СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/282 A61K33/00 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, к разделу колоректальной хирургии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки.

Доля рака прямой кишки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения составляет 5,1% (6-е место), женского населения - 4,7% (8-е место). По распространенности рак прямой кишки занимает второе место у мужчин и третье - у женщин. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований рак прямой кишки занимает второе место (Барсуков Ю.А. «Клинические рекомендации по лечению колоректального рака Ассоциации коло-проктологов Великобритании и Нидерландов», приложение «Профилактика, диагностика и лечение колоректального рака. Краткий справочник специалиста». - М: АБВ-пресс, 2011, стр.10). По данным ВОЗ заболеваемость раком прямой кишки возрастает в среднем за 1 год на 1%, при этом ежегодно рак прямой кишки диагностируют более чем у миллиона человек.

Под «комбинированным лечением» рака понимают применение комбинации хирургического с лекарственным или лучевого с лекарственным методов (Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. - М: Медицина, 1989, стр.4).

Существуют различные методы комбинированного лечения рака прямой кишки, однако всем им присущ ряд недостатков, таких как: задержка в выполнении оперативного вмешательства из-за предшествующей химио- и лучевой терапии, длительные сроки лечения, осложнения, связанные с химиотерапией, изменение структур тканей малого таза за счет предшествующего лучевого воздействия.

Поэтому разработка новых способов комбинированного лечения рака прямой кишки является актуальной задачей современной колоректальной хирургии.

Проведенными исследованиями по научной медицинской и патентной литературе найдены различные способы комбинированного лечения рака прямой кишки.

Так, в работе Саакаевой Д.Д. описан способ комбинированного лечения больных раком прямой кишки, включающий выполнение предоперационной системной химиотерапии в сочетании с последующей радикальной резекцией опухоли (Сакаева Д.Д. Адъювантное и неоадъювантное лечение больных раком ободочной и прямой кишки // Практическая онкология. - 2005. - Т.6, N2. - С.109-110). Предоперационная системная химиотерапия включает проведение 6 курсов FOLFOX-7 (FOL - Folinic acid (leucovorin), F - Fluorouracil, OX - Oxaliplatin (Eloxatin)), предусматривающих введение таких препаратов, как лейковорин - 400 мг/м², оксалиплатин - 130 мг/м² в виде 120-минутной инфузии и 5-фторурацил - 2400 мг/м² в виде 46-часовой инфузии, каждые 2 недели. После радикальной резекции опухоли проводят 6 курсов FOLFIRI (FOL - folinic acid (leucovorin), F -fluorouracil, IRI - innotecan), основанных на введении таких препаратов, как лейковорин - 400 мг/м², иринотекан - 180 мг/м² в виде 90-минутной инфузии, болюс 5-фторурацила - 400 мг/м² и 5-фторурацил в виде 46-часовой инфузии, каждые 2 недели.

Недостатками данного способа являются: длительность комбинированного лечения, возможность метастазирования, обусловленная задержкой в выполнении хирургического вмешательства на 8-12 недель для проведения курса предоперационной системной химиотерапии, технические трудности во время операции, обусловленные повышенной кровоточивостью тканей, возможность развития таких осложнений, как нейтропения, тромбоцитопения, диарея, сосудистая диспепсия, анемия, тошнота, рвота, вызываемых проведенной системной химиотерапией.

Патентом РФ на изобретение №2269341 (2006 г., БИПМ №4) защищен «Способ комбинированного лечения рака прямой кишки». Способ включает локальную радиомодификацию клеток опухоли с последующей лучевой терапией и проведением радикальной операции. Локальную радиомодификацию осуществляют путем эндоваскулярной перфузии ее ткани 5%-ным раствором метронидазола через верхнюю ректальную артерию при верхнеампулярном раке прямой кишки, верхнюю ректальную и одну из внутренних подвздошных артерий при средне- и нижнеампулярном раке прямой кишки с окклюзией указанных сосудов нелизирующимися рентгеноконтрастными эмболами. Однократную дистанционную лучевую терапию дозой 10 Гр проводят через 1 час после радиомодификации. Операцию осуществляют спустя не более 24 часа после облучения.

