Способ диагностики субклинической депрессии у пациенток с постмастэктомическим синдромом с поражением центральной нервной системы Российский патент 2022 года по МПК A61B6/03 A61B5/145 

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской визуализации и лабораторной диагностике и может быть использовано для диагностики субклинической депрессии у пациенток с постмастэктомическим синдромом (ПМЭС) с поражением центральной нервной системы (ЦНС).

ПМЭС - совокупность неврологических, патобиомеханических и лимфоциркуляторных нарушений, возникающих после радикального лечения рака молочной железы (РМЖ), существенно нарушающих повседневную активность и работоспособность женщин. По современным данным, синдром возникает у 90% женщин после комплексного лечения. К его проявлениям относят постмастэктомический болевой синдром, вторичную лимфедему верхней конечности, периферическую полинейропатию, вызванную химиотерапией, комплекс церебральных нарушений, а также депрессию.

Депрессия после радикального лечения РМЖ развивается не менее, чем у 25% женщин и сохраняется на протяжении длительного времени, существенно снижая качество жизни пациенток. Патогенетические механизмы развития тревожно-депрессивных расстройств при ПМЭС изучены не до конца. На сегодняшний день считается, что причиной психоэмоциональных нарушений является не только травмирующая операция, но и комплекс органических и функциональных нарушений со стороны ЦНС, возникающих на фоне агрессивного адъювантного лечения и токсического действия опухоли.

Диагностика депрессии у женщин с ПМЭС - актуальная и малоизученная тема. Отсутствие объективных критериев диагноза, особенно при субклинической депрессии, приводит к гиподиагностике заболевания и отсроченному лечению. Субклиническая депрессия обычно определяется как группа депрессивных симптомов, количество, продолжительность и качество которых недостаточны для соответствия критериям большой депрессии Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам IV издания (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders IV/ DSM-IV). Несмотря на то, что субклиническая депрессия не соответствует клиническим критериям большого депрессивного расстройства, она оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни и трудоспособность пациентов.

Известен способ диагностики депрессии с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов с депрессивными расстройствами обнаруживают изменения серого вещества в области лобных долей, гиппокампа, височных долей, таламуса, полосатого тела и миндалевидного тела (Zhang FF, Peng W, Sweeney JA, Jia ZY, Gong QY. Brain structure alterations in depression: Psychoradiological evidence. CNS Neurosci Ther. 2018 Nov; 24(11):994-1003. doi: 10.1111/cns.12835). В то же время, схожие структурные нарушения описаны и при тревожных расстройствах, сосудистой патологии головного мозга, что делает данную методику малоприменимой для дифференциальной диагностики депрессивных расстройств. Кроме того, данная работа посвящена диагностике эндогенной депрессии, а у пациенток с ПМЭС она носит вторичный характер.

Одним из самых перспективных способов оценки функциональных нарушений головного мозга является функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) - методика, основанная на режиме BOLD («blood oxygenation level dependents), который позволяет определить активацию различных зон головного мозга, возникающих в ответ на предъявление того или иного стимула или в покое (Smitha KA, Akhil Raja K, Arun KM, Rajesh PG, Thomas B, Kapilamoorthy TR, Kesavadas C. Resting state fMRI: A review on methods in resting state connectivity analysis and resting state networks. Neuroradiol J. 2017 Aug; 30(4):305-317. doi: 10.1177/1971400917697342).

