ИНТРАВАГИНАЛЬНЫЕ УСТРОЙСТВА ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСВ Российский патент 2017 года по МПК A61M31/00 A61F6/06 A61K9/00 A61K31/00 A61K47/00 A61P31/00 A61P15/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРИТЕНИЯ

[0001] Представленное изобретение, главным образом, касается интравагинальных устройств для доставки лекарственных средств. Более конкретно, раскрыты интравагинальные устройства, такие как интравагинальные кольца, которые способны обеспечивать равномерное высвобождение загруженных лекарственных средств, включая гидрофильные лекарства, в течение длительных периодов времени. Также раскрыты способы изготовления и использования устройств, включая предотвращение и/или лечение болезней, расстройств и инфекций, передающихся половым путем.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Интравагинальные устройства доставки лекарств, включая интравагинальные кольца (ИВК), обычно выполняются из биологически совместимых полимеров и содержат лекарство, выпускаемое при помощи диффузии через полимерную матрицу. Устройства могут быть введены в полость вагины, а лекарство может быть впитано окружающей жидкостью тела через вагинальную ткань. В некоторых конструкциях ИВК лекарство равномерно диспергируется или растворяется по всей полимерной матрице (монолитная система). В других конструкциях лекарство заключено во внутреннем ядре внутри кольца (система резервуара). Монолитные системы, как ожидается, демонстрируют высвобождение лекарства, регулируемое фиковской диффузией, причем скорость выпуска уменьшается со временем. Резервуарные системы могут демонстрировать равномерное высвобождение загруженных лекарств.

[0003] На сегодняшний день единственными коммерчески эксплуатируемыми полимерами являются полиэтиленсовинил ацетат или пЭВА (например, в NuvaRing^®), a также полидиметил силоксан или силикон (например, в Estring^®, Femring^®, и в кольце, высвобождающем прогестерон, от Совета по проблемам народонаселения). По сравнению с термопластиками, сокатазируемый конденсируемый вулканизацией силикон ограничен низкой механической жесткостью. Кроме того, силиконовые ИВК(а) изготавливаются с большими диаметрами поперечного сечения для достижения сокращающих сил, требуемых для удержания в полости вагины, что может влиять на способность принятия пользователя кольца. Следовательно, производственные затраты, связанные с этими ИВК(а), значительны. Более того, пЭВА и силикон не предназначены для доставки хорошо растворимых в воде лекарств и макромолекул, например, белков, вследствие гидрофильной природы и/или макроскопических размеров таких лекарств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРИТЕНИЯ

[0004] Представленная технология создает интравагинальные устройства доставки лекарств, включая интравагинальные кольца (ИВК(а)), способ изготовление устройств и способ использования устройств. Каждое устройство включает резервуар с одним или более применяемых вагинально лекарств, в котором резервуар окружен, по меньшей мере, частью гидрофильного эластомера или эластомера, не поддающегося разбуханию. Устройства пригодны для доставки большого ряда веществ, включая, но не ограничиваясь, гидрофильные лекарства, гидрофобные лекарства и макромолекулы. Поскольку ядро не нужно нагревать в процессе изготовления, представленное изобретение может доставлять биологические вещества, которые часто являются чувствительными к термическому разложению. Таким образом, представленная технология обеспечивает широкий ряд интравагинальных устройств, включая интравагинальные кольца, стержни, таблетки, тампоны и пессарии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0005] На Фиг. 1А показано иллюстративное воплощение отдельного сегмента резервуара ИВК. На Фиг. 1В показано иллюстративное воплощение второго сегмента резервуара ИВК.

[0006] На Фиг. 2А показан выпуск в лабораторных условиях тенофовира из резервуара ИВК, согласно представленной технологии. На Фиг. 2В показана сила, необходимая для иллюстративного сжатия 25% внешнего диаметра ИВК, согласно представленной технологии, как описано в Примере 1.

[0007] На Фиг. 3 изображена скорость дневного выпуска ЛНГ из ИВК для различных ЛНГ наполнений ядра и полимеров, как описано в Примере 2.

[0008] На Фиг. 4 изображена скорость дневного выпуска ЛНГ из ИВК(а) для различных ЛНГ наполнений стенок трубки, как описано в Примере 3.

[0009] На Фиг. 5 показаны полученные при помощи ВЭЖХ скорости дневного выпуска ТФВ из ИВК(а), как описано в Примере 11.

[0010] На Фиг. 6 проиллюстрированы влияния различных соотношений Tecophilic^® HP-93A-100 и Tecophilic^® HP-60D-60 в трубке, содержащей два полимера с учетом процента набухания.

[0011] На Фиг. 7 показан 30-дневный средний выпуск лекарства/активного фармацевтического ингредиента (АФИ) из трубочного устройства с сухим наполнением, как описано в Примере 32.