Недостатками данного способа является наличие возможных осложнения лучевой терапии, проявляющиеся в виде реакций со стороны кожи, лейкопении, тромбоцитопении, анемии. Так как в большинстве случаев оперативное вмешательство на кишечнике подразумевает наложение анастамоза, лучевое воздействие приводит к увеличению риска его несостоятельности. Также лучевое воздействие оказывает отрицательное влияние на состоятельность анального сфинктера. Используемые в качестве эмболов металлические спирали не обеспечивают достаточной девитализации опухоли и не улучшают качество химиовоздействия на ткань опухоли.

Наиболее близким техническим решением, принятым нами за прототип, является способ комбинированного лечения рака прямой кишки, описанный в патенте РФ на изобретение №2358660 «Способ комбинированного лечения рака левой половины толстой кишки и верхнеампулярного отдела прямой кишки» (2009 г., БИПМ №17).

Способ включает химиоэмболизацию артерии, питающей опухоль, композицией на основе препарата оксалиплатин, с последующим радикальным оперативным вмешательством.

В условиях рентгенооперационной под местной анестезией чрезбедренным доступом по Сельдингеру (Бокерия Л.А. Руководство по рентгенэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов. Том 3. Рентгенэдоваскулярная хирургия ишемической болезни сердца. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2008, с.44.) производят селективную катетеризацию нижней брыжеечной артерии. Далее осуществляют возвратную артериопортографию с оценкой особенностей васкуляризации опухоли. Выполняют суперселективную катетеризацию левой ободочной, сигмовидных либо верхней прямокишечной артерий. После чего вводят эмульсию 50-100 мг оксалиплатина в масляном контрастном препарате - сверхжидком липиодоле 3-10 мл. Далее выполняют механическую окклюзию питающих опухоль сосудов с помощью гемостатической губки, металлических спиралей. Через 3-5 суток после химиоэмболизации опухоли выполняют радикальное оперативное вмешательство. При этом в зависимости от локализации опухоли выполняют левостороннюю гемиколэктомию, либо резекцию сигмовидной кишки, либо переднюю аппаратную резекцию прямой кишки.

Недостатками прототипа являются отсутствие эффекта дооперационной девитализации опухоли, а также короткая экспозиция химиовоздействия, так как масляный эмболизат не накапливает химиопрепарат и не приводит к полной окклюзии сосудистого русла, что снижает продолжительность воздействия химиопрепарата на опухоль, а также увеличивается вероятность метастазирования.

Задачей предложенного изобретения является разработка способа, позволяющего существенно повысить эффективность комбинированного лечения рака прямой кишки.

Техническим результатом, объективно проявляющимся при осуществлении предлагаемого способа, является снижение онкологической мощности опухоли и, как следствие, предупреждение метастазирования опухоли, рецидива роста опухоли и метастазирования в лимфатические узлы, а также сокращение продолжительности комбинированного лечения рака прямой кишки.

Технический результат достигается путем химиоэмболизации артерии, питающей опухоль, композицией на основе препарата оксалиплатин, с последующим радикальным оперативным вмешательством. Предварительно, до начала химиоэмболизации, в артерию, питающую опухоль, со скоростью введения 200 мл/ч выполняют инфузию препарата оксалиплатин в дозе 100 мг, разведенного в 200 мл воды для инъекций. Затем 1 мг препарата оксалиплатин и 1 флакон эмболизационного материала HepaSphere разводят в 5 мл воды для инъекций. Полученную композицию вводят струйно в артерию, питающую опухоль, проводя ее химиоэмболизацию. После чего, не ранее чем через 24 часа, выполняют радикальное оперативное вмешательство.

Оксалиплатин - противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Регистрационный номер: ЛСР-006188/08 от 04.08.2008. Торговое название препарата - оксалиплатин медак. Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Эмболизационный материал HepaSphere (http://embosphere.exten.ru/hepasphere) представляют собой калиброванные частицы сферической формы размером 50-100 мкм, состоящие из суперабсорбирующего полимера, который при контакте с раствором цитостатика абсорбирует последний не только на поверхности микросферы, но и на весь объем частицы. При этом размер частицы увеличивается до 4 раз. Считается, что в механизме насыщения микросферы химиопрепаратами важную роль играют реакции ионных взаимодействий, где отрицательно заряженные частицы полимера связываются с положительно заряженными частицами препарата. Это насыщение является обратимым, поэтому через 60 минут начинается обратный процесс высвобождения химиопрепарата, что обеспечивает длительное воздействие на опухолевую ткань.

Подробное описание способа.

