ПРИМЕНЕНИЕ СИЛИКОНОВОГО МАСЛА, ОБРАБОТАННОГО ПЛАЗМОЙ, В КАЧЕСТВЕ ПОКРЫТИЯ В МЕДИЦИНСКОМ ИНЪЕКЦИОННОМ УСТРОЙСТВЕ Российский патент 2017 года по МПК A61L31/10 A61L31/14 A61M5/31 A61M5/315 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к применению слоя силиконового масла, обработанного плазмой, в качестве покрытия для медицинского инъекционного устройства, включающего цилиндр и поршень в скользящем контакте внутри цилиндра, для ограничения числа частиц, высвобождаемых в фармацевтическую композицию, содержащуюся в инъекционном устройстве.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Медицинские инъекционные устройства, включающие укупорочный поршень в скользящем контакте внутри контейнера, широко применяют для доставки лекарственного средства пациенту путем инъекции.

Такие инъекционные устройства включают шприцы, картриджи, а также шприцы-ручки.

Для введения лекарственных средств разработано множество различных типов инъекционных устройств. Инъекционные устройства обычно включают контейнер, предназначенный для приема инъецируемого препарата, и шток поршня, предназначенный для движения поршня внутри контейнера, чтобы выталкивать из него препарат в момент инъекции. Существуют пустые и предварительно заполненные одноразовые инъекционные устройства, но в настоящее время предпочтительны предварительно заполненные устройства, поскольку они более удобны, безопасны и эффективны и могут применяться непосредственно в неотложных случаях.

Такие инъекционные устройства были бы пригодны для содержания высококачественных лекарственных средств, обычно называемых "биотехнологическими" лекарственными средствами, которые в настоящее время разрабатываются и запускаются на фармацевтический рынок.

Эти биотехнологические лекарственные средства получают из живых клеточных культур вместо простых молекул, применяемых для создания традиционных фармацевтических препаратов, и могут включать, например, биологические элементы, такие как белки, пептиды, ДНК, РНК и тому подобное, а также чувствительные лекарственные средства.

Основным ограничением таких лекарственных средств является их чувствительность по отношению к их окружающей среде, и, следовательно, существует необходимость в нахождении соответствующего контейнера, способного сохранять целостность лекарственных средств при их хранении в инъекционных устройствах в течение длительного времени.

Традиционные инъекционные устройства включают контейнер, изготовленный из стекла или пластмассы, и поршень, изготовленный из резины.

Необязательно на поверхность контейнера и/или на поверхность поршня можно наносить покрытия, чтобы улучшить смазывание инъекционного устройства.

Но в некоторых случаях показано, что такие инъекционные устройства непригодны для длительного хранения высококачественных лекарственных средств, вследствие сильного и длительного взаимодействия с их контейнерами.

Действительно, показано, что со временем происходят некоторые виды разложения лекарственного средства (агрегация, денатурация и т.д.), что приводит к отказу от предварительно заполненного устройства и, следовательно, приводит к значительным потерям для фармацевтических фирм.

Следовательно, существует необходимость иметь предварительно заполненное инъекционное устройство, имеющее медицинский контейнер, совместимый с биотехнологическими лекарственными средствами, означающий контейнер, избегающий какой-либо денатурации и/или агрегации лекарственного средства.

Кроме того, такие предварительно заполненные инъекционные устройства должны также обладать хорошими свойствами скольжения, то есть низкой силой трения скольжения для движения поршня внутри контейнера.

Кроме того, если покрытие наносят на поверхность предварительно заполненного инъекционного устройства, целостность слоя покрытия необходимо предохранять от осаждения слоя на поверхности (поверхностях) медицинского устройства до инъекции лекарственного средства пациенту.

Это означает, что любых явлений расслоения или разрушения слоя необходимо избегать.

В особенности это касается слоев смазки, которые должны требоваться для усиления свойств скольжения инъекционных устройств.

Наконец, необходимо, чтобы целостность лекарственного средства, целостность покрытия и свойства скольжения предварительно заполненного устройства сохранялись со временем, то есть были стабильными на протяжении по меньшей мере срока хранения предварительно заполненного инъекционного устройства.

В некоторых документах, таких как US 5338312 и ЕР 0201915, раскрыто инъекционное устройство, обладающее усиленными свойствами скольжения за счет применения слоя смазки, который подвергают сшиванию с целью иммобилизации слоя на поверхности контейнера инъекционного устройства.

Тем не менее, данные прежние инъекционные устройства были необязательно совместимы с чувствительными лекарственными средствами, такими как биотехнологические лекарственные средства и/или вакцины.

Кроме того, в этих документах не решен вопрос об обеспечении покрытия, которое поддерживало бы их целостность со временем и которое не имело бы или по меньшей мере не имело бы какого-либо значительного или вредного взаимодействия с лекарственным средством, содержащимся внутри инъекционного устройства.

В документе ЕР 1060031 раскрыт медицинский контейнер со смазкой, проявляющий хорошие скользящие свойства, а также низкую адсорбцию белка на внутренней поверхности контейнера.

Тем не менее, в данном документе не раскрыто какое-либо покрытие, совместимое с чувствительными лекарственными средствами, такими как вакцины и/или биотехнологические лекарственные средства.

