КОМПОЗИЦИИ АРИПИПРАЗОЛА И СПОСОБЫ ЕГО ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/496 A61K9/06 A61K9/08 A61K47/10 A61K47/32 A61K47/44 A61P25/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области трансдермальной доставки фармацевтических композиций, которые обладают приемлемой in vitro характеристикой и хорошей биодоступностью. В частности, трансдермальные фармацевтические композиции настоящего изобретения включают жидкости или гели арипипразола в лекарственной форме пластыря.

Уровень техники

Арипипразол (ARPZ) является первым из нового класса атипичных нейролептиков (третьего поколения). Биохимически ARPZ является частичным агонистом D2 семейства рецепторов допамина (ссылки 1,2). Активен в отношении положительных и отрицательных симптомов шизофрении (ссылки 3,4). ARPZ представляет собой производное хинолинона в виде белого кристаллического порошка, практически нерастворимого в воде, с низкой температурой плавления (135-140°С), ММ 448,38 г/моль и коэффициентом распределения 4,54.

Раскрытие изобретения

Пример

ARPZ является практически нерастворимым в воде и изготовленным в виде жидкой и гелеобразной лекарственной формы (таблица 1). Все приведенные значения представлены в массовых/объемных процентах (масс./об.).

Таблица 1 Композиция жидкого и гелеобразного состава арипипразола (5% мас./об.)   мас./об мас./об N-метил-2-пирролидон (NMP) 40% 40% Диметилсульфоксид (ДМСО) 40% 40% Этиловый спирт 15% 15% Карбопол 971Р - 0,5% Вода 5% 4,5% Вода 100,00% 100,00%

Оптимальный подбор состава смеси экспериментов был использован, чтобы выбрать количества компонентов состава. Оптимальная композиция из 1% мас./об. до 20% мас./об. ARPZ жидкого состава была вычислена, как содержащая NMP 40%, ДМСО 40%, 15% спирта и 5% воды (таблица 1). Гелеобразный состав должен содержать гелеобразующий агент в диапазоне от около 0,1% до 5% мас./об. и оптимальная композиция APRZ должна находиться в диапазоне от около 1% мас./об. до 20% мас./об. с около 0,5% мас./об. гелеобразующего агента. Таким образом, гелеобразный состав был определен как содержащий NMP 40%, ДМСО 40%, 15% спирта, 0,5% Карбопола 971 и 4,5% воды (табл.1). Однако в таблице 2 перечислены другие комбинации, которые также могут образовать эффективные жидкие и гелеобразные композиции ARPZ в соответствии с настоящим изобретением.

Таблица 2. Интервалы концентрации N-Метил-2-пирролидона (NMP), диметилсульфоксида (ДМСО), этилового спирта и воды в жидкой композиции арипипразола Состав NMP ДМСО Спирт Вода 1. 50 50 - -- 2. 40 40 20 -- 3. 40 40 -- 20 4. 40 40 15 5 5. 40 40 10 10 6. 40 40 5 15 7. 30 30 20 20 8. 30 30 30 10 9. 30 40 25 5 10. 40 30 25 5 11. 45 45 10 0 12. 45 40 10 5

Помимо указанных компонентов другие растворители, известные специалистам в данной области, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут быть использованы для получения жидкой композиции, а также их комбинации, включая, но не ограничиваясь, спирты, такие как, но не ограничиваясь (метил, этил, бутил, пропил, изопропил, изопропилмиристат и др.), гликоли, такие как, но не ограничиваясь (пропилен, полиэтилен, глицерин и т.д.), минеральные масла, растительные масла и другие.