Для выполнения инфузии препарата оксалиплатин в питающую опухоль артерию, в условиях рентгенооперационной доступом по Сельдингеру (Бокерия Л.А. Руководство по рентгенэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов. Том 3. Рентгенэдоваскулярная хирургия ишемической болезни сердца. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2008, с 44) выполняют катетеризацию бедренной артерии, при этом используют катетер, например, Beacon Tip Torcon Advantage Catheter 12cc/sec at 82 bar/1200psi 5F ROBERTS COOK (США). Затем катетеризируют аорту и выполняют ангиографию, далее катетеризируют нижнюю брыжеечную артерию и повторно выполняют ангиографию. Катетер продвигают дистальнее до верхней прямокишечной артерии, выполняют ангиографию. Далее катетер продвигают селективно в артерию, питающую опухоль. После чего к катетеру подключают инфузомат, например, типа TERUFUSION INFUSION PUMP ТЕ-171 TERUMO (Япония).

Далее в артерию, питающую опухоль, с помощью инфузомата со скоростью введения 200 мл/ч выполняют инфузию препарата оксалиплатин в дозе 100 мг, разведенного в 200 мл воды для инъекций. Затем 1 мг препарата оксалиплатин и 1 флакон эмболизационного материала HepaSphere производства BioSphereMedical (Франция, США) разводят в 5 мл воды для инъекций. Полученную композицию вводят струйно через тот же катетер в артерию, питающую опухоль. Инфузомат отключают. Катетер извлекают. Не ранее чем через 24 часа после химиоэмболизации выполняют радикальное оперативное вмешательство, объем которого зависит от локализации опухоли.

Практическая реализуемость предложенного способа комбинированного лечения рака прямой кишки иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 1.

Больной Б. 64 лет, история болезни №6529; поступил в хирургическое отделение №1 Дорожной клинической больницы на ст. Ростов-главный с диагнозом: рак прямой кишки T3N1M0. При поступлении больному была выполнена фиброколоноскопия с биопсией, по данным которой определялся рак прямой кишки: на расстоянии 5 см от ануса, т.е. в нижнеампулярном отделе прямой кишки, имеется новообразование, циркулярно суживающее просвет кишки на 2/3 диаметра. Взята биопсия. По данным гистологического исследования №748 была верифицирована высокодифференцированная аденокарцинома.

Было выполнено иммуногистохимическое исследование №35 опухолевой ткани, по данным которого определена высокодифференцированная аденокарцинома с сильно выраженной экспрессией (86%) Ki67 и (72%) р53 в ядрах опухолевых клеток. Была выполнена рентген-компьютерная томография (РКТ) органов малого таза. По данным РКТ №2819 определялась опухоль прямой кишки с инвазией в мезоректум, с прорастанием в фасцию мезоректума; имели место увеличенные лимфатические узлы мезоректума.

Больному Б. было выполнено комбинированное лечение рака прямой кишки согласно заявляемому способу.

Для выполнения инфузии препарата оксалиплатин в питающую опухоль артерию, в условиях рентгенооперационной доступом по Сельдингеру была выполнена катетеризация бедренной артерии катетером Beacon Tip Torcon Advantage Catheter 12cc/sec at 82 bar/1200psi 5F ROBERTS COOK (США). Затем катетеризировали аорту и выполнили ангиографию, далее катетеризировали нижнюю брыжеечную артерию и повторно выполнили ангиографию. Катетер продвинули дистальнее, до верхней прямокишечной артерии, выполнили ангиографию, далее катетер продвинули селективно в артерию, питающую опухоль. После чего к катетеру подключили инфузомат TERUFUSION INFUSION PUMP ТЕ-171 TERUMO (Япония). Далее в артерию, питающую опухоль, с помощью инфузомата со скоростью введения 200 мл/ч выполнили инфузию препарата оксалиплатин в дозе 100 мг, разведенного в 200 мл воды для инъекций. Затем 1 мг препарата оксалиплатин и 1 флакон эмболизационного материала HepaSphere производства BioSphereMedical (Франция, США) развели в 5 мл воды для инъекций. Полученную композицию ввели струйно через тот же катетер в артерию, питающую опухоль. Инфузомат отключили. Катетер извлекли.

Через 27 часов после химиоэмболизации выполнили радикальное оперативное вмешательство: брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки, стандартную лимфодиссекцию (Александров В.Б. Рак прямой кишки. - М.: Вузовская книга, 2001, стр.70-85).