Действительно, поскольку раскрытое покрытие не направлено на применение для высококачественных лекарственных средств, даже если адсорбции можно избежать, может происходить некоторая денатурация лекарственного средства.

Это могло бы происходить, например, с некоторыми полимерами, раскрытыми в данном документе, такими как фосфорилхолин, 2-гидроксиметакрилат.

Кроме того, данный документ не направлен на целостность покрытия со временем после длительного периода хранения.

Тем не менее, вопрос хранения существенен для предварительно заполненных шприцов, поскольку необходимо, чтобы покрытие было стабильным со временем не только перед заполнением лекарственного средства в инъекционное устройство, но также после того, как лекарственное средство помещено в инъекционное устройство.

Документ US 6461334 также направлен на проблему адсорбции лекарственного средства на покрытии, и в нем предложено либо силиконовое покрытие, сшитое путем облучения, либо силиконовое сополимерное покрытие, которому придана гидрофильность путем обработки плазмой.

Альтернативно в документе JP 2005-160888 предложено полипараксилиленовое покрытие на поршне, чтобы избежать адсорбции лекарственного средства на поршне.

В документе WO 2011/092536 раскрыто медицинское инъекционное устройство, включающее цилиндр и поршень в скользящем контакте внутри цилиндра, где внутренний объем цилиндра состоит из дистальной части, содержащей лекарственное средство, и проксимальной части, содержащей жидкий пропеллент, где дистальная и проксимальная части имеют различные поверхностные условия, и лекарственное средство изолировано от поршня и проксимальной части, где он скользит.

Поверхностные условия данных проксимальной и дистальной частей, следовательно, способны решать различные задачи, которые могут быть несовместимыми.

С другой стороны, дистальная часть может быть покрыта покрытием, подходящим для стабильности лекарственного средства.

В частности, данное покрытие может представлять собой гидрофильное покрытие, например гидрофильный полимер, возможно, покрывающий гидрофобное предварительное покрытие, например полиметилсилоксановую жидкость (ПМС), чтобы получить защитный эффект.

С другой стороны, проксимальная часть может быть покрыта покрытием, подходящим для гладкого скольжения поршня.

В частности, данное покрытие может быть получено из силикона, обработанного плазмой.

За счет изоляции между проксимальной и дистальной частями цилиндра покрытие проксимальной части не может находиться в контакте с лекарственным средством, содержащимся в дистальной части; следовательно, данное покрытие может быть выбрано из покрытий, которые, вероятно, взаимодействуют с лекарственным средством.

Недавно специалистами в области биотехнологических лекарственных средств была поднята новая проблема, состоящая в наличии в фармацевтической композиции частиц, которые могут появляться после заполнения контейнера за счет взаимодействия лекарственного средства с покрытием, находящимся на внутренних стенках.

Действительно, эти специалисты сделали наблюдение, что значительные количества частиц довидимого диапазона (то есть частиц размера, составляющего от 0,1 мкм до 100 мкм), в частности агрегатов белка, в фармацевтическом растворе могут быть вредны для пациентов, и, следовательно, рекомендуют тщательно контролировать уровень частиц в данном диапазоне размера.

В этом отношении может быть сделана ссылка на статью "Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality" авторов John F. Carpenter et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No 4, April 2009.

Эти рекомендации приводят в результате к более строгим нормам в отношении максимально допустимого уровня частиц, определенного Фармакопеей США (USP (от англ. United States Pharmacopeia) 31 <788>) и Европейской фармакопеей (ЕР 6 <2.9.19>).

Эти нормы налагают тяжелое бремя не только на сами фармацевтические фирмы, но также на изготовителей инъекционных устройств, поскольку необходимо избегать высвобождения частиц из контейнеров в фармацевтическую композицию.

В документе WO 2010/092536 раскрыт метод пиролиза для образования покрытия в медицинском инъекционном устройстве в целях улучшения скольжения поршня.

Тем не менее, данный документ не направлен на упомянутую выше проблему частиц.

Таким образом, необходимо разработать медицинское инъекционное устройство, проявляющее высокую совместимость с чувствительными лекарственными средствами, хранящимися внутри в течение длительного периода времени, в целях соответствия нормам Фармакопей в отношении уровня частиц в лекарственном средстве, при этом все же обеспечивая благоприятные характеристики в отношении скольжения поршня внутри цилиндра, где слой смазки поддерживает его целостность со временем.

Цель изобретения состоит в разработке таких инъекционных устройств.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объект изобретения представляет собой применение силиконового масла, обработанного плазмой, в качестве покрытия в медицинском инъекционном устройстве, включающем цилиндр и поршень в скользящем контакте внутри цилиндра, для ограничения числа частиц, находящихся на поверхности покрытия, и для ограничения числа частиц, высвобождаемых в фармацевтическую композицию, содержащуюся в инъекционном устройстве.

По меньшей мере часть фармацевтической композиции, содержащейся в данном медицинском инъекционном устройстве, находится в контакте с покрытием.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения покрытие состоит из сшитого силикона.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения применение предназначено для увеличения силы трения скольжения поршня внутри цилиндра по сравнению с медицинским инъекционным устройством, имеющим силиконовое покрытие, не обработанное плазмой.

Толщина покрытия предпочтительно составляет от 90 до 400 нм.

