ИНТРАВАГИНАЛЬНЫЕ УСТРОЙСТВА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОЙ ДОСТАВКИ ЛУБРИКАНТОВ Российский патент 2016 года по МПК A61M29/04 A61M31/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка претендует на приоритет относительно предварительной заявки США № 61/413238, поданной 12 ноября 2010 года, предварительной заявки США № 61/516 582, поданной 5 апреля 2011 года, и предварительной заявки США № 61/542552, поданной 3 октября 2011 года, содержание каждой из которых включено сюда в качестве ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Данная технология относится к средствам и способам интравагинальной доставки лубрикантов, в том числе, например, водных и неводных, в том числе гипоосмотических, изоосмотических и гиперосмотических лубрикантов, воды и гелей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Сухость влагалища является распространенной проблемой для многих женщин. Хотя традиционно считается, что это явление возникает у женщин в постменопаузе, оно может возникнуть в предменопаузальном и перименопаузальном возрасте, а также на протяжении всей их жизни. Современные способы терапии для увеличения вагинальной влаги включают смазочные кремы или желе, кремы с эстрогеном местного использования и ЗГТ (заместительная гормональная терапия). Смазочные желе часто пачкают при использовании и обеспечивают непродолжительное, временное облегчение. Кремы с эстрогеном местного использования, если они применяются на регулярной основе, могут абсорбироваться в системный кровоток. Это может вызвать стимуляцию эндометрия и привести к гиперплазии эндометрия и карциноме. ЗГТ широко применяется и эффективно облегчает симптомы, например, вагинальной атрофии, и, следовательно, сухости влагалища. Тем не менее, последние исследования показывают, что ЗГТ может увеличить риск сердечных приступов, инсульта, тромбообразования и рака молочной железы у некоторых женщин.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0004] На ФИГ. 1 показан иллюстративный вариант воплощения интравагинального устройства (ИВУ) данной технологии, представленный интравагинальным кольцом (ИВК), которое имеет один сегмент и множество прорезей. ИВК изготовлено из гидрофобной эластомерной трубки, которая в полости содержит вагинальный лубрикант. Концы трубки соединены пробкой, которая укладывается в каждый конец трубки.

[0005] На ФИГ. 2 A-F показано шесть иллюстративных вариантов воплощения ИВК данной технологии. На ФИГ. 2А изображено ИВК, изготовленное из полупроницаемого эластомера 10, чтобы обеспечить диффузию лубриканта из полости 30 через гидрофильный эластомер к наружной поверхности кольца. ИВК образовано из одного сегмента гидрофильной эластомерной трубки, соединенной сваркой пластика 40. На ФИГ. 2B показано двусегментное ИВК. Один сегмент этого ИВК изготовлен из полупроницаемого эластомера 10, имеющего полость 30, заполненную лубрикантом. Второй сегмент 80 изготовлен из гидрофобного эластомера с порами или отверстиями 60, которые проходят от поверхности сегмента в полость 70, также заполненную лубрикантом (например, гелем). Два сегмента соединены концами, и полости разделены полимерными пробками 50. На ФИГ. 2C представлено ИВК, аналогичное показанному на ФИГ. 2A, но оно имеет контейнер, который может содержать дополнительный лубрикант (такой же, как в полости 30, или другой,) или другие дополнительные вещества для регулирования вагинальной среды, например, пробиотики. ФИГ. 2D, 2E и 2F иллюстрируют опорные варианты различных ИВК. В каждом из ИВК на ФИГ. 2D, 2Е и 2F опорные пружинки встроены в стенки, соответственно, односегментного ИВК на ФИГ. 2A, двусегментного ИВК на ФИГ. 2В и содержащего контейнер ИВК на ФИГ. 2С.

[0006] На ФИГ. 3 показан иллюстративный вариант воплощения данной технологии, который представлен двусегментным ИВК, в котором каждый сегмент содержит полость. Один сегмент изготовлен из полупроницаемого гидрофильного эластомера и содержит лубрикант, например воду. Второй сегмент также выполнен из гидрофильного эластомера и имеет множество прорезей, проходящих из полости к поверхности сегмента, позволяя высвобождаться другому лубриканту, например, гелю. Концы каждого сегмента соединены пробками, которые разделяют содержимое двух полостей.

[0007] На ФИГ. 4 показан иллюстративный вариант воплощения данной технологии, который является матричным ИВК. ИВК изготовлен из одного твердого стержня из набухающего гидрофильного эластомера, например, посредством литьевого формирования. Матричное ИВК может быть "загружено" лубрикантом просто путем пропитывания в желаемом лубриканте на протяжении подходящего периода времени.

[0008] На ФИГ. 5 показан иллюстративный вариант воплощения данной технологии, который представлен двусегментным ИВК. Один сегмент выполнен из твердого длинного набухающего гидрофильного эластомера. Другой сегмент также выполнен из гидрофильного эластомера, но имеет полость и поддерживается изнутри с помощью пружинки, чтобы обеспечить дополнительную механическую жесткость, подобно матричному сегменту.

[0009] На ФИГ. 6 показан иллюстративный вариант воплощения данной технологии, который представлен матричным ИВК с прикрепленным контейнером. Кольцевая часть ИВК выполнена из набухающего гидрофильного эластомера. Контейнер может содержать дополнительный лубрикант или другие дополнительные вещества, такие как пробиотики.

[0010] На ФИГ. 7 показан иллюстративный вариант воплощения данной технологии, который представлен матричным ИВК с лубрикантом, содержащимся в прикрепленной облатке. Облатка содержит глицерин, инкапсулированный в желатин.

[0011] На ФИГ. 8 показан иллюстративный вариант воплощения данной технологии, который представлен двусегментным ИВК с прикрепленным контейнером. Сегмент, содержащий контейнер, изготовлен из твердого гидрофильного эластомера. Контейнер может содержать дополнительный лубрикант или другие дополнительные вещества, например, такие как пробиотики. Другой сегмент также выполнен из гидрофильного эластомера, но имеет полость и поддерживается изнутри с помощью пружинки, чтобы обеспечить дополнительную механическую жесткость, подобно матричному сегменту.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0012] В нижеследующем подробном описании сделаны ссылки на прилагаемые чертежи, которые являются частью этого описания. Иллюстративные варианты воплощения, описанные в подробном описании, чертежах и формуле изобретения, не предполагают ограничений. Могут быть использованы другие варианты воплощения, и могут быть сделаны другие изменения без отступления от сущности или объема содержания, представленного здесь.

[0013] Данная технология предоставляет устройства и способы для интравагинальной доставки лубрикантов, таких как водные лубриканты. Лубриканты по данной технологии включают только те лубриканты, которые подходят для использования в тканях влагалища. Под "водным лубрикантом" подразумевают воду или любой водный раствор, эмульсию, суспензию, гель или пену, которые могут обеспечить смазывание и увлажнение тканей влагалища. В частности, использование интравагинальных устройств по данной технологии непосредственно облегчает симптомы вагинальной атрофии, сухость, раздражение, боль и дискомфорт. Водные лубриканты, высвобождаемые данными устройствами, могут смягчить и оживить или восстановить сухие ткани слизистой влагалища. Лубриканты также могут быть разработаны для поддержания надлежащего pH и физиологии и содействовать нормальной среде влагалища. Таким образом, данные устройства не вызывают раздражения, безопасны, просты в использовании, и, как правило, не содержат гормоны. Они могут быть предназначены для использования в течение нескольких часов, одного дня или непрерывно в течение до 30 дней.

[0014] Согласно одному аспекту данная технология предоставляет интравагинальные устройства, которые содержат первый сегмент, включающий наружную поверхность и полость, заполненную лубрикантом, например водным лубрикантом, увлажняющим или смачивающим веществом. Первый сегмент сконфигурирован для доставки содержимого полости к наружной поверхности, например, контролируемым или замедленным образом. Первый сегмент включает полимер, выбранный из группы, состоящей из гидрофильного, полупроницаемого эластомера и гидрофобного эластомера. Альтернативно, интравагинальное устройство может включать твердый первый сегмент, включающий гидрофильный полупроницаемый эластомер, наружную поверхность и водный лубрикант, где первый сегмент сконфигурирован для доставки водного лубриканта к наружной поверхности. Устройства могут иметь форму интравагинального кольца, тампоноподобную, или любую другую форму и размеры, подходящие для размещения во влагалище субъекта. Таким образом, когда устройство находится во влагалище субъекта, лубрикант, доставляемый на наружную поверхность устройства, будет способен смазывать ткани влагалища. Эластомер не желатиновый и не растворяется во влагалищной среде.

[0015] Как отмечено выше, первый сегмент интравагинального устройства может включать гидрофильный полупроницаемый эластомер. Поскольку такие полимеры являются полупроницаемыми, они позволяют водному лубриканту медленно диффундировать из полости к наружной поверхности устройства. Макроскопические каналы, такие как прорези или отверстия, не требуются для доставки водного лубриканта в устройствах, использующих такие полимеры для образования полости и наружной поверхности устройства. В иллюстративных вариантах воплощения гидрофильные эластомеры разбухают в воде, например, в воде они могут набухать до 500% от их сухой массы. В некоторых вариантах воплощения гидрофильный эластомер устройства набухает от примерно 20% массы до примерно 500% массы сверх своей сухой массы. В других вариантах воплощения гидрофильный эластомер набухает от примерно 5% массы, примерно 10% массы, примерно 20% массы, примерно 30% массы, примерно 40% массы или примерно 50% массы до примерно 100% массы, примерно 150% массы, примерно 200% массы, примерно 300% массы, примерно 400% массы или примерно 500% массы сверх своей сухой массы, или в диапазоне, включающем любые два таких значения. В еще других вариантах воплощения гидрофильные эластомеры, которые набухают до 600% массы, 700% массы, 800% массы, 900% массы или даже 1000% массы, могут быть использованы в тех устройствах, где механическая целостность устройства обеспечивается другими веществами, в том числе не набухающими или слабо набухающими полимерами. В определенных вариантах воплощения гидрофильный эластомер твердый вместо того, чтобы иметь полость. В таких устройствах матрица полимера набухает с абсорбированным лубрикантом, таким как глицерин или водные лубриканты, описанные здесь.

[0016] Гидрофильные полупроницаемые эластомеры, используемые в данных устройствах, включают без ограничения гидрофильный полиуретан, гидрофильный полиэфир полиуретана, гидрофильный силиконовый полиуретановый сополимер и гидрофильный полиэфир полиамида. Гидрофильными полиуретанам является класс термопластичных или термореактивных эластомеров, которые могут содержать смесь мягких блоков в уретане, как гидрофильных, так и гидрофобных. (См., например, У. Гнану, Г. Хилд, П. Ремпп, " Сети гидрофильного полиуретана на основе поли(этиленоксида): синтез, характеристики и свойства. Возможные применения в качестве биоматериалов", Макромолекулы 1984, 17 (4), стр. 945-952.) Например, гидрофобный мягкий блок может быть изготовлен из полиэтиленоксида, и гидрофобный мягкий блок может быть политетраметиленоксидом. Эти мягкие блоки могут быть смешаны в определенных соотношениях, известных в данной области, чтобы позволить полиуретану абсорбировать воду и, следовательно, позволить воде и молекулами пройти через полиуретан. Несмотря на то, полиуретан пропитан водой, полиуретан сохраняет свои эластомерные свойства и может по-прежнему функционировать как удобное биомедицинское устройство. Если полиуретан изготовлен только из гидрофобного мягкого блока, такого как политетраметиленоксид, полученный полимер практически непроницаем для воды и не будет полезен при медленной доставке воды в полость влагалища. В некоторых вариантах воплощения алифатические диизоцианаты образуют уретановые связи между блоком сополимеров, так как алифатические диизоцианаты не разрушаются в токсичных ароматических диаминах.

[0017] Гидрофильные полиуретаны включают полиуретаны, имеющие иономерные группы в основной цепи полиуретана, такого как, но не ограничиваясь им, карбоновые кислоты. (См., например, К.В. Джонстон, «Гидрофильные карбоксильные полиуретаны», Патент США № 4743673.) Другие иономерные и водорастворимые функциональные группы, такие как мочевина, позволяют воде впитываться в эластомер и позволяют эластомеру набухать. (См., например, Ф.Е. Гулд, «Гидрофильные полиуретаны повышенной прочности» Патент США № 5120816.) В иллюстративных вариантах воплощения устройство содержит гидрофильный полиуретан, выбранный из «TECOPHILIC» (гидрофильный сополимер уретана, содержащий и полиэтиленоксидные, и политетраметиленоксидные мягкие блоки, поставляемый корпорацией «Lubrizol Advanced Materials», Кливленд, штат Огайо), «HYDROTHANE» (алифатический полиэфир полиуретана, поставляемый корпорацией «AdvanSource Biomaterials», Вилмингтон, штат Массачусетс), гидрофильного стирол-этилен-бутилен стирольного блок-сополимера или гидрофильного бутадиен стирольного блок-сополимера «DRYFLEX» («Elasto», Швеция), а также полиэфирных уретанов, таких как «HYDROMED 640» (корпорация «AdvanSource Biomaterials», Вилмингтон, штат Массачусетс). Такие гидрофильные полиуретаны могут дополнительно содержать алкильные группы, группы полиэтиленгликоля, фторалкильные группы, заряженные группы (например, карбоновые кислоты, амины и подобные) или другие химические группы, присоединенные к реактивным изоцианатам, закрепленным на концах полимерных цепей в процессе синтеза (Патент США 5589563).

[0018] Гидрофильными силиконовыми полиуретановыми сополимерами являются полимеры, которые представляют собой смесь полиэфирных сегментов и полидиметилсилоксана каучука (ПДМС) сегментов, сополимеризованных в линейные блок-сополимеры, которые могут быть переработаны из расплава. В этот класс полимеров необходимо добавить гидрофильную группу, такую как полиэтиленоксид или сегменты, содержащие иономерные группы, чтобы нормальная гидрофобная природа ПМСД могла противодействовать таким образом, чтобы полимер мог впитывать воду и доставлять ее через мембрану устройства (Патент США 5756632). В предпочтительных вариантах воплощения используют алифатические диизоцианаты, чтобы получить блок-сополимеры.

[0019] Гидрофильные полиэфирные полиамиды включают «РЕВАХ» (Корпорация «Arkema», Франция) и полиэфирные блок-сополимеры амида. Полиэфирные блок-сополимеры амида, например, полиамидполиэфирные сополимеры (ПАПЭС), описаны в патенте США № 4361680 (1982), Боргом и др., в патенте США № 4332920 (1982), Фойем и др., и в патенте США № 4331786 (1982), Фойем и др. Эти полимеры могут быть модифицированы достаточным количеством гидрофильных групп, таких как полиэтиленоксид, чтобы увеличить их гидрофильность и позволить им впитывать воду так, что она может поступать через мембрану или стенку устройства.

[0020] Специалистам данной области должно быть понятно, что ИВУ данной технологии могут производиться с использованием замутнителей, красителей, ароматизаторов и тому подобного, чтобы придать ИВУ желаемый внешний вид и запах.

[0021] В некоторых вариантах воплощения данных устройств, которые имеют полость, первый сегмент интравагинального устройства содержит гидрофобный эластомер. Чтобы обеспечить доставку содержимого полости к наружной поверхности, гидрофобные эластомеры имеют, по меньшей мере, один канал, соединяющий полость с наружной поверхностью. Например, каналы могут быть сделаны через прорези или отверстия в эластомере, образующем полость и наружную поверхность устройства. Прорези или отверстия могут быть в любом положении на устройстве. В некоторых вариантах воплощения ИВУ представлено ИВК и прорези или отверстия на кольце могут быть расположены, например, параллельно или перпендикулярно оси кольца. Такие прорези или отверстия могут быть также использованы в ИВУ (в том числе ИВК), которые содержат гидрофильные эластомеры. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, один канал закрыт, когда эластомер находится в расслабленном состоянии, и открыт, когда эластомер под напряжением.

[0022] Любые гидрофобные эластомеры, которые могут быть образованы из биомедицинского класса трубок, могут быть использованы в данных устройствах, включая, без ограничений (негидрофильный) полиуретан, силиконовый полиуретан, силикон (полидиметилсилоксан каучук, известный как ПМСД) и этиленвинилацетат (ЭВА). Гибкие гидрофобные эластомеры, такие как эти, хорошо известны в данной области. Подходящие полиуретаны описаны в Справочнике по полиуретанам Сцичера и Журнале применения биоматериалов 1999 14: 67. Другой гибкий полимер, используемый в данных устройствах, является силиконом (Силиконовые эластомеры 2006, 1-я Международная конференция, Франкфурт, Германия, 19-20 сентября 2006 года (2006), и Химия и технология резины и каучука (2006), 79(3), 500-519 и Пуйоль, Жан-Марк и др., под редакцией Марсиника, Богдана. Из прогресса в кремнийорганическиой химии, 10-й Юбилейный Международный симпозиум по кремнийорганической химии, Познань, август, 1993 (1995), 503-521). Другим гибким полимером, используемым в данных устройствах является сополимер этиленвинилацетата (Медицинский Пластик 2001, 15-й Сборник статей конференции и семинара, Копенгаген, Дания, Сентябрь 17-20, 2001, страницы 118-126 МСНК: 87-89753-38-0). Этиленвинилацетат существует в нескольких классах твердости, которые увеличивают твердость по мере увеличения содержания этилена. Поэтому для мягких и гибких вагинальных устройств является предпочтительным более мягкий класс этиленавинилацетата.