Было проведено гистологическое и иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани.

Результаты гистологического исследования №763:

- в краях резекции хроническое воспаление, геморрагии, опухолевые элементы не обнаружены;

- в стенке кишки верифицирована высокодифференцированная аденокарцинома с изъязвлением, сосудистой инвазией, Т4. Некроз слизистой и подслизистой оболочки. В зоне некроза в просвете мелких артерий отмечаются эмболы. Воспаление. Инфильтрация всех слоев стенки кишки;

- в трех лимфатических узлах метастазы рака с инвазией в окружающую клетчатку.

Результаты иммуногистохимического исследования №37 опухолевой ткани:

- определяется высокодифференцированная аденокарцинома с умеренной экспрессией (14%) маркеров пролиферации Ki67 в ядрах опухолевых клеток и высокодифференцированная аденокарцинома с отрицательной экспрессией р53 в ядрах опухолевых клеток, что свидетельствует об уменьшении онкологической мощности опухоли.

Послеоперационное течение гладкое. Заживление первичным натяжением. На 12 день после проведенного лечения больной Б. был выписан в удовлетворительном состоянии.

В отдаленном периоде после проведенного комбинированного лечения рака прямой кишки согласно заявляемому способу, по данным РКТ брюшной полости, рецидива роста опухоли не было обнаружено, отдаленных метастазов и метастазов в лимфатические узлы нет.

Пример 2.

Больная К. 38 лет, история болезни №1138, поступила в хирургическое отделение №1 Дорожной клинической больницы на ст. Ростов-главный с диагнозом рак прямой кишки T3N1M0. При поступлении больной выполнена фиброколоноскопия с биопсией, по данным которой определяется рак прямой кишки; на расстоянии 10 см от ануса, т.е. в средне-ампулярном отделе прямой кишки, имеется новообразование, циркулярно суживающее просвет кишки на 1/3 диаметра. Взята биопсия. По данным гистологического исследования №1162 была верифицирована высокодифференцированная аденокарцинома.

Было выполнено иммуногистохимическое исследование №57 опухолевой ткани, по данным которой определена высокодифференцированная аденокарцинома с сильно выраженной экспрессией (87%) Ki67 и (71%) р53 в ядрах опухолевых клеток. Была выполнена рентген-компьютерная томография (РКТ) органов малого таза. По данным РКТ №3141 определялась опухоль прямой кишки с инвазией в мезоректум; имели место увеличенные лимфатические узлы мезоректума.

Больной К. было выполнено комбинированное лечение рака прямой кишки согласно заявляемому способу.

Для выполнения инфузии препарата оксалиплатин в питающую опухоль артерию, в условиях рентгенооперационной доступом по Сельдингеру была выполнена катетеризация бедренной артерии катетером Beacon Tip Torcon Advantage Catheter 12cc/sec at 82 bar/1200psi 5F ROBERTS COOK (США). Затем катетеризировали аорту и выполнили ангиографию, далее катетеризировали нижнюю брыжеечную артерию и выполнили ангиографию. Катетер продвинули дистальнее, до верхней прямокишечной артерии, выполнили ангиографию, далее катетер продвинули селективно в артерию, питающую опухоль. После чего к катетеру подключили инфузомат TERUFUSION INFUSION PUMP ТЕ-171 TERUMO (Япония).

В артерию, питающую опухоль, с помощью инфузомата со скоростью введения 200 мл/ч выполнили инфузию препарата оксалиплатин в дозе 100 мг, разведенного в 200 мл воды для инъекций. Затем 1 мг препарата оксалиплатин и 1 флакон эмболизационного материала HepaSphere производства BioSphereMedical (Франция, США) развели в 5 мл воды для инъекций. Полученную композицию ввели струйно через тот же катетер в артерию, питающую опухоль. Инфузомат отключили. Катетер извлекли.

Через 28 часов после химиоэмболизации выполнили радикальное оперативное вмешательство: низкую переднюю резекцию прямой кишки с наложением аппаратного анастамоза, стандартную лимфодиссекцию. (Одарюк Т.С. Хирургия рака прямой кишки: ДЕДАЛУ С, 2005, стр.234-243).

Было проведено гистологическое и иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани.