Сила трения скольжения поршня составляет от 1 до 8 Н, предпочтительно от 1,5 до 6 Н.

Согласно воплощению изобретения цилиндр изготовлен из стекла.

Согласно воплощению изобретения силиконовое масло состоит из полидиметилсилоксана (ПДМС) от 900 до 1200 сантистоксов, предпочтительно из полидиметилсилоксана 1000 сантистоксов.

Согласно воплощению изобретения инъекционное устройство представляет собой шприц, имеющий внутренний объем 1 мл и диаметр 6,35 мм.

Согласно воплощению изобретения масса покрытия составляет от 0,1 до 0,4 мг.

Согласно воплощению изобретения инъекционное устройство представляет собой предварительно заполненный шприц.

Согласно воплощению изобретения фармацевтическая композиция, содержащаяся в инъекционном устройстве, представляет собой биотехнологическое лекарственное средство.

Следующий объект изобретения представляет собой медицинское инъекционное устройство, включающее:

- цилиндр, имеющий внутреннюю поверхность;

- поршень в скользящем контакте с цилиндром; и

- фармацевтическую композицию внутри медицинского инъекционного устройства и в контакте с внутренней поверхностью цилиндра, где внутренняя поверхность цилиндра включает покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, в контакте с композицией,

где обработка силиконового масла плазмой уменьшает число частиц, находящихся на поверхности покрытия, число частиц, высвобождаемых в фармацевтическую композицию, содержащуюся в медицинском инъекционном устройстве, по сравнению с силиконовым маслом, не обработанным плазмой.

Согласно предпочтительным воплощениям данного устройства, которые можно рассматривать независимо или в комбинации:

- уровень частиц, высвобождаемых в раствор, содержащийся внутри медицинского инъекционного устройства, составляет менее 2,11 частиц на мм² поверхности цилиндра, находящейся в контакте с раствором, при измерении методом затенения;

- уровень частиц, высвобождаемых в раствор, содержащийся внутри медицинского инъекционного устройства, составляет менее 10,56 частиц на мм² поверхности цилиндра, находящейся в контакте с раствором, при измерении методом микроструйной визуализации;

- раствор, содержащийся внутри медицинского инъекционного устройства, представляет собой смесь фосфатно-солевого буферного раствора и фильтрованного твина 80;

- поршень покрыт силиконовым маслом;

- покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, имеет толщину от 90 до 400 нм;

- покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, увеличивает силу трения скольжения для движения поршня внутри цилиндра;

- сила трения скольжения для движения поршня внутри цилиндра составляет от 1 до 8 Н, более предпочтительно сила трения скольжения составляет от 1,5 до 6 Н;

- цилиндр изготовлен из стекла;

- силиконовое масло включает полидиметилсилоксан (ПДМС);

- силиконовое масло имеет вязкость от 900 до 1200 сантистоксов;

- медицинское инъекционное устройство представляет собой шприц, имеющий внутренний объем 1 мл и диаметр 6,35 мм;

- покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, имеет массу от 0,1 и 0,4 мг;

- устройство, заполненное фармацевтической композицией, дает возможность для длительного хранения фармацевтической композиции, соответствующего нормам Фармакопеи в отношении уровня частиц в фармацевтической композиции;

- устройство включает внутри цилиндра биотехнологическое лекарственное средство;

- устройство включает внутри цилиндра одно или более из следующих веществ: белка, пептида, вакцины, ДНК или РНК;

- частицы, находящиеся на поверхности покрытия, и/или частицы, высвобождаемые в фармацевтическую композицию, содержащуюся в медицинском инъекционном устройстве, имеют размер, находящийся в интервале приблизительно от 0,1 мкм до 100 мкм.

Следующий объект изобретения представляет собой способ обработки медицинского инъекционного устройства, включающего цилиндр, имеющий покрытую внутреннюю поверхность, поршень в скользящем контакте с цилиндром, где данный способ включает:

(1) покрытие внутренней поверхности цилиндра слоем силиконового масла; и

(2) воздействие на слой силиконового масла обработки плазмой, уменьшая посредством этого число частиц, находящихся на поверхности покрытия, или число частиц, высвобождаемых в фармацевтическую композицию, содержащуюся в медицинском инъекционном устройстве, когда фармацевтическая композиция находится в контакте с внутренней поверхностью цилиндра, по сравнению с устройством, имеющим цилиндр, покрытый силиконовым маслом, не обработанным плазмой.

Следующий объект изобретения представляет собой способ уменьшения числа частиц, находящихся на поверхности покрытия, или числа частиц, высвобождаемых в фармацевтическую композицию, содержащуюся в медицинском инъекционном устройстве, включающем цилиндр, имеющий покрытую внутреннюю поверхность, поршень в скользящем контакте с цилиндром, фармацевтическую композицию, находящуюся в контакте с внутренней поверхностью цилиндра, где данный способ включает перед помещением фармацевтической композиции в устройство получение покрытия путем:

(1) покрытия внутренней поверхности цилиндра слоем силиконового масла; и

(2) воздействия на слой силиконового масла обработки плазмой, уменьшая посредством этого число частиц, находящихся на поверхности покрытия, или число частиц, высвобождаемых в фармацевтическую композицию, содержащуюся в медицинском инъекционном устройстве, когда фармацевтическая композиция находится в контакте с внутренней поверхностью цилиндра, по сравнению с устройством, имеющим цилиндр, покрытый силиконовым маслом, не обработанным плазмой.

