СМАЗОЧНОЕ ПОКРЫТИЕ И МЕДИЦИНСКОЕ УСТРОЙСТВО, ВКЛЮЧАЮЩЕЕ ДАННОЕ ПОКРЫТИЕ Российский патент 2016 года по МПК C10M107/50 A61M5/31 C10N30/06 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к смазочному покрытию, в частности для медицинских устройств для инъекций, медицинскому устройству для инъекций, включающему данное смазочное покрытие, а также к способу получения данного смазочного покрытия.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Медицинские устройства для инъекций, которые включают уплотнительный ограничитель, находящийся в скользящем взаимодействии с внутренней частью контейнера, широко применяются для доставки лекарств путем введения инъекции пациенту.

Данные устройства для инъекций включают шприцы, картриджи и автоинъекторы.

Для введения медицинских препаратов разработано множество различных типов устройств для инъекций. Устройства для инъекций, как правило, включают контейнер, предназначенный для вмещения продукта, который будет введен, и шток поршня, предназначенный для перемещения ограничителя внутри контейнера таким образом, чтобы выталкивать из него продукт во время инъекции. Существуют пустые и предварительно наполненные одноразовые устройства для инъекций, однако предварительно наполненные устройства в настоящее время являются предпочтительными, так как они являются более удобными и безопасными.

Данные устройства для инъекций могут быть пригодными для вмещения высокоценных препаратов, также часто называемых «биотехнологическими» препаратами, разработанными и запущенными на фармацевтический рынок в настоящее время.

Данные биотехнологические препараты, например, могут включать биологические элементы, например, белки, пептиды, ДНК, РНК и подобные, а также нестабильные соединения.

Главным ограничением данных препаратов является их чувствительность к окружающей среде, и, следовательно, существует необходимость в надлежащем контейнере, способном поддерживать целостность препаратов при хранении в течение длительного времени в устройствах для инъекций.

Традиционные устройства для инъекций включают контейнер из стекла или пластика и ограничитель из резины.

Опционально, на поверхности контейнера и/или на поверхности ограничителя возможно применять покрытия возможно применять покрытие для улучшения смазки ограничителя внутри контейнера.

Однако, в некоторых случаях было показано, что данные устройства для инъекций являются непригодными для долгосрочного хранения высокоценных препаратов по причине сильного и долгосрочного взаимодействия с контейнерами.

Действительно, было показано, что со временем происходит некоторая деградация (агрегация, денатурация, разворачивание и т.д. …), что приводит к изъятию предварительно наполненного устройства из продажи, приводя таким образом к высоким потерям фармацевтических компаний, а также к риску приема деградированных фармацевтических препаратов для пациентов.

Таким образом, существует необходимость в том, чтобы иметь предварительно наполненные устройства для инъекций, включающие медицинский контейнер, совместимый с биотехнологическими препаратами, а именно, контейнер, позволяющий избегать денатурации и/или агрегации препарата после наполнения.

Кроме того, данные предварительно наполненные устройства для инъекций также должны иметь достаточно хорошие свойства скольжения, т.е. невысокую силу скольжения для движения ограничителя внутри контейнера.

Кроме того, если покрытие применяют на поверхности предварительно наполненного устройства для инъекций, необходимо сохранять целостность покрытия с момента нанесения покрытия на поверхность(и) медицинского устройства до введения препарата пациенту.

Вышеуказанное означает, что следует избегать любых явлений отслаивания или разрушения покрытия.

Вышеуказанное, в частности, относится к смазочным покрытиям, обычно применяемым для усиления свойств скольжения устройств для инъекций.

Наконец, целостность препарата, целостность смазочного покрытия и свойства скольжения предварительно наполненного устройства необходимо поддерживать в течение долгого времени, т.е. они должны быть стабильными, по меньшей мере, в течение срока годности предварительно наполненного устройства для инъекций.

Некоторые документы, например, US 5338312 и ЕР 0201915, описывают устройство для инъекций, имеющее свойства скольжения, которые усилены с помощью смазочного покрытия, которое является поперечно-сшитым для фиксации слоя на поверхности контейнера устройства для инъекций.

Тем не менее, данные устройства для инъекций не обязательно совместимы с чувствительными препаратами, например, биотехнологическими препаратами или вакцинами.

Кроме того, данные документы не решают проблему обеспечения покрытия, которое сохраняет свою целостность в течение времени и не имеет какого-либо существенного или нежелательного взаимодействия с препаратом, содержащимся внутри устройства для инъекций.

Документ ЕР 1060031 описывает медицинский контейнер, покрытый смазкой, который проявляет хорошие свойства скольжения, а также низкую адсорбцию белка на внутренней поверхности контейнера.

Однако, данный документ не раскрывает какое-либо покрытие, совместимое с чувствительными препаратами, такими как вакцины и/или биотехнологические препараты.

Действительно, описанное покрытие не направлено на применение для высокоценных препаратов, даже если возможно избежать адсорбции, может произойти денатурация в некоторой степени.

Данная денатурация может произойти, например, с некоторыми полимерами, описанными в данном документе, такими как полимеры с фосфорилхолиновыми группами, или поли-2-гидроксиэтилметакрилатом.

Кроме того, данный документ не раскрывает информацию о покрытии, сохраняющем свою целостность в течение долгого времени, после длительного периода хранения.

Однако, вопрос хранения является важным для предварительно наполненных шприцов, так как необходимо, чтобы смазочное покрытие было стабильным в течение долгого времени, не только перед наполнением устройства для инъекций препаратом, но и после того, как препарат ввели в устройство для инъекций.

Недавно было показано, что после наполнения контейнера в фармацевтической композиции могут появляться частицы по причине взаимодействия препарата с покрытием, находящимся на внутренней стенке контейнера или на поверхности ограничителя.

В сущности, силикон и производные силикона, часто применяемые в качестве смазки, были определены как основной источник образования частиц.

Действительно, специалисты отмечают, что значительное количество невидимых невооруженным глазом частиц (т.е. частиц, имеющих размер в диапазоне между 0,1 мкм и 100 мкм) ускоряют агрегацию и разворачивание белка.

Кроме того, невидимые невооруженным глазом частицы, состоящие из силикона, агрегатов белка, или смеси силикона и развернутых белков и/или инертных наполнителей могут быть опасны для пациентов: таким образом, рекомендуется строгий контроль уровня частиц в данном диапазоне размеров.

В данном отношении возможно обратиться к статье «Пропуск невидимых невооруженным глазом частиц в терапевтических белковых продуктах: Пробелы, которые могут ухудшить качество продукта» Джона Ф. Карпентера с соавт. в журнале Фармацевтических наук Т. 48, №4, апрель 2009 ("Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality", by John F. Carpenter et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 4, April 2009).

Данные рекомендации были преобразованы в более строгие нормы в отношении максимально допустимого уровня частиц, определенные Фармакопеей США (USP 31 <788>) и Европейской Фармакопеей (ЕР 6 <2.9.19>).

Данные нормы не только ложатся тяжелым бременем на фармацевтические компании как таковые, но и на производителей инъекционных устройств, так как необходимо избежать или, по крайней мере, значительно уменьшить высвобождение частиц из контейнеров в фармацевтическую композицию.