[0023] Лубрикант, доставляемый интравагинальными устройствами, описанными здесь, может быть водным или неводным. Водный лубрикант может быть представлен водой, гипоосмолярной водой или раствором, водным раствором, гиперосмотической водой или раствором, изоосмотической водой или раствором, и водным раствором, или гелем. Например, водный лубрикант может состоять, по меньшей мере, на 90% массы из воды, или по меньшей мере на 95% массы, по меньшей мере на 96% массы, по меньшей мере на 97% массы, по меньшей мере на 98% массы, или по меньшей мере на 99% массы из воды или преимущественно на 100% массы из воды. В некоторых вариантах воплощения водный лубрикант изоосмолярный или гипоосмолярный, и может содержать ионы, такие как калий, натрий, хлорид и фосфат, например, от примерно 0,1% массы до примерно 0,25% массы, примерно 0,5% массы или примерно 0,75% массы. Водный лубрикант может быть буфером, необязательно при кислом pH содействовать естественной кислотности влагалища. Таким образом, данные водные лубриканты могут иметь pH от примерно 3 до примерно 8, от примерно 3 до примерно 6 или от примерно 3,5 до примерно 4,5 или примерно 4. Например, водный лубрикант может содержать имитатор вагинальной жидкости, примерно от 5 до примерно 50 ммоль молочной кислоты, буфер уксусной кислоты при pH от примерно 3,5 до примерно 4,5 или примерно 5,0 и, необязательно, примерно от 5 примерно до 50 ммоль глюкозы. В некоторых вариантах воплощения водный лубрикант может содержать имитатор вагинальной жидкости, примерно от 20 до примерно 30 ммоль (или около 25 ммоль) молочной кислоты, от 10 ммоль до примерно 30 ммоль (или около 18 ммоль) буфера уксусной кислоты при pH от примерно 3,5 до примерно 4,5 или примерно 5,0 и, необязательно, примерно от 20 до примерно 30 ммоль (или около 25 ммоль) глюкозы. Водный лубрикант может не содержать стероидов или может быть без каких-либо активных фармацевтических ингредиентов (то есть таких ингредиентов, которые имеют терапевтический эффект по сравнению с не терапевтическим биологическим эффектом).

[0024] Таким образом, настоящие водные лубриканты могут включать воду и большое разнообразие добавочных веществ, таких как, но не ограничиваясь ими, одна или более солей, неводные растворители (например, пропиленгликоль, глицерин), кислоты, такие как C1-8-карбоновые кислоты (т.е. карбоновые кислоты, имеющие 1-8 атомов углерода, так как, например, молочная кислота, уксусная кислота), глюкозу, антиоксиданты (например, БГТ, аскорбиновая кислота), консерванты (например, сорбит, сорбиновая кислота, парабены, ЭДТА, бензоат натрия, токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20 или 60, соли сорбата), ароматизирующее вещество, ароматизаторы и подсластители (например, сахарин, аспартам). Кроме того, лубриканты могут содержать пиридин, сквален, мочевину, сложные спирты, альдегиды, кетоны, стеариновую кислоту, стеарат, изопропилпальмитат, вазелин, сок листьев алоэ (Алое Вера), экстракт огурца обыкновенного, масло семени подсолнечника однолетнего, стерол соевых бобов, витамин Е ацетат, витамин А пальмитат, провитамин В5, акрилата натрия/сополимер акрилойлдиметилтаурата, диметикон, стеарат глицерина, цетиловый спирт, лецитин, минеральную воду, натриевую соль ПКК, лактат калия, коллаген, аминокислоты, триэтаноламин, ДМДМ, гидантоин, иодпропинил, бутилкарбамат, динатрия ЭДТА, диоксид титана. Добавочные вещества могут быть введены в такой концентрации, что водный лубрикант гипоосмотический, гиперосмотический или изоосмолярный по сравнению с вагинальными жидкостями или кровью, или тканью. Под гипоосмотическим лубрикантом подразумевают, что осмолярность лубриканта меньше, чем у вагинальной жидкости или крови, или тканевой жидкости. В противоположность этому, гиперосмотический лубрикант имеет осмолярность, которая больше, чем у вагинальной жидкости или крови, или тканевой жидкости, в то время как изоосмотический лубрикант примерно соответствует осмолярности вагинальной жидкости или крови, или тканевой жидкости.

[0025] Гиперосмотические лубриканты могут быть водными или неводными. Такие неводные лубриканты могут быть водорастворимыми (то есть, по меньшей мере 1 мг/мл при 25°C). Гиперосмотические лубриканты могут быть приготовлены из соответствующих концентраций различных веществ, включая, но не ограничиваясь ими, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, каррагинан (т.е. сульфатированные полисахариды), другие смазочные или увлажняющие вещества, соли и гиперосмотические водные вещества и подобные им. Гиперосмотические лубриканты могут состоять, например, на 100% из глицерина или смесей воды и глицерина, таких как, по меньшей мере, 4% массы, примерно 4%, примерно 10% массы, примерно 20% массы, примерно 30% массы, примерно 40% массы, примерно 50% массы, примерно 60% массы, примерно 70% массы, примерно 80% массы, примерно 90% массы, примерно 91% массы, примерно 92% массы, примерно 93% массы, примерно 94% массы, примерно 95% массы, примерно 96% массы, примерно 97% массы, примерно 98% массы, примерно 99% массы глицерина или быть в диапазоне между и включая любые два таких значения. Гиперосмотические лубриканты могут также включать, например, 100% пропиленгликоль или смеси воды и пропиленгликоля, такие как примерно 3% массы, примерно 10% массы, примерно 20% массы, примерно 30% массы, примерно 40% массы, примерно 50% массы, примерно 60% массы, примерно 70% массы, примерно 80% массы, примерно 90% массы, примерно 91% массы, примерно 92% массы, примерно 93% массы, примерно 94% массы, примерно 95% массы, примерно 96% массы, примерно 97% массы, примерно 98% массы, примерно 99% массы пропиленгликоля, или быть в диапазоне между и включая любые два таких значения. Например, данные интравагинальные устройства могут содержать или иным образом включать (если твердые) от примерно 50% массы глицерина до 99% массы глицерина.

[0026] Не желая ограничиваться теорией, считается, что лубрикант из ИВУ, помещенного во влагалище и заполненного глицерином или другим соответствующим гиперосмотическим веществом, диффундирует по градиенту концентрации из ИВУ в просвет влагалища. Поскольку потенциально существует два или более диффундирующих вещества (например, осмотическое вещество в устройстве и физиологическая жидкость снаружи устройства), может происходить кодиффузия обоих этих веществ, приводя к поведению, которое изменяется с течением времени. Гиперосмотическое устройство также притягивает воду из влагалища из-за низкой концентрации воды в устройстве, и, таким образом, в системе присутствует градиент концентрации воды. Гидрофильный эластомер ИВУ пропитывается водой и высвобождает глицерин, в то же время по-прежнему привлекая воду в устройство. Как только глицерин появляется в вагинальной полости в концентрации, которая гиперосмотическая по отношению к крови, вода диффундирует из кровяного русла и гидратирует полость влагалища, наряду с увлажняющим эффектом глицерина. Дополнительным преимуществом может быть то, что вода, поглощенная полимером, которая была первоначально привлечена глицерином (или другим гиперосмотическим веществом), затем может действовать как источник гидратации, который может высвобождаться в ответ на потребность увлажнения слизистой оболочки влагалища в более позднее время, когда все гипоосмотическое вещество продиффундировало из ИВУ.

[0027] Когда лубрикант представлен водным гелем, он может содержать, например, воду и одно или более добавочных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов и дезинфицирующих средств (например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, борная кислота, кальция лактат, глицерин, ледяная уксусная кислота, гибитана ацетат, метил-парабен, фенилэтиловый спирт, сорбат калия, пропиленгликоль, пропилпарабен, бензоат натрия, этилпарабен, пропионат натрия, сорбиновая кислота, сорбит, токоферол), утолщающих/желирующих веществ (например, агароза, алюмосиликат магния, карбомер, карбопол, каррагинаны, дерматансульфат, этилцеллюлоза, диоксид кремния, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметакрилат, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстран, полиакриламид, поликарбофил, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, плюроник/полоксамер, поливиниловый спирт, альгинат натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гиалуронат натрия, сахароза, ксантановая камедь), pH модификаторов (например, адипиновая кислота, алкил фумарат, сульфат алюминия, ацетат кальция, карбонат кальция, лактат кальция, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота, глутаминовая кислота, глицин, соляная кислота, молочная кислота, метионин, азотная кислота, фосфорная кислота, калия битартрат, первично кислый цитрат натрия, цитрат натрия, двухосновный фосфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, лактат натрия, одноосновной фосфат натрия, хлорид олова, янтарная кислота, винная кислота), поверхностно-активных веществ/солюбилизирующих агентов (например, бензиловый спирт, бета-циклодекстрин, полиоксиэтилен 20 цетиловый эфир, кремофор, пиперазин гексагидрат, плуроник/полоксамер, лауриловый эфир полиоксиэтилена, лецитин, полиоксиэтиленстеарат, полисорбаты, поливиниловый спирт, силикон, цетеариловый сульфат натрия, лаурилсульфат натрия, соли сорбата, сложные эфиры сорбитана, стеариновая кислота), антиоксидантов (например, аскорбиновая кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонная кислота, ЭДТА, фосфорная кислота, аскорбат натрия, метабисульфит натрия, винная кислота, третбутилгидрохинон), смягчающего вещества/эмульгатора (например, гуммиарабик, аллантоин, алюмосиликат магния, бентонит, воск отбеленный пчелиный, карбомер, полиоксиэтилен 20 цетиловый эфир, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, цетиловые эфиры воска, цетиловый пальмитат, холестерин, холес, коллоидный диоксид кремния, кремофор, дигликоля стеарат, глицерин, моностеарат глицерина, стеарат глицерина, гуаровая камедь, водный ланолин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, лактоза, ланолин, лецитин, метилцеллюлоза, минеральное масло, пальмовое масло, полиоксиэтилен лауриловый эфир, полиоксиэтилен стеараты, полиэтиленгликоль, плуроник/полоксамер, полисорбаты, моностеарат пропиленгликоля, октилдодеканол, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, фосфат натрия одноосновной, сложные эфиры сорбитана, спермацетовый воск, стеариновая кислота, стеариловый спирт, триэтаноламин, вазелин), подсластителя (например, аспартам, декстроза, мальтоза, маннит, сахарин, ксилит), дезодорирующих веществ (например, изопропилпальмитат), глюкозы, увлажнителей (например, алоэ вера), отдушек. Водный гелевый лубрикант также может быть водной эмульсией. Гель может также быть в сухом виде помещен в кольцо и увлажнять влагалище водным раствором лубриканта. В этом случае сухой гель может содержать пробиотик. Пробиотиками являются живые микроорганизмы, которые считаются здоровыми для организма-хозяина. В соответствии с принятым в настоящее время определением ПСО/ВОЗ пробиотики являются «живыми микроорганизмами, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина, например, молочнокислые бактерии (МКБ) или лактобактерии».

[0028] Количество лубриканта (в том числе водного лубриканта), которое может высвобождаться данными устройствами, может варьировать. Например, данные интравагинальные устройства могут доставлять от 0,001 мг до примерно 1000 мг или даже до 2000 мг лубриканта на наружную поверхность устройства в сутки. В некоторых вариантах воплощения количество доставляемого лубриканта может быть, по меньшей мере, примерно 0,01 мг, примерно 0,1 мг, примерно 1 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 250 мг, примерно 500 мг, примерно 750 мг, примерно 1000 мг или примерно 2000 мг в сутки или находиться в диапазоне между или включая любые два из вышеизложенных значений. Другой аспект данной технологии предусматривает, что величина доставляемого лубриканта будет зависеть от степени сухости или содержания воды в эпителии влагалища. Если влагалище влажное, высвобождается меньше лубриканта, а если сухое - высвобождается больше. Это означает, что количество высвобождаемого лубриканта будет изменяться с течением времени после первоначального выхода из устройства. Функционально это высвобождение по требованию базируется на содержании воды в эпителии влагалища.

[0029] Интравагинальные устройства данной технологии могут иметь первый сегмент, который содержит трубку, образованную из полимера и имеющую два конца. Концы первого сегмента могут быть соединены друг с другом с образованием, например, интравагинального кольца. Интравагинальные устройства могут дополнительно включать один или более дополнительных сегментов, каждый из которых содержит полимер, наружную поверхность, и, необязательно, полость. Дополнительные сегменты могут содержать различные лубриканты или другие вещества, которые поступают во влагалище. Например, сегмент может содержать водный гелевый лубрикант, а другой сегмент может содержать водный раствор лубриканта. Каждый дополнительный сегмент может быть отделен от любого смежного сегмента сегментом полимера или пробкой. В иллюстративном варианте воплощения, сегмент полимера или пробка могут быть гидрофобным полиуретаном, таким как «TECOFLEX» или этиленвинилацетат. В некоторых вариантах воплощения полимер первого сегмента отличается от полимера, по меньшей мере, одного дополнительного сегмента. Например, первый сегмент может быть гидрофильным, полупроницаемым эластомером и, по меньшей мере, один дополнительный сегмент может быть гидрофобным эластомером. В данных устройствах, включающих более одного сегмента, устройство может включать в себя один твердый сегмент и один сегмент с полостью. В некоторых вариантах воплощения сегмент, включающий полость, содержит водный гелевый лубрикант. Такой лубрикант поступает через дырочки, прорези или отверстия в сегменте с полостью. В некоторых вариантах воплощения интравагинальное устройство повторно пополняется водным лубрикантом.

[0030] Интравагинальные устройства данной технологии могут быть сконструированы с содержанием одной или более выпускных камер («контейнеров») для высвобождения дополнительного лубриканта(ов) или других веществ, включая, но не ограничиваясь, лекарственные средства, как описано в НДДУ 61/375671, поданных 8/20/2010, под названием «Устройства и способы интравагинальной доставки лекарственных средств и других веществ». Таким образом, в некоторых вариантах воплощения интравагинальное устройство дополнительно содержит один или более контейнеров, заполненных веществом, выбранным из группы, состоящей из лекарственных средств и пробиотиков, таких как, например, лактобактерии, витамины и минералы. Контейнеры могут быть расположены на внутренней стороне кольца или на наружной стороне кольца (См., например, ФИГ. 2C, 2F, 6, 8). В некоторых вариантах воплощения интравагинальное устройство представлено интравагинальным кольцом, имеющим круглую подушку на внутренней стороне кольца. В других контейнер содержит облатку (см., например, ФИГ 7). Облаткой является полость, содержащая неводный раствор лубриканта, окруженная оболочкой из желатина, которая растворяется при помещении во влагалище. Такие облатки доступны под названием «K-Y^® марка LIQUIBEADS» (Джонсон и Джонсон, Отдел медицинских препаратов корпорации «McNeil-PPC», Скиллман Н.Дж.).

[0031] Интравагинальные устройства данной технологии включают широкое разнообразие конструкций. Например, устройство может быть представлено интравагинальным кольцом. Такие кольца могут иметь наружный диаметр в диапазоне от примерно 40 мм до примерно 80 мм (например, от примерно 50 мм до примерно 70 мм, или примерно 60 мм). Кольцо дополнительно может иметь диаметр поперечного сечения в диапазоне от примерно 3 мм, от примерно 5 мм, или от примерно 7 мм до примерно 10 мм или до примерно 12 мм, и/или внутренний диаметр от примерно 1 мм, примерно 2 мм, примерно 3 мм, примерно 4 мм, или от примерно 5 мм до примерно 6 мм, до примерно 8 мм, до примерно 10 мм или до примерно 11 мм (например, 8 мм). Толщина стенок кольца может находиться в диапазоне от примерно 0,3 мм до примерно 3 мм (например, от примерно 0,5 до примерно 1 или примерно 2 мм). Кольца могут быть круглыми, овальными, в форме капли, в форме песочных часов или любой другой подходящей формы для использования во влагалище. Кольцо или устройство может иметь гармошкообразные складки, которые обеспечивают дополнительный объем в полости, но достаточную структурную целостность, чтобы поддерживать его основную форму, когда оно заполнено водным лубрикантом. Интравагинальные кольца и устройства данной технологии являются гибкими и могут быть сконструированы таким образом, чтобы сила не более 10 Н была достаточна для сжатия кольца или устройства на 10%, а в некоторых вариантах воплощения на 25%. В некоторых вариантах воплощения, таких как, например, когда устройство выполнено из гидрофильных полупроницаемых эластомеров, кольцо дополнительно содержит пружинку, сконфигурированную для поддержки кольца или любой его части. Пружинка может быть внедрена или вставлена в кольцо и окружает, по меньшей мере, одну полость кольца.

[0032] Наиболее распространенная причиной вагинальной атрофии является снижение выработки эстрогена, которое происходит обычно в перименопаузе, и чаще всего в постменопаузе. Однако это явление может иногда быть вызвано другими обстоятельствами и может возникать на протяжении всей жизни женщины.

Симптомы могут включать боль и зуд во влагалище, а также боль при половом акте и кровотечение после полового акта. Высыхание тканей может быть таким сильным, что делает половой акт невозможным. Причиной вагинальной атрофии, как правило, является естественное снижение эстрогена в результате менопаузы. Другими причинами снижения уровней эстрогена являются снижение функции яичников из-за лучевой терапии или химиотерапии, иммунное расстройство, удаление яичников, после беременности, в период лактации, идиопатические, и из-за влияния различных препаратов: (Тамоксифен (Нолвадекс), Даназол (Данокрин), Медроксипрогестерона (Провера), Леупролид (Люпрон), Нафарелин (Синарел)).

[0033] Соответственно, в другом аспекте данная технология обеспечивает способы смазки, включающие назначение интравагинального устройства, которое описано здесь, женщине при необходимости увлажнения влагалища. Устройство может доставлять любой из лубрикантов, описанный здесь, включая водные или неводные лубриканты, например, воду, водный раствор, гипоосмолярную воду, изоосмолярный или гиперосмотический раствор. В случае если лубрикант водный, он может быть доставлен в ткани влагалища в виде жидкости, пара или комбинации обоих. В некоторых вариантах воплощения способов, устройство доставляет 0,001-1000 мг или даже до 2000 мг лубриканта на наружную поверхность устройства в сутки. Другие количества лубриканта могут доставляться, как описано здесь. Лубрикант может поступать в течение любого периода времени от 1 часа до 1 месяца. Таким образом, период, за который доставляется лубрикант, может быть в диапазоне от 1, 2, 3, 4, 5, 10, 18 или 24 ч, или может находиться в диапазоне от 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 дня. Интравагинальное устройство может быть назначено женщине, чтобы облегчить сухость влагалища при вагините, воспалении влагалища (и наружного мочевыводящего тракта) из-за истончения и сокращения тканей, снижения увлажнения, сексуальных расстройств возбуждения, менопаузы, медикаментозной сухости влагалища, диспареунии, болевого сексуального расстройства, менопаузы, беременности, гормонального дисбаланса, тревожности и сахарного диабета или других связанных расстройств.