Пример

Оценивали влияние гелеобразующих агентов и их концентрации на проникновение ARPZ через искусственные мембраны и трупную кожу человека и два характерных графика показаны на фиг. 1 и 2. На фиг. 1 продемонстрировано влияние концентрации лекарственного препарата на поток ARPZ через целлюлозную мембрану на основании гелеобразных систем с 0,5% Карбопола 971. На фиг. 2 продемонстрировано общее количество 5% ARPZ проникнувшего через трупную кожу человека на основании гелеобразных систем с 0,5% Карбопола. Оптимальная желаемая композиция гелеобразного состава ARPZ содержит 0,5% мас./об. Карбопола 971. ARPZ может быть сгущен за счет гелеобразующих агентов, включая, но не ограничиваясь, природные полимеры (такие как агар, альгиновая кислота и ее производные, кассия тора, коллаген, желатин, gellum камедь, гуаровая камедь, пектин, каррагинан калия или натрия, трагакант, ксантан и т.д.), полусинтетические полимеры (такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.д.) синтетические полимеры (такие, как карбоксивиниловые полимеры или карбомеры: карбопол 940, карбопол 934, карбопол 971, полоксамер, полиакриламид, поливиниловый спирт, полиэтилен и его сополимеры и т.д.) и глины (например, силикаты и т.д.). Кроме того, помимо целлюлозных мембран ARPZ может быть исследован с другими искусственными мембранами, включая, но не ограничиваясь, силиконовые мембраны (полидиметилсилоксан), мембраны с липосомным покрытием, жидкие мембраны на твердой подложке, лецитиновые органогелевые мембраны и другие. Кроме гелеобразных составов ARPZ могут быть использованы другие лекарственные формы, включая, но не ограничиваясь, мази, кремы, эмульсии, липосомы и т.д.

Пример

Оценивали влияние усилителей на поток ARPZ через кожу трупа человека и показали на фиг. 3. На фиг. 3 продемонстрировано общее количество лекарственного препарата, проникнувшего через трупную кожу человека, исходя из 5% ARPZ в гелеобразных системах с 0,5% Карбопола с усилителями (жирные кислоты). Желаемая оптимальная композиция гелеобразного состава ARPZ содержала лауриновую и миристиновую кислоты. Помимо усилитей в виде лауриновой и миристиновой кислоты, на трансдермальную доставку ARPZ может быть оказано влияние усилителей включая, но не ограничиваяся, воду, сульфоксиды и подобные химические вещества, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид (ДМА), диметилформамид (ДМФ), децилметилсульфоксид (DCMS) и т.д., azone, пирролидоны N-метил-2-пирролидон (NMP), 2-пирролидон (2р) и т.д., сложные эфиры жирных кислот (бутилэтаноат, этилэтаноат, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, метилэтаноат и т.д.), жирные кислоты (капроновую, каприловую, лауриновую, олеиновую, миристиновую, линолевую, стеариновую, пальмитиновую и т.д.), спирты, жирные спирты и гликоли (nathanol, додеканол, пропиленгликоль, глицерин и т.д.), мочевина, эфирные масла, терпены и терпеноиды (лимонен, тимол, цинеол и т.д.), липосомы, ниосомы, трансферсомы, этосомы т.д.

Пример

Влияния рН на проникновение ARPZ через трупную кожу человека были исследованы и показан характерный график на фиг. 2. Предпочтительная оптимальная композиция ARPZ гелеобразного трансдермального состава имела рН в диапазоне приблизительно от 6 до 7. Кроме указанных оптимальных значений рН трансдермальная доставка ARPZ может зависеть от рН величин вне предпочтительного диапазона, но в меньшей степени. Таким образом, настоящее изобретение также может быть осуществлено вне предпочтительного диапазона рН приблизительно 6 до 7, в зависимости от условий использования.

Системы настоящего раскрытия могут доставить ARPZ при потоке между 50 мкг/ch-2.h и 800 мкг/ch-2.h, которые могут производить необходимые терапевтические уровни ARPZ в крови. Скорость потока может быть изменена путем изменения таких параметров, как начальная концентрация ARPZ, площадь поверхности пластыря, рН состава, композиция доставки, тип усилителя и композиция и т.д., в соответствии с принципами настоящего изобретения.