Таким образом, целью изобретения является обеспечение смазочного покрытия, проявляющего хорошую совместимость с чувствительными препаратами, хранящимися внутри покрытого медицинского устройства для инъекций в течение долгого времени, с тем, чтобы удовлетворить нормам Фармакопеи в отношении уровня частиц в препарате, и при этом обеспечивая хорошие свойства в отношении скольжения ограничителя внутри контейнера медицинского устройства для инъекций, а также сохраняя его целостность с течением времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является смазочное покрытие для медицинского устройства для инъекций, включающее последовательно:

- нижний слой, находящийся в контакте с поверхностью контейнера медицинского устройства, которую необходимо обеспечить смазкой, включающий поперечно-сшитый и не поперечно-сшитый полидиметилсилоксан.

- промежуточный слой, включающий по существу окисленный полидиметилсилоксан и имеющий толщину в диапазоне от 10 до 30 нм, указанную толщину измеряют с помощью времяпролетной вторичной ионной масс-спектрометрии, как описано в настоящем документе и

- верхний слой, включающий по существу не поперечно-сшитый полидиметилсилоксан и имеющий толщину не более 2 нм, указанную толщину измеряют с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии, как описано в настоящем документе.

«Композиция, включающая по существу» обозначает композицию, которая может включать, помимо точно указанных компонентов, только такие другие компоненты, которые не оказывают существенного влияния на основные характеристики композиции, например, небольшие количества примесей.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, нижний слой является гелем.

Другими предпочтительными особенностями покрытия, взятыми по отдельности или в сочетании, являются следующие:

- указанное покрытие имеет толщину в диапазоне от 90 до 400 нм;

- толщина нижнего слоя составляет от 58 до 388 нм;

- формула окисленного полидиметилсилоксана промежуточного слоя (51):

[SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n,

где х варьирует в диапазоне от 0,2 до 1,5, а n представляет собой целое число;

- предпочтительно, х=0,75;

- n варьирует в диапазоне от 70 до 100;

- толщина промежуточного слоя составляет от 15 до 25 нм.

Еще одним объектом настоящего изобретения является медицинское устройство для инъекций, включающее цилиндр и ограничитель со скользящим взаимодействием внутри цилиндра, отличающееся тем, что внутренняя стенка цилиндра по меньшей мере частично покрыта смазочным покрытием, описанным выше.

Сила скольжения ограничителя внутри цилиндра составляет преимущественно от 1 до 8 Н, предпочтительно от 3 до 6 Н, указанную силу скольжения измеряют как описано в настоящем документе.

Цилиндр возможно изготавливать из стекла.

Согласно варианту осуществления, указанное медицинское устройство состоит из шприца, имеющего внутренний объем 1 мл и диаметр 6,35 мм.

Масса смазочного покрытия может составлять от 0,1 до 0,4 мг.

Уровень частиц, образующихся внутри устройства, наполненного раствором смеси 10 г/л фосфатно-солевого буфера и 2,13 мг/л Полисорбата 80 в воде для инъекций и профильтрованной через фильтр 0,22 мкм, составляет предпочтительно менее 2,11 частиц на мм² покрытия, при измерении с помощью метода измерения частиц в режиме светотени как описано в настоящем документе, и/или менее 10,56 частиц на мм² покрытия при измерении с помощью проточной микроскопии, как описано в данном документе.

Другим объектом изобретения является способ получения смазочного покрытия, описанного выше.

Указанный способ предпочтительно включает следующие этапы:

- нанесение слоя полидиметилсилоксана на субстрат, толщина указанного слоя составляет от 90 до 400 нм, толщину измеряют с помощью рефлектометра, как описано в настоящем документе,

- подвергание указанного слоя действию окислительной плазмы, чтобы, таким образом, образовать указанное смазочное покрытие путем окисления и поперечной сшивки, по меньшей мере, части полидиметилсилоксана.

Согласно предпочтительному способу получения, взяты по отдельности или в сочетании:

- вязкость нанесенного полидиметилсилоксана составляет от 900 до 1200 сСт, предпочтительно 1000 сСт, при температуре 25°С;

- указанную окислительную плазму осуществляют в атмосфере, включающей кислород и аргон;

- атмосфера указанной окислительной плазмы включает кислород и аргон с соответственным парциальным давлением в диапазоне от 15 до 30% кислорода и от 85 до 70% аргона;

- длительность подвергания составляет от 10 до 40 секунд;

- окислительная плазма создается радиочастотой с мощностью в диапазоне от 50 до 300 Вт, и под вакуумом в диапазоне 1,33-13,3 Па (10-100 мТорр) в абсолютной величине.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Другие характеристики и преимущества изобретения будут очевидны из подробного описания ниже, основанного на прилагаемых фигурах, где:

- Фигура 1 представляет собой схематический вид в сечении медицинского устройства для инъекций согласно одному из вариантов осуществления изобретения;

- Фигура 2 демонстрирует вид в сечении смазочного покрытия согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения;

- Фигура 3 демонстрирует измерения, полученные с помощью времяпролетной вторичной ионной масс-спектрометрии (TOF-SIMS) для смазочного покрытия согласно варианту осуществления изобретения (график (А)) и для слоя полидиметилсилоксана (ПДМС) (график (Б)),

- Фигура 4 демонстрирует изображения, полученные с помощью оптической микроскопии слоя ПДМС (изображение (А)) и смазочного покрытия согласно варианту осуществления изобретения (изображение (Б)) после царапания вручную.

- Фигуры 5А и 5Б представляют собой схематические изображения, иллюстрирующие исследование частиц методом светотени (HIAC),

- Фигуры 6А и 6Б представляют собой схематические изображения, иллюстрирующие метод визуализации микроциркуляции (Micro-Flow Imaging™ (MFI™)),

- Фигура 7 демонстрирует уровень частиц, измеренный с помощью MFI™ в шприце, включающем смазочное покрытие согласно изобретению (а) и шприце, включающем слой ПДМС (б),

- Фигура 8 демонстрирует уровень частиц, измеренный с помощью HIAC в шприце, включающем смазочное покрытие согласно изобретению (а) и шприце, включающем слой ПДМС (б),

- Фигура 9 демонстрирует силу скольжения ограничителя внутри цилиндра шприца, включающего смазочное покрытие согласно изобретению (а) и шприца, включающего слой ПДМС (б),

- Фигура 10 демонстрирует изменение скользящей силы ограничителя до и после одного месяца хранения (Т0/T1).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как показано на Фигуре 1, медицинское устройство для инъекций 1 согласно настоящему изобретению включает контейнер, например цилиндр 2, и ограничитель 3 в скользящем взаимодействии внутри цилиндра 2.

Цилиндр 2 устройства для инъекций возможно изготовить из любого типа стекла или пластика, пригонных для медицинского применения.

Ограничитель 3 возможно изготовить из любого эластомерного материала, например, каучука, бутилкаучука, силиконового каучука или смеси.

Ограничитель 3 возможно выполнить таким образом, что он соединен, например, со штоком поршня шприца или со штоком поршня инъекционной помпы, соединение выполняют с помощью любых пригодных средств для соединения, например, резьбового участка 31, и т.п.

Наконечник 20 цилиндра 2, противоположный ограничителю, 3 может представлять собой наконечник типа Луера для соединения с иглодержателем, колпачком или катетером, или может включать иглу 4.

В настоящем изобретении внутренняя стенка 21 цилиндра 2 покрыта смазочным покрытием 5.

Данное медицинское устройство может представлять собой предварительно наполненное медицинское устройство, например, шприц, картридж или автоинъектор, который может содержать фармацевтическую композицию 6, которая может представлять собой высокоценный препарат, например, вакцину или биотехнологический препарат.

Смазочное покрытие 5, находящееся на внутренней стенка 21 медицинского устройства может быт представлено как показано на Фигуре 2. Данная фигура демонстрирует вид в сечении смазочного покрытия согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения.