[0012] Фиг. 8А - это график, показывающий в течение времени разницу в скоростях выпуска ТФВ (мг/день) с или без осмотического вещества глицерина (33%масс) в ядре гидрофильного трубочного резервуара ИВК (Tecophilic ^® HP-60D-35), как описано в Примере 33. Фиг. 8В - это график, показывающий стационарную (среднюю с 5 дня по 14) скорость выпуска ТФВ (мг/день) из Tecophilic ^® трубочного резервуара ИВК, как функция времени тепловой обработки при 40°С, как описано в Примере 37. На Фиг. 8С показана равновесная (средняя с 5 дня по 14) скорость выпуска ТФВ (мг/день), как функция равновесного соотношения разбухания полимеров для различных полимеров и смесей полимеров (см. Пример 37).

[0013] Фиг. 9 - график, показывающий кривую выпуска в течение времени для гидрофобной маленькой молекулы лекарства, IQP-0528 из ИВК по представленной технологии, как описано в Примере 26.

[0014] Фиг. 10 - это график, показывающий кривую выпуска в течение времени для тенофовир дизопроксил фумарата (ТДФ) из ИВК, состоящего из 20% масс набухающей гидрофильной полиэфироуретановой трубки (HydroThane™), с резервуаром, содержащим лекарство и натрий хлоридную смесь, как описано в Примере 33.

[0015] Фиг. 11 - это график, показывающий скорость выпуска ТДФ в течение времени из такого же ИВК, как на Фиг.10, после хранения при повышенной температуре (65°С), как описано в Примере 36.

[0016] Фиг. 12А - это график, показывающий скорость выпуска елвитегравира (ЕВГ) из резервуара гидрофильного полиуретанового кольца. ЕВГ имеет часть 63/5/32%масс смеси ТФВ/ЕВГ/глицерин-вода. Полиуретан имеет 35% масс набухающий гидрофильный полиуретановый отдельный трубочный сегмент с диаметром поперечного сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,7 мм. На Фиг. 12В показана кривая выпуска дапивирина (ДПВ) из такого же кольца с 63/5/32% масс смеси ТФВ/ДПВ/глицерин-вода. (См. Пример 38)

[0017] Фиг. 13А - это график, показывающий скорость выпуска ТФВ из гидрофильного полиуретанового трубочного резервуарного сегмента двусегментного ИВК, как функция времени. Сегмент содержит 35%масс набухающую гидрофильную полиуретановую трубку с диаметром поперечного сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,7 мм. Фиг. 13В - это график, показывающий скорость выпуска ЛНГ из гидрофобного полиуретонового резервуарного сегмента с твердым ядром, с диаметром поперечного сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,1 мм, такого же двусегментного ИВК. Ядро содержит полиэфироуретан, подобный Tecoflexy EG-85A с ЛНГ, молекулярно растворенным до 1,3% масс. Внешняя мембрана содержит полиэфироуретан, подобный Tecoflexy EG-65D и Tecoflexy EG-60D. (См. Пример 29.)

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018] В последующем детальном описании ссылки сделаны на сопутствующие чертежи, которые формируют его часть. Иллюстративные воплощения, описанные в подробном описании, чертежах и формуле не стоит считать ограничивающими. Могут быть использованы другие воплощения и могут быть произведены другие изменения без отхода от сути и объема предмета представленного здесь изобретения.

[0019] Здесь созданы интравагинальные устройства доставки лекарств, которые включают интравагинальные кольца. Также созданы способы выполнения устройств и способы использования устройств для предотвращения или лечения биопрепаратом. Устройства включают резервуар одного или более вагинально применимых лекарств, причем резервуар окружен, по меньшей мере частично, гидрофильным эластомером. Представленные устройства предназначаются в особенности для, хотя не ограничиваются, доставки макромолекул и небольших гидрофильных молекул, которые не совместимы с гидрофобными полимерами, широко используемыми в современных интравагинальных кольцах, из-за недостаточной растворимости АФИ/макромолекулы в гидрофобном полимере и, кроме того, ограниченной диффузии гидрофильного АФИ и макромолекул через полимер. Кроме того, представленные устройства обеспечивают рентабельную, потребитель/пациент совместимые способы обеспечения приемлемой доставки лекарств, которые до сих пор были сложными для доставки интравагинально, включая лекарства, которые предотвращают передачу ВИЧ или других вирусов.

[0020] Интравагинальные устройства представленной технологии включают гидрофильный эластомер, окружающий, по меньшей мере частично, резервуар лекарства, например, содержащий лекарство сердечник. Гидрофильные эластомеры, согласно представленной технологии, являются проницаемыми для воды и лекарств, содержащихся в резервуаре, включая гидрофильные лекарства. В устройствах могут быть использованы гидрофильные эластомеры, разбухающие от воды. В некоторых воплощениях гидрофильный эластомер разбухает от приблизительно 20% до приблизительно 100% от веса. Примеры размера набухания, которому может подвергаться гидрофильный эластомер, включают приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 100%, и находится между и включая любые два таких значения.