Известно исследование, обнаруживающее изменения фМРТ у женщин в отдаленном периоде после радикального лечения РМЖ с клинической депрессией (Gawrysiak M.J., Carvalho J.P., Rogers В.Р., Nicholas C.R., Dougherty J.H., Hopko D.R. Neural Changes following Behavioral Activation for a Depressed Breast Cancer Patient: A Functional MRI Case Study. Case Rep Psychiatry. 2012. V. 2012. P. 152916. https://doi.ors/10.1155/2012/152916). В данном исследовании проводили фМРТ пациенткам после лечения РМЖ в режиме BOLD с предъявлением положительных стимулов. При этом нейровизуализационное исследование проводили в течение 30 минут, во время которых пациентки прослушивали выбранную ими приятную музыку. Исследовали корковые и подкорковые структуры головного мозга, входящие в систему вознаграждения. У пациенток с депрессией по результатам фМРТ было обнаружено снижение активации в прилежащем ядре, вентральном полосатом теле, медиальной орбите и дорсолатеральной префронтальной коре, а также повышенная активность в области бледного шара и поясном коры. Данные изменения указывают на сниженную активность системы вознаграждения.

Недостатком данного способа диагностики депрессии является его низкая специфичность, а также отсутствие четких критериев диагностики (Kandilarova S, Stoyanov D, Popivanov ID, Kostianev S. Application of functional magnetic resonance imaging in psychiatric clinical evaluation: Controversies and avenues. J Eval Clin Pract. 2018 Aug; 24(4):807-814. doi: 10.1111/jep.l2906).

Техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала средств диагностики субклинической депрессии у пациенток с ПМЭС с поражением ЦНС.

Заявленный технический результат достигается в способе диагностики субклинической депрессии у пациенток с ПМЭС с поражением ЦНС путем выполнения фМРТ в покое, согласно которому исследуют зоны медиальной префронатальной коры (МПФК), коры клина с двух сторон, зоны с фузиформными извилинами, полюсом правой височной доли, левой парагиппокампальной извилиной, сетью дорзального внимания, полученные изображения совмещают с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных, осуществляют сравнение их с результатами, полученными в группе пациенток с ПМЭС без депрессии, принятыми за норму; дополнительно методом иммуноферментного анализа определяют уровень молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови ICAM-1 и РЕСАМ-1 и при выявлении снижения функциональной коннективности между МПФК и левой парагиппокампальной извилиной, корой клина с двух сторон, фузиформными извилинами, полюсом правой височной доли, усилении отрицательных связей с сетью дорзального внимания по сравнению с нормой и значениях уровня ICAM-1 выше 555 нг/мл и/или уровня РЕСАМ-1 выше 99 нг/мл, диагностируют субклиническую депрессию.

Заявленный способ основан на результатах обследования 26 пациенток с ПМЭС. Средний возраст пациенток составил 46,0±4,8 лет, все пациентки находились в позднем послеоперационном периоде после тотальной мастэктомии по поводу РМЖ, имели различные жалобы и клинические проявления ПМЭС, не связанные с первичным онкологическим процессом. Пациентки не имели признаков прогрессирования онкологического процесса, декомпенсированной соматической патологии, противопоказаний к проведению фМРТ. У всех участвующих в исследовании пациенток был проведен осмотр невролога, сбор жалоб и выявлены различные признаки поражения ЦНС: головные боли (n=15, 58%), головокружения (n=8, 31%), нарушения сна (n=6, 23%), стойкое снижение настроения (n=8, 31%), нарушение концентрации внимания (n=8, 31%), тревожность (n=11, 42%), повышенная утомляемость (n=9, 35%). С целью скрининга субклинической депрессии все пациентки прошли тестирование по шкале PHQ-9 (Patient Health Questionnaire - 9/Опросник состояния здоровья - 9). Согласно критериям (Kroenke K., Spitzer R.L. (2002). The PHQ-9: a new depression diagnostic and severity measure. Psychiatr. Ann. 32 509-521. 10.3928/0048-5713-20020901-06), при общем балле шкалы ниже 4 оценивают отсутствие депрессии, тогда как количество баллов от 5 до 14 указывает на депрессию от легкой до умеренной, а более 15 - от умеренной до тяжелой. В зарубежной литературе у пациентов, набравших от 5 до 14 баллов, судят о наличие субклинической депрессии (Li J, Theng YL, Foo S. Play Mode Effect of Exergames on Subthreshold Depression Older Adults: A Randomized Pilot Trial. Front Psychol. 2020 Oct 26;11:552416. doi: 10.3389/fpsyg.2020.552416. PMID: 33192801; PMCID: PMC7649279). При тестировании по шкале PHQ-9 у 9 из 26 пациенток (35%) общая сумма баллов была от 5 до 14, а также присутствовали жалобы на сниженное настроение, утомляемость, нарушения сна, нарушение концентрации внимания, тревожность, что позволяло установить наличие субклинической депрессии. Более 14 баллов не набрала ни одна пациентка, включенная в исследование.