Внутренняя стенка 21 может являться плоской, изогнутой или иметь любую другую геометрию.

Смазочное покрытие 5 включает нижний слой 50, находящийся в прямом контакте с внутренней стенкой 21 цилиндра 2, промежуточный слой 51 и верхний слой 52, находящийся в контакте с фармацевтической композицией 6, содержащейся внутри медицинского устройства.

Нижний слой 50 включает смесь поперечно-сшитого и не поперечно-сшитого полидиметилсилоксана, известного как ПДМС.

Предпочтительно, указанный нижний слой имеет гелевую структуру, т.е. трехмерную твердую сеть, обеспеченную поперечно-сшитым полидиметилсилоксаном, которая удерживает жидкую фазу, соответствующую свободному не поперечно-сшитому полидиметилсилоксану.

Над нижним слоем 50 находится промежуточный слой 51, состоящий по существу из окисленного полидиметилсилоксана и имеющий толщину в диапазоне от 10 до 30 нм.

Предпочтительно, окисленный ПДМС отличается более высоким процентом содержания кислорода в ПДМС, что означает увеличение до около 4,5% от обычного уровня кислорода в ПДМС, а также более низким процентом содержания углерода, т.е. снижение до около 4,5% от обычного уровня углерода в ПДМС.

Предпочтительно, химическая формула промежуточного слоя 51 может преимущественно представлять собой:

[SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n,

где х варьирует от 0,2 до 1,5.

В предпочтительном варианте осуществления х варьирует от 0,6 до 1, или более точно х является равным 0,75.

Кроме того, так как измерение степени полимеризации может иногда представлять сложность по причине особенностей геометрии медицинского устройства и небольшого количества материала в смазочном покрытии, величина n составляет приблизительно от 70 до 100, или более точно n составляет приблизительно 85.

Над промежуточным слоем 51 смазочное покрытие 5 включает верхний слой 52, состоящий по существу из полидиметилсилоксана и имеющий толщину не более 2 нм.

Предпочтительно, верхний слой 51 не является ни поперечно-сшитым, ни окисленным, и его химическая композиция по существу аналогична чистому ПДМС.

Указанный верхний слой таким образом контактирует с фармацевтической композицией 6, содержащейся в медицинском устройстве.

Толщина смазочного покрытия 5 может варьировать в диапазоне от 50 до 1000 нм. Согласно предпочтительному варианту изобретения, толщина смазочного покрытия 5 составляет от 50 до 500 нм.

Благодаря особой композиции данных трех различных слоев, смазочное покрытие 5 согласно настоящему изобретению образует низкий уровень частиц в фармацевтической композиции 6, сохраняя при этом хорошие механические характеристики.

Действительно, существует прямая связь между количеством частиц и поверхностью покрытия, так как частицы образуются путем взаимодействия фармацевтической композиции 6 со смазочным покрытием 5.

Таким образом, чем больше поверхность покрытия, тем больше будет количество частиц.

Показано, что с покрытием согласно настоящему изобретению уровень частиц, присутствующих в фармацевтической композиции, составляет менее 2, 11 частиц на мм² поверхности смазочного покрытия при измерении с помощью MFI™.

Как показано на Фигуре 1, с течением времени могут образовываться различные частицы, если медицинское устройство наполняют фармацевтической композицией и хранят при условиях хранения. Например, силиконовые частицы А (например, капли) могут высвобождаться из покрытия, присутствующего на внутренней стенке медицинского устройства, в фармацевтическую композицию.

Частицы также могут представлять собой агрегированные или денатурированные лекарственные препараты (обозначенные Б на Фигуре 1), присутствующие в фармацевтической композиции и образованные в результате взаимодействия фармацевтической композиции с силиконовыми частицами и/или со смазочным покрытием.

Третья категория частиц (обозначенная как В) может высвобождаться в фармацевтический раствор по причине механического трения ограничителя о стенку цилиндра.

Со смазочным покрытием 5 согласно настоящему изобретению уровень частиц, которые образует смазочное покрытие, значительно снижен, что означает, что уровень невидимых невооруженным глазом частиц, которые могут высвобождаться в фармацевтическую композицию или контактировать с фармацевтической композицией в течение срока службы устройства для инъекций является сниженным.

Следовательно, риск агрегации белков в самом растворе по причине адсорбции, вызываемой поверхностью силиконовых капель, а также риск адсорбции белков на поверхности цилиндра является значительно сниженным.

Таким образом, фармацевтическая композиция, которая хранится в медицинском устройстве для инъекций остается стабильной с течением времени, так как не происходит ни агрегации, ни денатурации медицинских препаратов по причине потенциального взаимодействия с покрытием, присутствующем на внутренней поверхности контейнера.

Кроме того, так как силиконовые частицы, скорее всего, высвобождаются в фармацевтическую композицию в очень небольшом количестве, они не образуют фонового шума, который является нежелательным для контроля агрегации белка. Кроме того, так как считается, что частицы, образованные силиконом или денатурированными медицинскими препаратами, являются токсичными при введении в живой организм, покрытие согласно настоящему изобретению приводит к минимизации риска заражения пациента.

Смазочное покрытие, которое наносят на внутреннюю стенку медицинского контейнера согласно настоящему изобретению также демонстрирует хорошие механические свойства. Например, ни отслоения, ни разлома покрытия не происходит при активном движении (например, при транспортировке), а также при значительных изменениях температуры. Действительно, покрытие остается стабильным, в случае если его применяют на внутренней стенке контейнера, и высвобождения элементов не происходит.

Дополнительным эффектом согласно варианту осуществления настоящего изобретения является то, что вышеуказанные технические эффекты, т.е. хорошие свойства скольжения и благоприятные механические свойства, остаются стабильными в течение долгого периода времени, например, от 12 до 24 месяцев или более.

Это в частности является важным, если медицинский контейнер наполняют фармацевтической композицией и хранят в различных условиях и положениях, транспортируют на большие расстояния и если их в конечном итоге применяют для введения фармацевтической композиции пациенту после долгого периода хранения.

Еще одним преимуществом варианта осуществления изобретения является то, что дополнительные химические соединения не вводят внутрь медицинского контейнера, так как единственное химическое соединение представляет собой классическое силиконовое масло, которое уже применяют и которое разрешено для медицинского применения, что приводит к снижению риска непредсказуемых побочных эффектов.

При выражении в величине количество частиц на мм² поверхности смазочного покрытия, уровень частиц, который образует вариант осуществления изобретения составляет менее 2,11 частиц/мм² при измерении с помощью HIAC, или менее 10,56 при измерении с помощью MFI™. В результате, полученное медицинское устройство для инъекций удовлетворяет вышеуказанным требованиям, т.е. высокая совместимость с вакцинами и биотехнологическими препаратами, хорошие свойства скольжения, благоприятные механические свойства и сохранение данных свойств в течение долгого периода времени (например, от 12 до 24 месяцев).

Если количество частиц. Присутствующих в контейнере, имеющем смазочное покрытие согласно настоящему изобретению, сравнить с количеством частиц, присутствующих в подобном контейнере, имеющем покрытие из чистого силиконового масла, вышеуказанные значения указывают соответственно на уменьшение количества частиц, по меньшей мере, на 70% при измерении с помощью HIAC6 и по меньшей мере на 90% при измерении с помощью MFI™.

Смазочное покрытие 5 преимущественно формируют путем нанесения слоя полидиметилсилоксана на внутреннюю стенку 21 медицинского устройства для инъекций, с последующим подверганием указанного слоя действию окислительной плазмы.