Согласно предпочтительным воплощениям данного устройства, которые можно рассматривать независимо или в комбинации:

- поршень покрывают силиконовым маслом, и поршень, покрытый силиконовым маслом, подвергают воздействию обработки плазмой;

- покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, имеет толщину от 90 до 400 нм;

- покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, увеличивает силу трения скольжения для движения поршня внутри цилиндра;

- сила трения скольжения для движения поршня внутри цилиндра составляет от 1 до 8 Н, предпочтительно данная сила трения скольжения составляет от 1,5 до 6 Н;

- цилиндр изготовлен из стекла;

- силиконовое масло включает полидиметилсилоксан (ПДМС);

- силиконовое масло имеет вязкость от 900 до 1200 сантистоксов;

- предварительно заполненное медицинское инъекционное устройство представляет собой шприц, имеющий внутренний объем 1 мл и диаметр 6,35 мм;

- покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, имеет массу от 0,1 до 0,4 мг;

- устройство заполняют фармацевтической композицией, давая возможность для длительного хранения фармацевтической композиции, соответствующего нормам Фармакопеи в отношении уровня частиц в фармацевтической композиции;

- композиция внутри устройства представляет собой биотехнологическое лекарственное средство;

- композиция внутри устройства представляет собой одно или более из следующих веществ: белка, пептида, вакцины, ДНК или РНК;

- покрытие из силиконового масла, обработанного плазмой, включает сшитый силикон;

- по меньшей мере 90% внутренней поверхности цилиндра покрыто силиконовым маслом;

- плазму получают посредством радиочастот;

- обработка плазмой включает окислительную обработку плазмой, осуществляемую в смеси кислорода и аргона;

- уровень частиц, высвобождаемых в раствор, содержащийся внутри медицинского инъекционного устройства, составляет менее 2,11 частиц на мм² поверхности цилиндра, находящейся в контакте с раствором, при измерении методом затенения;

- уровень частиц, высвобождаемых в раствор, содержащийся внутри медицинского инъекционного устройства, составляет менее 10,56 частиц на мм² поверхности цилиндра, находящейся в контакте с раствором, при измерении методом микроструйной визуализации;

- предпочтительно раствор, содержащийся внутри медицинского инъекционного устройства, представляет собой смесь фосфатно-солевого буферного раствора и фильтрованного твина 80;

- частицы, находящиеся на поверхности покрытия, и/или частицы, высвобождаемые в фармацевтическую композицию, содержащуюся в медицинском инъекционном устройстве, имеют размер, находящийся в интервале приблизительно от 0,1 мкм до 100 мкм.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Другие признаки и преимущества изобретения станут очевидными на основании приведенного ниже подробного описания со ссылкой на прилагаемые графические материалы, в которых:

Фиг. 1 представляет собой схематический вид поперечного сечения медицинского инъекционного устройства согласно изобретению;

Фиг. 2А и 2В представляют собой схематические изображения измерения методом микроструйной визуализации (также называемого в данном описании измерением с помощью системы подсчета числа частиц в жидкости "HIAC", названной по марке оборудования, изготавливаемого фирмой Hach Lange);

Фиг. 3А и 3В представляют собой схематические изображения измерения методом микроструйной визуализации ("MFI"; от англ. "Micro-Flow Imaging");

На фиг. 4 показано уменьшение числа частиц в покрытии в зависимости от продолжительности обработки плазмой, измеренное с помощью HIAC;

На фиг. 5 показано уменьшение числа частиц в покрытии в зависимости от продолжительности обработки плазмой, измеренное с помощью MFI.

На фиг. 6 показано изменение силы трения скольжения поршня после одного месяца хранения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Со ссылкой на фиг. 1 инъекционное устройство включает контейнер, такой как цилиндр 2, и поршень 3 в скользящем контакте внутри цилиндра 2.

Контейнер 2 инъекционного устройства может быть изготовлен из любого вида стекла или пластмассы, пригодного для медицинских применений.

Поршень 3 может быть изготовлен из любого эластомерного материала, например резины, бутилкаучука, силиконового каучука.

Контейнер 2 и/или поршень 3 может быть ламинирован любым подходящим покрытием, например гидрофильным, гидрофобным покрытием, а также фторированным покрытием.

Поршень 3 может быть адаптирован для соединения со штоком поршня, например, шприца или инъекционного насоса.

С этой целью он включает любые подходящие соединительные средства, например резьбовую часть 31 и т.д.

Конец 20 цилиндра 2, противоположный поршню 3, может быть адаптирован для соединения с иглой 4, колпачком или катетером, либо может включать несъемную иглу.

Внутренняя стенка 21 цилиндра 2 покрыта смазочным слоем 5, представляющий собой слой силикона, обработанного плазмой.

Образование покрытия 5 согласно воплощению изобретения предпочтительно включает на первой стадии покрытие внутренних стенок цилиндра силиконовым маслом.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения смазочный слой распыляют на внутренней стенке цилиндра 2.

С этой целью в цилиндр 2 можно вводить устройство, включающее одну или несколько наконечников, и перемещать вдоль цилиндра таким образом, чтобы равномерно нанести силиконовый слой на внутреннюю стенку цилиндра.