Оптимальный терапевтический результат требует не только правильного выбора препарата, но и эффективной доставки лекарственного препарата. Соблюдение режима терапии психотропного лекарственного препарата за счет строгого расписания регулярного приема лекарственного средства имеет большое значение. Во многих случаях пероральное введение психотропных средств считается менее, чем оптимальной системой доставки из-за того, что не всегда пациенты соблюдали режим (ссылка 5). Трансдермальная доставка психотропных лекарственных препаратов, особенно с длительной продолжительностью действия, была бы полезна для соблюдения режима приема лекарства, особенно среди гериатрического населения. Кроме того, потенциальные преимущества трансдермальной доставки ARPZ являются следующими: отсутствие эффекта первого прохождения через печень (пресистемный метаболизм), тем самым уменьшая возможность избыточной или недостаточной дозировки; больше возможностей для прекращения введения препарата простым удалением пластыря, обеспечение упрощенного терапевтического режима, способствуя тем самым соблюдению режима приема лекарства среди гериатрического населения.

Ссылки

1. Inoue, T., Domae, M.,Yamada, K., and Furukawa, T. Effects of the novel antipsychotic agent 7-([4-2,3-dichlorophenylo-1-piperazinyl] b Neuroutyloxyo-3,4-dihydro2 (1H) -quinolinone (OPC-14597) on prolactin release from the rat anterior pituitary. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996;277(1):137-143.

2. Burris. K.D., Moiski, T.F., Ryan. E., Xu, C., Tottori, K., Kikuchi, T., Yocca, F.D, and Molinoff, P.B. Aripiprazole is a high affinity partial agonist at human D2 dopamine receptors. Int. J.Neuropsychopharmacol. 2000; 3(Supp1.1), S129.

3.Petrie, J.L., Saha ,A.R., and McEvoy, J.P. Aripiprazole, a new atypical antipsychotic: Phase II clinical trial results. Eur.Neuropsychopharm 1997; 7 (Supp1 2): S227.

4. Saha, A.R., McQuade. R., Carson, W.H., Ali,M., W., Durbar, G.C., and Ingenito,G. Efficacy and safety of Aripiprazole and Risperidone vs.Placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. World J. Biol Psych 2001; 2 (Supp1 1): 305S.

5. Geeta, A., Sanju, D., Psychotropic Drugs and Transdermal Delivery. An Overview. Int. J. of Pharma and Bio Science, 2001; V 1(2).

Изобретение относится к медицине. Описана композиция жидкого или гелеобразного состава, содержащая арипипразол в форме пластыря для трансдермальной доставки. Композиция обладает приемлемой in vitro характеристикой и хорошей биодоступностью. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая арипипразол в лекарственной форме для трансдермальной доставки, при этом композиция содержит:
арипипразол в количестве от 1 до 20% мас./об.;
усилитель; и
гелеобразующий агент в количестве от около 0,1 до 5% мас./об., который выбирают из группы, состоящей из природных полимеров, полусинтетических полимеров, синтетических полимеров, карбоксивиниловых полимеров или карбомеров, полоксамера, полиакриламида, поливинилового спирта, полиэтилена и его сополимеров;
при этом лекарственную форму выбирают из группы, состоящей из пластыря, мази, крема, эмульсии и липосомы,
при этом рН композиции составляет приблизительно от 6 до 7,
и композиция дополнительно содержит приблизительно 40% N-метил-2-пирролидона, 40% диметилсульфоксида, 15% спирта и 5% воды.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой арипипразол находится в гелеобразной или жидкой форме.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, находящаяся в форме жидкости и содержащая спирт, гликоль, минеральное масло и/или растительное масло.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой усилитель выбран из группы, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, воды, сульфоксидов, диметилсульфоксида, диметилацетамида, диметилформамида, azone, пирролидонов, сложных эфиров жирных кислот, жирных кислот, спиртов, жирных спиртов и гликолей, мочевины, эфирных масел, терпенов и терпеноидов, липосом, ниосом, трансферсом и этосом.