[0021] Гидрофильные эластомеры, которые могут быть использованы в интравагинальных устройствах представленной технологии, включают, но не ограничиваются ими, гидрофильные полиуретанов, например, мультиблокполиэфируретан(-ы) или силиконполиэфируретана(-ы). Полиуретаны, используемые в представленных устройствах, дают возможность контролировать температуру обработки, механические свойства и высвобождение лекарственного средства путем изменения их компонентов и соотношений. Наличие микрофазного разделения, ведущего к твердым и мягким доменам, придает гибкость и прочность полимеру. Кроме того, полиэфируретаны, состоящие из полимерного диола и короткоцепочечного диола, соединенных уретановыми связями через диизоцианатами, практически не разлагаются до трех лет. Гидрофильные силиконполиэфируретаны имеют преимущество в силиконовоподобных поверхностных свойствах, проверенной биосовместимости, низкой температуре прохождения обработки, повышенной световой и влажностной стабильности, защите от разложения окислением.

[0022] В представленных устройствах могут быть использованы разнообразные полиэфируретаны из медицинской линейки. Такими полиэфируретанами могут быть продукт реакции полимерного диола, короткоцепочечного диола и идиизоцианата. Диизоцианаты включают, но не ограничиваясь этим, симметричные молекулы, такие как метилен-бис-циклогексил диизоцианаты, 1,4 циклогексилдиизоцианат и дициклогексилметан диизоцианат (ГМДИ). Короткоцепочечные диолы включают, но не ограничиваются ими, 1,4 бутандиол или аналогичные симметричные диолы, или асимметричные диолы, как 1,2 пропандиол. Полимерные диолы включают, но не ограничиваются ими, (политетраметиленэфиргликоля) (ПТМЭГ) и (полиэтиленгликоль) (ПЭГ). В некоторых вариантах осуществления ПТМЭГ находится в диапазоне молекулярной массы от приблизительно 500 до приблизительно 10000 (например, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 7500, 10000 и диапазоне между и/или в том числе любых двух таких значений). В других ПЭГ находится в диапазоне молекулярной массы от приблизительно 100 до приблизительно 10000 (например, 100, 250, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 7500, 10000 и диапазоне между и/или в том числе любых двух таких значений). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления полиэфируретан, выполнен с возможностью набухать в воде, и включает (полиэтиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления (полиэфируретан) включает продукт реакции дициклогексилметандиизоцианата, ПТМЭГ, имеющего молекулярную массу в промежутке от приблизительно 500 и приблизительно 10000, и 1,4 бутандиола. В других вариантах ПТМЭГ имеет молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 2000. В некоторых вариантах осуществления изобретения число молей дициклогексилметандиизоцианата равно сумме числа молей ПТМЭГ и числа молей 1,4 бутандиола, а молярное отношение 1,4 бутандиола к ПТМЭГ составляет от приблизительно 1 к 1 и при 1,5 до 0.5. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиуретан имеет среднюю молекулярную массу от приблизительно 60000 до приблизительно 180000 (например, 60000, 80000, 100000, 120000, 140000, 150000, 160000, 180000, и диапазон между и/или включая любые два таких значения) и средневесовую молекулярную массу от приблизительно 120000 до около 335000 (например, 120000, 160000, 200000, 240000, 285000, 290000, 295000, 300000, 310000,320000, 330000, и диапазон между и/или включая любые два таких значения). Эти полиуретаны и их синтез подробно описаны в патенте США 4523005, который во всей своей полноте включен сюда посредством ссылки. Эти полиуретаны также коммерчески доступны, как ненабухающие полиуретаны (Tecoflex^® группы), производимые Лубризол Адвансед Материале (Виклиффе, Огайо). Tecoflex^® представляет собой группу алифатических полиуретанов на основе полиэфира, производимых в нескольких классах, включая, но не ограничиваясь, ЭГ-80А, ЭГ-85А, ЭГ-93А, ЭГ-100А, ЭГ-60В, ЭГ-650, ЭГ-68D, ЭГ-72D. ЭГ-80А и ЭГ-85А полиуретаны используют молекулярновесовой полиольный компонент ПТМЭГ-2000, в то время как ЭГ-93А, ЭГ-100А, ЭГ-60D, ЭГ-б50, ЭГ-68В и ЭГ-72D полиуретаны используют молекулярновесовой полиольный компонет ПТМЭГ-1000. Кроме того, отношение короткоцепочечного диола к полимерному диолу отличается таким образом, чтобы варьировать жесткость полиуретанов каждой марки. Таким образом, в некотором воплощениях устройства включают полиэфируретан, выбранный из Tecoflex® ЭГ-80А, Tecoflex^® ЭГ-85А или Tecoflex® ЭГ-93А. Другие гидрофобные полимеры, которые могут быть использованы, включают, например, ChronoThane™ (алифатический эфир на основе полиуретанового эластомера из АдванСурс Биоматериалы, Уилмингтон, Массачусетс) Т75А, Т75 В, Т75С и T75D, а также Quadraflex^® (Биомерикс, Солт-Лейк Сити, Юта) ALE-75A, 80А, 85А, 90А, 93А, 95А, 55D и 72D.