Нанесение возможно осуществлять с помощью любой подходящей методики, например, распылением, погружением или нанесением покрытия с помощью центрифугирования и т.д., с целью получения слоя толщиной в диапазоне от 50 до 1000 нм, в зависимости от поверхности и типа материала медицинского устройства для инъекций.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, вязкость наносимого ПДМС составляет от 900 до 1200 сантистоксов (сСт), предпочтительно 1000 сСт при 25°С.

Обработка плазмой осуществляется в окислительной атмосфере.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, атмосфера представляет собой смесь от 15 до 30% кислорода и от 85 до 70% аргона. Если не указано иное, состав атмосферы обработки плазмой выражен в данном документе посредством соответствующих парциальных давлений. Более предпочтительно, атмосфера включает 25% кислорода и 75% аргона.

В сущности, плазму возможно обеспечить с помощью различных методик, например, с помощью коронного разряда, микроволн, радиочастот и другими пригодными способами. Однако, настоящее изобретение получают с помощью радиочастотной обработки плазмой, т.е. с применением частоты, варьирующей от 10 до 20 МГц, предпочтительно от 11 до 14 МГц.

Мощность, которую применяют для получения плазмы может составлять от 50 до 300 Вт, предпочтительно от 100 до 250 Вт.

Обработку плазмой возможно осуществлять при комнатной температуре (т.е. 25°С), и в условиях вакуума в диапазоне от 1,33 до 13,3 Па (10 до 100 мТорр) в абсолютном значении.

Время обработки, как правило, составляет от 10 до 40 секунд.

Безусловно, вышеуказанные параметры зависят от геометрии плазменного реактора, поверхности и объема медицинского устройства, включающего смазочное покрытие, расположения устройств внутри плазменного реактора, толщины смазочного слоя и т.п.

Следовательно, небольшие изменения параметров могут привести к значительно различающимся покрытиям, и специалист в данной области может выбрать параметры обработки плазмой для оптимизации обработки в зависимости от применяемого оборудования, а также от устройств, которые необходимо подвергнуть обработке.

Обработка плазмой для 1 мл длинных стеклянных шприцов

Для 1 мл длинного шприца, имеющего стеклянный цилиндра, предпочтительными условиями обработки плазмой (здесь и далее обозначающиеся «обработка плазмой длинного 1 мл шприца») являются:

- тип плазмы: индуктивно-связанная плазма, полученная с помощью радиочастотного источника питания при 13, 56 МГц;

- время обработки: 30 секунд;

- мощность 200 Вт

- давление 8 Па (0,06 Торр);

- атмосфера 15/75 стандартных куб. см/мин O₂ и Ar соответственно.

Обработке подвергают шприц, включающий смазочное покрытие, имеющее массу 0,4 мг.

Структура смазочного покрытия

Окислительная плазма обладает эффектом окисления и перекрестного сшивания по меньшей мере части полидиметилсилоксана, нанесенного на медицинское устройство для инъекций, и, соответственно, образования смазочного покрытия согласно настоящему изобретению.

Так как обработка плазмой по существу не изменяет толщину смазочного покрытия, толщину нанесенного слоя ПДМС выбирают в зависимости от требуемой толщины смазочного покрытия.

Действие окислительной плазмы на слой ПДМС частично описан Г. Гиллборгом с соавт. в статье «Восстановление гидрофобности полидиметилсилоксана после подвергания коронному разряду», журнал Polymer, Т. 39, №10, сс. 1991-1998, 1998 г. (Н. Hillborg et al in "Hydrophobicity recovery of polydimethylsiloxane after exposure to corona discharge", Polymer, Vol. 39, No 10, pp. 1991-1998, 1998).

Пленку, включающую ПДМС, толщиной 1,6 мм наносили на субстрат и подвергали коронном разряду 1,5 или 2,6 Вт в течение от 20 минут до 200 часов.

Было показано, что полученная в результате пленка имеет окисленную поверхность в форме подобной диоксиду кремния, и имеет толщину от 8 до 10 нм, что приводит к уменьшению гидрофобности данной пленки.

Однако, с течением времени наблюдалось восстановление гидрофобности.

Действительно, как объясняется в данном документе, некоторое количество не поперечно-сшитого ПДМС, расположенного под окисленным слоем, обладало способностью мигрировать по направлению к поверхности пленки сквозь трещины и щели в окисленном слое, по причине хрупкости данного окисленного слоя.

Несмотря на то, что смазочное покрытие согласно варианту осуществления изобретения намного тоньше, чем пленка, которую получали Гиллборг с соавт., и условия обработки плазмой по существу отличаются от их коронного разряда, вероятно, что подобный феномен объясняет наличие верхнего слоя 52, включающего не поперечно-сшитый ПДМС над окисленным промежуточным слоем 51.

Толщина верхнего слоя 52 может варьировать с зависимости от длительности обработки.

Действительно, указанная толщина по существу является нулевой сразу после обработки окислительной плазмой и увеличивается с течением времени до достижения толщины около 2 нм.

Композицию и структуру нижнего слоя 50, промежуточного слоя 51 и верхнего слоя 52 подробно исследовали с помощью нескольких методик

Композиция верхнего и промежуточного слоев

Композицию верхнего и промежуточного слоев на предмет наличия кремния, кислорода и углерода анализировали с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФС).

Для данного эксперимента применяли электронный спектрофотометр Surface Science SSX-100, применяя ширину, диапазоны и энергии связи Si (2р), О (1s) и С (1s).

Образцы наклоняли таким образом, чтобы достичь различной анализируемой глубины и применяли три угла (10, 35 и 60°) для обеспечения возможности анализа на разной глубине, соответственно около 2, 5 и 10 нм от поверхности.

Образцы готовили, как описано ниже.

Небольшие образцы стекла (около 0,4*0,4 см) отрезали от каждого стеклянного цилиндра перед нанесением покрытия. Образцы промывали водой для удаления пыли и высушивали. Затем чистые образцы снова присоединяли с помощью клейкой ленты, для того чтобы получить первоначальный цилиндр.

Первую партию цилиндров затем покрывали смазочным покрытием 5 согласно настоящему изобретению: их силиконизировали с помощью 0,25 мг силикона «Dow Corning PDMS 1000 cSt» перед хранением в течение одной недели и затем подвергали обработке плазмой с частотой 13,56 МГц, мощностью 200 Вт, в вакууме 1,33 Па (10 мТорр) и временем обработки 30 секунд.

Вторую партию цилиндров только силиконизировали с помощью 0,25 мг силикона «Dow Corning PDMS 1000 cSt».

Затем предварительно отрезанные образцы отделяли и анализировали отдельно.

Таблица, приведенная выше, демонстрирует результаты определения химической композиции и показателя окисления кислород относительно углерода (%O / %С) ПДМС верхнего слоя 52 и промежуточного слоя 51 смазочного покрытия, присутствующего на различных образцах.

Верхний слой 52 анализировали на максимальном значении его глубины 2 нм от края наружной поверхности (т.е. от фармацевтической композиции 6), верхний слой демонстрирует процент кислорода по существу сходный с процентом кислорода, присутствующем в ПДМС, а именно, 22,6% и показатель окисления 0,5. Химическая композиция и показатель окисления верхнего слоя 52 является преимущественно близким по значению или сходным с композицией и показателем окисления ПДМС, так как данный верхний слой находится в прямом контакте с ограничителем 3 и играет ключевую роль в достижении хороших механических свойств и свойств скольжения.

Действительно, известно, что ПДМС является хорошим смазочным веществом с низким уровнем вязкости и хорошими свойствами скольжения.

