СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПОВЫШЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ И ОЧЕНЬ ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ СТАТИНАМИ Российский патент 2016 года по МПК G01N33/49 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии.

Одно из ведущих мест в стратегии первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза занимают статины. Помимо основного эффекта в виде снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и общего холестерина (ОХС) в крови, статины также обладают плейотропным эффектом в виде улучшения функции эндотелия, торможения пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, стимуляции фибринолиза и, как следствие, могут положительно влиять на эластические свойства артериальной стенки [1]. Однако сделать однозначных выводов о характере воздействия терапии статинами на артериальную ригидность в настоящее время не представляется возможным. Так, в обзоре, представленном Rizos et al., были рассмотрены 9 рандомизированных контролируемых исследований с противоречивыми результатами влияния статинов на эластические свойства аорты и артерий среднего калибра и скорость распространения пульсовой волны, что требует дальнейшего изучения проблемы [2]. Кроме того, установлено, что терапия статинами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может не оказывать положительного воздействия на эндотелиальную функцию, несмотря на интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП [3]. Как известно, одним из независимых предикторов общей и сердечно-сосудистой смертности является артериальная жесткость. Наиболее доступными являются методы определения региональной артериальной жесткости, в первую очередь оценка скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). Предложенный Европейским консенсусом экспертов по артериальной жесткости метод определения скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке, имеет ряд ограничений и недостатков. В частности, СРПВ зависит не только от жесткости сосудистой стенки, но и от уровня среднего АД в артериальной системе, вазомоторного тонуса, ЧСС [4]. Напротив, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс CAVI (cardio-ankle vascular index) позволяет оценить истинную жесткость сосудистой стенки вне зависимости от уровня артериального давления [5]. Показано также, что данный показатель ассоциируется с наличием и тяжестью коронарного атеросклероза и предполагается в качестве его предиктора [6]. Прогностически значимая величина СAVI равна более 9 ед. [7]. Помимо определения воздействия классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на сосудистую жесткость, ведется поиск новых факторов, способных изменять эластические свойства артериальной стенки и прогнозировать риск сердечно-сосудистых осложнений. Одним из таких потенциальных биомаркеров, является секреторная фосфолипаза А 2 (sPLA2) [8]. Показано, что sPLA2 гидролизует фосфолипиды клеточной мембраны и липопротеины, продуцируя провоспалительные лизофосфолипиды и эйкозаноиды. Подобная активность sPLA2 модифицирует структуру частиц ХС ЛПНП, повышая их связи с протеогликанами экстрацеллюлярного матрикса сосудистой стенки, содействует формированию пенистых клеток и развитию атеросклероза [9]. Известен способ прогнозирования повышения артериальной жесткости у больных с коморбидным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезнью сердца на основе дискриминантного уравнения, где переменными являются исходные значения биомаркеров системного воспаления C-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа и противовоспалительного интерлейкина 4 (ИЛ-4). Однако данный способ разработан для определенной категории пациентов и не учитывает влияние сопутствующей терапии и метаболических расстройств, таких как сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром на прогностическую ценность метода, в силу этого проводится новых предикторов артериальной ригидности. Исследование PEACE показало, что определение активности sPLA2 помогает установить прогноз по повторным сердечно-сосудистым событиям у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца на ближайшие пять лет, независимо от определенных факторов риска, в том числе C-реактивного белка, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA₂), мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и высокочувствительного кардиоспецифического тропонина Т [10]. В исследовании Ivandic В. et al., проведенном на лабораторных животных с экспрессией трансгенной человеческой sPLA2, показано формирование спонтанных атеросклеротических локализаций в аорте даже в отсутствии гиперхолестеринемии [11]. Эти данные не исключают того, что для пациентов высокого и очень высокого риска на терапии статинами определение sPLA2 может служить маркером, определяющим остаточный кардиоваскулярный риск, связанный с прогрессией атеросклероза и артериальной ригидности.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является создание способа, позволяющего с высокой точностью прогнозировать повышение артериальной жесткости у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, получающих статины.