[0023] Другие поли(эфируретаны) включают, но не ограничиваются ими, Tecothane^® и Tecothane^® группы полиуретанов, изготовленных Лубризол Адвансед Матэриалс.Tecothane^® представляет собой группу алифатических полиуретанов на основе полиэфира, включая гидрофильные полиэфируретаны, выполненные с возможностью набухать в воде, произведенные Лубризол. Tecophilic^® полиэфируретаны имеют состав подобный составу Tecoflex с добавлением полиэтиленгликоля, чтобы придать характеристики набухания, и доступны в виде Tecophilic^® ГП-60D-20, ГП-60D-35, ГП-60D-60 или ГП-93А-100. Tecothane^® представляет собой группу ароматических полиуретанов на основе полиэфира, производимых в нескольких классах, включая ТТ-1074А, ТТ-1085А, ТТ-1095А, TT-1055D, TT-1065D и ТТ-1075D-M. Другие имеющиеся в продаже полиуретаны, которые могут быть использованы, включают производимые ДСМ Биомедикал (Беркли, Калифорния), например, PurSil^®, CarboSil^®, Elasthane^®, BsoSpan^® и Bionate^®, производимые Биомерикс (Солт-Лейк Сити, Юта), например, Quadraphilic™ ALC- и ALE-90A-20, 90А-70, 90А-120, 55D-25, 55D-60, 55D-100, 65D-25 и 65D-60, а также производимые АдванСурс Биоматериалы (Уилмингтон, Массачусетс), например. HydroThane™ AL, 80A или 93А. Для создания здесь описанных интравагинальных устройств могут быть использованы любые описанные выше полиуретаны отдельно или в комбинации.

[0024] Интравагинальные устройства представляемой технологии могут дополнительно включать дополнительные компоненты, в том числе, но не ограничиваясь ими, другие полимеры или фармацевтически совместимые вещества. В некоторых вариантах воплощения устройства дополнительно содержат ПЭГ. В таких воплощениях ПЭГ может быть представлен в различных количествах, в том числе, но не ограничиваясь этим, количествах в диапазоне от приблизительно 5% вес/вес до приблизительно 35% вес/вес, где вес/вес относится к весовому соотношению ПЭГ к общему весу гидрофильного эластомера, например, но не ограничиваясь, поли (эфируретан). Это включает в себя воплощения, в которых количество составляет от приблизительно 5% вес/вес до приблизительно 15% вес/вес, от приблизительно 7% вес/вес до приблизительно 13% вес/вес и от приблизительно 9% вес/вес до приблизительно 11% вес/вес. В некоторых воплощениях изобретения в качестве гидрофильного полиэфируретана может быть Tecophilic^® HP-60D-35, Tecophilic^® НР-60D-60, Tecophilic^® HP-93A-100 или их смеси в различных соотношениях. Могут быть использованы разнообразные фармацевтически совместимые вещества, в том числе, но не ограничиваясь ими, те, которые раскрыты в патенте США 6951654.

[0025] В другом воплощении представленная технология создает интравагинальные устройства, которые включают резервуар одного или более вагинально применимого лекарственного средства, причем резервуар окружен, по меньшей мере, частично ненабухающим эластомером (например, гидрофобный эластомер). Ненабухающим эластомером могут быть любые описанные многоблочные полиэфируретановые или силиконполиэфируретановые ненабухающие эластомеры. Так, например, ненабухающим эластомером может быть полиэфируретан, выбранный из Tecoflex^® ЭГ-80А, Tecoflex^® ЭГ-85А или Tecoflex^® ЭГ-93А, или ChronoThane™ T75A, T75B, T75C или T75D полиуретан. Кроме того, устройство может иметь любую описанную здесь структуру или конфигурацию (например, одинарный сегмент, двойной сегмент, мультисегмент) и может доставить любой вагинально совместимое описанное здесь применяемое лекарство.

