СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2016 года по МПК A61B5/55 

Изобретение относится к неврологии, в частности дифференциальной диагностике умеренных когнитивных нарушений сосудистого или дегенеративного генеза для назначения более активной и патогенетически оправданной терапии на додементной стадии заболевания.

Когнитивные нарушения являются важнейшей медико-социальной проблемой как в нашей стране, так и во всем мире, что связано с высокой распространенностью этой патологии в популяции, обусловленной постарением населения. Частота встречаемости деменции возрастает по мере увеличения возраста: от 2-3% в популяции до 65 лет и до 20-30% в возрасте 80 лет и старше [Дамулин И.В. Применение нимодипина (нимотопа) при сосудистых когнитивных нарушениях. Обозрение. Неврологический журнал. №3, 2012]. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) общее число людей с деменцией будет практически удваиваться каждые 20 лет и составит 65,7 миллиона в 2030 году и 115,4 миллиона в 2050 году [Деменция: приоритет общественного здравоохранения / ВОЗ. 2013].

Наиболее частой причиной деменции является болезнь Альцгеймера (БА). По прогнозам ВОЗ к 2050 году число пациентов с БА в мире составит около 106 миллионов человек [Деменция: приоритет общественного здравоохранения]. В 1984 году Мак Кейном и соавт. разработаны клинические критерии диагностики БА NINCDS-ADRDA [The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association McKhann G., Drachman D., Folstein M. et al. // Neurology. 1984. Vol. 34. P. 939-944]. Однако эти критерии неинформативны на раннем этапе заболевания. В 80-х годах началось активное изучение генетических, нейровизуализационных и биологических маркеров заболевания [Hansson О., Buchhave P., Zetterberg Н., Blennow К., Minthon L., Warkentin S. Combined rCBF and CSF biomarkers predict progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. // Neurobiology of aging. - 2009. - Vol. 2. - N. 30. - P. 165-173]. Стало актуальным изучение додементных когнитивных нарушений (КН), промежуточных между возрастными изменениями когнитивных функций и деменцией. Для их характеристики был предложен термин «умеренные когнитивные расстройства» (УКР) [Petersen R., Smith G., Waring S. et al. «Mild cognitive impairment: clinical charactirization and outcome. Arch. Neurol, 56 (3), 303-308, 1999]. Цереброваскулярные заболевания также могут вызывать умеренные когнитивные нарушения и составляют одну из наиболее частых причин, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. Степень выраженности когнитивных нарушений вариабельна: от минимальных по своим проявлениям расстройств высших мозговых функций до степени деменции. При этом когнитивные нарушения являются одним из серьезных осложнений перенесенного инсульта [Petersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. Res Pract Alzheimer's Dis 2005; 10: 24-32. 2005]. Сосудистые УКР встречаются у 10% лиц в возрасте от 70 до 90 лет и составляют примерно треть всех случаев когнитивных нарушений у пожилых, не достигающих степени деменции. Они увеличивают смертность, инвалидизацию и затраты на медицинские расходы в связи с увеличивающимся количеством пожилых людей в популяции, снижая качество и продолжительность жизни. Однако в практической деятельности данный вариант сосудистых когнитивных нарушений нередко не распознается. Полученные в последнее время данные свидетельствуют о том, что сосудистые УКР потенциально обратимы, поэтому несомненна важность их раннего выявления у лиц с когнитивными расстройствами, не достигающими стадии деменции. Своевременная их диагностика расширяет потенциальные возможности вторичной профилактики и терапевтического воздействия, которые могут отсрочить или даже предотвратить наступление профессиональной и социальной дезадаптации.