[0034] Данная технология в другом аспекте предоставляет способ изготовления интравагинальных устройств, как описано здесь. В одном варианте воплощения, где устройство твердое, например, твердый гидрофильный эластомерный полимер, эластомер может быть вылит под давлением или спрессован. Если интравагинальные устройства представлены интравагинальным кольцом, прессованное формование соединяют вместе посредством сварки. Затем материал набухает или заполняется лубрикантом в своей окончательной форме кольца.

[0035] В некоторых вариантах воплощения способы включают добавление физиологически приемлемого водорастворимого ионного или неионного материала в полость интравагинального устройства и выдерживание (например, замачивание) интравагинального устройства в воде, где интравагинальное устройство содержит первый сегмент, имеющий наружную поверхности и полость, где первый сегмент сконфигурирован для доставки содержимого полости к наружной поверхности, и первый сегмент содержит гидрофильный, полупроницаемый эластомер. Ионный материал может включать щелочно галоидную соль (например, NaCl, KCl) и/или другие соли, в том числе, но не ограничиваясь ими, ацетат натрия, ацетат калия, фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия. Неионный материал может включать, но не ограничиваясь ими, глицерин, полиэтиленгликоль или пропиленгликоль.

[0036] Гиперосмотические устройства смогут привлекать воду или водный лубрикант во внутреннюю полость кольца без пунктирования полости. Время, которое может уйти на это - от 1 до 24 часов в зависимости от проницаемости мембраны и количества и природы осмотического аттрактанта.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Односегментное трубчатое ИВК, изготовленное из гидрофобной эластомерной трубки с множеством отверстий, содержащее водный гелевый лубрикант.

[0037] Размером наружного диаметра 6,5 мм гидрофобная трубка «TYGON» (Корпорация «Saint-Gobain», Париж, Франция), с толщиной стенки 1 мм была сформирована в кольцо диаметром ~55-60 мм, соединив концы трубки полой пробкой, состоящей из того же самого материала трубки. Размеры полой пробки были подобраны, чтобы соединить концы трубки, образуя полную структуру кольца. Небольшие отверстия были просверлены в трубке вдоль наружной стороны кольца на расстояния ~1 см. Водный лубрикант заполнили в полость через иглу шприца. Применение внешней силы к кольцу (такой, что может возникать при сокращении и расслаблении мускулатуры влагалища), приводит к изгнанию смазочного геля («JUICY LUBE») в виде небольших жемчужин вдоль наружной поверхности кольца, так как гель мигрирует из полости через отверстия к наружной поверхности трубчатого ИВК. Та же конструкция может быть выполнена из силиконовой или ЭВА медицинского качества трубки.

Пример 2: Односегментное трубчатое ИВК, изготовленное из гидрофобной эластомерной трубки с множеством отверстий, содержащее водный лубрикант.

[0038] Было сформировано кольцо аналогичных размеров и конструкции, как описано в примере 1, однако прорези, а не отверстия, были сделаны вдоль внутренней поверхности кольца, параллельно центральной оси кольца. Смазывающий гель («JUICY LUBE», «ID LUBRICANTS», Корпорация «Вестридж Лабораториз», Санта Ана, Калифорния) заполнили в полость через иглу шприца. Применение внешней силы к кольцу приводит к изгнанию смазочного геля из полости через прорези на внутреннюю поверхность трубчатого ИВК. В этой конструкции прорези находятся в сжатом состоянии и таким образом закрыты, если сила (например, которая может возникнуть при сокращении и расслаблении мускулатуры влагалища) не прикладывается к ИВК. Следует понимать, что прорези, перпендикулярные оси кольца, также могут быть расположены на внутренней поверхности кольца или эти прорези могут быть расположены на наружной поверхности кольца в любом положении.

Пример 3: Односегментное трубчатое ИВК, изготовленное из гидрофильной, полупроницаемой эластомерной трубки, содержащее воду.

[0039] Трубчатое ИВК было создано с применением «TECOPHILIC HP-93A-100» трубки. «TECOPHILIC HP-93A-100» выполнена из гидрофильного, полупроницаемого эластомерного полиуретана, который набухает до 100% от своей массы при помещении в воду. Длина этой трубки погружается в воду и два конца трубки соединяются друг с другом с помощью переходника, изготовленного из полиэтиленовой трубки, которая имеет наружный диаметр, который немного больше, чем внутренний диаметр трубки «TECOPHILIC», при этом погруженного в воду, чтобы образовать кольцо. Когда удаляется из воды, набухшее от воды кольцо содержит приблизительно 5 мл воды в полости. Набухшее от воды кольцо имеет наружный диаметр ~60 мм с наружным диаметром трубки ~8 мм. Толщина стенки набухшей от воды трубки была оценена как ~2 мм. Избыток воды на поверхности кольца удалялся. Чертеж кольца представлен на ФИГ. 3. Поверхность кольца продолжает оставаться влажной в результате проникновения воды из полости через полиуретан на наружную поверхность кольца. Когда заполненное водой полиуретановое кольцо помещали в контакте с кожей, отмечался увлажняющий и гидратирующий эффект. В течение нескольких дней пузырьки воздуха становятся заметными в полости, в результате выравнивания давления из-за продолжающейся миграции воды из полости через микропористые отверстия полиуретановой трубки и последующее испарение с наружной поверхности кольца.

Пример 4: Двусегментное трубчатое ИВК, изготовленное из гидрофильного, полупроницаемого эластомерного сегмента, содержащего воду, и гидрофобного эластомерного сегмента с множественными отверстиями, содержащего гелевый лубрикант.

[0040] Для создания первого сегмента, первая длина гидрофобной трубки, изготовленной из «TYGON», примерно 50 мм с наружным диаметром 7 мм была заглушена на каждом конце маленькой пробкой из расплавленного полиуретана. Такие пробки используются для предотвращения смешивания содержимого при присоединении первого сегмента ко второму сегменту. Второй сегмент был создан, используя вторую длину трубки, сделанную из «TECOPHILIC HP-93A-100», гидрофильного, полупроницаемого полиуретанового эластомера. Концы первого сегмента были соединены с концами второго сегмента с использованием соответствующего размера полых полипропиленовых трубчатых переходников с образованием кольца. Два отверстия приблизительно 1 мм в диаметре, были расположены параллельно оси кольца в первом сегменте. Первый сегмент заполнен гелевым лубрикантом с помощью шприца. Второй сегмент заполнен водой также с помощью шприца. Двусегментное трубчатое ИВК сконструированное таким образом, высвобождает как небольшое количество вагинального лубриканта, так и водного лубриканта в течение определенного периода времени.

Пример 5: Двусегментное трубчатое ИВК, изготовленное из гидрофильного, полупроницаемого эластомерного сегмента, содержащего воду, и гидрофобного эластомерного сегмента с множественными отверстиями, содержащего влагалищный лубрикант

[0041] Как вариант примера 4, два отверстия, примерно 1 мм в диаметре, были просверлены перпендикулярно, а не параллельно, к оси кольца. Был получен аналогичный эффект, как в примере 4.

Пример 6: Гибкая гидрофобная трубка

[0042] ИВК в примере 5 может быть модифицировано с использованием гидрофобной трубки, которая имеет небольшие отверстия и сгибается при вагинальном давлении. Такое давление обеспечивает силу, необходимую для вытеснения вагинального лубриканта из полости через отверстия на наружную поверхность трубчатого ИВК.

Пример 7: Гибкая гидрофобная трубка с опорным пояском

[0043] ИВК в примере 1 может быть модифицировано путем включения пояска из гибкого пружинистого материала (например, нейлона или стальной пружинки) в кольцо, обеспечивая поддержку кольца, так же как сократительную силу, полезную для удержания кольца в полости влагалища.

Пример 8: Мембраносодержащие ИВК, структурноопорные

[0044] В одном примере набухающая в воде трубка сделана тонкой, при толщине стенки, но не ограничиваясь этим, от 0,1 мм до 3 мм, чтобы обеспечить доставку водного раствора лубриканта. Эта тонкая структура может не быть достаточно прочной для того, чтобы помочь уравновешивающей силе удерживать кольцо в полости влагалища. Таким образом, набухающей в воде трубке может придаваться жесткость с помощью ряда опорных структур, которые хорошо известны в данной области. В одном аспекте, набухающая в воде трубка прессована при диаметре поперечного сечения, но не ограничиваясь этим, от 2 мм до 10 мм и обернута в волокнистую ячеистую опорную структуру, а затем покрыта снаружи еще одним слоем расплавленной набухающей в воде трубки. В другом варианте воплощения набухающая в воде трубка с диаметром поперечного сечения, но не ограничиваясь этим, от 2 мм до 10 мм, покрыта сверху пружинкой или металлической ячеистой опорной структурой, изготовленной из материалов, включая, но не ограничиваясь ими, титан, «KEVLAR», нейлон, углеродное волокно, нержавеющую сталь или другие пружиноподобные материалы или полимеры, которые могут быть покрыты прессованной оболочкой. Полученная набухающая в воде трубка, когда сформирована в кольцо, имеет силу для сжатия ИВК на 10% от своего первоначального наружного диаметра, но не ограничиваясь этим, примерно от 0,25 до 10 Н. Полученная трубка отрезается правильной длины, но не ограничиваясь этим, примерно от 10 до 30 см, и формируется в кольцо непосредственным свариванием вместе концов набухающей в воде трубки. В другом аспекте используемый соединитель образует кольца из длины набухающей в воде трубки. Соединителем является часть, которая одевается на набухающую в воде трубку или вставляется в набухающую в воде трубку. Соединитель заваривается в набухающую в воде трубку, не повреждая водный раствор лубриканта и прочность устройства, в котором водный раствор лубриканта не протекает через соединение двух концов набухающей в воде трубки. Сварной шов выполнен сваркой растворителем, термической сваркой, индукционной сваркой, стыковой сваркой, или другими способами сварки термопластов, хорошо известными специалистам в данной области. В этот момент устройство сухое и наполнено водным раствором лубриканта.

[0045] В одном из примеров заполнения, водный раствор лубриканта заливают в устройство в объеме, но не ограничиваясь этим, от 1 до 12 мл, через шприц или аналогичный аппарат для заполнения, который вставляют в устройство через порт, встроенный в соединитель, запечатываемый после того, как шприц удаляется. В другом варианте воплощения порт для заполнения водным раствором лубриканта установлен в набухающей в воде трубке.

Пример 9: ИВУ с обратными клапанами

[0046] В другом примере устройство с тонкой стенкой разрушится из-за уменьшения количества водного раствора лубриканта в сердцевине устройства после помещения его во влагалище. Эта проблема решается путем добавления опорной структуры в набухающий в воде эластомер устройства. В другом примере в устройстве сформирован обратный клапан, который позволяет газам проникать в устройство, но не дает значительного выхода воды из кольца через обратный клапан. В одном примере обратный клапан монтируется в соединитель, который соединяет два конца набухающей в воде трубки вместе в форме тора (т.е. ИВК). В другом примере обратный клапан устанавливают в набухающую в воде трубку. В еще одном примере, кусок газопроницаемой мембраны, например, «GORE-TEX», установлен в соединитель и пропускает воздух в устройство после высвобождения водного раствора лубриканта. В другом примере, газопроницаемая мембрана установлена в отверстие, которое образовано в набухающей в воде трубке.

Пример 10: Процесс становления гидрофильной трубки жесткой

[0047] В одном примере набухающая в воде трубка тонкая, при толщине стенки, но не ограничиваясь этим, от 0,1 мм до 3 мм, для обеспечения доставки водного раствора лубриканта. Эта тонкая структура может не быть достаточно прочной, чтобы помочь уравновешивающей силе удерживать устройство в полости влагалища. Таким образом, набухающей в воде трубке может быть придана жесткость с помощью ряда опорных структур, которые хорошо известны в данной области. В одном аспекте, набухающую в воде трубку прессуют при диаметре, но не ограничиваясь этим, от 2 мм до 10 мм, и обертывают волокнистой ячеистой опорной структурой, а затем покрывают снаружи еще одним слоем расплавленной набухающей в воде трубки. В другом варианте воплощения набухающая в воде трубка покрыта пружинкой или металлической ячеистой опорной структурой, изготовленной из материалов, включая, но не ограничиваясь ими, титан, «KEVLAR», нейлон, углеродное волокно, нержавеющую сталь или другие пружиноподобные материалы или полимеры, которые могут быть покрыты прессованной оболочкой. Полученная набухающая в воде трубка, когда сформирована в кольцо, имеет силу для сжатия ИВК на 10% от своего первоначального наружного диаметра, но не ограничиваясь этим, примерно от 0,25 до 10 Н. Полученная трубка отрезается правильной длины, но не ограничиваясь этим, примерно от 10 до 30 см, и формируется в кольцо непосредственным свариванием вместе концов набухающей в воде трубки.

[0048] В одном варианте воплощения полость устройства данного примера заполнена водой. В другом варианте воплощения гелеобразующий состав прикреплен или вставлен в кольцо. Гелеобразующий состав включает полимеры, такие как, но не ограничиваясь ими, гидроксиэтилцеллюлоза, каррагинаны, дерматансульфат, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленоксид, метилцеллюлоза. Гелеобразующий состав также может включать ланолин, алоэ вера, увлажнители, консерванты, витамины и пробиотики или другие вещества, известные специалистам в данной области. Согласно одному аспекту применяется соединитель, прикрепленный к концу набухающей в воде трубки, и используется для формирования торуса из длины набухающей в воде трубки. Соединителем является часть, которая надевается на набухающую в воде трубку или вставляется в набухающую в воде трубку. В другом аспекте соединитель придает ей способность удерживать сжатую гранулу гелеобразующего состава. Соединитель сварен с набухающей в воде трубкой, не повреждая водный раствор лубриканта и прочность устройства, в котором водный раствор лубриканта не протекает через соединение двух концов набухающей в воде трубки. Сварной шов выполнен сваркой растворителем, термической сваркой, индукционной сваркой, стыковой сваркой, или другими способами сварки термопластов, хорошо известными специалистам в данной области. В этот момент устройство сухое и наполнено водным раствором лубриканта.

Пример 11: Устройство ИВК с двойным резервуаром

[0049] ИВК было построено с двумя отдельными резервуарами. Один резервуар был изготовлен из гидрофильного полимера, а другой из гидрофобного полимера с порами в эластомере. Эти отдельные резервуары могут быть использованы для хранения и высвобождения различных жидкостей/лубрикантов. Первый сегмент (гидрофильный полимер) доставляет водный или неводный раствор лубриканта, а второй сегмент (гидрофобный полимер) доставляет водный гелевый лубрикант. Водный гелевый лубрикант поступает через поры в стенке трубки.

[0050] В этом примере устройство было изготовлено из 80 мм длиной «TECOFLEX EG-85A» трубчатого сегмента (5,5 мм поперечное сечение ×1,5 мм толщина стенки) и из 80 мм длиной гидрофильного алифатического термопластичного полиуретанового трубчатого сегмента (5,5 мм поперечное сечение ×0,7 мм толщина стенки). Концы сегмента «TECOFLEX» запаиваются с использованием корпорации «PlasticWeld Systems» (Ньюфейн, штат Нью-Йорк) связывающего штампа (HPS-EM; предварительный нагрев 10 секунд, нагревание 11 секунд, охлаждение 15 секунд, мощность 16%, расстояние 3 мм). После запаивания концов, 0,5 мм сверло было использовано для сверления отверстий вдоль одной стороны запаянной трубки, примерно через каждые 3 мм, начиная и заканчивая в 20 мм от каждого конца, получая 20 отверстий. Эти отверстия были просверлены только на одной стенке трубки, образуя канал от внутренней полости на поверхность трубки. В других вариантах воплощения отверстия могут быть просверлены вокруг осевого стержня так, что отверстия расположены во многих направлениях. В другом варианте воплощения эта конструкция может быть сконфигурирована как тампоноподобное устройство. Концы гидрофильного алифатического термопластичного полиуретанового сегмента запаивали с использованием связывающего штампа (HPS-EM). Располагая зажим на расстояние 9 мм от отверстия штампа, 6 секундный цикл предварительного нагрева сопровождался последующим 7 секундным циклом нагревания и 10 секундным последующим циклом охлаждения. Концы каждого сегмента были соединены вместе с помощью индукционной сварки разъемного штампа (HPS-20). Концы были помещены на штамп, зажаты и подвергались 25 секундному циклу при 50% мощности с последующим 12 секундным замачиванием и 20 секундным циклом охлаждения, в результате чего происходило соединение концов, а затем повторялось для формирования кольца. Во время сварки поры в сегменте «TECOFLEX» были сконфигурированы для размещения просверленных отверстий вдоль внутренней поверхности ИВК. ИВК обжигали при 65°C в течение 5 минут и охлаждали до 10°C в течение 20 минут. 27 калибровочная игла была вставлена вдоль внутренней поверхности ИВК через шов и в полость стороны «TECOPHILIC». Другую иглу вводили в полость с другой стороны шва и 3 мл шприцом вводили 0,5 г воды в ИВК, пока жидкость не стала выходить из другой иглы, при этом заполняя сторону «TECOPHILIC» устройства ИВК. После замачивания ИВК на 1 день в 100 мл воды, 27 калибровочную иглу и 3 мл шприц использовали для введения в полость стороны «TECOFLEX» 0,1 г 0,2% от массы метиленового синего/K-Y^® марки «Jelly» («Джонсон и Джонсон» Отдел товаров для здоровья корпорации «McNeil-PPC», Скиллман Н.Дж.) смеси.