[0026] Интравагинальные устройства согласно представленной технологии также включают резервуар. Резервуар может содержать (или содержит) жидкую, твердую или полутвердую композицию, которая включает один или более интравагинально применимых препаратов. Эти композиции могут, но не обязательно, включать фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Неограничивающие примеры таких носителей и вспомогательных веществ включают глицерин, целлюлозу (включая, но не ограничиваясь, гидроксиэтилцеллюлозу) касторовое масло, полиэиленгликоль, полиоксиэтилен касторовое масло, силиконовое масло, минеральное масло и полоксамер. В некоторых воплощениях изобретения резервуар удерживает твердое вещество, выбранное из порошков или гранул, или их сочетаний. Твердое вещество может включать один или более разбавителей, уплотняющих веществ, создающих объем или смазывающих веществ, глидантов или осмотических веществ. Например, твердое вещество включает один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из целлюлозы, крахмала, сахара, соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния. В некоторых вариантах воплощения изобретения резервуар заполнен твердым, содержащим лекарственное средство полимером, например, в виде гранул или в виде одиночного ядра. В некоторых вариантах воплощения резервуар, содержащий лекарственное средство, может включать ненабухающей эластомер, например, Tecoflex^® или гидрофильный эластомер, включая, но не ограничиваясь, гидрофильные полиэфируретаны, такие как Tecophilic^®-HP-60D-60 при весовых фракциях в диапазоне от 30% до 95% вес/вес (например, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или диапазон между и включая любые два таких значения), чтобы способствовать механическому укреплению и/или технологическим характеристикам. В некоторых воплощениях изобретения во время экструзии в стенку трубки включаются растворимые водой порообразователи, такие как кристаллы соли. Такие порообразователи растворяются под воздействием жидкости влагалища, после ее проникновения в устройство, и создает поры в стенке трубки, позволяя ускорить высвобождение лекарственного средства. В некоторых вариантах воплощения изобретения лекарственная композиция включает макромолекулу и порообразователь. В отдельных воплощениях изобретения эластомер, по меньшей мере, частично окружающий резервуар, включает также лекарственный препарат. При благоприятных обстоятельствах препарат может быть смешан с эластомером в процессе изготовления. Кроме того, препарат переходит в эластомер в процессе термической обработки устройства, после загрузки резервуара.

[0027] Смеси гидрофильных полимеров или из одного или более гидрофильных полимеров и одного или более гидрофобного полимера могут быть смешаны и использованы для изготовления отдельного сегмента или нескольких сегментов ИВУ, согласно представленной технологии. Такие смеси позволяют контролировать общий процент набухания полимера, модули эластичности полимера, разделение полимера на фазы и поток препарата. Таким образом, устройства могут включать смеси двух или более гидрофильных полимеров с различной твердостью по Шору и коэффициентами набухания для изготовления трубки с промежуточными свойствами. Могут быть использованы любые из гидрофильных и гидрофобных полиэфируретанов, описанных в этом документе, включая, но не ограничиваясь, Tecophilic^® HP-60D-20, -35 и -60, НР-93А-100 и ТГ-500 и - 2000, и HydroThaneTM 80A и 93А (5%масс. до 25% масс. набухания), и Tecoflex® ЭГ-80А, 85А, 93А, 60D, 65D, 68D и 72D, и ChronoThane™ Т75А до 75D. Например, для изготовления трубки с 21% масс. набухания может быть использована смесь 3:1 Tecophilic^® HP-60D-35 смолы (35% масс. набухания) и Tecoflex® ЭГ-85А смолы. В другом примере, для изготовления трубки с 27% масс. набухания может быть использована смесь 3:1 Tecophilic^® HP 60D-35 смолы (35% масс. набухания) и Tecoflex® ЭГ-85А. В очередном примере, для изготовления трубки с промежуточным набуханием может быть использована смесь 3:1 Tecophilic® HP-60D-60 смолы (60% масс. набухания) и Tecophilic® HP-93A-100 смолы (100% масс. набухания).

[0028] Представляемые устройства могут дополнительно включать часть интравагинально применимого препарата, диспергированного в гидрофильном эластомере, окружающем резервуар. Такие воплощения изобретения минуют период задержки после помещения устройства во влагалище, перед возможностью диффузии препарата из ядра резервуара во влагалище. В отдельных воплощениях изобретения количество лекарственного препарата, диспергированного в эластомере составляет приблизительно 0,05% масс. до приблизительно 10% масс. эластомера. Примеры количества лекарственного препарата, диспергированного в эластомере, включают приблизительно 0,05% масс., приблизительно 0,1% масс., приблизительно 0,2% масс., приблизительно 0,3% масс., приблизительно 0,5% масс., приблизительно 0,75% масс., приблизительно 1% масс., приблизительно 2% масс., приблизительно 3% масс., приблизительно 4% масс., приблизительно 5% масс., приблизительно 6% масс., приблизительно 7% масс., приблизительно 8% масс., приблизительно 9% масс., приблизительно 10% масс., и диапазоны между и включая любые два такие значения.

[0029] Многие различные вещества, такие как лекарственные препараты и другие биологически активные молекулы, могут быть интравагинально доставлены отдельно или в комбинации с представленными устройствами для лечения и/или профилактики заболеваний, расстройств или состояний. Представляемые устройства выполнены с возможностью интравагинальной доставки макромолекул и гидрофильных малых молекул, хотя они не ограничиваются такими веществами. Под "макромолекулами" подразумевают молекулу, имеющую молекулярную массу более 2000. Примеры макромолекул включают, но не ограничиваются, синтетические полимеры, белки, полисахариды и определенные пептиды. Под "гидрофильной малой молекулой" подразумевают молекулу с молекулярной массой 2000 или ниже и имеющей растворимость в воде приблизительно 0,1 мг/мл или больше. Гидрофильные малые молекулы также включают и более меньшие пептиды и многие лекарственные препараты. Неограничивающие примеры интравагинально применимых препаратов включают бактерицидные и противозачаточные средства, гормоны, модуляторы рецепторов эстрогена, пост-менопаузальные гормоны, антивовирусные, противоопухолевые и средства для предотвращения эндометриоза или фибромиомы.