Анализ промежуточного слоя 51, который анализировали на двух различных значениях глубины 5 нм и 10 нм от верхней границы поверхности, показал, что данный слой 51 является, по меньшей мере, частично окисленным: он содержит значительно более высокий процент кислорода, т.е. 28,6%, что на около 4,75% больше, чем для ПДМС, и его показатель окисления составляет, по меньшей мере, 0,6.

Присутствие свободных цепей ПДМС на поверхности обработанных образцов показывает, что окисленный слой 51 является пористым и обеспечивает диффузию или миграцию непрореагировавших силиконовых цепей из нижнего слоя 50 на поверхность.

Данные результаты согласуются с результатами измерений краевого угла, как будет показано ниже.

Кроме того, согласно данному анализу было отмечено, что показатель окисления промежуточного слоя 51 составляет от 0,6 до 5, предпочтительно от 0,8 до 2, или более точно 1,4.

Кроме того, общая формула промежуточного слоя 51 может преимущественно представлять собой:

[SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n,

где х варьирует от 0,3 до 1,5.

В предпочтительном варианте осуществления, х варьирует от 0,6 до 1, более точно х равен 0,75.

Кроме того, так как измерение степени полимеризации n может иногда вызывать затруднения по причине особой геометрии медицинского устройства и низкого качества материала, на который нанесено смазочное покрытие, данное значение n приблизительно составляет от 70 до 100, или более точно n приблизительно составляет около 85.

Промежуточный слой 51 играет ключевую роль для ограничения образования частиц в фармацевтической композиции.

Действительно, промежуточный слой действует как хрупкий барьер для предотвращения прямого взаимодействия между фармацевтической композицией и нижним слоем, который по существу состоит из свободного ПДМС.

Таким образом, исключается значительная диффузия свободного ПДМС в фармацевтическую композицию.

Только ограниченное количество ПДМС может мигрировать через промежуточный слой с образованием верхнего слоя 52.

Затем, данный верхний слой 52 остается прочно связанным с промежуточным слоем 51 межмолекулярными связями и не образует большого количества частиц.

Более того, механические свойства являются усиленными, так как данный промежуточный слой 51 по существу вносит вклад в жесткость смазочного покрытия.

Так как данный окисленный слой имеет структуру, подобную стеклу, гидрофобность поверхности смазочного покрытия также является ограниченной, таким образом, усиливая его совместимость с биотехнологическими препаратами и вакцинами.

Наконец, хрупкий промежуточный слой может легко деформироваться путем движения ограничителя внутри цилиндра с нанесенным покрытием, что обеспечивает достаточную смазку для сохранения свойств скольжения.

Толщина промежуточного слоя

Толщину окисленного промежуточного слоя измеряли с помощью методики TOF-SIMS: данная методика осуществляет эрозию поверхности ионным пучком и анализ вторичных ионов, образованных во время процесса эрозии. Профили TOF-SIMS осуществляли при различном положении цилиндра 1 мл длинного стеклянного шприца на образцах, покрытых смазочным покрытием 5 или на образцах, покрытых ПДМС.

Применяли аналитический источник ионов Bi₃ при 25 кВ и распыляющий источник ионов Cs при 500 В и давлении в аналитической камере, составляющем менее 5×10^-9 Торр.

Анализ осуществляли от поверхности покрытия по направлению к толщине стеклянного цилиндра.

С данной целью образцы были приготовлены следующим образом.

Небольшие образцы стекла (около 0,4*0,4 см) отрезали от каждого стеклянного цилиндра перед нанесением покрытия. Образцы промывали водой для удаления пыли и высушивали. Затем чистые образцы снова присоединяли с помощью клейкой ленты для получения изначального цилиндра.

Первую партию цилиндров затем покрывали смазочным покрытием согласно настоящему изобретению: их силиконизировали 0,25 мг силикона «Dow Corning PDMS 1000 cSt».

Затем предварительно отрезанные образцы отделяли и анализировали отдельно.

Так как методики TOF-SIMS предоставляют количество вторичных ионов как функцию от времени эрозии, для установления связи времени эрозии с толщиной покрытия производили калибровку. С данной целью была выдвинута гипотеза, что время эрозии слоя ПДМС 1000 сСт и одного из смазочных покрытий 5 по существу одинаково.

Калибровочный образец получали с помощью нанесения слоя ПДМС на стеклянную поверхность путем нанесения в центрифуге.

Толщину слоя данного калибровочного образца измеряли с помощью эллипсометрии и время эрозии всего слоя измеряли с помощью TOF SIMS. Обнаружили, что время эрозии 43,2 секунды соответствует 10 нм ПДМС.

Фигура 3 демонстрирует результаты измерений TOF SIMS, осуществленных для смазочного покрытия 5 (график (А)) и слоя ПДМС (график (Б)). Данная Фигура 3 представляет интенсивность вторичных ионов $$Si{O}_2^{-}$$ и O₂ в зависимости от толщины слоя (от верхней границы поверхности, находящейся в контакте с фармацевтическим раствором 6 до нижней поверхности, находящейся в контакте с внутренней стенкой цилиндра 21).

На графике (А) можно увидеть пик с максимумом около 5 нм для $$Si{O}_2^{-}$$ и O₂. Данный пик означает, что промежуточный слой является сильно окисленным. Напротив, на графике (Б) пик не наблюдается для данных вторичных ионов, что соответствует слою ПДМС.

В соответствии с данными результатами, возможно сделать вывод о том, что толщина промежуточного слоя 51 составляет от 10 до 30 нм, предпочтительно от 15 до 25 нм. Данные значения являются важными, так как более тонкий промежуточный слой (менее 10 нм) не будет значительно предотвращать образование частиц в фармацевтическом раствор, в то время как более толстый слой (более 30 нм) может стать причиной потери механических свойств и демонстрировать плохие свойства скольжения.

Толщина смазочного покрытия

Толщину смазочного покрытия согласно настоящему изобретению измеряли с помощью рефлектометрии с применением оборудования RapID (а именно Аппарата для Исследования Силиконового Слоя) и сравнивали со слоем ПДМС.

Перед измерением необходимо было осуществить калибровку аппарата с применением непокрытого стеклянного цилиндра (т.е. без силикона) с фокусом по всей длине цилиндра.

Каждое покрытие, и слой ПДМС, и покрытие согласно настоящему изобретению, наносили на 1 мл длинный непокрытый стеклянный цилиндр. Толщину сравнивали и оценивали связь с уровнем образующихся частиц, механическими свойствами и свойствами скольжения.

Было обнаружено, что толщина слоя от 50 до 500 нм, более точно от 90 до 400 нм являлась оптимальной для удовлетворения всех данных требований для данного шприца.

В данном варианте осуществления было обнаружено, что средняя толщина смазочного покрытия составляет 150 нм.

Наконец, было показано, что толщина покрытия остается постоянной во время формирования покрытия.

Смачиваемость поверхности смазочного покрытия

Смачиваемость поверхностей изучали с помощью гониометра и воды для инъекций (ВДИ).

Измерение углов воды осуществляли на смазочном покрытии согласно настоящему изобретению после 3 дней и 7 дней хранения при комнатной температуре с целью анализа изменения гидрофобных свойств с течением времени.

Таблица, приведенная ниже, содержит значения углов воды, полученных в результате данного эксперимента путем сравнения со слоем 1000 сСт ПДМС.

Первый ряд таблицы демонстрирует очень большой угол воды от 100 до 110° для ПДМС, что демонстрирует, что силиконовое масло является очень гидрофобным.