На второй стадии этот способ включает воздействие на слой силиконового масла обработки плазмой.

С этой целью смазанный контейнер помещают в плазменный реактор и генерируют плазму в реакторе.

Для достижения обработки плазмой возможны различные плазменные процессы.

Тем не менее, в предпочтительном воплощении обработка плазмой представляет собой окислительную плазму, образующуюся, например, под смесью кислорода и аргона, например от 15% до 30% кислорода и от 30% до 70% аргона, предпочтительно 25% кислорода и 75% аргона.

Плазма может быть получена с помощью радиочастоты (то есть при частоте от 10 до 20 МГц, предпочтительно от 11 до 14 МГц), при мощности, находящейся в диапазоне от 50 Вт до 300 Вт, предпочтительно от 150 до 220 Вт, и в вакууме 10-100 мТорр в абсолютном значении.

Время воздействия на покрытие в характерном случае выбрано от 1 секунды до 60 секунд, предпочтительно от 10 до 40 секунд.

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что такие параметры выбирают в зависимости от геометрического строения плазменного реактора, объема инъекционного устройства, расположения инъекционных устройств внутри плазменного реактора, толщины смазочного слоя и т.д., с целью получения надлежащей обработки в соответствии с применяемым оборудованием, а также с объектами, подлежащими обработке.

В результате плазменной обработки силикон покрытия сшивается.

Согласно предпочтительному воплощению смазочный слой 5 представляет собой силиконовый слой, такой как полидиметилсилоксан (ПДМС).

Вязкость силиконового слоя может предпочтительно составлять от 900 до 1200 сантистоксов.

Более предпочтительно смазочный слой представляет собой ПДМС 1000 сантистоксов.

Смазочный слой наносят таким образом, чтобы покрыть основную часть внутренней стенки 21 цилиндра.

Предпочтительно смазочное покрытие 5 покрывает по меньшей мере 90% внутренней поверхности цилиндра 2.

Предпочтительно смазочное покрытие 5 имеет толщину, составляющую от 90 нм до 400 нм, предпочтительно приблизительно 150 нм.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения поршень также смазан, чтобы дополнительно уменьшить силу трения скольжения.

В предпочтительном примере поршень представляет собой резиновый поршень, покрытый защитным слоем Flurotec®, продаваемым фирмой West Pharmaceutical Services, и дополнительно силиконизированный ПДМС DC-360.

Поскольку частицы индуцируются взаимодействием фармацевтической композиции 6 и смазочного покрытия 5, существует прямая связь между числом частиц и площадью поверхности покрытия: чем больше поверхность покрытия, тем выше количество частиц.

Показано, что при покрытии согласно воплощению изобретения уровень частиц, находящихся в растворе 6, ниже 2,11 частиц на мм² поверхности смазочного покрытия при измерении методом HIAC и ниже 10,56 частиц на мм² поверхности смазочного покрытия при измерении методом MFI.

Как показано на увеличенном изображении фиг. 1, в процессе эксплуатации предварительно заполненного медицинского инъекционного устройства наличие частиц довидимого диапазона, связанных с покрытием, может вызывать три проблемы, которые решены изобретением.

Первую проблему составляют силиконовые частицы А (например, капли), высвобождаемые в фармацевтическую композицию 6 и, таким образом, находящиеся в растворе.

Вторую проблему составляют агрегаты или денатурированные лекарственные средства (обозначенные как В), находящиеся в фармацевтическом растворе 6, а также образующиеся в результате взаимодействия фармацевтической композиции 6 и силиконовых частиц А.

Третью проблему составляют силиконовые частицы (обозначенные С) из покрытия 5, высвобождаемые в фармацевтический раствор 6 вследствие механического трения поршня вдоль стенок цилиндра.

При силиконовом слое, обработанном плазмой, согласно воплощению изобретения уровень частиц, находящихся на поверхности покрытия, значительно уменьшается, что подразумевает, что уменьшается уровень частиц довидимого диапазона, которые могут высвобождаться в фармацевтическую композицию или находиться в контакте с фармацевтической композицией в процессе эксплуатации инъекционного устройства.

Вследствие этого риск агрегации белков в самом растворе за счет адсорбции, создаваемой на каплях силикона, а также риск адсорбции белков на поверхности цилиндра значительно снижены.

Таким образом, покрытие предварительно заполненного инъекционного устройства остается стабильным со временем, что означает, что за счет потенциального взаимодействия с покрытием, находящимся на поверхности контейнера, не происходит или происходит лишь небольшая агрегация или денатурация лекарственных средств.

Кроме того, поскольку силиконовые частицы, вероятно, высвобождаются в фармацевтическую композицию в очень небольшом количестве, они не создают какого-либо фона, который был бы вреден для мониторинга агрегации белков.

Покрытие в медицинском контейнере в соответствии с воплощением настоящего изобретения также проявляет благоприятные механические свойства. Например, расслоение или разрушение покрытия не происходит при сильном движении (в результате, например, перевозки), а также при резких изменениях температуры. Покрытие остается прикрепленным к цилиндру, и ни один элемент не отделяется от него.