Всем больным проводили фМРТ в состоянии покоя (последовательность BOLD), направленную на визуализацию функциональной активности нейронных сетей головного мозга в состоянии покоя. Исследование проводили на MP-томографе Siemens Magnetom Trio А Tim 3,0 Т. Пациенты были проинструктированы лежать с открытыми глазами, без фиксации взора. Таким образом, для всех были одинаковые условия состояния покоя, и это оказывало минимальное влияние на зрительную и слуховую рабочие сети головного мозга.

Для статистического анализа использовали непараметрический критерий Мак-Немара для зависимых бинарных показателей. Статистическую обработку и оценку результатов нейровизуализационных исследований как каждого пациента в отдельности, так и их групповой совокупности (данных фМРТ покоя) осуществляли с помощью программного пакета CONN v. 18 (Functional connectivity toolbox), предназначенного для определения взаимосвязей между различными отделами головного мозга, в том числе в динамическом режиме, статистического картирования зон активации, определения структуры различных сетей покоя и рабочих функциональных сетей головного мозга.

Плагин CONN v. 18, работающий на базе программы MATLAB, позволяет провести индивидуальный и межгрупповой анализ сетей пассивного режима работы головного мозга. Использовали анализ roi-to-roi и seed-to-voxel на основе выбора зоны интереса. В дальнейшем проводили постпроцессинг и анализ полученных данных.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0 с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни.

По результатам исследования данных фМРТ в покое у пациенток с субклинической депрессией (9 пациенток) в отличие от группы пациенток без депрессии (17 пациенток), определялись значимые изменения функциональной коннективности головного мозга при выполнении межгруппового статистического анализа (р<0,005) (two-sample t-test, seed-to-voxel).

В табл. 1 представлен результат межгруппового сравнения, который демонстрирует изменения функциональной коннективности между различными областями ЦНС у пациенток с ПМЭС с депрессией по сравнению с пациентками без депрессии.

Как видно из табл. 1, при сравнительном статистическом анализе функциональной коннективности у пациенток с ПМЭС и с депрессией в сравнении с пациентками с ПМЭС без наличия депрессии отмечалось угасание функциональной связанности МПФК с другими структурами сети пассивного режима работы мозга (СПРРМ). Наблюдалось значимое уменьшение числа функциональных связей между МПФК и корой клина, фузиформной извилиной с двух сторон, ослабление связей с корой левой парагиппокампальной извилины, полюсом правой височной доли у пациенток с ПМЭС и наличием депрессии в сравнении с пациентками без нее, а также наблюдалось усиление отрицательных связей с сетью дорзального внимания. У пациенток с наличием субклинической депрессии происходила функциональная реорганизация нейронных сетей с вовлечением СПРРМ с преобладанием процессов разобщения внутри- и межполушарных связей, то есть, значимо нарастали процессы дезорганизации и нейродегенерации (р<0,001)

У пациенток с наличием депрессии в патогенезе ПМЭС отмечалось изменение функциональной коннективности между МПФК и парагиппокампальной извилиной, которая является одним из важнейших центров СПРРМ, своего рода связующим звеном между такими структурами, как МПФК и задней поясной корой с одной стороны и гиппокамп - с другой.