После получения и недолгого времени хранения (3 дня после обработки) смазочное покрытие 5 демонстрирует очень небольшой угол воды, что означает, что его поверхность является очень гидрофильной.

После долгого времени хранения (7 дней после обработки) наблюдали увеличение угла воды, что соответствует восстановлению гидрофобности поверхности смазочного покрытия 5. Предположили, что очень небольшое количество ПДМС способно перетекать из гелеобразного нижнего слоя 50 через пористый промежуточный слой 51, таким образом, образуя верхний слой 52.

В результате, после недолгого времени хранения (около 1 недели), смазочное покрытие 5, описанное выше, точно формируется и демонстрирует умеренно гидрофильную поверхность, что обеспечивает уменьшение взаимодействия с биотехнологическими препаратами, например, белками и следовательно ограничение явлений агрегации и денатурации.

Гелевая структура нижнего слоя

Гелевую структуру нижнего слоя 50 демонстрировали с помощью формирования царапины в смазочном покрытии и с помощью наблюдения за поведением полученного в результате смазочного покрытия с применением оптической микроскопии с х20 увеличением.

Фигура 4 демонстрирует изображения, полученные после нанесения царапины вручную на слой ПДМС (изображение (А)) и нанесения царапины вручную на смазочное покрытие согласно изобретению (изображение (Б)), оба слоя имеют одинаковую толщину.

На изображении (А) царапина являлась невидимой, так как стандартный слой ПДМС имеет вязкую жидкую структуру, которая обеспечивает естественное перераспределение слоя, приводящее к исчезновению царапины.

Напротив, царапина, которую сделали на смазочном покрытии 5 (показана стрелкой на изображении (Б)) оставалась видимой все время. Данный результат демонстрирует, что смазочное покрытие 5 является стабильным и твердым покрытием по причине наличия в нем гелевого нижнего слоя 50.

Так как дополнительные элементы не вводили во время процесса получения, данные гелевый нижний слой 50 возможно проанализировать как сеть, полученная из твердого поперечно-сшитого ПДМС и жидкого ПДМС.

Верхний и промежуточный слой (51, 52) имеют общую толщину не более 32 нм, в то время как оптимальная толщина покрытия для 1 мл длинного шприца составляет по меньшей мере 90 нм.

Толщину нижнего слоя 50 можно вычислить из разницы между общей толщиной и толщиной верхнего и промежуточного слоев.

Таким образом, толщина нижнего слоя 50 составляет по меньшей мере 58 нм, до 388 нм: данный слой является самым толстым слоем покрытия.

Жидкий ПДМС внутри гелевой сети обеспечивает образование верхнего слоя 52 и таким образом обеспечивает достаточные свойства скольжения.

Нижний слой 50 также предотвращает высвобождение силиконовых частиц в фармацевтическую композицию 6 путем удерживания большей части жидкого ГГДМС в твердой гелевой сети.

Более того, данный нижний слой 50 находится в прямом контакте с внутренней стенкой 21 цилиндра 2 и таким образом играет важную роль для механических свойств.

Действительно, его гелевая структура предотвращает отслаивание смазочного покрытия, т.е. отделение от поверхности внутренней стенки, а также разрушение хрупкого промежуточного слоя, которое может происходить под действием активного движения во время транспортировки или значительных изменений температуры.

Измерение частиц (HiAc and MFI™)

Преимущества смазочного покрытия согласно варианту осуществления настоящего изобретения также продемонстрировали путем измерения уровня частиц в растворе, содержащемся в медицинском устройстве для инъекций 1 и путем измерения силы скольжения ограничителя 3 внутри цилиндра 2, как будет описано ниже.

Для измерения уровня частиц, который образует смазочное покрытие 5, шприц 1 со смазочным покрытием 5 согласно настоящему изобретению наполняли раствором, и измеряли уровень частиц, высвобождающихся в указанный раствор.

Указанный раствор представляет собой смесь 10 г/л фосфатно-солевого буфера и 2,13 мг/л полисорбата 80 (т.е. Tween™ 80), профильтрованную через фильтр 0,22 микрон (например, фильтр Stericup™).

Фосфатно-солевой буфер приобретали у Sigma Aldrich со ссылкой Р4417. Одна таблетка, растворенная в 200 мл деионизированной воды, обеспечивает 0,01 М фосфатный буфер, 0,0027М хлорид калия и 0,137М хлорид натрия с pH 7,4 при 25°С.

После 2 ч хранения раствор вводили в 1 мл длинные стеклянные цилиндры.

После того, как цилиндры закрывали, наполненные шприцы покачивали в течение 48 часов перед измерением уровня частиц.

В зависимости от размера частиц, которые необходимо детектировать и сосчитать, возможно применять различные методики и оборудование.

В данном случае, частицы, которые необходимо анализировать имеют размер от 1 мкм до 100 мкм, предпочтительно от 1 мкм до 10 мкм. Их обычно детектируют оптическими устройствами и называют «частицами, невидимыми невооруженным глазом» в отличие от так называемых «видимых частиц», имеющих размер более 100 мкм и которые человеку возможно увидеть невооруженным глазом.

Для данных невидимых невооруженным глазом размеров частиц, наиболее пригодными методиками подсчета являются подсчет частиц в режиме светотени (Light Obscuration, LO) или метод визуализации микроциркуляции (Micro-Flow Imaging™, MFI™), обе данные технологии описываются подробно ниже.

Подсчет частиц в режиме светотени является широко применяемым для детектирования и измерения невидимых невооруженным глазом частиц, присутствующих в парентеральных растворов, т.е. растворов для введения в живые организмы.

Как проиллюстрировано на Фигуре 5Б, когда частица Ч проходит через зону измерения ЗИ в направлении стрелки, она затеняет (тень Т) оптический пучок (например, образованный источником света С, например, лазерным диодом с длиной волны 680 нм), что приводит к изменению уровня сигнала на детекторе Д. Данное изменение сигнала затем приравнивается к диаметру эквивалентной сферической частицы на основе калибровочной кривой, полученной с помощью полистироловых сфер с известным диаметром.

Устройства, основанные на данной технологии продаются, например, под маркой HIAC фирмы Hach Lange.

Преимуществами данных устройств для измерения частиц в режиме светотени является то, что они являются простыми в применении, автоматическими и быстрыми. Размер измеряемых данными устройствами частиц обычно составляет от 2 до 400 мкм.

Для обеспечения точности, устройство необходимо применять с большим объемом раствора, т.е. более 3 мл, что больше, чем объем шприца маленького размера. Это означает, что контейнеры от 1 до 3 мл невозможно проанализировать по одному.

Таким образом, как показано на Фигуре 5А, несколько медицинских контейнеров 1 (на Фигуре показан только один) необходимо слить в промежуточный контейнер более крупного размера 60 (например, стакан), и содержание указанного промежуточного контейнера 60 затем анализируют с помощью устройства для измерения частиц в режиме светотени. Для проведения анализа оборудование HIAC очищают сначала смесью воды для инъекций (ВДИ) и изопропилового спирта (в соотношении 50/50), затем ВДИ. Всю применяемую стеклянную посуду также очищали ВДИ для снижения концентрации частиц, имеющих размер 10 мкм до значения ниже 1 частица/мл.

Затем к раствору, слитому из контейнеров, применяли нормы фармакопеи. Что означает, что ограничитель перемещали в цилиндре в дистальном направлении с тем, чтобы извлечь раствор через наконечник медицинского контейнера в промежуточный контейнер 60.