Одним из новых и весьма перспективных методов, использующихся для количественной оценки объемного поражения, является воксель-ориентированная морфометрия (ВОМ). В основе данной модели лежит 3-ступенчатая процедура выравнивания, т.е. наложения каждого МРТ-среза на соответствующее сканированное изображение. Далее проводится анализ степени насыщенности серым цветом каждого воксела: измеряется динамика изменения степени насыщенности "серостью" каждой единицы изображения от второго изображения к исходному. Таким образом, становится возможным получить морфологическую разницу мозговых объемом в целом в виде математической модели на каждый срез головного мозга, voxel-by-voxel, без точного предварительного выделения регионов интереса. Это технология специальной математической обработки МРТ-изображений с целью выявления изменений объемов серого и/или белого вещества головного мозга стала широко использоваться в исследовании и диагностике когнитивных нарушений при БА. Однако полученные при этом результаты неоднородны. Не проводилось сравнение данных воксель-ориентированной морфометрии головного мозга между УКР дегенеративного и сосудистого генеза.

В качестве прототипа авторы взяли работу Соколовой Л.П. «Перфузия и кровоснабжение головного мозга при додементных когнитивных расстройствах различного генеза» [РАДИОЛОГИЯ-ПРАКТИКА. №5, 2011, с. 51-57], в которой представлены данные о церебральной перфузии и кровоснабжении головного мозга при додементных когнитивных расстройствах различного генеза, но не представлены диагностические критерии различных видов, в частности сосудистых и дегенеративных УКР, а также не проводилась ВОМ.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности дифференциальной диагностики умеренных когнитивных расстройств сосудистого и дегенеративного генеза.

Технический результат достигается тем, что дифференциальную диагностику умеренных когнитивных расстройств (УКР) проводят путем исследования головного мозга, при этом пациентам с умеренными когнитивными расстройствами проводят воксель-ориентированный морфометрический анализ структурных изображений на магнитно-резонансном томографе и создают в левом и правом полушариях головного мозга маски по регионам интереса - миндалевидное тело, глазничная часть нижней лобной извилины, таламус, гиппокамп, левая парагиппокампальная извилина, левая нижняя височная извилина, рассчитывают отношение объема серого вещества каждой маски в вокселях к общему объему серого вещества головного мозга в вокселях и при отношении объемов масок к общему объему серого вещества головного мозга левого гиппокампа менее 0,006609, правого гиппокампа менее 0,00654, левой парагиппокампальной извилины менее 0,005484, левого миндалевидного тела менее 0,001743, правого миндалевидного тела менее 0,001399 и левой нижней височной извилины менее 0,019112 к общему объему серого вещества головного мозга и отсутствии атрофии миндалевидного тела и таламуса диагностируют дегенеративный генез УКР, а при отношении объема левой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008642, правой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008546, правого таламуса менее 0,004742, левого таламуса менее 0,004872 к общему объему серого вещества головного мозга и отсутствии атрофии гиппокампа и миндалевидного тела диагностируют сосудистый генез УКР.

Способ осуществляется следующим образом. Пациентам с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) проводят воксель-ориентированный морфометрический анализ структурных изображений на MP томографе, которые были получены с помощью последовательности T1-MPR. Параметры сканирования: TR=1940 мс, ТЕ=3,1 мс, угол отклонения FA=8, FOV=25×25 cv, матрица = 256×256, толщина среза = 1 мм. Процедура обработки Т1-взвешенных изображений с помощью пакета SPM 8 (http:www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8) в программе Matlab17 включала в себя этап нормализации полученных результатов в стереотаксическом MNI-пространстве (Montreal Neurological Institutetemplante), сегментации на серое, белое вещество и цереброспинальную жидкость при помощи алгоритма Dartel. Расчет общего объема серого вещества головного мозга пациента производили при помощи утилиты Esay Volumes (http://www.sbirc.ed.ac.uk/LCL/LCL_M1.html). Создают в левом и правом полушариях маски по регионам интереса - миндалевидное тело, глазничная часть нижней лобной извилины, таламус, гиппокамп, левая парагиппокампальная извилина, левая нижняя височная извилина. Объемы серого вещества в зонах интереса определяют с помощью программы WFU_PickAtlas (http://www.nitrc.org/projcts/wfu_pickatlas/). Затем рассчитывают отношение объема серого вещества в вокселях каждой маски к общему объему серого вещества головного мозга в вокселях и при наличии у пациента клиники УКР и отношения объемов масок к общему объему серого вещества головного мозга левого гиппокампа менее 0,006609, правого гиппокампа менее 0,00654, левой парагиппокампальной извилины менее 0,005484, левого миндалевидного тела менее 0,001743, правого миндалевидного тела менее 0,001399 и левой нижней височной извилины менее 0,019112 к общему объему серого вещества головного мозга и отсутствии атрофии миндалевидного тела и таламуса диагностируют дегенеративный генез УКР, а при наличии клиники УКР и отношении объема левой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008642, правой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008546, правого таламуса менее 0,004742, левого таламуса менее 0,004872 к общему объему серого вещества головного мозга и отсутствии атрофии гиппокампа и миндалевидного тела диагностируют сосудистый генез УКР.