[0051] В другом аспекте устройства, описанные выше, могут быть выполнены с помощью многоступенчатого способа литья под давлением, где набухающая в воде трубка формируется в устройстве способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Пример 12: ИВК различной формы

[0052] Формы любого из ИВК данной технологии могут быть изменены, чтобы способствовать повышенной комфортности и/или содействовать расширению контакта с полостью влагалища. Например, ИВК может быть деформировано или изменено с тороидной формы. В самом деле, любые перечисленные примеры легко адаптируются к цилиндрической форме, например, такой как у тампона (см. примеры 40-41 ниже). В одном аспекте ИВК сформированы аналогично "гармошке" или "чаше", чтобы увеличить площадь поверхности трубки, которая контактирует с эпителием влагалища. В другом аспекте форма ИВК эллиптическая, что повышает комфорт для пациента. В другом аспекте контейнеры или стержни расположены на наружной части ИВК, а не на внутренней части ИВК. Концепцией резервуаров или стержней ИВК является добавление одного или двух, или более контейнеров или стержней, прикрепленных или вставленных в ИВК. Контейнеры или стержни доставляют вещества, такие как каррагинаны, одновременно с водным раствором лубриканта. В другом аспекте, кольцо должно быть изогнутой плоскости, что может повысить комфорт для пациента и увеличить площадь контактирующей поверхности с эпителием влагалища. В дополнительном аспекте, кольцо представлено в форме «песочных часов», что также повышает комфорт для пациента. В другом аспекте, ИВК готовят в форме круга, с прилегающими «подушками» на четырех сторонах внутренней части кольца, содержащими большее количество водного раствора лубриканта. Размеры кольца примерно 60 мм в общем диаметре. Наружная часть кольца, содержащая водный раствор лубриканта, от 3 до 10 мм в диаметре, и диаметр набухающей полимерной трубки приблизительно 7 мм. Прилегающие подушки, прикрепленные к четырем сторонам внутренней трубки, находятся от 10 до 25 мм внутрь от наружного края трубки. Это оставляет до 10 мм полого пространства в центре «подушечного» ИВК для жидкого лубриканта.

Пример 13: Способ введения

[0053] В еще одном аспекте устройство вводится во влагалище с помощью средства или аппликатора кольца (ВО/1999/038468 и патент США № D442 688) или аппликаторов женского препарата, аналогичных тем, что поставляются вместе с тампонами и лубрикантом или увлажняющими препаратами.

Пример 14: Подкисляющие вещества в ИВК

[0054] Один из примеров ИВК содержит модифицирующие pH вещества (например, адипиновую кислоту, алкил фумарат, сульфат алюминия, ацетат кальция, карбонат кальция, лактат кальция, лимонную кислоту, ледяную уксусную кислоту, глутаминовую кислоту, глицин, соляную кислоту, молочную кислоту, метионин, фосфорную кислоту, калия битартрат, дигидрогенцитрат натрия, цитрат натрия, двухосновный фосфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, лактат натрия, фосфат натрия одноосновной, янтарную кислоту, винную кислоту) в водном лубриканте для содействия естественной кислотности влагалища.

Пример 15: Непрерывное высвобождение водного лубриканта

[0055] ИВУ данной технологии, например ИВК, вводят женщине, которая желает или нуждается в достаточном количестве водного и/или неводного лубриканта (включая, например, гелевый лубрикант), который высвобождается непрерывно в течение от 24 до 72 часов или от 5 до 7 дней включительно или в течение периода времени до 30 дней, для облегчения сухости влагалища или дискомфорта во влагалище. В другом аспекте достаточное количество водного лубриканта (и гелевого лубриканта) высвобождается непрерывно в течение от нескольких минут до нескольких часов (до 24 часов), что облегчает сухость влагалища или дискомфорт во влагалище. В другом аспекте достаточное количество водного лубриканта и гелевого лубриканта высвобождается непрерывно в течение нескольких дней (от 3 до 7 дней), что облегчает сухость влагалища или дискомфорт во влагалище. В другом аспекте водный раствор лубриканта и гелевый лубрикант выделяется таким образом, что он будет достаточно облегчать сухость влагалища или дискомфорт во влагалище и использоваться по мере необходимости и мере надобности от нескольких минут до нескольких дней. ИВУ удерживается на месте от нескольких минут до нескольких дней и удаляется, когда женщина определяет, что имеет достаточное облегчение, или носит его сколь угодно долго, вплоть до нескольких дней.

Пример 16: Твердое полимерное матричное ИВК, сделанное из «TECOPHILIC SP-80A-150»

1. Прессование «TECOPHILIC SP-80A-150»

[0056] Гидрофильный полимер «TECOPHILIC SP-80A-150» (Корпорация «Lubrizol Advanced Materials», Кливленд, штат Огайо) подвергают прессованию с образованием полимерных стержней, применяя способы, известные специалистам в данной области. Вкратце, один шнековый пресс Брабендера (компания «Инструменты Брабендера С.В.», Южный Хакензак, штат Нью-Джерси) был использован для выдавливания примерно 200 г «TECOPHILIC SP-80A-150» (высушенный до 0,077% воды) через 4,5 мм мундштук для экструзии, чтобы получить стержень с 5,5 мм поперечным сечением. Температуры были T1=125°C, Т2=120°C, Т3=120°C, Т4=115°C при скорости шнека 25 оборотов в минуту.

2. Порядок приготовления «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК устройства

[0057] Матричное ИВК было построено так, что оно способно удерживать различные жидкости благодаря использованию набухающих в воде полимеров, которые могут гидратировать (набухать) до, но не ограничиваясь этим, 150% от своей сухой массы, таких как «TECOPHILIC SP-80A-150». Стержни из «TECOPHILIC SP-80A-150» (5,5 мм поперечное сечение) были порезаны на 110 мм и концы были соединены индукционной сваркой, используя сварочный аппарат для разъемной пресс-формы (HPS-20), при 45% мощности в течение 25 секунд, после чего было 18 секунд замачивания и 20 секунд охлаждения. После того как шов был завершен, ему давали остыть в течение 10 минут на внутренней стороне небольшого стакана для поддержания охлаждаемого шва. После ночного хранения, кольца отжигали, чтобы сделать средство круглой формы путем: 1) крепления колец вокруг цилиндрической шейки 125 мл колбы Эрленмейера и нагревания в конвекционной печи при температуре 80°C в течение 5 минут, затем охлаждения на воздухе при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. Порядок приготовления изоосмолярного матричного средства ИВК

[0058] Матричное ИВК, заполненное изоосмолярной жидкостью, получали следующим образом. «TECOPHILIC SP-80A-150» интравагинальные кольца (ИВК) помещали в 100 мл 100 ммоль ацетатного буфера, содержащего 30 ммоль NaCl (рН 5,305 мОсмоль) на 4 дня для равномерного набухания полимера.

4. Порядок приготовления гипоосмолярного матричного ИВК устройства

[0059] Матричное ИВК, заполненное гипоосмолярной жидкостью, получали следующим образом. «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК помещали в 100 мл дистиллированной деионизированной (ДДИ) воды на 4 дня для равномерного набухания полимера.

5. Порядок приготовления гиперосмолярного матричного ИВК устройства

[0060] Матричное ИВК, заполненное гиперосмолярной жидкостью, получали следующим образом. «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК помещали в 100 мл 70/30% об/об смесь 100 ммоль ацетатного буфера с 30 ммоль NaCl и 3,8 моль глицерина (рН 5,428 мОсмоль) на 4 дня для равномерного набухания полимера. Альтернативно глицерин можно заменить пропиленгликолем.

6. Порядок приготовления ИВЖ матричного ИВК устройства

[0061] Матричное ИВК, заполненное имитатором вагинальной жидкости (ИВЖ), получали следующим образом. Чтобы подготовить 1 л ИВЖ, смешивали следующее: 5 г глюкозы, 3,51 г NaCl, 2,0 г молочной кислоты, 0,4 г мочевины, 0,222 г гидроксида кальция, 0,16 г глицерина, 0,02 г альбумина бычьей сыворотки, 1 г ледяной уксусной кислоты и 1,4 г гидроксида калия добавляли в ДДИ воду. Затем добавляли 5 мл 1 молярной HCl, чтобы довести pH до 4,21, и затем добавляли ДДИ воду до 1 л объема. «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК помещали в 100 мл ИВЖ на 3 дня для равномерного набухания полимера 3,2 мл ИВЖ.

Пример 17: Гидрофильное силиконовое полиуретановое матричное ИВК

[0062] Целью следующего прототипа было построить ИВК из силиконового материала. В этом варианте воплощения сегменты из гидрофильного силиконового полиуретанового («DSM Biomedical», Беркли, штат Калифорния) стержня отрезались по 155 мм (5,2 мм поперечное сечение). Концы были соединены сваркой встык сегментов вместе (максимальная мощность, 8 секунд расплава) с образованием кольца. Полученные вспышки были удалены из полимерного кольца после полимеризации в течение ночи.

Пример 18: «TECOPHILIC HP-93A-100» матричное устройство с держателем контейнера

[0063] ИВУ было построено, сочетая набухаемое полимерное матричное ИВК с ненабухающим эластомерным отделом для удержания контейнера. Контейнер представляет собой полимерную камеру, которая имеет, по меньшей мере, одно отверстие, через которое состав высвобождается при контакте с полостью влагалища. Камера содержит состав замедленного высвобождения, где состав включает набухающий в воде полимер и интравагинально вводимое вещество. Под "составом замедленного высвобождения" подразумевается состав интравагинально вводимого вещества, которое высвобождается в течение периода от одного или более часов до нескольких дней. 30 мм сегмент, включая держатель контейнера, был вырезан из литого под давлением «TECOFLEX EG-85A» держателя контейнера. «TECOPHILIC HP-93A-100» стержень (поперечное сечение 4,6 мм) была порезан на 105 мм. «TECOPHILIC» полимерный сегмент подвергали отжигу, с образованием кольцевой формы со значительной округлостью при 70°C в течение 5 минут внутри 100 мл стакана, а затем охлаждали при комнатной температуре (КТ) в течение 15 минут для получения начальной кривизны сегмента. Кольцо было сформировано стыковой сваркой (максимальная мощность, 8 секунд плавления) концов «TECOPHILIC» стержня к концам «TECOFLEX» сегмента с держателем контейнера.

Пример 19: Устройство с «TECOPHILIC HP-93A-100» резервуаром и держателем контейнера

[0064] Данное устройство сочетает набухаемый резервуар ИВК с ненабухающим отделом держателя контейнера. Литый под давлением «TECOFLEX EG-85A» держатель контейнера ИВК режут наполовину, так что каждая половина включает держатель контейнера и имеет длину 80 мм. «TECOPHILIC HP-93A-100» трубку (поперечное сечение 4,8 мм и толщина стенки 250 мкм) режут на 76 мм. Пружинка из нержавеющей стали (4,01 мм поперечное сечение, 0,51 мм диаметр проволоки, 3 витка/см) была порезана на 80 мм. 5 мм трубки «Tecophilic» было перекрыто стержнем «TECOFLEX», а затем завернуто в 5 мм шириной и 80 мм длиной кусок алюминиевой фольги для увеличения поперечного сечения до 5,5 мм. Стык помещали под индукционный сварочный аппарат 45% мощности на 25 секунд, после чего замачивали 8 секунд и 10 секунд охлаждали для присоединения трубки к стержню. Пружинка была вставлена в трубку и сжата так, что другой конец трубки может перекрываться стержнем и вышеизложенный порядок повторяли для образования кольца. Удаление алюминиевой фольги привело к образованию полного ИВК.

Пример 20: Контейнеры лактобактерий

[0065] В данном примере, контейнеры были сделаны из акрилонитрил-бутадиен-стирола (АБС) с целью удержания и высвобождения гранул, сделанных из таких материалов как лактобактерии. Контейнеры были вставлены в матричные и резервуарные ИВУ с держателями контейнера (описанным выше в примерах 18 и 19). Гранулы были сделаны из порошка, содержащего природные факторы (Кокитлам, Британская Колумбия, Канада), мультиацидофильных капсул. Приблизительно 170 мг порошка прессовали в таблетку 4,6 мм высотой ×6 мм в диаметре в течение 1,5 минут при давлении 5000 фунтов с помощью ручного настольного пресса (Корпорация «Carver», Вабаш, штат Индиана). АБС контейнеры были изготовлены на токарном станке, используя ¼ дюймовую АБС прутиковую заготовку с внутренними размерами 5,8 мм высота и диаметр 6,5 мм. Гранулы были вставлены в эти контейнеры и АБС крышки или колпачки с отверстием размером 1,5 мм были приклеены на контейнеры с использованием АБС цемента, который запечатывает гранулу внутри. Контейнер был вставлен в матрицу держателя контейнера и резервуар держателя контейнера для исследования высвобождения.

Пример 21: ИВК с матричным держателем контейнера и 100% гранулой лактобактерий

[0066] ИВК было сконструировано так, что сочетает набухающую в воде часть и не набухающую часть, содержащую и высвобождающую гранулу лактобактерий. Был использован «TECOPHILIC HP-93A-100» ИВК с матричным держателем контейнера (описанный ранее). Приблизительно 170 мг внутреннего порошка из природных факторов мультиацидофильных капсул прессовали в таблетки 4,6 мм высотой ×6 мм в диаметре в течение 1,5 минут при давлении 5000 фунтов с помощью ручного настольного пресса. Гранулу лактобактерий (6 мм диаметр ×4,6 мм высота, 0,1717 г) приклеивали в круглое отверстие в эластомере, изготовленном литьем под давлением, используя «TECOFLEX 1-MP» клей. Только одну из подверженных, круговых сторон цилиндрической гранулы покрывают клеем. Идентичное устройство было изготовлено со съемной клейкой полоской, покрывающей гранулу, чтобы предотвратить утечку или распределение содержимого в устройстве до использования.

Пример 22: ГПЦ/с лактобактериями гранула/контейнер

[0067] ИВК было сконструировано так, что может высвобождать лактобактерии из контейнера. Контейнер был сделан из АБС и удерживает и высвобождает материал в виде гранулы, состоящей из смеси ГПЦ/лактобактерии. В этом варианте воплощения гранулы сделаны путем комбинирования «Klucel GF Pharm» гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) (Корпорация «Геркулес», Вилмингтон, штат Делавер) и полученного порошка из природных факторов мультиацидофильных капсул (50/50% массы). Приблизительно 170 мг порошка прессовали в таблетки 4,6 мм высотой ×6 мм в диаметре в течение 1,5 минут при давлении 5000 фунтов с помощью ручного настольного пресса. Гранулы были вставлены в АБС контейнеры со внутренними размерами 5,8 мм высота и 6,5 мм в диаметре. АБС крышки с отверстием размером 1,5 мм были приклеены на контейнеры с использованием цемента АБС, чтобы запечатать гранулу внутри. Контейнер был вставлен в матрицу держателя контейнера (из примера 18) и резервуар держателя контейнера (из примера 19) для исследования высвобождения. Идентичное устройство была изготовлено со съемной клейкой полоской, покрывающей контейнер, чтобы предотвратить утечку или распределение содержимого в устройстве до использования.

Пример 23: Устройство с ГЭЦ гранулой/контейнером

[0068] В данном примере, контейнеры были сделаны из АБС с целью удержания и высвобождения гранул, изготовленных из таких материалов как гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) лубриканта. Гранулы изготовлены из 1% массы родамина B изотиоцианат-декстрана и 99% массы «Natrasol™ 250 HX» гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ). Приблизительно 170 мг порошка прессовали в таблетки 4,6 мм высотой ×6 мм в диаметре в течение 1,5 минут при давлении 5000 фунтов с помощью ручного настольного пресса (Корпорация «Carver», Вабаш, штат Индиана). Гранулы также были сделаны из 100% массы «Natrasol™ 250 HX» гидроксиэтилцеллюлозы с использованием идентичного способа. Гранулы были вставлены в АБС контейнеры с внутренними размерами 5,8 высоты мм и 6,5 мм в диаметре. АБС крышки с отверстием размером 1,5 мм были приклеены на контейнеры с использованием цемента АБС, чтобы запечатать гранулу внутри. Контейнер был вставлен в матрицу держателя контейнера (из примера 18) и резервуар держателя контейнера (из примера 19) для исследований высвобождения. Идентичное устройство было изготовлено со съемной клейкой полоской, покрывающей гранулу, чтобы предотвратить утечку или распределение содержимого в устройстве до использования.

Пример 24: K-Y^® марка LIQUIBEADS^® в матрице держателя контейнера устройства

[0069] В данном примере, глицериновая облатка, такая как облатка K-Y^® марки LIQUIBEADS^® была установлена в матрицу держателя контейнера ИВК. Использовалась «Tecophilic HP-93A-100» матрица держателя контейнера ИВК (в примере 18). Держатель контейнера был натянут шестигранным ключом на 10 мм и отжигался в печи в течение 5 минут при 100°C. Держатель контейнера затем натягивали на 5 мл сцинтилляционный флакон и помещали в духовку на 5 минут при 100°C. После охлаждения при комнатной температуре в течение 20 минут, облатка K-Y^® марки LIQUIBEADS^® была вставлена в держатель контейнера.

Пример 25: «TECOPHILIC HP-60D-35» резервуар устройства, заполненный глицерином

[0070] Резервуар ИВК, заполненный глицерином, был построен следующим образом. Интравагинальные кольца были построены с использованием гидрофильной алифатической термопластичной полиуретановой «TECOPHILIC HP-60D-35» трубки с поперечным сечением 4,8 мм и толщиной стенки 1,10 мм. Трубку отрезали на длину 170 мм, и оба конца трубки закупоривали с использованием штампа для гибки наконечника. Поскольку поперечное сечение трубки было меньше, чем внутренний диаметр 5,5 мм зажимов связывающего штампа, воздух, который оказывает давление на зажимы, был недоступен. Негерметичные зажимы до сих пор используются для поддержки и направления трубки в штамп. Размещая зажим на 1 см от отверстия штампа, 10 секундный цикл предварительного нагрева сопровождался 11- секундным циклом нагревания, трубку вручную подавали в отверстие штампа после 10- секундного цикла предварительного нагрева. Затем следовал 15-секундный цикл охлаждения и в результате получался 2-3 мм наконечник. После герметизации обоих концов индукционная сварка была использована для соединения концов вместе с образованием кольца. Концы помещали в штамп, зажимали, и подвергали 27 секундному циклу при 45% мощности, за которым следовали 18 секунд замачивания и 15 секундный цикл охлаждения. Альтернативно, глицерин можно заменить пропиленгликолем.

Пример 26: Гидрофильные термопластичные алифатические полиуретановые устройства с полостью (0,7 мм толщина стенки)

[0071] Резервуар ИВК построен из гидрофильного термопластичного алифатического полиуретана («DSM Biomedical», Беркли, штат Калифорния), аналогичного «TECOPHILIC HP-60D-35» (5,5 мм поперечное сечение ×0,7 мм толщина стенки), который был порезан на 169 мм и концы были закупорены связывающим штампом (HPS-EM; предварительный нагрев 6 секунд, подогрев 7 секунд, охлаждение 10 секунд, мощность 20%, расстояние 9,0 мм). После закупоривания концы были сварены вместе с помощью индукционной сварки (25 секунд на 55% мощности, 15 секунд замачивание, 15 секунд охлаждение). После затвердевания ночью две 27 калибровочные иглы были вставлены через шов в просвет. В другом варианте воплощения иглы шприца вводились через внутреннюю стенку тора, при сжатии последнего. Шприц, заполненный различными жидкостями, описанными в примерах 28, 29 и 31 ниже, использовали для заполнения полости смесью через иглы одного шприца. В одном варианте воплощения был использован «TECOFLEX 1-MP» клей для герметизации отверстий иглы шприца после заполнения.