Авторами был проведен научный поиск, в результате которого была проанализирована диагностическая ценность различных лабораторных биомаркеров поражения ЦНС у пациенток с ПМЭС. В качестве исследуемых биомаркеров были выбраны РЕСАМ-1, ICAM-1, нейронспецифическая енолаза (НСЕ) и антитела к NR-2 субъединице NMDA-рецептора (NR-2 антитела). Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, наибольшую диагностическую ценность у пациенток с депрессией имели РЕСАМ-1, ICAM-1.

Результаты количественного исследования уровней молекул межклеточной адгезии представлены в табл. 3 в виде медианы и межквартильного размаха. Как видно из табл. 3, у пациенток с депрессией наблюдается статистически значимое повышение уровней ICAM-1, РЕСАМ-1 по сравнению с пациентками без депрессии.

На основании полученных результатов проведенных исследований были сформулированы диагностические признаки заявленного изобретения.

Полная идентификация изменений в активности головного мозга путем анализа коннективности головного мозга в зоне МПФК сети пассивного режима работы мозга, а также выявление эндотелиальной дисфункции путем количественного определения в сыворотке крови уровней ICAM-1, РЕСАМ-1 с целью объективизации субклинической депрессии позволяет повысить специфичность и чувствительность заявленного способа.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Пациентке с ПМЭС с признаками депрессии - жалобы на стойкое снижение настроения, нарушения сна, нарушение концентрации внимания, тревожность, повышенную утомляемость, 5-14 баллов по шкале PHQ-9, выполняют стандартную комплексную МРТ головного мозга в 3-х взаимно перпендикулярных плоскостях с использованием стандартных импульсных последовательностей Т1-, Т2-, TIRM, MPRAGE для исключения новообразований головного мозга и других выраженных патологических морфологических изменений, а также фМРТ в состоянии покоя последовательность BOLD, направленную на визуализацию функциональной активности нейронных сетей головного мозга в состоянии покоя. Исследование проводят, например, на MP-томографе Siemens Magnetom Trio A Tim 3,0 Т. Пациентку инструктируют лежать с открытыми глазами, без фиксации взора. Область исследования: кора клина с двух сторон, фузиформные извилины с двух сторон, полюс правой височной доли, левая парагиппокампальная извилина, сеть дорзального внимания. Результаты исследования сравнивают с аналогичными результатами, полученными в группе пациенток с ПМЭС без признаков депрессии. Для этого проводят сравнительный анализ карт функциональных связей пациентки с предполагаемой депрессией и группой пациенток без признаков депрессии. Также у пациентки с признаками депрессии проводят количественный анализ уровней ICAM-1, РЕСАМ-1 в сыворотке крови на автоматическом электрохемилюминесцентном анализаторе. При выявлении снижения функциональной коннективности между МПФК с левой парагиппокампальной извилиной, корой клина с двух сторон, правой фузиформной извилиной, полюсом правой височной доли и при усилении отрицательных связей с сетью дорзального внимания и повышении уровня ICAM-1 выше 555 нг/мл и/или РЕСАМ-1 выше 99 нг/мл данные изменения считают значимыми, указывающими на поражение ЦНС и развитие субклинической депрессии.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка П, 48 лет, обратилась с жалобами на отек правой верхней конечности, боли в области правого плечевого сустава, стойкое снижение настроения, быструю утомляемость. Данные жалобы появились после радикального лечения РМЖ в декабре 2018 года: тотальная мастэктомия, химиотерапия, лучевая терапия. На данный момент пациентка получает тамоксифен. Для купирования данных симптомов проводился курс противоотечной терапии, который включал в себя лимфодренажный массаж и бандажирование верхней конечности слева, а также приводился комплекс лечебной физкультуры (ЛФК) курсами 3 раза в год. На постоянной основе пациентка носит компрессионный трикотаж 2 класса компрессии. На фоне лечения пациентка отмечала уменьшение отека правой верхней конечности, однако остальные жалобы сохранялись.