[0030] В некоторых воплощениях изобретения бактерицидное средство является противовирусным, таким как средство анти-ВИЧ, анти-ВПГ, анти-ВГБ или анти-ПВЧ. Например, бактерицидное средство может быть средством против ВИЧ, выбранным из группы, состоящей из ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы NCP7, ингибиторы интегразы ВИЧ и ингибиторы входа ВИЧ. В некоторых вариантах осуществления ННИОТ выбирают из тенофовира (({[(2R)-1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)пропан-2-ил]окси} метил) фосфоновая кислота) и/или адефовир. В некоторых воплощениях изобретения НИОТ выбирают из зидовудина, диданозина, зальцитабина, ставудина, ламивудина, абакавира, эмтрицитабин энтекавира и/или априцитабина. В некоторых вариантах осуществления ННИОТ выбирают из эфавиренца, невирапина, делавирдина, этравирина, рилпивирина, дапивирина и/или лерсивирина. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеазы выбирают из саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, лопинавира, атазанавира, фосампренавира, типранавира и/или дарунавира. В некоторых воплощениях изобретения ингибитор интегразы выбирают из элвитегравира, ралтегравира, GSK- 572 и/или МК-2048. В отдельных воплощениях ингибитор проникновения - это маравирок и/или енфувиртид. Могут быть использованы другие анти-ВИЧ средства, включая, но не ограничиваясь, AMD-3100, BMS-806, BMS-793, C31G, каррагинан, CD4-IgG2, целлюлозаацетатфталат, сульфат целлюлозы, циклодекстрины, декстрин-2-сульфат, эфавиренц, этравирин (ТМС-125), мАт 2G12, мАт b12, Merck 167, ноноксинол-9, растительные лектины, полисульфатнафталин, полисульфостирол, PRO2000, PSC- RANTES, рилпивирин (ТМС-278), дапивирин (ТМС-120), SCH-C, SCH-D, Т-20, ТМС-125, UC-781, UK-427, UK-857 и Вирамун.

[0031] Бактерицидное средство может также быть анти-ВПГ средством, в том числе, но не ограничиваясь, ацикловир, гангцикловир, валацикловир и фамцикловирм пенцикловир, имиквимод и/или резиквимод. Бактерицидное средство может быть анти-ВПЧ средством, в том числе, но не ограничиваясь, пиррол полиамиды и лопинавир. Другие типичные бактерицидные средства, которые могут использоваться в представленном устройстве, включают, но не ограничиваются, средства, раскрытые в патенте США 6951654.

[0032] Противозачаточные средства, гормоны и модуляторы рецепторов эстрогена могут быть доставлены представленными устройствами. В некоторых воплощениях изобретения противозачаточное средство, гормон или модулятор рецептора эстрогена загружается в сегмент устройства отдельно от других лекарственных препаратов. Отдельный сегмент может быть выполнен из любого подходящего полимера, в том числе гидрофобного эластомера. Контрацептивные вещества, которые могут быть доставлены представленными устройствами, включают, но не ограничиваются, 17а-этинил-левонгестрел-17b-гидрокси-эстра-4,9,11-триен-3-он, эстрадиол, этоно-прогестин алонегестрел, левонгестрел, медроксипрогестерона ацетат, несторон, норэтиндрон, норгестриенон, прогестерон, RU-486, этоногестрил (3-кето-дезогестрел), прогестин, мегестрол, 17-ацетокси-16-метилен-19-норпрогестерон и несторон. Типичные гормоны, которые могут быть доставлены, включают, но не ограничиваются, агонисты гонадолиберина и лейпролид ацетат. Типичные модуляторы рецептора эстрогена включают, но не ограничиваются ими, афимоксифен (4-гидрокситамоксифен), арзоксифен, базедоксифен, кломифен, фемарель (DT56a), лазофоксифен, ормелоксифен, ралоксифен, тамоксифен, торемифен, мифепристон (RU486), VA2914, улипристал, проэллекс, азоприснил и CDB-4124.

[0033] Другие вагинально применимые лекарственные препараты включают противоопухолевые препараты, такие как, например, фторурацил, цисплатин, доксорубицин, лейпролидацетата и паклитаксела; лидокаин, цервикальный анестетик; Тербуталин для дисменореи и эндометриоза; Силденафил для увеличения притока крови к матке при подготовке к имплантации эмбриона; Мизопростол для индукции родов, цервикального созревания и прерывания беременности; Оксибутинин для гиперактивного мочевого пузыря; Индометацин для лечения преждевременных родов; Бромокриптин для лечения пролактиномы при непереносимости побочных эффектов тошноты/рвоты. Тем не менее, другие вагинально применимые лекарственные препараты включают антибактериальные средства для лечения грибковых инфекций, бактериального вагиноза. Они включают метронидазол, клотримазол, миконазол терконазол, тинидазол и клиндамицин.