Поставленная задача решается определением в сыворотке крови секреторной фосфолипазы А2 (sPLA2) до начала терапии статинами. При исходном значении sPLA2 в сыворотке крови пациентов, равном 7,69 нг/мл и более, прогнозируют повышение артериальной жесткости в течение 6 месяцев на терапии статинами. При исходном значении sPLA2, равном 4,09 нг/мл и менее, прогнозируют отсутствие повышения артериальной жесткости в течение 6 месяцев на терапии статинами.

Способ осуществлялся следующим образом: после подписания информированного согласия в исследование включены 28 пациентов высокого (риск по европейской шкале риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, Systematic Coronary Risk Evaluation, SCORE, >5% и <10%, выраженное проявление отдельных факторов риска) и очень высокого сердечно-сосудистого риска (пациенты с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания атеросклеротического генеза, пациенты с сахарным диабетом II или I типа с микроальбуминурией, пациенты с хронической болезнью почек и скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м², пациенты с риском по европейской шкале риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний SCORE >10%). Пациенты не имели существенных различий по основным клиническим данным, все пациенты находились на регулярной кардиоактивной терапии, в течение всего исследования схемы текущей терапии не менялись. Испытуемым проводили исследование эластических свойств сосудистой стенки методом объемной сфигмографии на аппарате VaSera VS-1000 (Fukuda Denshi, Япония) с оценкой сердечно-лодыжечного сосудистого индекса справа и слева (CAVI-R, CAVI-L) до начала терапии статинами и спустя 24 недели. Методика проведения исследования. Пациент находится в положении лежа на спине на кушетке, в расслабленном состоянии, в тихом помещении при температуре комфорта. На каждое плечо и голень накладываются манжеты, на правое и левое запястье устанавливаются электрокардиографические электроды, в область II межреберья слева от края грудины крепится микрофон фонокардиографа. Путем нажатия кнопки «СТАРТ» производится запуск процесса компрессии с целью регистрации показателей, далее следуют получение и распечатка автоматически получаемых результатов измерения. Из исследования исключались пациенты с низкими значениями лодыжечно-плечевого индекса, измеряемого автоматически во время процедуры объемной сфигмографии - менее 0,9 ед., поскольку данный показатель может давать ложно заниженные результаты CAVI. В утренние часы натощак в положении пациента сидя на стуле осуществлялось взятие крови из кубитальной вены в объеме 10 мл в пробирку с коагулянтом для получения сыворотки крови. Полученный образец крови при комнатной температуре доставляли в клинико-диагностическую лабораторию. Путем центрифугирования получали сыворотку крови для приготовления биообразцов для дальнейшего анализа. Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли концентрацию секреторной фосфолипазы A2 (нг/мл), в соответствии с инструкцией (sPLA2 (human type IIA) EIA Kit, catalog №585000, Cayman Chemical Company). Оценивался уровень секреторной фосфолипазы A2 в исходном состоянии до начала терапии статинами в сравнении с уровнем секреторной фосфолипазы A2 у здоровых добровольцев - 8 человек, сопоставимого возраста и пола без сердечно-сосудистых заболеваний. При разделении всех пациентов на две группы - пациенты с отрицательной динамикой в виде повышения величины сердечно-лодыжечного сосудистого индекса на терапии статинами (11 человек) и пациенты с положительной динамикой в виде снижения значений сердечно-лодыжечного сосудистого индекса на терапии статинами (16 человек), обнаружено, что исходная концентрация секреторной фосфолипазы А2 в первой группе составила 7,69 нг/мл, что достоверно выше, чем в группе контроля - 4,09 нг/мл (p=0,03). Во второй группе не получено достоверных различий по концентрации секреторной фосфолипазы A2 с группой здоровых лиц. Таким образом, при исходном значении секреторной фосфолипазы A2 4,09 нг/мл, соответствующем нормальному, отсутствует повышение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса в течение 6 месяцев на терапии статинами. При значении, равном 7,69 нг/мл и более, ожидается повышение артериальной жесткости в течение 6 месяцев на терапии статинами.