При осмотре: состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Индекс Карновского - 80%, ECOG- 1, ограничение отведения и разгибания в правом плечевом суставе. При периметрии обеих верхних конечностей определялось увеличение окружностей плеча, предплечья и кисти правой верхней конечности по сравнению с левой. МРТ головного мозга - патологических образований не выявлено. Результат анкетирования по шкале PHQ-9 - 7 баллов. Диагноз: ПМЭС.

Выполнена фМРТ по описанной выше методике: полученные изображения совмещены с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных. Во время исследования пациентка находилась в состоянии покоя в положении лежа с открытыми глазами без фиксации взора.

Анализ карт функциональных связей показал снижение функциональной коннективности между МПФК и левой парагиппокампальной извилиной, корой клина с двух сторон, правой фузиформной извилиной, полюсом правой височной доли, а также усиление отрицательных связей с сетью дорзального внимания по сравнению с результатами, полученными в группе пациенток с ПМЭС без депрессии, принятыми за норму.

Также выполнен количественный анализ уровней ICAM-1, РЕСАМ-1 в сыворотке крови. Обнаружено выраженное повышение уровня ICAM-1 - до 844 нг/мл, а также РЕСАМ-1 - до 126 нг/мл. По результатам фМРТ и анализа крови пациентке поставлен диагноз субклиническая депрессия, рекомендована в дополнение противоотечной терапии консультация психотерапевта с целью подбора средств лечения депрессии.

Пример 2. Пациентка В, 36 лет, обратилась с жалобами на постоянные умеренные боли в левой верхней конечности в области предплечья, онемение в области левого плеча, боли в плечевом суставе возникающие при движении руки и в покое, снижение концентрации внимания, нарушения сна, утомляемость, головные боли. Данные жалобы пациентка начала предъявлять в сентябре 2020 года после радикального лечения РМЖ. На данный момент пациентка получает тамоксифен. Был рекомендован курсовой прием нестероидных противовоспалительных средств, курсы ЛФК 3 раза в год. На фоне проведенного лечения пациентка отмечала незначительное уменьшение выраженности болевого синдрома, остальные жалобы сохранялись на прежнем уровне.

При осмотре: состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Индекс Карновского - 80%, ECOG- 1. Снижение поверхностной чувствительности и мышечной силы левой руки. При периметрии обеих верхних конечностей отека обнаружено не было. МРТ головного мозга - патологических образований не выявлено. Результат анкетирования по шкале PHQ-9 - 10 баллов. Диагноз: ПМЭС.

Выполнена фМРТ по описанной выше методике: полученные изображения совмещены с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных. Во время исследования пациентка находилась в состоянии покоя в положении лежа с открытыми глазами без фиксации взора.

Анализ карт функциональных связей показал снижение функциональной коннективности между МПФК и левой парагиппокампальной извилиной, корой клина с двух сторон, правой фузиформной извилиной, полюсом правой височной доли, а также усиление отрицательных связей с сетью дорзального внимания.

Также выполнен количественный анализ уровней ICAM-1, РЕСАМ-1 в сыворотке крови. Обнаружено выраженное повышение уровня ICAM-1 - до 692 нг/мл. По результатам фМРТ и анализа крови пациентке поставлен диагноз субклиническая депрессия, рекомендовано в дополнение к курсу ЛФК консультация психотерапевта с целью подбора средств лечения депрессии.

Пример 3. Пациентка М, 45 лет, обратилась с жалобами на головную боль, утомляемость, тревожность, боль в плечевом суставе. Данные жалобы появились после радикального лечения РМЖ в январе 2015: тотальная мастэктомия, химиотерапия, лучевая терапия. Для купирования данных симптомов был рекомендован прием нестероидных противовоспалительных препаратов, а также приводился комплекс лечебной физкультуры (ЛФК) курсами 3 раза в год. На фоне лечения пациента улучшения не отмечала.