Комплексное нейропсихологическое и инструментальное обследование провели 58 пациентам с умеренными когнитивными расстройствами. Из них 37 пациентов среднего возраста 68,49±8,17 составили группу УКР сосудистого генеза и 21 пациент среднего возраста 69,76±7,99 группу УКР дегенеративного генеза. В группу контроля вошли 27 здоровых добровольцев среднего возраста 67,56±8,29, не имеющих признаков системных и неврологических заболеваний.

Использовались следующие критерии постановки диагноза умеренных когнитивных расстройств:

- субъективные жалобы пациента на нарушение когнитивных функций;

- отсутствие объективных данных по критериям DSM-IV за наличие деменции;

- 0,5 баллов по Клинической рейтинговой шкале деменции;

- менее 25 баллов и более 17 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций;

- отсутствие выраженного нарушения повседневной активности.

Пациенты собирались в группу с сосудистыми УКР при наличии следующих дополнительных критериев:

- наличие сосудистых факторов риска и более 7 баллов по шкале Хачинского;

- наличие у пациента дисциркуляторной энцефалопатии (по анамнестическим данным и результатам МРТ головного мозга).

Умеренные когнитивные расстройства дегенеративного генеза (по альцгеймеровскому типу) ставились у пациентов с УКР, исходя из следующих критериев:

1) отсутствие сосудистых факторов риска и менее 7 баллов по шкале Хачинского;

2) наличие у пациента атрофии серого вещества в височных долях или отсутствие видимых изменений головного мозга по данным МРТ. Каждому пациенту было проведено МРТ головного мозга в стандартных режимах с использованием Т2, T1, T2d-f, Т2 FLAIR, T1-MPR, a также воксель-ориентированная морфометрия для оценки локализации и степени атрофии серого и белого вещества головного мозга на МР-томографе с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл Magnetom Avanto, Siemens, Erlangen, Германия. Для определения морфологических изменений объема вещества головного мозга у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями проводился воксель-ориентированный морфометрический анализ структурных изображений, которые были получены с помощью последовательности T1-MPR. Параметры сканирования: TR=1940 мс, ТЕ=3,1 мс, угол отклонения FA=8, FOV=25×25 cv, матрица = 256×256, толщина среза = 1 мм. Процедура обработки Т1-взвешенных изображений с помощью пакета SPM 8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8) в программе Matlab 17 включала в себя этап нормализации полученных результатов в стереотаксическом MNI-пространстве (Montreal Neurological Institute template), сегментации на серое, белое вещество и цереброспинальную жидкость при помощи алгоритма Dartel. Для определения объемов серого вещества в зонах интереса с помощью программы WFU_PickAtlas (http://www.nitrc.org/projects/wfu_pickatlas/) были созданы следующие маски в левом и правом полушариях: миндалевидное тело; глазничная часть нижней лобной извилины; треугольная часть нижней лобной извилины; гиппокамп; парагиппокампальная извилина; таламус; левая нижняя височная извилина. Расчет объема серого вещества в каждом из регионов интереса производили при помощи утилиты Easy Volumes. Для графического отображения масок использовали программу Brain Net Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv). Последующую статистическую обработку проводили в программе IBMSPSS 20. Для ВОМ-анализа различий объема серого вещества головного мозга в двух группах был использован двухвыборочный критерий Стьюдента, для корреляции между объемом серого вещества и различными признаками - множественная регрессия. Для визуализации результатов ВОМ, вывода данных статистического анализа и локализации координат использовали программу xjView (http://www.alivelearn.net/xjview8). Все результаты ВОМ как для сравнения групп, так и для корреляций с различными признаками были скорректированы по малому объему (т.е. регионы статистического отличия были локализованы с точностью до 4 мм от локальных максимумов). После чего был проведен ROC-анализ полученных отношений объемов регионов интереса в вокселях к общему объему серого вещества в каждой из групп, включая контрольную. На основании чего были получены пороговые значения, характерные для каждой из групп (табл. 1-12).