Пример 27: Гидрофильные термопластичные алифатические полиуретановые устройства с полостью (1,5 мм толщина стенки)

[0072] Резервуар ИВК, построенный из гидрофильного термопластичного алифатического полиуретана, аналогичного «TECOPHILIC HP-60D-35» (5,5 мм поперечное сечение ×1,5 мм толщина стенки), был порезан на 169 мм и концы были закупорены связывающим штампом (HPS-EM; предварительный нагрев 10 секунд, подогрев 11 секунд, охлаждение 15 секунд, мощность 16%, расстояние 4,0 мм). После закупоривания концы были сварены вместе с помощью индукционной сварки (25 секунд на 55% мощности, 15 секунд замачивание, 15 секунд охлаждение). После затвердевания ночью две 27 калибровочные иглы были вставлены через шов в просвет. В другом варианте иглы шприца вводились через внутреннюю стенку тора, при сжатии последнего. Шприц, заполненный различными лубрикантами, описанными в примерах 30 и 32 ниже, использовали для заполнения полости смесью через иглы одного шприца. В одном варианте воплощения был использован «TECOFLEX 1-MP» клей для герметизации отверстий иглы шприца после заполнения.

Пример 28: Резервуар устройства из 70% массы глицерина/30% массы воды гидрофильного термопластичного алифатического полиуретана (0,7 мм толщина стенки)

[0073] Резервуар ИВК, содержащий смесь глицерина и воды, был сделан, как описано выше. Устройство из примера 26 было заполнено смесью 70/30% массы вода/глицерин с помощью способа со шприцом из примера 26. Альтернативно, глицерин можно заменить пропиленгликолем.

Пример 29: 100% заполненный глицерином гидрофильный термопластичный алифатический полиуретановый (0,7 мм толщина стенки) резервуар

[0074] Резервуар ИВК, содержащий глицерин, был построен, как описано выше. Устройство из примера 26 было заполнено на 100% глицерином с помощью способа со шприцом из примера 26.

Пример 30: 100% заполненный глицерином гидрофильный термопластичный алифатический полиуретановый (1,5 мм толщина стенки) резервуар

[0075] Резервуар ИВК, содержащий глицерин, был построен, как описано выше. Устройство из примера 27 было заполнено на 100% глицерином с помощью способа со шприцом из примера 27.

Пример 31: Заполненный ДДИ водой гидрофильный термопластичный алифатический полиуретановый (0,7 мм толщина стенки) резервуар

[0076] Резервуар ИВК, содержащий ДДИ воду, был построен, как описано выше. Устройство из примера 26 было заполнено ДДИ водой с помощью способа со шприцом из примера 26.

Пример 32: Заполненный ДДИ водой гидрофильный термопластичный алифатический полиуретановый (1,5 мм толщина стенки) резервуар

[0077] Резервуар ИВК, содержащий ДДИ воду, был построен, как описано выше. Устройство из примера 27 было заполнено ДДИ водой с помощью способа со шприцом из примера 27.

Пример 33: Удаленно загруженный NaCl резервуар

[0078] Резервуар ИВК заполнен водой, что было сделано без прокалывания или перфорирования стенки устройства. ИВК готовили с использованием трубки из «TECOPHILIC HP-93A-100» с поперечным сечением 4,8 мм и толщиной стенки около 250 мкм, которую отрезали до длины 120 мм. То же полимер в форме твердого стержня 4,6 мм поперечного сечения разрезали на 20 мм сегменты, для использования в качестве пробок для герметизации трубки. Одна пробка была вставлена на 10 мм в один конец трубки, а затем 0,3784 и 0,6873 грамма NaCl помещали в каждое устройство, соответственно. После добавления NaCl, другой конец пробки вставлялся в открытый конец трубки до тех пор, пока оба конца трубки не были соединены вместе, образуя замкнутую систему. Индукционная сварка использовалась для соединения концов трубки вместе и соединения их на пробке. Пробку помещали в штамп, зажимали и подвергали 25 секундному циклу при 45% мощности с последующим 8 секундным пропитыванием и 10 секундным циклом охлаждения. После затвердения в течение ночи ИВК помещали в 250 мл ДДИ воды при 37°C. Через 5 дней ИВК увеличивались в массе примерно на 2,5 грамма, и внутри были наполнены жидкостью. Выборка оставшейся жидкости снаружи от ИВК (заполненного 0,6873 г NaCl) после 7 дней замачивания, привела к тому, что осмоляльность становилась 62 мОсмоль, что делает это ИВК гипоосмотическим по отношению к плазме крови. Регулируя количество NaCl, добавляемого внутрь, или количество воды, в которую ИВК помещают для пропитывания, окончательная равновесная концентрация NaCl используется для создания гиперосмотической, изоосмотической или гипоосмотической среды в полости ИВК относительно тела.

Пример 34: Резервуар с 97/3% массой вода/глицерин (удаленный способ загрузки)

[0079] ИВК заполнено смесью глицерина и воды, которая загружается в ИВК, не создавая отверстие в мембране путем прокалывания с помощью шприца. ИВК были построены с использованием трубки из «TECOPHILIC HP-93A-100» с поперечным сечением 4,8 мм и толщиной стенки около 250 мкм, которую отрезали на длину 120 мм. Для загрузки трубки глицерином, 0,8 г глицерина помещали в каждый образец трубки вместе с обычным сжатием пружинки (длина 120 мм, 4,01 мм поперечное сечение, 0,51 мм проволока, 3 витка/см). Твердый стержень из «TECOPHILIC HP-93A-100» 4,6 мм в диаметре поперечного сечения порезали на 20 мм сегменты, для использования в качестве пробок для герметизации концов трубки. Замкнутое кольцо или трубка образованы путем вставки 10 мм полимерной пробки в два открытых конца трубки и соединения концов вместе. Кусок алюминиевой фольги 1 см ширины х 80 мм длины был обернут вокруг стыка для увеличения поперечного сечения до 5,5 мм, для соответствия сварочному аппарату. Индукционная сварка была использован для соединения концов трубки вместе и присоединения их на пробке. Пробку помещают в штамп, зажимают и подвергают 25 секундному циклу при 45% мощности с последующим 8 секундным пропитыванием и 10 секундным циклом охлаждения. После отвердения в течение ночи ИВК помещали в 20 мл ДДИ воды при 37°C. Через 2 дня ИВК увеличивались в массе на 2-2,3 грамма, и внутри (полость) были наполнены жидкостью, которая была смесью 97% массы воды и 3% массы глицерина. Увеличение/уменьшение количества глицерина, добавленного внутрь, или увеличение/уменьшение количества воды, в которую погружено устройство, будет влиять на конечное соотношение глицерина к воде, так же как на осмолярность конечного раствора. Устройство также может быть помещено в смесь, такую как вода и глицерин, для замачивания. Это позволит загрузить воду и глицерин в устройство. Альтернативно, устройство помещают в воду для первоначального замачивания, а затем помещают в глицерин или другую смесь, чтобы натянуть глицерин в устройство.

[0080] Соответствующие вещества также могут быть использованы для создания осмотического градиента для загрузки ИВК водной жидкостью лубриканта, но не ограничиваясь ими, - глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, каррагинан (т.е. сульфатированные полисахариды), другие смазывающие или увлажняющие вещества, соли и осмотические водные вещества и т.д.

Пример 35: Резервуар для ДДИ воды

[0081] Резервуар ИВК, заполненный ДДИ водой, был построен следующим образом. Устройства, заполненные гипоосмотическим раствором (например, вода с немногими или без добавочных веществ), были построены и продемонстрировали контролируемую поставку воды. В варианте воплощения, описанном ниже, гиперосмотический раствор вагинальной жидкости в полости влагалища осмотически притягивает воду или водяной пар из ИВК таким образом, что происходит медленная доставка воды из ИВК в течение определенного периода времени (например, от нескольких дней (1-5 дней) и, возможно, до 30 дней). ИВК были построены с использованием трубки из «TECOPHILIC HP-93A-100» с поперечным сечением 4,8 мм и толщиной стенки ~250 мкм, которую обрезают до 120 мм длины. Тот же полимер в виде твердого стержня 4,6 мм поперечного сечения разрезали на 20 мм длиной сегменты для использования в качестве пробок для герметизации трубки. Вставляя один конец пробки на 10 мм в трубку, сжатая пружинка (длиной 120 мм, 4,01 мм ширина поперечного сечения, 0,51 мм OD проволока, 3 витка/см) была вставлена в трубку, а другой конец пробки была вставлен в открытый конец трубки, формируя замкнутую трубку. (В другом примере, пружинка/опора была исключена из устройства.) Индукционная сварка была использована для соединения концов трубки вместе и слияния их на пробке. Пробку с трубками на ней помещают в штамп, зажимают и подвергают 25 секундному циклу при 45% мощности с последующим 8 секундным пропитыванием и 10 секундным циклом охлаждения. После отвердения в течение ночи, 27 калибровочная игла была вставлена вдоль внутренней поверхности ИВК через шов в полость. Другую иглу вводили в полость с другой стороны шва. В другом варианте воплощения иглы шприца вводились через внутреннюю стенку тора при сжатии. 3 мл шприц использовался для введения примерно 1,5 грамма дважды дистиллированной (ДДИ) воды в ИВК, пока вода не начинала выходить из другой иглы, наполняя ИВК жидкостью. ИВК помещали в 100 мл ДДИ воды с оставленными на месте иглами, что позволяет полимеру достигнуть равномерного набухания.

Пример 36: Мультиполость: Матрица/Резервуар

[0082] ИВУ конструировали следующим образом с использованием двух различных типов резервуаров для жидкости/лубриканта: твердый и полый, или матрица и резервуар, соответственно, каждый из которых содержит другой тип жидкости/лубриканта. «TECOPHILIC HP-93A-100» трубка (диаметр поперечного сечения 4,8 мм и толщина стенки 250 мкм) была порезана на 40,5 мм. «TECOPHILIC HP-93A-100» полимерный стержень (поперечное сечение 4,6 мм) был порезан на 91,5 мм. Стержень подвергали отжигу при температуре 70°C в течение 5 минут внутри 50 мл стакана, затем охлаждали на воздухе при комнатной температуре, чтобы получить круглый конечный продукт. Пружинка из нержавеющей стали (4,01 мм поперечное сечение, 0,51 мм диаметр проволоки, 3 витка/см) была отрезана на 38,45 мм. 5 мм часть «TECOPHILIC HP-93A-100» трубки была перекрыта «TECOPHILIC HP-93A-100» стержнем, а затем завернута в кусок алюминиевой фольги 3 мм шириной ×80 мм длиной для увеличения поперечного сечения до 5,5 мм. Полученный стык был сварен индукционной сваркой, используя аппарат разъемных пресс-форм (HPS -20; Корпорация «PlasticWeld Systems») при 45% мощности в течение 25 секунд, после чего замачивался 8 секунд и 10 секунд охлаждался для присоединения трубки к стержню. Пружинка была вставлена в открытый конец трубки и сжата, чтобы позволить другому концу трубки перекрываться другим концом «TECOPHILIC HP-93A-100» стержня, а затем завернута в кусок алюминиевой фольги 3 мм шириной ×80 мм длиной для увеличения поперечного сечения до 5,5 мм. Полученный стык был сварен индукционной сваркой, используя аппарат разъемных прессформ (HPS -20; Корпорация «PlasticWeld Systems») при 45% мощности в течение25 секунд, после чего замачивался 8 секунд и 10 секунд охлаждался для присоединения трубки к стержню, формируя полное кольцо. 27 калибровочная игла была вставлена через каждый стык в полость секции трубки и 3 мл шприц использовали, чтобы наполнить полость глицерином через одну иглу, пока воздух выходил через другую. В одном варианте воплощения «TECOFLEX 1-MP» клей (Корпорация «Lubrizol Advanced Materials», Кливленд, штат Огайо) затем используется для герметизации отверстий иглы после заполнения.

Пример 37: «TECOFLEX EG-85A» резервуар с отверстиями/порами

[0083] Резервуар ИВК был построен из гидрофобного полимера с порами, обеспечивающими высвобождение загруженного лубриканта/жидкости. «TECOFLEX EG-85A» трубка (5,5 мм поперечное сечение ×1,5 мм стенка) была порезана на 159 мм, а концы были закупорены с использованием связывающего штампа (HPS-EM; предварительный нагрев 10 секунд, 11 секунд нагревание, охлаждение 15 секунд, мощность 16%, расстояние 3 мм). После герметизации концов, 0,5 мм сверло использовали для сверления отверстий вдоль одной стороны закупоренной трубки, примерно каждые 3 мм, начиная и заканчивая на 20 мм от каждого конца с выходом 40 отверстий в сегменте стержня. Отверстия были просверлены только на одной стенке трубки, образуя канал от внутренней полости к поверхности трубки. После сверления отверстий, концы были сварены вместе с помощью индукционной сварки (25 секунд на 37% мощности, 12 секунд замачивания, 15 секунд охлаждения) в конфигурацию, размещая просверленные отверстия вдоль внутренней стороны ИВК. 27 калибровочная игла и 3 мл шприц были использованы для введения в полость со стороны «TECOFLEX EG-85A» 0,1 г 0,2% массы метиленового синего/K-Y^® марки «Jelly» смеси. Идентичное устройство было изготовлено со съемной клейкой полоской, чтобы предотвратить утечку содержимого в устройстве до использования.

Пример 38: Устройство ИВК с двойным резервуаром и полимерными пробками, отделяющими камеры резервуаров

[0084] ИВК, содержащее два отдельных резервуара, было сделано из гидрофильного эластомера с гидрофобным полимером, разделяющим два резервуара. Эти отделенные резервуары могут быть использованы для хранения и высвобождения различных жидкостей/лубрикантов. В этом варианте воплощения устройство было изготовлено из двух 80 мм длиной гидрофильных алифатических термопластичных полиуретановых сегментов трубки (5,5 мм поперечное сечение ×0,7 мм толщина стенки). Концы гидрофильного алифатического термопластичного полиуретанового сегмента были закупорены с использованием связывающего штампа (HPS-EM). Размещая зажим на 9 мм расстояние от отверстия штампа, за 6 секундами цикла предварительного нагрева следовал 7- секундный тепловой цикл с 10- секундным последующим циклом охлаждения. Два 5 мм длины сегмента (5,5 мм поперечное сечение) из «TECOFLEX EG-85A» были вырезаны в качестве разделителей/соединителей. Эти соединители имеют свойство не позволять переходить водному раствору лубриканта из первого сегмента во второй сегмент, формируя два независимые объема. «Fenner Drives» (Маннхейм, штат Пенсильвания) комплект стыковой сварки полиуретана был использован с максимальной мощностью, чтобы расплавить сегменты «TECOFLEX EG-85A» на концах трубчатых сегментов. Эти концы затем были сплавлены вместе с помощью той же процедуры, чтобы образовалось ИВК. 27 калибровочная игла была вставлена вдоль внутренней поверхности ИВК через стык и в одну полость. Другую иглу вводили в полость с другой стороны стыка и использовали 3 мл шприц для введения 0,8 г воды в ИВК, пока жидкость не стала выходить из другой иглы. Такую же процедуру повторяли с другой камерой, за исключением использования 0,8 г смеси 70/30% массы глицерин/вода. В одном варианте воплощения «TECOFLEX 1-MP» клей был использован для герметизации отверстий от иглы шприца после заполнения.

Пример 39: Тампонообразный резервуар

[0085] Настоящий пример демонстрирует альтернативную конструкцию для смазочного устройства. В этом варианте воплощения «TECOPHILIC HP-93A-100» трубка (10,1 мм поперечное сечение ×1,56 мм толщина стенки) была отрезана до 60 мм. Примерно 2 мм от каждого конца трубки были слегка зажаты между двумя алюминиевыми пластинами при 145°C в течение 20 секунд, чтобы закупорить каждый конец трубки. 27 калибровочная игла вставлялась на обоих концах трубки и использовали шприц для введения глицерина в трубку через одну из игл. В одном из вариантов воплощения 1-2 см каждого конца трубки затем смазывали в приблизительно 50 мг «TECOFLEX 1-MP» клея для герметизации отверстий иглы. Оставалось 3 см «незаклеенной» длины.

Пример 40: Двойной тампоноподобный резервуар

[0086] Настоящий пример демонстрирует альтернативную конструкцию для смазочного устройства с двумя различными резервуарами, доставляющими различные лубриканты. Были вырезаны два 30 мм сегмента «TECOPHILIC HP-93A-100» трубки (9,53 мм поперечное сечение с толщиной стенки 1,4 мм). «TECOFLEX EG-85A» пробка (7 мм поперечное сечение, 5 мм длина) была вставлена в конец каждой трубки и «Fenner Drives» комплект стыковой сварки полиуретана был использован с максимальной мощностью, чтобы расплавить пробки в каждом конце трубки, закупоривая трубку. После герметизации каждой трубки, один конец был соединен с другим концом, используя ту же процедуру, чтобы получилось устройство примерно 60 мм длиной с двойным резервуаром. 27 калибровочная игла была вставлена через стык и в одну полость устройства. Другая игла была вставлена в конец устройства и 3 мл шприц использовали для введения 0,8 г воды в ИВК, пока жидкость не возникла в другой игле, при этом заполняя одну из камер. Такую же процедуру повторяли с другой камерой, за исключением использования 0,8 г смеси 70/30% массы глицерин/вода. В одном варианте воплощения «TECOFLEX 1-MP» клей был использован для герметизации отверстий от иглы шприца после заполнения. Можно сделать тампоноподобное устройство с любой комбинацией твердых или полых секций/полостей, подобно мультиполостным ИВК устройствам, которые были приготовлены.