Анализ образцов согласно настоящему изобретению состоял из четырех прогонов по меньшей мере 3 мл: первый прогон применяли для очистки и затем слили, в то время как три следующих прогона применяли для измерений. Затем 3 мл ВДИ применяли для промывки.

В случае медицинского контейнера емкостью 1 мл, несколько устройств сливали в общий приемник 60 для получения необходимого для анализа объема.

Второй технологией, применяемой для измерения частиц, является метод визуализации микроциркуляции (Micro-Flow Imaging™, MFI™). Он представляет собой методику проточной микроскопии, которая осуществляется путем получения изображений частиц в движущемся потоке. Например, возможно применять MFI™ оборудование DPA4200, которое продается фирмой Brightwell Technologies.

Как проиллюстрировано на Фигуре 6Б, раствор, который будет проанализирован, выкачивается из контейнера и поступает через проточную ячейку ПЯ, где его освещает свет Л.

Камера К снимает несколько изображений узкой зоны УЗ проточной ячейки ПЯ с известной частотой получения изображений и несколькими заданными значениями увеличения.

Каждое изображение автоматически сравнивают с откалиброванным фоном, разница в контрасте пикселей выявляет частицу Ч.

Затем получают цифровое изображение детектированной частицы для получения дополнительных характеристик (размер, форма, и т.п.)

Благодаря получению изображений частиц, преимуществом данного устройства является то, что оно различает воздушные пузырьки от капель силиконового масла. Более того, также является возможным создания базы данных частиц, включающей такие параметры, как количество, размер, прозрачность и форма для анализа распределения размера частиц и выявления субпопуляций на основании каких-либо измеренных параметров.

Диапазон размеров измеряемых частиц обычно составляет от 1 до 100 мкм.

Протокол осуществления представлял собой следующий.

Во-первых, проверяли целостность проточной ячейки для обеспечения точности измерений.

Затем, контролировали чистоту проточной ячейки и трубок с помощью чистого прогона, осуществляемого с ВДИ (количество частиц должно быть менее 100 частиц/мл).

Возможно также осуществить прогон с сертифицированными частицами (например, размером 5 или 10 мкм и с концентрацией 3000 частиц/мл) для калибровки.

Измерение и анализ образцов согласно настоящему изобретению состоял из прогонов 0,5 мл, чередующихся промывками 0,2 мл.

В отличие протоколу, осуществляемому для анализа частиц в режиме светотени, в данном случае шприцы 1 мл анализировали по отдельности.

Действительно, как показано на Фигуре 6А, ограничитель 3 каждого шприца, подвергающегося анализу, удаляли и 0,5 мл раствора отбирали из цилиндра шприца 2 для введения в оборудование.

Этап промывки осуществляли перед каждым анализом, данный этап является ключевым для точности измерения.

Фигура 7 демонстрирует уровень частиц, измеренный с помощью проточной микроскопии в 1 мл длинных шприцах, покрытых смазочным покрытием согласно варианту осуществления настоящего изобретения, полученного путем описанной выше «обработки плазмой длинного 1 мл шприца» (значение (а)), и в 1 мл длинных шприцах, силиконизированных ПДМС, (значение (б)).

Данное значение (б), полученное для слоя ПДМС, составило около 80000 частиц/мл.

Для сравнении, значение (а), полученное для смазочного покрытия 5 составило менее 4800 частиц/мл, что более, чем в 14 раз меньше.

Другими словами, уровень частиц, который образует смазочное покрытие 5 согласно настоящему изобретению представляет около 6% от уровня частиц, который образует покрытие ПДМС, при измерении с помощью MFI™.

Аналогично, Фигура 8 демонстрирует уровень частиц, измеренный с помощью HIAC в 1 мл длинном шприце, покрытом смазочным покрытием 5, полученном путем описанной выше «обработки плазмой длинного 1 мл шприца» (значение (а)) согласно варианту осуществления изобретения, и в шприце, покрытом ПДМС (значение (б)).

Средний уровень частиц покрытия согласно изобретению составляет 1500 частиц/мл (значение (а)) и таким образом является очень низким по сравнению с 8500 частиц/мл, полученным для покрытия ПДМС, более точно, приблизительно в 71 раз меньше.

Другими словами, уровень частиц, который образует смазочное покрытие 5 согласно настоящему изобретению представляет около 17% от уровня частиц, который образует покрытие ПДМС, при измерении с помощью HIAC.

Так как частицы образуются поверхностью покрытия, значения количества частиц возможно выразить в количестве на единицу площади поверхности, т.е. частицы на мм². В данном случае уровень частиц, который образует смазочное покрытие 5 составляет менее 2,11 частиц на мм² покрытия при измерении методом измерения частиц в режиме светотени HIAC и менее 10,56 частиц на мм² покрытия при измерении с помощью проточной микроскопии.

Разница между уровнем частиц, измеренным с помощью HIAC и с помощью MFI™ объясняется различным размером частиц, измеряемым двумя данными аппаратами: аппарат HIAC измеряет частицы размером от 2 до 400 мкм, в то врем как MFI™ измеряет частицы размером от 1 до 100 мкм. Более того, частицы небольшого размера образуются в больших количествах покрытием ПДМС, в то время как крупные частицы образуются в меньшем количестве.

В результате, снижение уровня частиц, обеспеченное смазочным покрытием 5 относительно покрытия ПДМС является более значительным, если учитывать частицы меньшего размера, чем в случае технологии MFI™.

В заключение, данное покрытие демонстрирует как в случае HIAC, так и в случае MFI™ очень значительное улучшение в отношении уровня частиц в сравнении с покрытием ПДМС. Данный результат обеспечивает снижение токсичности для пациентов, так как по существу обеспечивает повышение стабильности высокоценных препаратов, которые хранятся в медицинских контейнерах. Действительно, смазочное покрытие, высвобождающее низкий уровень частиц в хранящуюся фармацевтическую композицию предотвращает денатурацию и разрушение данной композиции.

Сила скольжения ограничителя внутри цилиндра

Для того, чтобы оценить силу скольжения ограничителя в смазанном цилиндре, пустой 1 мл длинный стеклянный шприц, закрытый ограничителем Daikyo Flurotec®, присоединили к аппарату для испытания усталости при растяжении-сжатии (Lloyd LRX Plus) для индукции скольжения ограничителя внутри контейнера.

Аппарат применяли для сжатия при скорости 380 мм/мин без предварительной нагрузки, и в качестве контроля применяли аналогичные шприцы, смазанные покрытием ПДМС аналогичной толщины.

Фигура 9 демонстрирует силу скольжения ограничителя внутри цилиндра, смазанного смазочным покрытием согласно варианту осуществления изобретения, полученного вышеуказанной «обработкой плазмой длинного 1 мл шприца» (а) и цилиндра, смазанного покрытием ПДМС (б).

Данный график демонстрирует, что сила скольжения ограничителя в цилиндре шприца, включающем смазочное покрытие, составляет на около 3 Н выше, чем сила скольжения ограничителя в цилиндре шприца, включающем покрытие ПДМС.

Однако, средняя сила скольжения остается около 5 Н и ниже 8 Н, что является допустимым диапазоном для применения в шприцах.

Более точно, сила скольжения, полученная в случае шприцов, смазанных смазочным покрытием 5 составляла от 3 до 6 Н.

Таким образом, смазочное покрытие 5 согласно настоящему изобретению, обеспечивает низкий уровень частиц, высвобождающийся в фармацевтическую композицию, очень хорошую совместимость с вакцинами и биотехнологическими препаратами и хорошие механические свойства при сохранении приемлемой силы скольжения.