Результаты гистологического исследования №1184:

- в краях резекции определяется хроническое воспаление, фиброз, геморрагии, опухолевые элементы не обнаружены;

- в стенке кишки некроз слизистой оболочки. В зоне некроза в просветах мелких артерий отмечаются массы эмболов. Воспаление. Инфильтрация подслизистого слоя;

- в пяти лимфатических узлах метастазы рака с инвазией в сосуды, окружающую клетчатку.

Результаты иммуногистохимического исследования №61 опухолевой ткани:

- определяется высокодифференцированная аденокарцинома с умеренной экспрессией (11%) маркеров пролиферации Ki67 в ядрах опухолевых клеток и высокодифференцированная аденокарцинома со слабой экспрессией (4%) р53 в ядрах опухолевых клеток, что свидетельствует об уменьшении онкологической мощности опухоли.

Послеоперационное течение гладкое. Заживление первичным натяжением. На 11 день после проведенного лечения больная К. была выписана в удовлетворительном состоянии.

В отдаленном периоде после проведенного комбинированного лечения рака прямой кишки согласно заявляемому способу, по данным РКТ брюшной полости рецидива роста опухоли не было обнаружено, отдаленных метастазов и метастазов в лимфатические узлы нет.

Согласно заявляемому способу нами было выполнено комбинированное лечение рака прямой кишки 18 больным, из них: у 12 больных - рак среднеампулярного отдела прямой кишки, у 6 больных - рак нижнеампулярного отдела прямой кишки.

Результаты проведенного иммуногистохимического исследования опухолевой ткани каждого из 18 больных во всех случаях подтвердили уменьшение онкологической мощности опухолевой ткани после проведения комбинированного лечения рака прямой кишки согласно заявляемому способу. У всех пациентов в отдаленном послеоперационном периоде не было обнаружено рецидива роста опухоли, отдаленных метастазов, а также метастазов в лимфатические узлы. Среднее время комбинированного лечения рака прямой кишки согласно заявляемому способу составило 26±0,5 часа.

Проведенный ретроспективный анализ 35 историй болезни больных, которым было проведено комбинированное лечение рака прямой кишки согласно прототипу, показал, что у 5 больных (14,29%) был рецидив роста опухоли, у 8 больных (22,86%) имели место метастазы в лимфатические узлы, у 4 больных (11,43%) были отмечены отдаленные метастазы. Среднее время комбинированного лечения рака прямой кишки согласно прототипу составило 94±1 час.

Таким образом, по сравнению с прототипом, предложенный способ комбинированного лечения рака прямой кишки позволяет существенно снизить онкологическую мощности опухоли и, тем самым, повысить эффективность комбинированного лечения рака прямой кишки: снизить метастазирование опухоли, рецидив роста опухоли и метастазирование в лимфатические узлы, а также более чем в 3 раза сократить продолжительность комбинированного лечения рака прямой кишки.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и касается комбинированного лечения рака прямой кишки. Для этого в артерию, питающую опухоль, вводят 100 мг оксалиплатина в 200 мл 0,9% раствора NaCl со скоростью 200 мл/ч. Затем выполняют химиоэмболизацию артерии, питающей опухоль, композицией на основе препарата оксалиплатин. Для этого 1 мг препарата оксалиплатин и 1 флакон эмболизационного материала HepaSphere разводят в 5 мл воды для инъекций. Полученную композицию вводят струйно. После чего не ранее чем через 24 часа выполняют радикальное оперативное вмешательство. Способ обеспечивает снижение онкогенной активности опухолевой ткани и, как следствие, предупреждение метастазирования опухоли, рецидива роста опухоли и метастазирования в лимфатические узлы, а также значительное, более чем в 3 раза, сокращение продолжительности комбинированного лечения рака прямой кишки. 2 пр.

Способ комбинированного лечения рака прямой кишки, включающий химиоэмболизацию артерии, питающей опухоль, композицией на основе препарата оксалиплатин, с последующим радикальным оперативным вмешательством, отличающийся тем, что предварительно в артерию, питающую опухоль, со скоростью введения 200 мл/ч выполняют инфузию препарата оксалиплатин в дозе 100 мг, разведенного в 200 мл воды для инъекций, затем 1 мг препарата оксалиплатин и 1 флакон эмболизационного материала HepaSphere разводят в 5 мл воды для инъекций, полученную композицию вводят струйно в артерию, питающую опухоль, после чего не ранее чем через 24 часа выполняют радикальное оперативное вмешательство.