[0034] В другом воплощении изобретения один или несколько лекарственных препаратов выбирают из группы, состоящей из 1-(циклопент-3-енилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(циклопентенилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(циклопент-3-енилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1-(4-бензоил-2,2-диметилпиперазин-1 -ил)-2-(3Н-пирроло [2,3-b]пиридин-3-ил)этан-1,2-дион или 19-норэтиндрон, норэтистерон, норэтистерон ацетат, этинодиол диацетат, левоноргестрел, норгестрел, норелгестромин, дезогестрел, этоногестрел, гестоден, норгестимат, дроспиренон, номегестрол, промегестон, тримегестон, диеногест, хлормадинон, ципротерона, медроксипрогестерона, мегестрол, диосгенин, этинилэстрадиол, эстрадиол 17 бета-ципионат, полиэстрадиол фосфат, эстрон, эстриол, проместрин, эквиленин, эквилин, зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, эмтрицитабин, энтекавир, априцитабин, тенофовир, адефовир, эфавиренц, невирапин, делавирдин, этравирин, рилпивирин, лерзивирин, саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, атазанавир, фосампренавир, типранавир, дарунавир, элвитегравир, ралтегравир, КГС-572, МК-2048, маравирок, энфувиртид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир Имиквимод, Резиквимод, флуороурацил, цисплатин, доксорубицин и паклитаксел.

[0035] Устройства, согласно представленной технологии, включают один или более вагинально применимых препаратов. Устройства приспособлены для доставки фармацевтически эффективных количеств таких препаратов. Под "фармацевтически эффективным" имеется в виду количество, которое является достаточным для осуществления желаемого физиологического или фармакологического изменения субъекта. Это количество будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как эффективность конкретного препарата, желаемый физиологический или фармакологический эффект и период времени для предполагаемого лечения. Специалист в области фармацевтики способен определить фармацевтически эффективное количество для любого данного препарата в соответствии со стандартными процедурами. Таким образом, в некоторых воплощениях лекарственный препарат присутствует в устройствах в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг препарата в устройстве. Примеры количеств препарата, загруженного в устройство, включают приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, примерно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 2000 мг, и диапазоны между и включая любые два таких значения. В других воплощениях лекарственный препарат присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,01% масс/масс до приблизительно 50% масс/масс, где масс/масс относится к отношению массы препарата к общей массе устройства. Примеры таких количеств включают приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50% масс/масс, и диапазоны между и включая любые два таких значения. В некоторых вариантах осуществления препаратом является тенофовир и присутствует в количестве от приблизительно 500 мг до приблизительно 2000 мг в устройстве. В других воплощениях препаратом является левоноргестрел и присутствует в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг в устройстве.

[0036] Интравагинальные устройства по представленной технологии способны обеспечить постоянную доставку одного или более вагинально применимых лекарственных препаратов в фактически равномерновысвобождаемой форме. Под фактически равномерным подразумевается практически постоянное количество лекарственного препарата, высвобождаемого в течение заданного периода времени. В некоторых воплощениях изобретения устройства демонстрируют форму практически равномерного высвобождения лекарственного средства в течение, по меньшей мере, одного дня. В других воплощениях изобретения устройства демонстрируют форму фактически равномерного высвобождения лекарственного средства в течение, по меньшей мере, нескольких дней (например, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5 или 6 дней), в течение, по меньшей мере, недели, по меньшей мере, одного месяца или более чем за месяц (например, по меньшей мере, 45, 60 или 90 дней). Скорость высвобождения лекарственного средства из устройств по представленной технологии могут быть модифицированы путем изменения начальной загрузки средства в матрицу поли(эфир уретана) или изменением компонентов или состава поли(эфир уретана), чтобы сделать полимер более или менее гидрофобным. Кроме того, для изменения скорости высвобождения лекарственного средства могут быть использованы изменения геометрии устройства, такие как площадь поверхности и толщина трубки или наполнителя сердечника. В некоторых воплощениях изобретения загрузка сердечника может не повлиять на скорость высвобождения, а вместо этого будет влиять на продолжительность высвобождения. В некоторых воплощениях изобретения устройства показывают скорость высвобождения в интервале от примерно 5 мкг лекарственного средства в сутки до приблизительно 50 мг средства в сутки. Эта скорость высвобождения, как ожидается, будет достаточной для достижения желаемой терапевтической концентрации лекарственного средства, в том числе, например, анти-ВИЧ препараты, во влагалище, чтобы предотвратить передачу ВИЧ половым путем. В других воплощениях изобретения устойчиво показывают скорость высвобождения приблизительно 5 мкг, приблизительно 10 мкг, приблизительно 25 мкг, приблизительно 50 мкг, приблизительно 75 мкг, приблизительно 100 мкг, приблизительно 150 мкг, приблизительно 200 мкг, приблизительно 500 мкг, приблизительно 750 мкг, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг лекарственного средства в сутки и диапазоны между и включая любые два таких значения.