Следующий эффект согласно воплощению настоящего изобретения состоит в том, что упомянутые выше технические эффекты, то есть хорошие свойства трения скольжения и благоприятные механические свойства, остаются стабильными в течение длительного периода времени, например от 12 до 24 месяцев.

Это особенно важно при хранении предварительно заполненного медицинского контейнера в различных условиях и положениях, перевозке на дальние расстояния, а затем при конечном применении для инъекции фармацевтической композиции пациенту после длительного периода хранения в заполненном состоянии.

Другое преимущество воплощения изобретения состоит в том, что никаких дополнительных химических веществ не вносится в медицинский контейнер, поскольку единственное химическое вещество составляет классическое силиконовое масло, уже применяемое и допущенное к такому применению.

Это снижает риск непредсказуемых побочных эффектов.

При уровне частиц ниже 2,11 частиц/мм² поверхности цилиндра, находящейся в контакте с лекарственным средством, при измерении методом HIAC и ниже 10,56 частиц/мм² поверхности цилиндра, находящейся в контакте с лекарственным средством, при измерении методом MFI полученное медицинское инъекционное устройство удовлетворяет упомянутым выше требованиям, то есть обладает высокой совместимостью с вакцинами и биотехнологическими лекарственными средствами, хорошими характеристиками трения скольжения, благоприятными механическими свойствами и сохранением этих свойств в течение длительного периода времени (например, от 12 до 24 месяцев).

При сравнении количества частиц, находящихся в контейнере, имеющем силикон, обработанный плазмой, с аналогичным контейнером, включающим покрытие из силиконового масла, не обработанного плазмой, приведенные выше значения, соответственно, согласуются с уменьшением числа частиц, составляющим по меньшей мере 70% (при измерении методом HIAC) и по меньшей мере 90% (при измерении методом MFI).

Экспериментальные протоколы этих измерений подробно описаны ниже.

В предпочтительном воплощении сила трения скольжения, то есть сила, требующаяся для движения поршня в цилиндре 2, увеличивается на 0,75-1,0 Н по сравнению с аналогичным контейнером, включающим смазку из силиконового масла, не обработанного плазмой.

Даже если увеличение силы трения скольжения обычно в значительной степени избегается специалистом в данной области техники, автор изобретения смог привести в соответствие это увеличение, а также резкое снижение в отношении уровня частиц, с ожидаемыми свойствами медицинского инъекционного устройства.

Вследствие этого медицинское инъекционное устройство в соответствии с воплощением изобретения можно выгодно применять в качестве предварительно заполненного инъекционного устройства, то есть инъекционного устройства, заполненного фармацевтической композицией перед продажей или доставкой конечным пользователям.

Под фармацевтической композицией подразумевают любую жидкость, производимую фармацевтической промышленностью и доставляемую пациентам с терапевтической или диагностической целью.

В частности, фармацевтическая композиция, заполняющая медицинское инъекционное устройство согласно изобретению, может представлять собой лекарственное средство, содержащее белки, например вакцину, иммуноглобулин или любое другое биотехнологическое лекарственное средство.

Например, медицинское инъекционное устройство представляет собой предварительно заполненный шприц.

Методы измерения уровня частиц

Чтобы измерить уровень частиц, находящихся на поверхности цилиндра, инъекционное устройство заполняют раствором и измеряют уровень частиц, высвобождающихся в этот раствор.

Используемый раствор представляет собой смесь 10 г/л фосфатно-солевого буферного раствора и 2,13 мг/л твина 80, профильтрованного через фильтр 0,22 микрон Stericup™.

Затем раствор хранят в течение 2 часов перед внесением в шприц. Как только шприцы заполнены, их перемешивают в течение 48 ч и выполняют измерение частиц.

В зависимости от размера частиц, которые должны быть обнаружены и определены количественно, можно использовать различные методы и оборудование.

В соответствии с воплощением настоящего изобретения частицы, которые количественно определяют в смазанном медицинском инъекционном устройстве, имеют размер, составляющий от 1 мкм до 100 мкм, предпочтительно от 1 мкм до 10 мкм.

Частицы размера, находящегося в диапазоне от 1 до 100 мкм, называют "частицами довидимого диапазона", тогда как частицы размера более 100 мкм называют "частицами видимого диапазона".

Для таких размеров частиц наиболее подходящие методы подсчета основаны на оптических технологиях: первый метод представляет собой метод затенения (LO; от англ. "Light Obscuration"), второй метод представляет собой метод микроструйной визуализации (MFI; от англ. "Micro Flow Imaging"), и оба метода подробно описаны ниже.

Метод затенения

Метод затенения рутинно используют для обнаружения и измерения частиц довидимого диапазона, находящихся в парентеральных растворах.

Как проиллюстрировано на фиг. 2В, когда частица Р пересекает зону измерения MZ (от англ. "measurement zone") в направлении стрелки, она затеняет (тень S; от англ. "shadow") оптический пучок (например, генерируемый источником света L, таким как лазерный диод с длиной волны 680 нм), что приводит в результате к изменению силы сигнала на детекторе D.

Затем это изменение сигнала уравнивают с эквивалентным сферическим диаметром частицы на основании калибровочной кривой, построенной с использованием полистирольных сфер известного размера.

Устройства, основанные на данной технологии, продаются под торговым названием HIAC, например, фирмой Hach Lange.