Пример 41: 100% массы набухающее в воде полиуретановое устройство

[0087] Набухающий в воде полиуретан «HP-93A-100» был пневмоформирован на «Haake Minilab» (Корпорация «Thermo Electron», Невингтон, Нью Гемпшир) с экструзией заготовки в прут 5,5 мм в диаметре поперечного сечения и около 155 мм длины. Устройство сваривают с использованием индукционной сварки в форме кольца и отжигают на стеклянном конусе в течение 30 минут при температуре 70°C. Полученное устройство измеряют и пропитывают в 300 мл имитатора вагинальной жидкости (90,6 ммоль хлорида натрия, 25,6 ммоль лактата натрия и 17,7 ммоль уксусной кислоты). В течение двух дней устройство пропитывалось до равномерной массы, которая была примерно в два раза больше своей первоначальной массы. При помещении на воздухе устройство будет обеспечивать увлажнение поверхностей, с которыми оно контактирует, и ощущение влаги при прикосновении, а также терять массу в виде влаги в окружающей атмосфере.

Пример 42: Матрица и резервуар тампоноподобного устройства

[0088] Настоящий пример демонстрирует альтернативную конструкцию для смазочного устройства с отделом резервуара и отделом матрицы, доставляющими лубриканты. Сегмент «TECOPHILIC HP-93A-100» трубки (диаметр поперечного сечения 4,8 мм и толщина стенки 250 мкм) был порезан на 30 мм. «TECOPHILIC HP-93A-100» полимерный стержень (поперечное сечение 4,6 мм) был порезан на 30 мм. «TECOPHILIC HP-93A-100» отдел стержня был вставлен на 10 мм в конец отдела трубки и затем завернут в кусок алюминиевой фольги 3 мм шириной ×80 мм длиной для увеличения поперечного сечения до 5,5 мм. Полученный стык был сварен аппаратом индукционной сварки для разъемных пресс-форм (HPS-20Y) при 45% мощности в течение 25 секунд, после чего замочен на 8 секунд и 10 секунд охлаждался, для присоединения трубки к стержню. 5 мм длины участок «TECOPHILIC HP-93A-100» стержня был вставлен в другой, открытый конец участка трубки, и затем завернут в кусок алюминиевой фольги 3 мм шириной ×80 мм длиной для увеличения поперечного сечения до 5,5 мм. Полученный стык был сварен индукционной сваркой, используя аппарат для разъемных пресс-форм (HPS -20; Корпорация «PlasticWeld Systems», Ньюфан, штат Нью-Йорк) при 45% мощности в течение 25 секунд, после чего замачивался 8 секунд и 10 секунд охлаждался для присоединения трубки к 5 мм участку стержня, закупоривая участок трубки. 27 калибровочная игла была вставлена через стык и в полость участка трубки. Другая игла была вставлена в конец устройства и 3 мл шприц использовали для введения 0,2 г воды в ИВК, пока жидкость не возникала из другой иглы, при этом заполняя полость. В одном варианте воплощения «TECOFLEX 1-MP» клей был использован для герметизации отверстий от иглы шприца после заполнения. После того как «TECOFLEX 1-MP» клей был завулканизирован в течение 10 минут, устройство погружали в 50 мл воды для пропитывания/набухания участка стержня/матрицы устройства. После замачивания на 24 часа, участок стержень/матрица напитал 0,45 г воды.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Пример 43: Процедуры в исследованиях in vivo на овцах

[0089] In vivo исследования эффективности, применяя модель животного овцы, проводили с использованием избранных ИВК, разработанных для демонстративной доставки жидкости или лубрикантов, на модели животного. Целью этих исследований было измерение количества жидкости, обнаруженного в полости влагалища овцы, высвобожденного из или в ответ на различные избранные воплощения ИВК. Воплощения, описанные выше, использованные на модели овцы, включают изоосмолярный, гипоосмотический и гиперосмотический раствор, содержащийся в ИВК, таких как: 1) матричное ИВК с изоосмолярным ацетатным буфером (пример 16.3), 2) резервуар ИВК с 97/3% массы вода/глицерин (пример 34), 3) матричное ИВК с 70/30% массы ацетатный буфер/глицерин (пример 16.5), 4) резервуар ИВК со 100% глицерином (пример 25), 5) резервуар ИВК с 70/30% массы глицерин/вода (пример 28), 6) резервуар ИВК с ДДИ водой (пример 35), 7) матричное ИВК с ДДИ водой (пример 16.4), 8) наивные/исходные данные (без ИВК, наивный контроль), и 9) алифатическое термопластичное полиуретановое (ПУ) ИВК (плацебоконтролируемое ИВК). Наивные/исходные данные и данные плацебо ИВК были получены от N=6 животных в течение 5 последовательных дней для каждого животного. Каждая конструкция ИВК (N=3) была предварительно взвешена и помещена примерно на 6-9 см во влагалищный канал овцы (размещалось последовательно во влагалищном канале около шейки матки). Каждая конструкция ИВК удерживалась во влагалище овцы до 5 дней.

Пример 44: Weck-Cel^® процедура определения количества вагинальной жидкости

[0090] Чтобы определить количество жидкости, освободившейся от или производимой конструкцией ИВК, для каждого образца, Weck-Cel^® с острым наконечником (Корпорация «Medtronic», Фридли, Миннесота) тампон, прикрепленный к аппарату гелевого аппликатора, сделанного заказчиком, был помещен на эпителий слизистой влагалища примерно на 6 см во влагалище на 2 минуты и удерживался параллельно полу, чтобы обеспечить контакт с эпителием слизистой оболочки влагалища. С острым наконечником тампон Weck-Cel^® легко поглощает до примерно 400 мкл воды или водной жидкости. Измерения Weck-Cel^® тампона проводили через 6 часов и до 1, 2, 3, 4 и 5 дней. Weck-Cels^® тампоны взвешивали до и непосредственно после каждого исследования для определения количества собранной жидкости, как результат освобожденной или генерируемой жидкости в канал влагалища. Вес собранных Weck-Cel^® тампонов сравнивался с многодневными наивными/исходными и плацебо ИВК данными для каждой группы овец. Для статистической оценки, двусторонний критерий Стьюдента с неравными дисперсией и размером выборки был использован для проверки статистической значимости изменения веса тампона Weck-Cel^® (α=0,05) по сравнению с изменениями в измерении веса плацебо тампона Weck-Cel^®. Результаты представлены в Таблице 1. Гипоосмотические конструкции ИВК показали ежедневное увеличение сбора жидкости Weck-Cel^® примерно от 70% до 220% от измерений плацебо. Важно отметить, что для двух гиперосмотических конструкций ИВК, 100% глицериновый резервуар ИВК (пример 25) и 70/30% массы глицерин/вода резервуара ИВК (пример 28), результаты Weck-Cel^® тампона показывают статистически значимое (α=0,05, двусторонний критерий Стьюдента) увеличение суточных уровней вагинальной жидкости по измерениям плацебо-контроля для периода испытания до 5 дней. Гиперосмолярный раствор, содержащийся в ИВК (как в 100% глицериновом резервуаре ИВК, так и 70/30% массы глицерин/вода в резервуаре ИВК) показал ежедневное увеличение примерно от 360 до 470% от уровней жидкости плацебо, собранной Weck-Cel^® способом.

Таблица 1 Результаты in vivo Weck-Cel^® тампона овцы Конфигурация ИВК Weck-Cel^® масса Изменение массы (мг) % массы плацебо (%) Гипоосмолярные ИВК Матрица ацетатного буфера 27±20 118±88 Резервуар 97% вода/3% глицерин 50±17 221±74 Резервуар ДДИ воды 37±10 162±45 Матрица ДДИ воды 16±6 69±26 Гиперосмолярные ИВК     Матрица 70% ацетатный буфер /30% глицерин 81±30 359±131 Резервуар 100% глицерина 81±19* 358±84* Резервуар 70% глицерин/30% вода 106±26* 471±113 Данные: среднее ±СОС (*р<0,05 по сравнению с данными плацебо контролируемых ИВК, двусторонний критерий Стьюдента с неравными дисперсией и размером выборки).Наивные/базовые данные привели к средней Weck-Cel^® массе 11±6 мг. Плацебо ИВК привели к средней Weck-Cel^® массе 23±24 мг. Положительные значения указывают на увеличение массы Weck-Cel^® тампона.

Пример 45: Разница в весе ИВК (массе) после окончания исследования для определения высвобождения жидкости из ИВК у овец

[0091] Второй способ мониторинга эффекта ИВК устройства включает взвешивание ИВК до и после размещения их в вагинальной полости овец на 5 дней. Уменьшение (отрицательное изменение) в весе указывает на высвобождение жидкости из ИВК, как показано в Таблице 2. После прихода времени последнего измерения, ИВК были удалены и очищены 70/30% объема изопропиловым спиртом/водным раствором, чтобы устранить любой субстрат с поверхности (т.е. остаток слизи), и взвешены для определения изменения веса жидкости ИВК после воздействия влагалищного эпителия слизистой оболочки овцы сроком до 5 дней. Гипоосмотические устройства (резервуар с 97/3% массы вода/глицерин, резервуар ДДИ воды, матрица ДИИ воды) и изоосмолярное ИВК (матрица ацетатного буфера) доставляло от 100 до 900 миллиграмм (примерно от 100 до 900 мкл) жидкости течение до 5 дней испытания, что указывает на эффективную доставку жидкости. Двусторонний критерий Стьюдента с неравными дисперсией и размером выборки (α=0,05) был использован для сравнения изменения массы ИВК с изменением массы плацебо ИВК. Как и ожидалось, эти гипоосмолярные ИВК производят статистически значимое снижение массы ИВК, показывая доставку жидкости во влагалище овцы.

Таблица 2 Результаты изменения массы in vivo ИВК овцы. Конфигурация ИВК Изменение массы ИВК Изменение массы (мг) % изменения массы плацебо (%) Изоосмолярное ИВК Матрица ацетатного буфера -109±15* -240±32* Гипоосмолярные ИВК     Резервуар 97% вода/3% глицерин -416±55* -916±121* Резервуар ДДИ воды -860±177* -1892±389* Матрица ДДИ воды -404±3* -888±7* Гиперосмолярные ИВК     Матрица 70% ацетатный буфер /30% глицерин 276±30* 608±67* Резервуар 100% глицерина 955±86* 2103±189* Резервуар 70% глицерин/30% вода 916±85* 2016±187* Данные: среднее ±СОС (*р<0,05 по сравнению с данными плацебо контролируемых ИВК, двусторонний критерий Стьюдента с неравными дисперсией и размером выборки). Плацебо ИВК привели к среднему изменению массы ИВК с 0 по 5-й день 46±2 мг. Отрицательное изменение массы указывает на потерю или доставку или выпуск жидкости из ИВК. Положительные изменения свидетельствуют о вагинальной жидкости или воде, которая абсорбировалась в ИВК из полости влагалища.

Пример 46: Механическое испытание ИВК: Данные силы сжатия

[0092] Механические свойства ИВК, исследуемых у овец, были испытаны путем измерения величины силы, необходимой, чтобы сжать кольцо на одну десятую своего первоначального внешнего диаметра с использованием циклической программы сжатия-релаксации Instron 3342 (Норвуд, штат Массачусетс), с «Bluehill Lite» (Норвуд, штат Массачусетс) программным обеспечением. Кольцо помещали в небольшую прорезь основания и удерживали в вертикальном положении при минимальном давлении зонда, прикрепленного к верхнему датчику давления. ИВК сжимались на 10% от наружного диаметра со скоростью 1 мм/с. Сила (Н) при сжатии была измерена. Результаты тестирования силы до и после введения в овец можно видеть в Таблице 3. Все ИВК показали силу при сжатии на 10% в пределах от 0,4 Н и до 2,6 Н.

Таблица 3 Сила сжатия на 10% (от наружного диаметра) Вид ИВК Сила до сжатия на 10%, средняя ±СО (Н) Сила после сжатия на 10%, средняя ±СО (Н) Плацебо (алифатический термопластичный ПУ) 1,03±0,08 0,71±0,04 Матрица изоосмолярного ацетатного буфера 1,08±0,02 1,03±0,03 Матрица ДДИ воды 1,30±0,13 1,28±0,09 70/30% массы ацетатный буфер/глицерин 1,16±0,04 1,21±0,07 Резервуар 100% глицерина 2,55±0,44 1,99±0,44 Резервуар 70/30% массы глицерин/вода 0,44±0,04 0,62±0,06

Пример 47: Измеренный глицерин из Weck-Cel^® тампонов

[0093] Исследования выбранных Weck-Cel^® тампонов (6 часов, 3 дня, 5 дней) от овец с участием двух ИВК, содержащих глицерин (резервуар ИВК из гидрофильного алифатического термопластичного полиуретана с 70/30% массы глицерина/ДДИ воды и «TECOPHILIC HP-60D-35» 100% массы резервуар ИВК, описанные ранее), анализировали на содержание глицерина способом ВЭЖХ из примера 53.1. Тампоны были погружены в 20 мл фосфатно-солевого буфера (ФСБ, 25 ммоль и pH 7,4) на 1 неделю. Количество глицерина, присутствующего в каждом тампоне, можно наблюдать в Таблице 4. Результаты показывают присутствие глицерина, который высвобождался из устройств во влагалищный тракт овец в течение 5-дневного исследования. Количество глицерина, присутствующего в каждом тампоне, находилось в диапазоне от примерно 40 до 10000 мкг.

Таблица 4 Количество глицерина в Weck-Cel^® тампонах. Вид ИВК Время (ч) Количество глицерина (мкг) Резервуар 70/30% массы глицерин/вода 6 10705 72 49 120 129 Резервуар 100% массы глицерин 6 44 72 46 120 116

Пример 48: Измерение содержания глицерина в ИВК

[0094] Содержание глицерина в резервуаре ИВК с 70/30% массы глицерин/вода и резервуаре ИВК со 100% массы глицерина было измерено путем экстракции содержимого ИВК после исследования овец, и внутреннюю жидкость анализировали на содержание глицерина способом ВЭЖХ из примера 53.1. Количество обнаруженного глицерина было 0,175% массы и 0,144% массы соответственно, что указывает на более чем 99% высвобождение глицерина из ИВК.

Пример 49: In Vitro высвобождение H₂O или MeOH в D₂O высвобождаемую среду

[0095] Целью этих исследований было изучение характеристик высвобождения различных вариантов воплощения в известный объем D₂O и демонстрация движения жидкости через мембрану устройства. ИВК (гидрофильная силиконовая полиуретановая матрица (пример 17), «TECOPHILIC SP-80A-150» матрица (пример 16.2), «TECOPHILIC HP-93A-100» резервуар, и гидрофильный алифатический термопластичный полиуретановый резервуар (пример 32) с толщиной стенки 1,5 мм) погружали в ДДИ воду на 3 дня для заполнения (использовались 27 калибровочные иглы, чтобы заполнить полость резервуаров перед погружением), а затем помещали в 30 мл D₂O. ИВК были погружены и удерживались в растворе с 7 граммовыми гайками из нержавеющей стали. Все образцы выдерживали при комнатной температуре без помешивания. Образцы получали через 1, 3, 6 и 24 часа. Исследование высвобождения было остановлено после 24 часов, так как образцы достигали равновесного уровня высвобождения. Собранный объем в каждый момент времени составил 600 мкл. После сбора пробы, 600 мкл D₂O добавляли обратно в высвобождаемую среду, чтобы вернуть объем до 30 мл, и расчет высвободившегося количества был скорректирован для этого разведения. 10 мкл объема ацетона добавляли к каждому образцу в качестве внутреннего стандарта. Образцы анализировали путем измерения высвободившейся воды из ИВК в окружающую среду с помощью способа протонного ЯМР с ЦМК 400 МГц ЯМР спектрометром (Корпорация «Брукер», Биллерика, штат Массачусетс). ¹Н ЯМР (D₂O, δ/м.д.):2,06 (ацетон) и 4,65 (вода). Пик ацетона был установлен как постоянное значение в качестве внутреннего стандарта. Используя этот водный способ исследования, результаты показывают, что равновесие высвобождения было достигнуто между 6 и 24 часами. Это показывает, что протоны могут диффундировать через эти мембраны в водной среде. Полученные результаты приведены ниже в Таблице 5.

Таблица 5 % Кумулятивное H₂O высвобождение в D₂O Время (ч) Гидрофильная силиконовая полиуретановая матрица (%) «TECOPHILIC SP-80A-150» матрица (%) «TECOPHILIC HP-60D-100» резервуар (%) Гидрофильный алифатический термопластичный полиуретановый резервуар, 1,5 мм стенка (%) 1 64 67 72 47 3 72 72 72 60 6 82 77 73 71 24 101 73 72 76

[0096] Это сложная задача - измерить высвобождение воды с использованием D₂O, из-за протонного обмена с одного атома кислорода в воде на следующий. Таким образом, мы использовали самую низкую молекулярную массу, суррогатную для воды (метанол), чтобы продемонстрировать диффузию через мембрану молекулы с низкой молекулярной массой. ИВК (гидрофильная силиконовая полиэфирная уретановая матрица (пример 17), «TECOPHILIC SP-80A-150» матрица (пример 16.2), гидрофильный алифатический термопластичный полиуретановый резервуар с 0,7 мм толщиной стенки (пример 31) и гидрофильный алифатический термопластичный полиуретановый резервуар с 1,5 мм толщиной стенки (пример 32)) были погружены в смесь 70/30% объема ДДИ вода/метанол на 24 часа для заполнения (27 калибровочные иглы были использованы, чтобы заполнить полость резервуаров перед погружением), а затем помещались в 30 мл D₂O. ИВК были погружены и удерживались в растворе с 7 граммовыми гайками из нержавеющей стали, чтобы убедиться, что устройства были полностью погружены. Все образцы выдерживали при комнатной температуре без помешивания. Образцы получали через 1, 3 и 6 часов и 1, 2, 3, 4 и 5 дней. Объем, собранный в каждый момент времени, составлял 600 мкл. После сбора проб, 600 мкл D₂O было добавлено к высвободившейся среде, чтобы довести объем обратно до 30 мл, и это разведение было компенсировано для расчета высвобождения, известного специалистам в данной области. 10 мкл объема ацетона добавляли к каждому образцу ЯМР в качестве внутреннего стандарта для интеграции и определения концентрации высвободившегося метанола. Образцы анализировали путем измерения метанола, высвободившегося из ИВК в окружающую среду с помощью протонного ЯМР с ЦМК 400 МГц ЯМР спектрометром (Корпорация «Брукер», Биллерика, штат Массачусетс). ¹Н ЯМР (D₂O, δ/м.д.): 2,06 (ацетон) и 3,15 (метанол). Пик ацетона был установлен как постоянное значение в качестве внутреннего стандарта. Результаты показывают, что путем изменения толщины стенки устройства высвобождение модели для воды с низкой молекулярной массой может быть модулировано. Полученные результаты приведены ниже в Таблице 6.