Пример 1. Пациент И., 64 года, диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения ФК III. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Постинфарктный кардиосклероз неустановленной давности. Относительная недостаточность митрального клапана III ст. Состояние после первичной имплантации ЭКС 530 и электрода ЭЛБИ по поводу полной атриовентрикулярной блокады (2004 г. ). ХСН I стадия, ФК II (NYHA). Липидный спектр: общий холестерин (ОХС) 7,12 ммоль/л, триглицериды (ТГ) 1,32 ммоль/л, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) 1,07 ммоль/л, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) 5,44 ммоль/л, соотношение ХС ЛПНП / ХС ЛПВП 5,09. Регулярная терапия амлодипином, бисопрололом, изосорбида мононитратом, эналаприлом, ацетилсалициловой кислотой. Назначена липидснижающая терапия: эзетемиб 10 мг и аторвастатин 20 мг. Результаты липидного спектра через 6 месяцев: ОХС 3,66 ммоль/л, ТГ 1,07 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,01 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,16 ммоль/л, соотношение ХС ЛПНП / ХС ЛПВП 2,14. Исходные значения CAVI-R 9,1 ед., CAVI-L 9 ед., концентрация секреторной фосфолипазы A2 до назначения статина составила 10,06 нг/мл. Поскольку значение sPLA2 в исходном состоянии превышало граничные значения, прогнозировалось повышение индексов CAVI-R/L через 6 месяцев на терапии статином. Через 6 месяцев значения индекса CAVI-R повысилось до 10,9 ед., CAVI-L до 10,3 ед.

Пример 2. Пациент К., 58 лет, диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения ФК II. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Постинфарктный кардиосклероз 2005 г. Состояние после маммарно-коронарного шунтирования передней нисходящей артерии, аорто-коронарное шунтирование правой коронарной артерии, первой ветви тупого края, второй ветви тупого края (2005 г. ). ХСН I стадия, ФК II (NYHA). Липидный спектр: ОХС 6,55 ммоль/л, ТГ 2,56 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,82 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,56 ммоль/л, соотношение ХС ЛПНП / ХС ЛПВП 5,56. Регулярная терапия периндоприлом, метопрололом, эналаприлом, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелем. Назначена липидснижающая терапия: эзетемиб 10 мг и аторвастатин 10 мг. Результаты липидного спектра через 6 месяцев: ОХС 3,39 ммоль/л, ТГ 0,83 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,13 ммоль/л, ХС ЛПНП 1,88 ммоль/л, соотношение ХС ЛПНП / ХС ЛПВП 1,66. Исходные значения CAVI-R 7,6 ед., CAVI-L 8,2 ед., концентрация секреторной фосфолипазы А2 до назначения статина составила 3,09 нг/мл. Поскольку значение sPLA2 в исходном состоянии не превышало граничные значения, повышения индексов CAVI-R/L через 6 месяцев на терапии статином не прогнозировалось. Через 6 месяцев повышения индексов CAVI-R/L не отмечено.

Таким образом, повышение концентрации секреторной фосфолипазы А2 до 7,69 нг/мл и более у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска может служить предиктором повышения артериальной жесткости, несмотря на проводимую активную кардиоваскулярную терапию с назначением статинов. В этой связи представляется важным вопрос о возможности поиска путей профилактики данного явления. Попытки прямого ингибирования секреторной фосфолипазы А2 не дали положительных результатов: разработанный и допущенный к клиническому испытанию ингибитор секреторной фосфолипазы А2 Вареспладиб (Vareslpadib) не показал значимых результатов по предупреждению сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом в сравнении с терапией плацебо на фоне стандартной протективной кардиоваскулярной терапии и в добавлении к аторвастатину, что стало обоснованием для досрочного завершения клинических испытаний [12]. Несмотря на это, активный поиск методов профилактики и лекарственной терапии, направленных на уменьшение остаточного кардиоваскулярного риска, продолжается. В рамках нашего исследования при выявлении риска повышения артериальной жесткости в качестве мер профилактики и лечения пациентам рекомендуется назначение лекарственных препаратов, в отношении которых доказана их способность оказывать положительное влияние на сердечно-лодыжечный сосудистый индекс жесткости - антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов или их комбинация [22-26].

Предлагаемый способ применен на 27 больных и позволяет прогнозировать повышение артериальной жесткости, провести коррекцию терапии и снизить остаточный кардиоваскулярный риск у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, получающих терапию статинами.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Ichihara A, Hayashi М, Koura Y, Tada Y, Kaneshiro Y, Saruta T. Long-term effects of statins on arterial pressure and stiffness of hypertensives. J Hum Hypertens. 2005; 19(2): 103-109.