Проведение ВОМ в сочетании с нейропсихологическим обследованием пациентов позволяет уже на додементном периоде заболевания уточнить сосудистый или дегенеративный генез умеренных когнитивных расстройств (УКР) и, таким образом, прогнозировать дальнейшее развитие заболевания.

Примеры

Клинический случай 1.

Пациентка К., 78 лет, предъявляет жалобы на умеренное снижение памяти на текущие события. Анамнез заболевания: Около 2 лет появились жалобы на снижение памяти, преимущественно на текущие события. Плохо запоминает имена, события, продолжает работать, трудовые навыки сохранены. Отмечалось максимальное повышение АД до 160/100 мм рт. ст., адаптирована к 130/80 мм рт. ст. без приема гипотензивных препаратов.

Неврологический статус: Сознание ясное. Ориентирована, адекватна. Речь не нарушена. Менингеальные симптомы отрицательные. Зрачки, глазные щели равные. Объем движений глазных яблок полный. Нистагма нет. Чувствительность не нарушена. Лицо симметрично. Глотание, фонация не нарушены. Язык по средней линии. Парезов нет. Мышечный тонус без особенностей. Сухожильные рефлексы живые. Координационные пробы без нарушений. В пробе Ромберга - устойчива. Четких расстройств чувствительности нет. Умеренные когнитивные нарушения.

Анализы: OAK, ОАМ, биохимия крови - триглицериды 2,07 ммоль/л, В12, фолиевая кислота, коагулограмма, гормоны щитовидной железы, RW, ВИЧ, HBsAg, анти HCV в пределах нормальных значений.

ДСМАГ: стеноз правой ВСА 25%. ВП Р300 - нарушение дифференцировки стимулов. Снижение объема оперативной памяти. МРТ головного мозга: очаговой патологии не выявлено. Слабо расширены боковые желудочки, третий желудочек мозга, субарахноидальное пространство полушарий большого мозга. Результаты нейропсихологического обследования: на фоне снижения темпа психической деятельности и значительного снижения внимания наблюдается снижение памяти 9 и больше (проявляющееся в условиях интерференции) и негрубые оптико-пространственные трудности.

При проведении ВОМ и наложении масок на область гиппокампа и миндалевидного тела отмечалось уменьшение объема гиппокампов и миндалевидных тел пациентки в сравнении с группой контроля: отношение объема правого гиппокампа к общему объему серого вещества 0,0056 (при норме больше 0,006712), левого гиппокампа 0,0051 (при норме больше 0,006628), левого миндалевидного тела 0,00152 (при норме больше 0,001844), правого миндалевидного тела 0,00118 (при норме больше 0,001478), левой парагиппокампальной извилины 0,004530 (при норме больше 0,005484), левой нижней височной извилины 0,009895 (при норме больше 0,019112), а также отсутствие атрофии миндалевидного тела и таламуса.