Таблица 6 % Кумулятивное MeOH высвобождение в D₂O Время
(ч) Гидрофильная силиконовая полиуретановая матрица (%) «TECOPHILIC SP-80A-150» матрица (%) Гидрофильный алифатический термопластичный полиуретановый резервуар, 0,7 мм стенка (%) Гидрофильный алифатический термопластичный полиуретановый резервуар, 1,5 мм стенка (%) 1 15 63 61 76 3 16 86 86 101 6 20 94 105 120 24 21 92 108 123 48 21 92 103 121 72 22 89 103 120 96 21 87 103 119

Пример 50: Исследование высвобождения лубриканта K-Y^® марки «Jelly»

[0097] Целью этого исследования было изучение in vitro высвобождения лубриканта K-Y^® марка «Jelly» из ИВК с полостями и порами. Метиленовый синий был использован для определения количества высвобожденного лубриканта. Следующие ИВК исследовались: ИВК с двойным резервуаром (пример 38), ИВК с резервуаром «TECOFLEX» и порами (пример 37) и ИВК с резервуаром «TECOFLEX» и порами, сжатое до наружного диаметра 45,2 мм (пример 37). Все ИВК были заполнены 0,22% массы смесью метиленового синего с K-Y^® марка «Jelly», как было описано, и затем помещены в 50 мл ДДИ воды при 37°C и скоростью помешивания 80 оборотов в минуту. Образцы получали через 6 часов и 1, 2, 3, 4 и 5 дней. Объем образца был 1,5 мл и 1,5 мл ДДИ воды был немедленно заменено для поддержания постоянного объема высвобождаемой среды. Образцы анализировали на Synergy 2 (Корпорация «BioTek», Уинуски, штат Вермонт), планшет ридере на поглощение при длине волны 662 нм.

[0098] Результаты исследования высвобождения in vitro K-Y^® марки «Jelly» можно увидеть в Таблице 7. Количество высвободившегося K-Y^® марки «Jelly» было определено путем умножения количества в миллиграммах высвободившегося метиленового синего на 465, так как начальная загрузка смеси K-Y^® марки «Jelly» была 0,22% массы метиленового синего. Результаты показывают способность высвобождать K-Y^® марки «Jelly» в диапазоне от приблизительно 7 до 315 мг в день из резервуара ИВК, изготовленного из гидрофобного полимера, содержащего поры. В поддержку утверждения в этом варианте воплощения сжатое ИВК показало, что более низкое ежедневное высвобождение возможно из-за закрытия некоторых пор от сжатия наружного диаметра, в то время как другие поры были открыты при таком сжатии в соответствии с формулой изобретения.

Таблица 7 K-Y^® марки «Jelly» высвобождение в каждой точке времени из каждого вида устройства Время (ч) «TECOFLEX» резервуар ИВК (мг) Сжатый «TECOFLEX» резервуар ИВК (мг) Двойной резервуар ИВК (мг) 6 6,7 14 -5,4 24 123 103 61 48 174 117 76 72 315 141 49 96 114 167 27 120 -2,7 37 30

Пример 51: Механическое испытание ИВК: Данные силы сжатия

[0099] Механические свойства ИВК, используемые в исследовании высвобождения выше, испытывали путем измерения величины силы, необходимой, чтобы сжать кольцо на одну десятую своего первоначального диаметра, с использованием циклической программы сжатия-релаксации Instron 3342 (Норвуд, штат Массачусетс) с «Bluehill Lite» (Норвуд, штат Массачусетс) программным обеспечением. Кольцо помещали в основание небольшой прорези и удерживали в вертикальном положении при минимальном давлении от зонда, прикрепленного к верхнему датчику давления. ИВК сжимали на 10% от их наружного диаметра со скоростью 1 мм/с. Была измерена сила (Н) сжатия. Результаты испытания силы до и после исследования высвобождения можно увидеть в Таблице 8. Все ИВК показали силу при сжатии на 10% в диапазоне от 0,6 Н до 1,1 Н.

Таблица 8 Сила сжатия ИВК на 10% от наружного диаметра Вид ИВК Сила при 10% сжатии до исследования высвобождения (Н) Сила при 10% сжатии после исследования высвобождения (Н) «TECOFLEX» резервуар ИВК 0,97 0,84 Сжатый резервуар ИВК «TECOFLEX» 1,06 0,66 Двойной резервуар ИВК 0,72 0,80

Пример 52: Исследования высвобождения контейнера

1. Исследование высвобождения лактобактерий

[0100] Целью этих исследований было изучение in vitro высвобождения лактобактерий в различных вариантах воплощения, включая гранулы внутри контейнеров (пример 20), гранулы без контейнеров (пример 21), и гранулы, содержащие ГПЦ/лактобактерии (пример 22). Лактобактерия представляет собой пробиотик, а в этом варианте воплощения было бы полезно доставлять пробиотик интравагинально. Матрица держателя контейнера и резервуар держателя контейнера, описанные ранее (примеры 18 и 19 выше), были оснащены контейнером, содержащим 100% гранулу лактобактерий (0,17 г), описанную выше в примере 20. ИВК помещали в 25 мл ДДИ воды при 37°C и со скоростью помешивания 80 оборотов в минуту. Образцы отбирали через 6 часов и 1, 2, 3, 4 и 5 дней. Полученный объем образца, был 5 мл, и 5 мл ДДИ воды немедленно замещали, чтобы сохранить постоянный объем высвобождаемой среды. Образцы анализировались на высвобождение лактобактерий в кювете для УФ-поглощения при длине волны 220 нм.

[0101] В другом варианте воплощения исследование выше повторяли, но с гранулами, состоящими из 50/50% массы ГПЦ/лактобактерий, как описано выше в примере 22, чтобы исследовать эффект ГПЦ на скорость высвобождения. ДДИ вода объемом 10 мл использовалась в качестве высвобождаемой среды, и объем полученного образца составил 4 мл. Образцы анализировались на высвобождение лактобактерий с использованием УФ-поглощения при длине волны 220 нм.

[0102] Матрица держателя контейнера была оснащена 100% гранулой лактобактерий (пример 21), без покрытия контейнера, чтобы изучить влияние на скорость высвобождения. Гранула была присоединена к держателю контейнера с использованием «TECOFLEX 1-MP» клея, покрывающего одну сторону гранулы. После отвердения клея за ночь ИВК помещали в 25 мл ДДИ воды при 37°C, со скоростью помешивания 80 оборотов в минуту. Образцы получали через 6 часов и 1, 2, 3, 4 и 5 дней. Объем образца был 5 мл, и 5 мл ДДИ воды немедленно замещали. Образцы анализировались на высвобождение лактобактерий в кювете для УФ-поглощения при длине волны 220 нм.

[0103] Результаты для всех исследований высвобождения лактобактерий in vitro показаны ниже в Таблице 9. Эти результаты показывают способность высвобождать/доставлять лактобактерии из различных комбинаций гранула/контейнер с ежедневной скоростью высвобождения в диапазоне приблизительно от 0 до 68 мг в сутки.

Таблица 9 Высвобождение лактобактерий в каждый момент времени из каждого вида устройства. Время (ч) Гранула без контейнера, матрица ИВК (мг) Лактобактерии только, контейнер, резервуар ИВК (мг) Лактобактерии только, контейнер, матрица ИВК (мг) 50/50% массы ГПЦ/лактобактерии гранула, контейнер, матрица ИВК (мг) 50/50%
массы ГПЦ/лактобактерии гранула, контейнер, резервуар ИВК (мг) 6 0,0 4,2 1,4 Не пройдено Не пройдено 24 68 2,2 1,0 2,6 4,0 48 17 1,3 2,4 3,9 11 72 13 4,2 8,9 2,5 1,4 96 3,5 15 12 2,6 2,9 120 3,2 17 15 -0,5 0,8

2. Механическое испытание ИВК: Данные о силе сжатия

[0104] Механические свойства ИВК из исследования высвобождения лактобактерий выше, испытывали путем измерения величины силы, необходимой для сжатия кольца на одну десятую от своего первоначального диаметра с использованием циклической программы сжатия-релаксации Instron 3342 с программным обеспечением «Bluehill Lite». Кольцо помещали в основание небольшой прорези и удерживали в вертикальном положении при минимальном давлении от зонда, прикрепленного к верхнему датчику давления. ИВК были сжаты на 10% от их наружного диаметра со скоростью 1 мм/с. Была измерена сила (Н) при сжатии. Результаты тестирования силы до и после исследования высвобождения можно увидеть в Таблице 10. Все ИВК показали силу при сжатии на 10% в диапазоне между 0,2 Н и 1,3 Н.

Таблица 10 Сила сжатия ИВК на 10% от наружного диаметра   Сила при 10% сжатии до исследования высвобождения (Н) Сила при 10% сжатии после исследования высвобождения (Н) Вид ИВК Матрица ИВК с контейнером Лактобактерий 1,15 1,26 Резервуар ИВК с контейнером Лактобактерий 0,64 0,20

3. Исследование высвобождения ГЭЦ

[0105] Целью следующих исследований было изучение высвобождения ГЭЦ из комбинации контейнер/гранула. Родамина B изотиоцианат-декстран был использован для количественной оценки высвобождения ГЭЦ. Матрица держателя контейнера и резервуар держателя контейнера, описанные в примерах 18 и 19 выше, были оснащены контейнером, содержащим гранулу на 99/1% массы из ГЭЦ/родамина В изотиоцианат-декстран (пример 23). ИВК помещали в 3 мл ДДИ воды при 37°C и со скоростью перемешивания 80 оборотов в минуту. Пробы отбирали в 1, 2, 3, 4 и 5 день. Объем пробы был 1,5 мл, и 1,5 мл ДДИ воды было добавлено назад. Образцы анализировали в «PerkinElmer LS 55» люминесцентном спектрометре (Корпорация «PerkinElmer», Волтам, штат Массачусетс) (длина волн возбуждения и излучения составляла 570±5 нм и 590±5 нм соответственно). В одном варианте воплощения один из контейнеров имел чистый участок клейкой ленты, размещенной над отверстием, для имитации возможного решения сохранения содержимого от утечки во время хранения. Эта лента была удалена до исследования высвобождения.

[0106] Высвобождение ГЭЦ в каждый момент времени можно увидеть в Таблице 11. Результаты показывают способность высвобождать ГЭЦ из контейнера в ежедневном количестве до 1,65 мг.

Таблица 11 Высвобождение ГЭЦ из каждого устройства Время (ч) Матрица ИВК с контейнером (мг) Резервуар ИВК с контейнером (мг) 24 0,24 0,42 48 0,48 0,78 72 0,53 -0,19 96 -0,21 0,38 120 0,85 1,65

4. Механическое испытание ИВК: Данные о силе сжатия

Механические свойства ИВК из примеров выше, испытывали путем измерения величины силы, необходимой для сжатия кольца на одну десятую своего первоначального диаметра с использованием циклической программы сжатия-релаксации Instron 3342 с программным обеспечением «Bluehill Lite». Кольцо помещали в основание небольшой прорези и удерживали в вертикальном положении при минимальном давлении от зонда, прикрепленного к верхнему датчику давления. ИВК были сжаты на 10% от их наружного диаметра со скоростью 1 мм/с. Была измерена сила (Н) при сжатии. Результаты тестирования силы до и после исследования высвобождения можно увидеть в Таблице 12. Все ИВК показали силу при сжатии на 10% в диапазоне между 0,37 Н и 1,48 Н.

Таблица 12 Сила сжатия ИВК на 10% от наружного диаметра   Сила при 10% сжатии до (Н) Сила при 10% сжатии после (Н) Вид ИВК Контейнер ГЭЦ, матрица ИВК 1,27 1,48 Контейнер ГЭЦ, резервуар ИВК 0,80 0,37

Пример 53: Исследования высвобождения глицерина

1. Расчет глицерина способом ВЭЖХ

[0107] Глицерин рассчитывали по способу Д. Стадника, Л. Гурба, С. Блажея, Б. Тейчмана-Малека, Количественный анализ глицерина в водных фармацевтических препаратах с помощью ОФ-ВЭЖХ. 60-я ежегодная конференция в Питтсбурге по аналитической химии и прикладной спектроскопии (стендовый доклад), Питсбург, штат Пенсильвания, США (2009). Этот способ использует окисление глицерина до формальдегида с периодатом и последующей реакцией формальдегида с ацетилацетоном в присутствии ацетата аммония с образованием 3,5-диацетил-1,4-дигидролутидина (ДАДГЛ), который является конечным продуктом, обнаруживаемым ВЭЖХ. Чтобы определить количество глицерина, высвобождаемого от каждого образца, образцы разводили от 1:10 до 1:500 в зависимости от типа образца или момента времени. Объем 100 мкл от каждого разведенного образца переносили во флакон ВЭЖХ, и 200 мкл 3 ммоль раствора периодата натрия в ацетатном буфере, содержащем 1 молярный ацетата аммония и 0,6 моль уксусной кислоты и 500 мкл ацетилацетона (1% об/об в IPA, приготовлен свежим,) добавляли в этот флакон. Флакон помещали при 50°C в настольный шейкер на 20 мин, а затем анализировали с помощью следующего способа градиента ВЭЖХ для определения концентрации глицерина в образцах высвобождаемой среды с использованием указанной выше реакции. Реагирующие образцы вводили в колонку Zorbax ODS С18, 4,6 мм ×250 мм (5 мкм, размер пор) (Корпорация «Agilent Technologies», Санта Клара, штат Калифорния) и градиентный способ был запущен (Таблица 13). Конечный продукт ДАДГЛ был обнаружен при λ=410 нм, при среднем времени удерживания 3,7 мин. Растворы глицерина в ДДИ воде с известной концентрацией (в пределах от 0,261 до 66,9 мкг/мл) подвергают взаимодействию и вводят в колонку в начале каждой последовательности ВЭЖХ для создания линейной калибровочной кривой в зависимости площади пика от концентрации (мг/мл) первоначального раствора глицерина с площадью пика в пределах от 6,7 до 322,3. Калибровочная кривая была установлена с использованием линейной регрессии (R²=0,997). Пик был определен для представления ДАДГЛ элюирования из колонки, если время удерживания от введения образца соответствовало стандартному введению в той же последовательности. Был использован Agilent 1200 ВЭЖХ с диодным детектором (Корпорация «Agilent Technologies», Санта-Клара, штат Калифорния).

Таблица 13 10-минутный ВЭЖХ способ, использованный для определения количества ДАДГЛ Время (мин) Поток (мл/мин) % Растворитель А % Растворитель В 0 1 60 40 6 1 65 35 8 1 70 30 9 1 60 40 10 1 60 40 Растворитель А-0,1% объемаТФК в воде и растворитель В-0,1% объема ТФК в 90/10% объема ацетонитрила/воды.

2. Исследование высвобождения глицерина

[0108] Целью следующих исследований было изучение in vitro высвобождения глицерина из различных ИВУ данной технологии. Было измерено высвобождение глицерина из следующих видов ИВУ: гидрофильного алифатического термопластичного полиуретана (поперечное сечение 5,5 мм × толщина стенки 0,7 мм или 1,5 мм (примеры 29 или 30)), мультиполостного устройства (пример 36), тампоноподобного устройства (пример 40), K-Y^® марки LIQUIBEADS^® в держателе контейнера (пример 24). Все устройства, описанные выше, были заполнены глицерином, за исключением K-Y^® марки LIQUIBEADS^® устройства держателя контейнера. Все устройства помещали в 400 мл ДДИ воды при 37°C, со скоростью перемешивания 80 оборотов в минуту. Образцы получали через 6 часов и 1, 2, 3, 4 и 5 дней (только K-Y^® марки LIQUIBEADS^® устройство при взятии пробы было остановлено через 24 часа из-за полного растворения вставленного K-Y^® марки LIQUIBEADS^®). Объем образца был 1 мл и воду не заменяли после каждого забора. Внутренние полости ИВК (за исключением K-Y^® марки LIQUIBEADS^® устройства), также были проанализированы на содержание глицерина через 5 дней.

[0109] Результаты для всех исследований высвобождения глицерина in vitro можно увидеть в Таблице 14. Обратите внимание, что высвобождение средства K-Y^® марки LIQUIBEADS^® находится в миллиграммах, а не процентах загруженного глицерина. Полученные результаты показывают возможность доставки/высвобождения глицерина из множества устройств.

Таблица 14 Кумулятивное высвобождение глицерина из каждого вида устройства Время (ч) Мультиполостное устройство (%) Тампоноподобное устройство (%) Устройство с толщиной стенки 0,7 мм (%) Устройство с толщиной стенки 1,5 мм (%) Устройство K-Y^® марки LIQUIBEADS (мг) 6 103 8,2 3 7 272 24 109 51 76 41 263 48 111 83 104 123 Не пройдено 72 107 84 108 123 Не пройдено 96 102 69 110 128 Не пройдено 120 106 95 111 132 Не пройдено В мультиполостное, тампоноподобное, с толщиной стенки 0,7 мм и толщиной стенки 1,5 мм устройства было загружено примерно 0,51; 2,7; 2,2 и 0,82 г глицерина соответственно.

3. Механическое испытание ИВК: Данные о силе сжатия

[0110] Механические свойства выбранных ИВК в исследовании высвобождения глицерина из примеров выше испытывали путем измерения величины силы, необходимой для сжатия кольца на одну десятую своего первоначального диаметра с использованием циклической программы сжатия-релаксации Instron 3342 с программным обеспечением «Bluehill Lite». Кольцо помещали в основание небольшой прорези и удерживали в вертикальном положении при минимальном давлении от зонда, прикрепленного к верхнему датчику давления. ИВК были сжаты на 10% от их наружного диаметра со скоростью 1 мм/с. Была измерена сила (Н) при сжатии. Результаты тестирования силы до и после исследования высвобождения можно увидеть в Таблице 15. Все ИВК показали силу при сжатии на 10% в диапазоне между 0,68 Н и 1,06 Н.