Преимущества такого устройства затенения состоят в том, что его легко использовать, и оно является автоматизированным и быстрым.

Диапазон размера частиц, измеренный с помощью такого устройства, в характерном случае составляет от 2 до 400 мкм.

Чтобы обеспечить высокую точность, устройство необходимо использовать с большими объемами раствора (более 3 мл, что превышает объем одного шприца на 1 мл), что подразумевает, что оно не дает возможность анализировать контейнеры по одному.

Следовательно, как проиллюстрировано на фиг. 2А, несколько устройств 1 (в данном случае показано только одно) приходится сливать в промежуточный контейнер 10 большего размера (например, в стакан), а затем анализировать содержимое этого промежуточного контейнера 10 с помощью устройства затенения.

Жидкость, используемая для выполнения измерения уровня частиц, представляет собой ВДИ (воду для инъекций).

Протокол описан ниже.

Сначала оборудование HIAC промывают смесью ВДИ и изопропилового спирта (соотношение 50/50), затем только ВДИ.

Все стеклянные части (промежуточные контейнеры для слива содержимого тестируемых контейнеров) также промывают ВДИ, чтобы число частиц, имеющих размер менее 10 мкл, составляло менее 1 частицы/мл.

Между каждыми циклами измерения пропускали чистый контроль с ВДИ, чтобы проверить чистоту образца в ячейке и стеклянных частей.

Затем фармакопейные нормы проверяют на ВДИ, слитой из контейнеров. Это означает, что поршень двигают в дистальном направлении, чтобы вытолкнуть ВДИ через наконечник контейнера в промежуточный контейнер 10.

Обычно программа состоит из четырех циклов измерений по 3 мл, где первый цикл отбрасывают с более чем 3 мл во избежание пузырей воздуха.

В случае инъекционного устройства на 1 мл 15 устройств сливают в общий приемник 10 с целью получения объема, требующегося для анализа.

Микроструйная визуализация MFI представляет собой струйную микроскопическую технологию, которая работает путем снятия изображений суспендированных частиц в проточном потоке.

Для приспособления к желаемому диапазону размера и качеству изображения доступны различные установки увеличения.

Изображения используют для построения базы данных частиц, включающей число, размер, прозрачность и параметры формы.

Данную базу данных можно запрашивать для получения распределений размера частиц и выделения субпопуляций, используя любой измеренный параметр.

Подходящее оборудование продается, например, Brightwell Technologies (например, MFI DPA4200).

Раствор прокачивают через инъекционный наконечник контейнера, и он проходит через проточную ячейку.

Как проиллюстрировано на фиг. 3B, камера С снимает несколько изображений небольшой зоны MZ проточной ячейки FC с известной частотой кадров.

На каждом изображении отличия контрастности элементов изображения от калиброванного фона означают, что там находится частица Р. Затем получают цифровое изображение частицы.

Таким образом, получают дополнительные характеристики (размер, форма и т.д.).

За счет визуализации частиц преимущество данного устройства состоит в том, что оно дает возможность делать различия между пузырем воздуха и каплей силиконового масла.

Измеряемый диапазон размера частиц в характерном случае составляет от 1 до 100 мкм.

Протокол описан ниже.

Сначала проверяют целостность проточной ячейки, чтобы гарантировать, что все измерения будут точными.

Затем контролируют чистоту проточной ячейки и системы трубок с помощью чистого контроля с ВДИ (число частиц должно быть менее 100 частиц/мл).

Можно выполнить цикл измерения с сертифицированными гранулами (например, размером 5 или 10 мкм при концентрации 3000 частиц/мл).

Программа измерения обычно состоит в циклах измерения по 0,5 мл, разделенных промывками по 0,2 мл.

В данном случае, в отличие от протокола анализа, используемого для метода затенения, несколько шприцов не сливают в общий приемник.

Вместо этого, как показано на фиг. 3A, поршень 3 каждого анализируемого шприца извлекают, и 0,5 мл раствора переносят пипеткой из шприца 2 в оборудование.

Стадию промывания выполняют между анализами каждого шприца.

В зависимости от выбранного метода подсчета частиц измеряемый уровень частиц может значительно варьировать.

Согласно воплощению настоящего изобретения уровень частиц при измерении методом HIAC, как описано выше, составляет менее 2,11 частиц/мм² поверхности контакта между цилиндром и раствором, тогда как измерение методом MFI, как описано выше, показывает уровень частиц менее 10,56 частиц/мм² поверхности контакта между цилиндром и раствором.

Измерение свойств трения скольжения с целью оценки силы трения скольжения стеклянный шприц длиной 1 мл, закрытый поршнем Daikyo Flurotec®, заполняют ВДИ, после чего соединяют с устройством вытягивания-сжатия (Lloyd LRX Plus), чтобы вызвать скольжение поршня внутри контейнера.

Затем, чтобы оценить поведение покрытия со временем, измерение силы трения скольжения выполняют на шприцах, покрытых 0,25 мг силикона, подвергнутого обработке плазмой при "Т0", что означает сразу после образования покрытия на поверхности шприца, и при "Т1", что означает через 1 месяц при 40°С и относительной влажности 75%.

Параллельно проводят визуальную проверку, чтобы гарантировать, что расслоение или разрушение не произошло за период, составляющий один месяц.