Отсутствие изменений при проведении МРТ в стандартных режимах и уменьшении объема указанных выше зон интереса и отсутствие атрофии миндалевидного тела и таламуса по результатам ВОМ пациентке был поставлен диагноз: энцефалопатия преимущественно дегенеративного генеза. Умеренные когнитивные нарушения. Артериальная гипертензия. Атеросклероз магистральных артерий головы гемодинамически незначимый. Пациентке назначена соответствующая терапия.

Клинический случай 2.

Пациент Ф., 42 лет. Предъявляет жалобы на снижение памяти, нечеткость речи, неустойчивость при ходьбе, нарушение мочеиспускания, онемение в правой кисти. Анамнез заболевания: около 10 лет беспокоят давящие головные боли в затылочной области, преимущественно в вечернее время. Примерно 10 лет назад отмечалось повышение АД до 200/100 мм рт. ст. Наблюдается у терапевта, постоянно принимает гипотензивную терапию. Адаптирован к 140/80 мм рт. ст. На протяжении последних 2-3 лет стал периодически отмечать появление онемения в правой руке, неустойчивости при ходьбе, снижение памяти, нечеткости речи и нарушения мочеиспускания.

Неврологический статус: в сознании, менингеальных симптомов нет. Легкая дизартрия. Парезов нет. Мышечный тонус не изменен. Сухожильные рефлексы D>S. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга пошатывается. Легкая правосторонняя гемигипестезия.

Анализы: OAK, ОАМ, биохимия крови - триглицериды 2,07 ммоль/л, В12, фолиевая кислота, коагулограмма, гормоны щитовидной железы, RW, ВИЧ, HBsAg, анти HCV в пределах нормальных значений.

ДСМАГ: данных, свидетельствующих о гемодинамически значимых стенозах не выявлено.

СМАД на фоне приема гипотензивных препаратов: Дневные часы: среднеинтегральное САД 135,7 мм рт. ст., ДАД 99,7 мм рт. ст., Наибольшее САД 158,0 мм рт. ст., ДАД 114,0 мм рт. ст. Ночные часы: среднеинтегральное САД 130,8 мм рт. ст., ДАД 95,4 мм рт. ст., Наибольшее САД 143,0 мм рт. ст., ДАД 108,0 мм рт. ст.

Консультация логопеда: дизартрия легкой степени выраженности.

Нейропсихологическое обследование: больной контактен, ориентирован. Эмоционально-личностная сфера: снижение общего фона настроения, выраженная аспонтанность в произвольной деятельности. Снижение темпа психической деятельности. Истощаемость психических функций. Умеренное снижение слухоречевой памяти. Легкое нарушение счета. Легкое нарушение конструктивно-пространственных функций. МоСа тест 20 баллов. МРТ-картина множественных лакунарных инфарктов, выраженного лейкоареоза. При проведении ВОМ и наложении масок на область гиппокампа и миндалевидного тела, левой парагиппокампальной и левой нижней височной извилины не отмечалось уменьшение объема заданных областей в сравнении с группой контроля: отношение объема правого гиппокампа к общему объему серого вещества 0,0066 (при норме больше 0,006540), левого гиппокампа 0,00665 (при норме больше 0,006609), левого миндалевидного тела 0,00187 (при норме больше 0,001743), правого миндалевидного тела 0,001443 (при норме больше 0,001399), левой парагиппокампальной извилины 0,00566 (при норме больше 0,005484), левой нижней височной извилины 0,02085 (при норме больше 0,019112), левого таламуса 0,005137 (при норме больше 0,004872), правого таламуса 0,004998 (при норме больше 0,004742). При наложении масок на области левой и правой глазничных частей нижних лобных извилин отмечалось уменьшение объема заданных областей: отношение объема глазничной части левой нижней лобной извилины 0,008443 (при норме больше 0,008642), глазничной части правой нижней лобной извилины 0,008170 (при норме больше 0,008546), правого таламуса 0,004359 (при норме больше 0,004742), левого таламуса 0,004567 (при норме больше 0,004872), а также отсутствие атрофии гиппокампа и миндалевидного тела.