Таблица 15 Сила сжатия ИВК на 10% от наружного диаметра   Сила при 10% сжатии до (Н) Сила при 10% сжатии после (Н) Вид ИВК Стенка 0,7 мм 0,68 0,70 Стенка 1,5 мм 1,06 0,92 Мультиполостное ИВК 0,81 0,84

Пример 54: Исследование испарения, изменения температуры

[0111] Данное исследование показывает контролируемую in vitro потерю/доставку воды или водяного пара из ИВУ, перечисленных ниже. «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК (пример 16.2), погружали в 100 мл ДДИ воды на 3 дня для гидратации полимера. Датчик температуры приклеивали к поверхности гидратированного ИВК и к идентичной сухой поверхности управляемого ИВК. Отдельный датчик температуры также был использован для мониторинга комнатной температуры. ИВК помещали при комнатной температуре на рабочую поверхность стола и температуру регистрировали через 5, 10, 15 и 30 мин и 1, 3 и 28 часов.

[0112] Результаты этого исследования in vitro можно увидеть в Таблице 16. Когда поверхность ИВК находится в контакте с воздухом, поверхность охлаждается на 5,5°C. Это охлаждение поверхности указывает на энтропийно обусловленное изменение в состоянии конденсата, жидкой воды в газообразную воду, известное как испарение. Это свидетельствует о доставке водяного пара с поверхности ИВК.

Таблица 16 Контролируемые температуры испарения Время (мин) Влажное ИВК
(активное) (°C) Сухое ИВК
(контроль) (°C) Воздух/
Комната (°C) 0 19,5 22,6 21,9 5 17,3 22,4 21,9 10 17,0 22,4 22,0 15 16,6 22,0 22,1 30 16,4 21,9 21,9 60 17,0 21,9 22,3 180 19,4 22,1 22,1 1680 23,6 23,3 24,0

Пример 55: Исследование испарения, изменения массы

[0113] В этом варианте воплощения исследование испарения было проведено, чтобы определить скорость высвобождения жидкости в частично закрытом контейнере, чтобы обеспечить модель in vitro вагинальным пространством и демонстрировать контролируемое высвобождение воды или водяного пара. «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК (сухой вес 2,88 г, гидратированный вес 5,84 г, 2,97 г воды) (пример 16.2), «TECOPHILIC HP-93A-100» ИВК с резервуаром (сухой вес 0,93 г, гидратированный вес 3,70 г, 2,77 г воды) (пример 35) и гидрофильную силиконовую полиуретановую матрицу (сухой вес 2,65 г, гидратированный вес 3,27 г, 0,62 г воды) (пример 17), погружали (27 калибровочные иглы использовались для заполнения внутренней полости резервуара перед погружением) в 100 мл ДДИ воды на 3 дня для гидратации полимера. ИВК затем помещали в 400 мл стеклянную банку с ¼ дюймовым отверстием в верхней части банки. Банки хранились при комнатной температуре, и изменение массы контролировали в различные моменты времени в течение 10 дней (121,5 часов для матричного устройства из гидрофильного силиконового полиуретана).

Таблица 17 Исследования изменения испарения массы.   ДДИ воды в «TECOPHILIC SP-80A-150» матрице ИВК ДДИ воды в «TECOPHILIC HP-60D-100» резервуаре ИВК Матричное ИВК из гидрофильного силиконового полиуретана Время (ч) Потеря массы (%) Потеря массы (%) Потеря массы (%) 0,5 0,3 0,3 1,5 1,5 0,8 0,9 5,0 3 1,6 1,7 9,3 6 3,0 3,3 20 25,5 13,6 14,1 47 50 26,5 27,9 75 72 37,5 40,0 86 96 50,6 54,5 96 121,5 63,6 68,7 101 137 75,7 81,2 Не пройдено 168 85,7 87,5 Не пройдено 240 98,3 91,3 Не пройдено Средняя скорость потери массы (мкл/ч): 12,2 11,3 5,0

Результаты исследования in vitro можно увидеть в Таблице 17. На 10 день, оба устройства «TECOPHILIC» доставили более 90% своей воды со скоростью 12 мкл/ч за 121,5 часов, матричное устройство из гидрофильного силиконового полиуретана доставило чуть более 100% своей воды со скоростью 5,0 мкл/ч. Результаты показывают длительную доставку воды в течение нескольких дней.

Пример 56: Механическое испытание ИВК: Данные о силе сжатия

[0114] Механические свойства «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК и матричного ИВК из гидрофильного силиконового полиуретана в исследовании испарения из примеров выше, испытывали путем измерения величины силы, необходимой для сжатия кольца на одну десятую своего первоначального диаметра с использованием циклической программы сжатия-релаксации Instron 3342 с программным обеспечением «Bluehill Lite». Кольцо помещали в основание небольшой прорези и удерживали в вертикальном положении при минимальном давлении от зонда, прикрепленного к верхнему датчику давления. ИВК было сжато на 10% от своего наружного диаметра со скоростью 1 мм/с. Была измерена сила (Н) при сжатии. «TECOPHILIC SP-80A-150» ИВК показало силу при сжатии на 10% в диапазоне между 1,37 Н до исследования и 1,12 Н при завершении исследования, и матричное ИВК из гидрофильного силиконового полиуретана показало силу при сжатии на 10% в диапазоне между 0,48 Н до исследования и 0,50 Н при завершении исследования.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

[0115] Данное изобретение не должно быть ограничено с точки зрения отдельных вариантов воплощения, описанных в настоящей заявке. Многие модификации и вариации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема изобретения, как будет очевидно специалистам в данной области. Функционально эквивалентные способы и устройства в пределах объема изобретения, в дополнение к перечисленному в данном описании, будут очевидны для специалистов в данной области техники из предшествующего описания. Такие модификации и варианты предназначены попасть в объем прилагаемой формулы изобретения. Настоящее изобретение должно быть ограничено только терминами прилагаемой формулы изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, к которым такая формула изобретения правомочна. Следует понимать, что это изобретение не ограничено конкретными способами, реагентами, соединениями, составами или биологическими системами, которые могут, конечно, варьировать. Кроме того, следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена для цели описания конкретных вариантов воплощения и не предназначена для ограничения.

[0116] Кроме того, если признаки или аспекты изобретения описаны в терминах групп Маркуша, специалистам в данной области техники будет понятно, что изобретение также описано в терминах любого отдельного элемента или подгруппы элементов группы Маркуша, или их комбинаций.

[0117] Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых целей, в частности, с точки зрения обеспечения письменным описанием, все диапазоны, описанные здесь, также включают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации из них. Любой перечисленный диапазон можно легко признать достаточно описанным и позволить этому диапазону быть разбитым на, по меньшей мере, равные половины, трети, четверти, пятые, десятые и т.д. В качестве неограничивающего примера, каждый диапазон, обсуждаемый здесь, может быть легко разбит в нижней трети, средней трети и верхней трети и т.д. Как должно быть понятно специалисту в этой области техники все выражения, такие как «до», «по меньшей мере», «больше чем», «меньше чем» и т.п. включают перечисленное число и ссылку на диапазоны, которые могут быть впоследствии разбиты на поддиапазоны, как описано выше. Наконец, как будет понятно специалисту в данной области техники, диапазон включает в себя каждый отдельный элемент. Так, например, группа, имеющая 1-3 клетки, относится к группам, имеющим 1, 2 или 3 клетки. Аналогично, группа, имеющая 1-5 клеток, относится к группам, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 клеток и так далее.

[0118] Хотя различные аспекты и варианты воплощения описаны здесь, другие аспекты и варианты воплощения будут очевидны специалистам в данной области техники. Различные аспекты и варианты воплощения изобретения раскрыты здесь в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения, при этом истинный объем и сущность указаны в следующей формуле изобретения.

Группа изобретений может быть применима для интравагинальной доставки лубрикантов. Интравагинальное устройство содержит первый сегмент, включающий наружную поверхность и полость, содержащую водный лубрикант, при этом первый сегмент сконфигурирован с возможностью доставки содержимого полости к наружной поверхности и первый сегмент содержит гидрофильный полупроницаемый эластомер. Способ смазки включает введение интравагинального устройства женщине при необходимости вагинального увлажнения. Группа изобретений позволяет улучшить эффективность доставки лубрикантов. 5 н. и 54 з.п. ф-лы, 13 ил., 17 табл.

1. Интравагинальное устройство, содержащее:
первый сегмент, включающий:
наружную поверхность и
полость, содержащую водный лубрикант, и при этом
первый сегмент сконфигурирован с возможностью доставки содержимого полости к наружной поверхности, и
первый сегмент содержит гидрофильный полупроницаемый эластомер.

2. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что является интравагинальным кольцом или тампоноподобным устройством.

3. Интравагинальное средство по п. 1, отличающееся тем, что гидрофильный полупроницаемый эластомер набухает в воде.

4. Интравагинальное устройство по п. 3, отличающееся тем, что гидрофильный полупроницаемый эластомер может набухать от около 20% массы до около 500% массы свыше своего сухого веса.

5. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что гидрофильный полупроницаемый эластомер выбран из группы, состоящей из гидрофильного полиуретана, гидрофильного силиконового полиуретанового сополимера и гидрофильного полиэфирного полиамида.

6. Интравагинальное устройство по п. 5, отличающееся тем, что гидрофильный полиуретан выбран из группы, состоящей из «TECOPHILIC», «HYDROTHANE», «DRYFLEX» и «HYDROMED 640».

7. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем,
что водный лубрикант является водой, водным раствором, гипоосмолярным раствором, изоосмолярным раствором, гиперосмолярным раствором или гелем.

8. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что водный лубрикант имеет pH от около 3 до около 8.

9. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что водный лубрикант включает симулянт вагинальной жидкости, от около 5 до около 50 ммоль молочной кислоты, буфер уксусной кислоты при pH около 3,5-4,5 и, необязательно, приблизительно от 5 приблизительно до 50 ммоль глюкозы.

10. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что водным лубрикантом является по меньшей мере 90% массы вода.

11. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что водным лубрикантом является гиперосмотический раствор, содержащий глицерин.

12. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что гиперосмотический раствор включает от около 4% массы глицерина до 99% массы глицерина.

13. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что водный лубрикант не содержит стероидов.

14. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что водный лубрикант содержит воду и одно или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из соли, неводных растворителей, C1-8-карбоновых кислот, глюкозы, антиоксидантов, консервантов, поверхностно-активного вещества, ароматизаторов и подсластителей.

15. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что первый сегмент сконфигурирован для доставки 0,001-1000 мг водного лубриканта на наружную поверхность устройства в сутки.

16. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что первый сегмент содержит трубку, образованную из полимера и имеющую два конца.

17. Интравагинальное устройство по п. 16, отличающееся тем, что концы первого сегмента соединены друг с другом в круговой или эллиптической форме.

18. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит один или более дополнительных сегментов, каждый из которых содержит полимер, наружную поверхность и, необязательно, полость.

19. Интравагинальное устройство по п. 18, отличающееся тем, что каждый дополнительный сегмент отделен от любого соседнего сегмента полимерной пробкой.

20. Интравагинальное устройство по п. 18, отличающееся тем, что содержит сегмент с гиперосмотическим раствором глицерина и сегмент, содержащий другой водный лубрикант.

21. Интравагинальное средство по п. 20, отличающееся тем, что гиперосмотический раствор содержит от около 4% массы глицерина до 99% массы глицерина.

22. Интравагинальное устройство по п. 18, отличающееся тем, что содержит сегмент с водным гелевым лубрикантом и сегмент с водным раствором лубриканта.

23. Интравагинальное устройство по п. 22, отличающееся тем, что водный гель содержит воду и одно или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из неводных растворителей, C1-8-карбоновых кислот, глюкозы, антиоксидантов, загустителей, консервантов, увлажнителей, поверхностно-активного вещества, ароматизаторов и подсластителей.

24. Интравагинальное устройство по п. 18, отличающееся тем, что полимер первого сегмента отличается от полимера, по меньшей мере, одного дополнительного сегмента.

25. Интравагинальное устройство по п. 24, отличающееся тем, что полимер первого сегмента является гидрофильным полупроницаемым эластомером, а полимер, по меньшей мере, одного дополнительного сегмента является гидрофобным эластомером.

26. Интравагинальное устройство по п. 24, отличающееся тем, что полимер первого сегмента является гидрофильным полупроницаемым эластомером, а полимер, по меньшей мере, одного дополнительного сегмента является другим гидрофильным эластомером.

27. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит один или более контейнер, загруженный веществом, выбранным из группы, состоящей из лекарственных средств и пробиотиков.

28. Интравагинальное устройство по п. 27, отличающееся тем, что пробиотик выбран из группы, состоящей из лактобактерий, витаминов и минералов.

29. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство является интравагинальным кольцом и кольцо имеет наружный диаметр в диапазоне от около 40 мм до около 80 мм.

30. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство является интравагинальным кольцом и кольцо имеет диаметр поперечного сечения в диапазоне от около 3 мм до около 12 мм.

31. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство является интравагинальным кольцом и сила не менее 0,15 Н и не более 10 Н достаточна, чтобы сжать кольцо на 10%.

32. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство является интравагинальным кольцом и дополнительно содержит пружинку, сконфигурированную для поддержания кольца или любой его части.

33. Интравагинальное кольцо по п. 32, отличающееся тем, что пружинка вложена в кольцо и окружает, по меньшей мере, одну полость кольца.

34. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство перезаполняется водным лубрикантом.

35. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что гидрофильный полупроницаемый эластомер представляет собой набухающий в воде гидрофильный полиэфирный полиуретан и первый сегмент сконфигурирован с возможностью доставки водного лубриканта на наружную поверхность посредством диффузии.

36. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что водный лубрикант содержит одну или более солей, пропиленгликоль, глицерин, молочную кислоту, уксусную кислоту, глюкозу, БГТ, аскорбиновую кислоту, сорбит, сорбиновую кислоту, парабены, ЭДТА, бензоат натрия, токоферол, полисорбат 20, полисорбат 60, соли сорбата, сахарин или аспартам.

37. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что первый сегмент сконфигурирован с возможностью доставки 1-1000 мг водного лубриканта на наружную поверхность устройства в сутки.

38. Интравагинальное устройство, содержащее:
первый сегмент, включающий:
наружную поверхность и
полость, содержащую лубрикант,
при этом
первый сегмент сконфигурирован для доставки содержимого полости к наружной поверхности и
первый сегмент содержит гидрофильный полупроницаемый эластомер.

39. Интравагинальное устройство по п. 35, отличающееся тем, что лубрикант гипоосмотический, изоосмотический или гиперосмотический.

40. Интравагинальное устройство по п. 36, отличающееся тем, что лубрикант содержит глицерин и/или пропиленгликоль.

41. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что гидрофильный полупроницаемый эластомер представляет собой набухающий в воде гидрофильный полиэфирный полиуретан и первый сегмент сконфигурирован с возможностью доставки лубриканта на наружную поверхность посредством диффузии.

42. Интравагинальное устройство по п. 1, отличающееся тем, что первый сегмент сконфигурирован с возможностью доставки 1-1000 мг лубриканта на наружную поверхность устройства в сутки.

43. Способ смазки, включающий введение интравагинального устройства по п. 1 женщине при необходимости вагинального увлажнения.

44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что устройство доставляет 0,001-1000 водного лубриканта на наружную поверхность устройства в сутки.

45. Способ по п. 43, отличающийся тем, что лубрикант доставляют в течение периода времени от 1 часа до 1 месяца.

46. Способ по п. 43, отличающийся тем, что интравагинальное устройство вводят женщине, чтобы облегчить сухость влагалища при вагините, воспалении влагалища и наружных мочевыводящих путей из-за истончения и сокращения тканей, уменьшения смазывания, сексуального расстройства возбуждения, менопаузы, медикаментозной сухости влагалища, диспареунии, сексуального болевого расстройства, менопаузы, беременности, гормонального дисбаланса, тревожности и сахарного диабета или других связанных расстройств.

47. Способ по п. 43, отличающийся тем, что водный лубрикант доставляется в ткань влагалища в виде жидкости, пара или их комбинации.

48. Способ смазки, включающий доставку водного лубриканта или лубриканта в ткани влагалища женщины путем доставки водного лубриканта на поверхность интравагинального устройства по п. 1, причем интравагинальное устройство находится во влагалище женщины.

49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что первый сегмент интравагинального устройства содержит гидрофильный полиуретан.

50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что водный лубрикант - это вода, водный раствор, гипоосмолярная вода, изоосмотический раствор, гиперосмотический раствор или гель.

51. Способ по п. 48, отличающийся тем, что водный лубрикант доставляется в ткани влагалища в виде жидкости, пара или их комбинации.

52. Способ изготовления интравагинального устройства по п. 1, содержащий:
добавление физиологически приемлемого водорастворимого ионного или неионного материала в полость интравагинального устройства и замачивание интравагинального устройства в воде, причем интравагинальное устройство содержит:
первый сегмент, содержащий:
наружную поверхность и
полость, причем
первый сегмент сконфигурирован для доставки содержимого полости к наружной поверхности и
первый сегмент содержит гидрофильный полупроницаемый эластомер.

53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что материал содержит щелочно-галоидные соли.

54. Способ по п. 52, отличающийся тем, что материал содержит глицерин.

55. Способ смазки, включающий введение интравагинального устройства по п. 38 женщине при необходимости вагинального увлажнения.

56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что устройство доставляет 0,001-1000 водного лубриканта на наружную поверхность устройства в день.

57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что лубрикант доставляют в течение периода времени от 1 часа до 1 месяца.

58. Способ по п. 55, отличающийся тем, что интравагинальное устройство вводят женщине, чтобы облегчить сухость влагалища при вагините, воспалении влагалища и наружных мочевыводящих путей из-за истончения и сокращения тканей, уменьшения смазывания, сексуального расстройства возбуждения, менопаузы, медикаментозной сухости влагалища, диспареунии, сексуального болевого расстройства, менопаузы, беременности, гормонального дисбаланса, тревожности и сахарного диабета или других связанных расстройств.

59. Способ по п. 55, отличающийся тем, что водный лубрикант доставляется в ткань влагалища в виде жидкости, пара или их комбинации.