2. Rizos EC, Agouridis AP, Elisaf MS. The effect of statin therapy on arterial stiffness by measuring pulse wave velocity: a systematic review. Current Vascular Pharmacology. 2010; 8(5): 638-644.

3. Economides PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A. The effects of atorvastatin on endothelial function in diabetic patients and subjects at risk for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(2): 740-747.

4. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, Pannier B, Vlachopoulos C, Wilkinson I, Struijker-Boudier H. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006; 27(21): 2588-605.

5. Shirai K, Utino J, Otsuka K, Takata M. A novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter; cardio-ankle vascular index (CAVI). J Atheroscler Thromb. 2006; 13(2): 101-7.

6. Nakamura K, Tomaru T, Yamamura S, Miyashita Y, Shirai K, Noike H. Cardio-ankle vascular index is a candidate predictor of coronary atherosclerosis. Circ J. 2008; 72(4): 598-604.

7. Fukuda-Denshi Company LTD, Tokyo, Japan. [Accessed April 16, 2013] http://www.fukuda.co.jp/english/products/special_features/vasera/cavi.html

8. Koenig W, Khuseyinova N. Lipoprotein-associated and secretory phospholipase A2 in cardiovascular disease: the epidemiological evidence. Cardiovasc Drugs Ther. 2009 Feb; 23(1): 85-92.

9. Rosenson RS, Hurt-Camejo E. Phospholipase A2 enzymes and the risk of atherosclerosis. Eur Heart J. 2012; 33(23): 2899-2909

10. O'Donoghue ML; Mallat Z; Morrow DA; Benessiano J; Sloan S; Omland T, Solomon SD, Braunwald E, Tedgui A; Sabatine MS. The Prognostic Utility of Secretory Phospholipase A2 in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Clin Chem. 2011; 57(9): 1311-1317

11. Ivandic B, Castellani LW, Wang XP, Qiao JH, Mehrabian M, Navab M, Fogelman AM, Grass DS, Swanson ME, de Beer MC, de Beer F, Lusis AJ. Role of group II secretory phospholipase A2 in atherosclerosis: 1. Increased atherogenesis and altered lipoproteins in transgenic mice expressing group IIa phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999; 19(5): 1284-1290.

12. Nicholls SJ, Kastelein JJ, Schwartz GG, Bash D, Rosenson RS, Cavender MA, Brennan DM, Koenig W, Jukema JW, Nambi V, Wright RS, Menon V, Lincoff AM, Nissen SE. Varespladib and cardiovascular events in patients with an acute coronary syndrome: the VISTA-16 randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(3): 252-262.

13. Effect of ARB or Ca Channel Blocker or Both on Arterial Stiffness Estimated by Cardio Ankle Vascular in Patients With Essential Hypertension M. KURATA, T. OKURA, K. MIYOSHI, J. IRITA, M. JOTOKU, T. NAGAO, D. ENOMOTO, J. HIGAKI International Journal of Cardiology Volume 137, Supplement 1 Pages S150-S150.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования повышения артериальной жесткости у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, получающих терапию статинами. Поставленная задача решается определением в сыворотке крови секреторной фосфолипазы A2 (sPLA2) до начала терапии статинами. При исходном значении sPLA2 в сыворотке крови пациентов, равном 7,69 нг/мл и более, прогнозируют повышение артериальной жесткости в течение 6 месяцев от начала терапии статинами. При исходном значении sPLA2, равном 4,09 нг/мл и менее, прогнозируют отсутствие повышения артериальной жесткости в течение 6 месяцев на терапии статинами. Предлагаемый способ позволяет прогнозировать повышение артериальной жесткости у данной группы больных путем использования нового биомаркера крови, провести коррекцию терапии и снизить остаточный кардиоваскулярный риск. 2 пр.

Способ прогнозирования повышения артериальной жесткости у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, получающих терапию статинами, характеризующийся тем, что пациенту определяют содержание секреторной фосфолипазы А2 (sPLA2) в сыворотке крови до начала лечения статинами и при исходном значении sPLA2, равном 7,69 нг/мл и более, прогнозируют повышение артериальной жесткости в течение 6 месяцев от начала терапии статинами, а при исходном значении sPLA2, равном 4,09 нг/мл и менее, прогнозируют отсутствие повышения артериальной жесткости в течение 6 месяцев от начала терапии статинами.