Отсутствие данных за дегенеративный генез когнитивных нарушений и уменьшение объемов глазничных частей обеих нижних лобных извилин, левого и правого таламуса и отсутствие атрофии гиппокампа и миндалевидного тела по результатам ВОМ дает основание диагностировать умеренные когнитивные нарушения сосудистого генеза. Диагноз: Гипертоническая энцефалопатия. Гипертоническая болезнь 3 стадии, III степени с очень высоким риском, умеренные когнитивные нарушения сосудистого генеза.

Изобретение относится к медицине, неврологии, дифференциальной диагностике умеренных когнитивных расстройств (УКР) сосудистого и дегенеративного генеза для назначения более активной и патогенетически оправданной терапии на додементной стадии заболевания. Пациентам с УКР проводят воксель-ориентированный морфометрический анализ структурных изображений на магнитно-резонансном томографе и создают в левом и правом полушариях головного мозга маски по регионам интереса - миндалевидное тело, глазничная часть нижней лобной извилины, таламус, гиппокамп, левая парагиппокампальная извилина, левая нижняя височная извилина. Далее рассчитывают отношение объема серого вещества (СВ) каждой маски в вокселях к общему объему СВ головного мозга (ГМ) в вокселях. При отношении объемов масок к общему объему СВ ГМ левого гиппокампа менее 0,006609, правого гиппокампа менее 0,00654, левой парагиппокампальной извилины менее 0,005484, левого миндалевидного тела менее 0,001743, правого миндалевидного тела менее 0,001399 и левой нижней височной извилины менее 0,019112 к общему объему СВ ГМ и отсутствии атрофии миндалевидного тела и таламуса диагностируют дегенеративный генез УКР. При отношении объема левой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008642, правой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008546, правого таламуса менее 0,004742, левого таламуса менее 0,004872 к общему объему СВ ГМ и отсутствии атрофии гиппокампа и миндалевидного тела диагностируют сосудистый генез УКР. Способ обеспечивает высокую точность дифференциальной диагностики УКР сосудистого и дегенеративного генеза. 12 табл., 2 пр.

Способ дифференциальной диагностики умеренных когнитивных расстройств (УКР), заключающийся в исследовании головного мозга, отличающийся тем, что пациентам с умеренными когнитивными расстройствами проводят воксель-ориентированный морфометрический анализ структурных изображений на магнитно-резонансном томографе и создают в левом и правом полушариях головного мозга маски по регионам интереса - миндалевидное тело, глазничная часть нижней лобной извилины, таламус, гиппокамп, левая парагиппокампальная извилина, левая нижняя височная извилина, рассчитывают отношение объема серого вещества каждой маски в вокселях к общему объему серого вещества головного мозга в вокселях и при отношении объемов масок к общему объему серого вещества головного мозга левого гиппокампа менее 0,006609, правого гиппокампа менее 0,00654, левой парагиппокампальной извилины менее 0,005484, левого миндалевидного тела менее 0,001743, правого миндалевидного тела менее 0,001399 и левой нижней височной извилины менее 0,019112 к общему объему серого вещества головного мозга и отсутствии атрофии миндалевидного тела и таламуса диагностируют дегенеративный генез УКР, а при отношении объема левой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008642, правой глазничной части нижней лобной извилины менее 0,008546, правого таламуса менее 0,004742, левого таламуса менее 0,004872 к общему объему серого вещества головного мозга и отсутствии атрофии гиппокампа и миндалевидного тела диагностируют сосудистый генез УКР.