первичной опухоли не менее 3 см, с учетом уровня опухолевого поражения влагалища, группу тазовых лимфатических узлов, а также всех остальных региональных лимфатических узлов. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения больных местно-распространенным раком шейки матки за счет увеличения сроков общей и безрецидивной выживаемости, а также улучшение показателей качества жизни. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ комбинированного лечения местно-распространенных форм рака шейки матки IIB-IIIB(T2b-T3bN0(1)M0) стадий, характеризующийся тем, что на первом этапе проводят 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ) с интервалом в 21 день: внутривенное введение паклитаксела в дозе 175 мг/ м² и цисплатина в дозе 75 мг/м² в виде трехчасовой инфузии с предшествующей премедикацией за 12 и 6 часов, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение 20 мг дексаметазона или внутриартериальное введение цисплатина в дозе 75 мг/м² на 400 мл физиологического раствора, поочередно в правую и левую маточную артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин и на следующий день выполняют внутривенное введение паклитаксела в дозе 175 мг/м² в виде трехчасовой инфузии с предшествующей премедикацией за 12 и 6 часов, а также за 30 мин до введения паклитаксела внутримышечное введение 20 мг дексаметазона, через 21 день после последнего курса химиотерапии проводят сочетанную химиолучевую терапию: дистанционную - 3D конформная лучевая терапия или лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка (IMRT), или терапия с модуляцией по объему - VMAT малого таза и зон регионарного метастазирования СОД 46-50 Гр режим фракционирования 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, причем во время дистанционного облучения в качестве радиомодификации - вводят цисплатин в дозе 40 мг/м², на 4-5-й неделе облучения в дни, свободные от дистанционного облучения, проводят брахитерапию в 4 фракции по 7 Гр до СОД эквивалент 30 Гр, суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии составляют: в т. А 80-90 Гр, в т. В 60 Гр, причем планируемый объем облучения включает в себя непосредственно первичную опухоль, параметральную область, крестцово-маточные связки, оптимальный отступ от края первичной опухоли не менее 3 см, с учетом уровня опухолевого поражения влагалища, группу тазовых лимфатических узлов, а также всех остальных региональных лимфатических узлов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при отсутствии выявленного метастатического поражения в подвздошных лимфатических узлах в объем облучения включают группу наружных, внутренних подвздошных и запирательных лимфатических узлов.