Затем, для того чтобы оценить поведение покрытия с течением времени, осуществляли измерение силы скольжения для 1 мл шприцов, смазанных смазочным покрытием согласно настоящему изобретению, полученных вышеуказанной «обработкой плазмой длинного 1 мл шприца» непосредственно сразу после получения и через 1 месяц хранения при 40°С и 70% относительной влажности.

Параллельно, осуществляли визуальную оценку для того, чтобы убедиться в том, что не происходило отслаивания или разрушения во время месячного периода.

Результат данного эксперимента возможно увидеть на Фигуре 10, где сила скольжения после 1-месячного хранения «Т1» (слева) по существу совпадает с силой скольжения, измеренной без периода хранения «Т0» (справа).

Таким образом, из данного эксперимента можно заключить, что особая композиция смазочного покрытия обеспечивает возможность сохранять его преимущества с течением времени, что является особенно интересным для области предварительно наполненных медицинских контейнеров.

Действительно, так как предварительно наполненные медицинские контейнеры хранятся в аптеке, на складе или в больницах в течение периода от 12 до 24 месяцев или более перед тем, как их применит медицинский персонал, смазочное покрытие согласно настоящему изобретению обеспечивает постоянный уровень скольжения, не зависимо от времени хранения.

Наконец, следует отметить что смазочное покрытие 5 демонстрирует низкий риск непредсказуемых побочных эффектов, так как оно основано на силиконовом масле ПДМС, для которого проведены обширные испытания и которое в настоящее время является разрешенным для медицинского применения.

В то время как конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны со ссылкой на чертежи, специалист в данной области техники может внести модификации и изменения в данные варианты, не выходя за рамки объема и сущности настоящего изобретения. Соответственно, приведенное выше подробное описание изобретения предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Изобретение определяется прилагаемой формулой изобретения, и все изменения изобретения, которые попадают в значение и область эквивалентности формулы изобретения, должны быть включены в пределах своего объема.

Настоящее изобретение относится к смазочному покрытию (5) для медицинского устройства для инъекций (1), включающему последовательно: нижний слой (50), находящийся в контакте с поверхностью (21) контейнера медицинского устройства, которую необходимо обеспечить смазкой, включающий смесь поперечно-сшитого и не поперечно-сшитого полидиметилсилоксана, промежуточный слой (51), состоящий в основном из окисленного полидиметилсилоксана и имеющий толщину, составляющую от 10 до 30 нм, где указанную толщину измеряют с помощью времяпролетной вторичной ионной масс-спектрометрии, и верхний слой (52), включающий по существу не поперечно-сшитый полидиметилсилоксан и имеющий толщину не более 2 нм, указанную толщину измеряют с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии. Также настоящее изобретение относится к медицинскому устройству для инъекций и к способу получения смазочного покрытия. Техническим результатом настоящего изобретения является получение устройств для инъекций, включающих медицинский контейнер, совместимый с биотехнологическими препаратами, позволяющий избегать денатурации и/или агрегации препарата после наполнения, при этом указанные устройства обладают хорошими свойствами скольжения. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 14 ил., 2 табл.

1. Смазочное покрытие (5) для медицинского устройства для инъекций (1), включающее последовательно:
- нижний слой (50), находящийся в контакте с поверхностью (21) контейнера медицинского устройства, которую необходимо обеспечить смазкой, включающий смесь поперечно-сшитого и не поперечно-сшитого полидиметилсилоксана,
- промежуточный слой (51), состоящий в основном из окисленного полидиметилсилоксана и имеющий толщину, составляющую от 10 до 30 нм, где указанную толщину измеряют с помощью времяпролетной вторичной ионной масс-спектрометрии и
- верхний слой (52), включающий по существу не поперечно-сшитый полидиметилсилоксан и имеющий толщину не более 2 нм, указанную толщину измеряют с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии.

2. Смазочное покрытие по п. 1, где нижний слой (50) является гелем.

3. Смазочное покрытие по любому из пп. 1 или 2, имеющее толщину, составляющую от 90 до 400 нм.

4. Смазочное покрытие по п. 1, где толщина нижнего слоя (50) составляет от 58 до 388 нм.

5. Смазочное покрытие по п. 1, где формула окисленного полидиметилсилоксана промежуточного слоя (51) представляет собой:
[SiO(CH₃)_2-x(OH)_x]_n,
где х варьирует в диапазоне от 0,2 до 1,5 и n представляет собой целое число.

6. Смазочное покрытие по п. 5, где х=0,75 в формуле окисленного полидиметилсилоксана.

7. Смазочное покрытие по любому из пп. 5 или 6, где n варьирует в диапазоне от 70 до 100.

8. Смазочное покрытие по п. 1, где толщина промежуточного слоя (51) составляет от 15 до 25 нм.

9. Медицинское устройство для инъекций (1), включающее цилиндр (2) и ограничитель (3), находящийся в скользящем взаимодействии внутри цилиндра (2), отличающееся тем, что внутренняя стенка (21) цилиндра по меньшей мере частично покрыта смазочным покрытием (5) по любому из пп. 1-8.

10. Медицинское устройство для инъекций по п. 9, отличающееся тем, что сила скольжения ограничителя (3) внутри цилиндра (2) составляет от 1 до 8 Н.

11. Медицинское устройство для инъекций по п. 9, отличающееся тем, что сила скольжения ограничителя (3) внутри цилиндра (2) составляет от 3 до 6 Н.

12. Медицинское устройство для инъекций по любому из пп. 9-11, отличающееся тем, что цилиндр (2) получают из стекла.

13. Медицинское устройство для инъекций по п. 9, состоящее из шприца, имеющего внутренний объем 1 мл и диаметр 6,35 мм.

14. Медицинское устройство для инъекций по п. 13, отличающееся тем, что масса смазочного покрытия (5) составляет от 0,1 до 0,4 мг.

15. Медицинское устройство для инъекций по п. 9, отличающееся тем, что уровень частиц, образующихся внутри устройства при наполнении раствором смеси 10 г/л фосфатно-солевого буфера и 2,13 мг/л полисорбата 80 в воде для инъекций и профильтрованной через фильтр 0,22 мкм, составляет менее 2,11 частиц на мм² покрытия при измерении с помощью метода измерения частиц в режиме светотени и/или менее 10,56 частиц на мм² покрытия при измерении с помощью проточной микроскопии.

16. Способ получения смазочного покрытия (5) по любому из пп. 1-8, включающий следующие этапы:
- нанесение слоя полидиметилсилоксана на субстрат, толщина указанного слоя составляет от 90 до 400 нм, толщину измеряют с помощью рефлектометра,
- подвергание указанного слоя действию окислительной плазмы, чтобы, таким образом, образовать указанное смазочное покрытие (5) путем окисления и поперечной сшивки по меньшей мере части полидиметилсилоксана.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что вязкость нанесенного полидиметилсилоксана составляет от 900 до 1200 сСт при температуре 25°С.

18. Способ по любому из пп. 16 или 17, отличающийся тем, что обработку указанной окислительной плазмой осуществляют в атмосфере, включающей кислород и аргон.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанная атмосфера включает кислород и аргон с соответственным парциальным давлением в диапазоне от 15 до 30% кислорода и от 85 до 70% аргона.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что длительность подвергания составляет от 10 до 40 секунд.

21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что окислительная плазма создается радиочастотой с мощностью в диапазоне от 50 до 300 Вт и под вакуумом в диапазоне от 1,33 до 13,3 Па (10-100 мТорр) в абсолютной величине.