Результаты таких экспериментов можно видеть на фиг. 6, где значения силы трения скольжения сразу после обработки плазмой составляют от 3,9 Н до 6,6 Н, тогда как при Т1 через один месяц значения силы трения скольжения составляют от 3,4 до 6,6 Н.

Таким образом, можно сделать вывод, что покрытие, обработанное плазмой, не портится со временем, поскольку измерения трения скольжения остаются в допустимых диапазонах, означающих от 1 Н до 8 Н.

Экспериментальные данные

Далее проиллюстрированы экспериментальные данные, полученные на медицинском контейнере, представляющем собой стеклянный шприц длиной 1 мл.

Для такого шприца цилиндр имеет внутренний диаметр, составляющий 6,35 мм.

Поршень представляет собой резиновый поршень Flurotec®, дополнительно силиконизированный ПДМС DC-360.

Чтобы получить силиконовый слой, имеющий толщину от 90 до 400 нм, где средняя толщина составляет 150 нм, внутри цилиндра распыляли от 0,1 до 0,4 мг силиконового масла с помощью распылительного устройства.

Используемое силиконовое масло представляло собой 1000-сСт DC-360 ПДМС.

Затем производили обработку плазмой со смесью кислорода и аргона с помощью радиочастоты при мощности, находящейся в диапазоне от 50 до 300 Вт, и в вакууме 10-100 мТорр в абсолютном значении.

Уровень частиц измерен как методом затенения HIAC, так и методом MFI в соответствии с экспериментальными протоколами, описанными выше.

При первом методе уровень частиц составлял менее 1500 частиц/мл.

На фиг. 4 показано уменьшение уровня частиц на покрытии в зависимости от продолжительности обработки плазмой, измеренное методом HIAC.

Кривая (а) соответствует массе силикона, составляющей 0,25 мг, тогда как кривая (b) соответствует массе силикона, составляющей 0,40 мг.

Чем больше масса силикона, тем более длительную обработку плазмой нужно применять, чтобы достичь такого же уровня частиц.

При втором методе уровень частиц составлял менее 7500 частиц/мл и даже менее 4800 частиц/мл.

На фиг. 5 показано уменьшение числа частиц покрытия в зависимости от продолжительности обработки плазмой, измеренное методом MFI.

Коробчатые диаграммы (а) соответствуют инъекционному устройству с силиконовым покрытием массой 0,15 мг, тогда как коробчатые диаграммы (b) соответствуют инъекционному устройству с силиконовым покрытием массой 0,40 мг.

Поскольку поверхность цилиндра, находящаяся в контакте с фармацевтической композицией, составляет приблизительно 710 мм², уровни частиц соответствуют менее 2,11 частиц на мм² покрытия и менее 10,56 частиц на мм² покрытия соответственно.

Хотя конкретные воплощения изобретения описаны со ссылкой на графические материалы, специалисты в данной области техники могут выполнять модификации и изменения таких воплощений без отклонения от объема и сущности изобретения. Соответственно, приведенное выше подробное описание подразумевают скорее как иллюстративное, чем как ограничивающее. Изобретение определено прилагаемой формулой изобретения, и все изменения в отношении изобретения, находящиеся в пределах значения и диапазона эквивалентности формулы изобретения, включены в его объем.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к медицинским инъекционным устройствам, и в частности к применению слоя силиконового масла, обработанного плазмой, в качестве покрытия для медицинского инъекционного устройства. Применение силиконового масла, обработанного плазмой, в качестве покрытия (5) в медицинском инъекционном устройстве (1), предварительно заполненном фармацевтической композицией, включающем цилиндр (2) и поршень (3), находящийся в скользящем контакте внутри цилиндра (2), для ограничения числа частиц довидимого диапазона, имеющих размер от 0,1 мкм до 100 мкм, находящихся на поверхности покрытия (5), и для ограничения числа частиц довидимого диапазона, высвобождаемых в фармацевтическую композицию (6), содержащуюся в инъекционном устройстве (1). Изобретение проявляет высокую совместимость с чувствительными лекарственными средствами, хранящимися внутри в течение длительного периода времени, в целях соответствия нормам Фармакопей в отношении уровня частиц в лекарственном средстве, при этом все же обеспечивая благоприятные характеристики в отношении скольжения поршня внутри цилиндра, где слой смазки поддерживает его целостность со временем. 3 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Применение силиконового масла, обработанного плазмой, в качестве покрытия (5) в медицинском инъекционном устройстве (1), предварительно заполненном фармацевтической композицией, включающем цилиндр (2) и поршень (3), находящийся в скользящем контакте внутри цилиндра (2), для ограничения числа частиц довидимого диапазона, имеющих размер от 0,1 мкм до 100 мкм, находящихся на поверхности покрытия (5), и для ограничения числа частиц довидимого диапазона, высвобождаемых в фармацевтическую композицию (6), содержащуюся в инъекционном устройстве (1).

2. Применение по п. 1, где цилиндр (2) изготовлен из стекла.

3. Применение по п. 1, где силиконовое масло состоит из полидиметилсилоксана (ПДМС) вязкостью от 900 до 1200 сантистоксов, предпочтительно полидиметилсилоксана вязкостью 1000 сантистоксов.

4. Применение по п. 1, где масса покрытия (5) составляет от 0,1 до 0,4 мг.