При осмотре: состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Индекс Карновского - 80%, ECOG- 1, болезненность при пальпации плечевого сустава. МРТ головного мозга - патологических образований не выявлено. Результат анкетирования по шкале PHQ-9 - 6 баллов. Диагноз: ПМЭС.

Выполнена фМРТ по описанной выше методике: полученные изображения совмещены с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных. Во время исследования пациентка находилась в состоянии покоя в положении лежа с открытыми глазами без фиксации взора.

Анализ карт функциональных связей показал снижение функциональной коннективности между МПФК и левой парагиппокампальной извилиной, корой клина с двух сторон, правой фузиформной извилиной, полюсом правой височной доли, а также усиление отрицательных связей с сетью дорзального внимания.

Также выполнен количественный анализ уровней ICAM-1, РЕСАМ-1 в сыворотке крови. Обнаружено выраженное повышение уровня РЕСАМ-1 - до 126 нг/мл. По результатам фМРТ и анализа крови пациентке поставлен диагноз субклиническая депрессия, рекомендована консультация психотерапевта с целью подбора средств лечения депрессии.

Заявляемый способ обеспечивает объективность диагностики субклинической депрессии у пациенток с ПМЭС, дает полную идентификацию изменений в активности головного мозга за счет анализа коннективности головного мозга и функции эндотелия путем количественного определения уровня молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови.

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской визуализации и лабораторной диагностике, и может быть использовано для диагностики субклинической депрессии у пациенток с постмастэктомическим синдромом (ПМЭС) с поражением центральной нервной системы. Выполняют функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) в покое. При этом исследуют зоны медиальной префронатальной коры (МПФК), коры клина с двух сторон, зоны с фузиформными извилинами, полюсом правой височной доли, левой парагиппокампальной извилиной, сетью дорзального внимания. Полученные изображения совмещают с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эха с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных. Осуществляют сравнение их с результатами, полученными в группе пациенток с ПМЭС без депрессии, принятыми за норму. Дополнительно методом иммуноферментного анализа определяют уровень молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови ICAM-1 и РЕСАМ-1. При выявлении снижения функциональной коннективности между МПФК и левой парагиппокампальной извилиной, корой клина с двух сторон, фузиформными извилинами, полюсом правой височной доли, усилении отрицательных связей с сетью дорзального внимания по сравнению с нормой и значениях уровня ICAM-1 выше 555 нг/мл и/или уровня РЕСАМ-1 выше 99 нг/мл диагностируют субклиническую депрессию. Способ обеспечивает объективность диагностики, позволяет идентифицировать изменения в активности головного мозга путем анализа коннективности головного мозга и функции эндотелия путем количественного определения уровня молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови. 3 табл., 3 пр.

Способ диагностики субклинической депрессии у пациенток с постмастэктомическим синдромом (ПМЭС) с поражением центральной нервной системы путем выполнения функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) в покое, отличающийся тем, что исследуют зоны медиальной префронатальной коры (МПФК), коры клина с двух сторон, зоны с фузиформными извилинами, полюсом правой височной доли, левой парагиппокампальной извилиной, сетью дорзального внимания, полученные изображения совмещают с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эха с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных, осуществляют сравнение их с результатами, полученными в группе пациенток с ПМЭС без депрессии, принятыми за норму; дополнительно методом иммуноферментного анализа определяют уровень молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови ICAM-1 и РЕСАМ-1 и при выявлении снижения функциональной коннективности между МПФК и левой парагиппокампальной извилиной, корой клина с двух сторон, фузиформными извилинами, полюсом правой височной доли, усилении отрицательных связей с сетью дорзального внимания по сравнению с нормой и значениях уровня ICAM-1 выше 555 нг/мл и/или уровня РЕСАМ-1 выше 99 нг/мл диагностируют субклиническую депрессию.