[0037] В некоторых воплощениях изобретения интравагинальное устройство включает трубку, имеющую внутреннее пространство, которое создает резервуар. Трубка может быть отдельным сегментом или может включать два или более сегментов, по меньшей мере, один из которых включает резервуар. Таким образом, при желании устройства по представленной технологии могут иметь отдельные сегменты для доставки различных лекарственных средств. В некоторых воплощениях изобретения, по меньшей мере, один сегмент устройства включает набухающий гидрофильный эластомер. В других, по крайней мере, один сегмент устройства может также быть ненабухающим гидрофобным эластомером. В некоторых воплощениях изобретения устройство включает, по меньшей мере, сегмент, включающий набухающий гидрофильный эластомер и сегмент, включающий ненабухающей гидрофобный эластомер. Ненабухающий гидрофобный эластомер может быть выбран из группы, состоящей из гидрофобного поли(эфир уретана), поли(этилен-со-винилацетата), сополимера полиэфирамида, силикона, силикон-поли(карбонат уретан), поли(карбонат уретан) и силикон-поли(эфир уретан). Два или более сегментов могут быть соединены полимерной торцевой крышки (т.е. твердым куском полимера, таким как, например, заглушка, стержень или диск) фактически непроницаемый для лекарственного средства, по меньшей мере, в одном из сегментов.

[0038] Многосегментные устройства могут включать один или несколько трубчатых сегментов и/или один или более твердых полимерных сегментов. Каждый сегмент может содержать один или более АФИ, которые могут быть отличными для каждого сегмента. Между каждым сегментом могут существовать полимерные заглушки, чтобы предотвратить диффузию препарата(ов) в другие смежные сегменты. Эти заглушки включают полимеры, которые фактически (т.е. полностью или почти полностью) непроницаемы для диффузии малых молекул, включая, но не ограничиваясь, Chrono Thane™ T65D и Tecoflex^® ЭГ-65 В полиэфироуретан. Длина торцевой крышки может быть отрегулирована так, что незначительное количество АФИ переходит из одного загруженного АФИ сегмента к другому во время хранения устройства. Торцевые крышки прикрепляются к концам сегмента с использованием различных технологий, включая, но не ограничиваясь, литьевое прессование или многослойное литье, индукционную сварку, формирование окунанием или клей. Впоследствии или одновременно сегменты с торцевыми крышками между могут быть соединены вместе с использованием различных технологий, таких как литьевое прессование/многослойное литье, индукционная сварка, формирование окунанием или клей.

[0039] В некоторых воплощениях по представленной технологии интравагинальные устройства дополнительно включают одно или несколько отверстий, соединяющих резервуар с внешней поверхностью устройства. Например, отверстия могут быть щелями или порами. Поры могут быть любой удобной формы, включая, но не ограничиваясь, круглую, овальную, квадратную или прямоугольную форму. Таким образом, одно или несколько отверстий могут быть порами с диаметром или шириной от приблизительно 0,1 мм до около 2 мм.

[0040] Интравагинальные устройства по представленной технологии могут охватывать разнообразные формы и размеры, обеспечивающие устройству совместимость с вагинальным применением субъекту и с требованиями, предъявляемыми к кинетике доставки лекарственного средства. Посему устройство может быть интравагинальным кольцом, стержнем, таблеткой, тампоном или пессарием. Таблетки, пессарии и стержни могут быть приклеены к эпителию слизистой оболочки, как описано в патенте США 6951654. В некоторых воплощениях интравагинальное устройство может быть усилено использованием волокна, оплетки или пружиной. Например, тканные или плетеные трубки обычно используется в медицинских трубчатых устройствах, таких как катетеры, чтобы придать стенке достаточную прочность и жесткость, и предотвратить перекручивание трубки, как описано в патенте США 5059375.

[0041] В некоторых воплощениях изобретения устройство по представленной технологии - это интравагинальное кольцо (ИВК). Размеры ИВК могут варьироваться в зависимости от анатомии субъекта, количества лекарственного средства, которое будет доставлено пациенту, времени, за которое средство должно быть доставлено, диффузионных характеристик препарата и других факторов производства. ИВК должны быть достаточно гибкими, чтобы позволить изгибание и введение внутрь вагинальной полости и достаточно жесткими, чтобы выдерживать выталкивающей силы вагинальной мускулатуры, не вызывая трение о вагинальный эпителий. В некоторых воплощениях наружный диаметр ИВК может находиться в интервале, например, от приблизительно 45 мм до приблизительно 65 мм (включая, но не ограничиваясь, любой диаметр в пределах этого диапазона, такой как 50 мм, 55 мм, 60 мм и так далее). Диаметр поперечного сечения ИВК может лежать в диапазоне, например, от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 10 мм (например, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9 или приблизительно 10 мм и диапазоны между и включая любые два таких значения). Диаметр поперечного сечения резервуара в сердечнике может составлять от приблизительно 1 мм до приблизительно 8 мм. Таким образом, толщина гидрофильного эластомера, окружающего резервуар может варьироваться от приблизительно 0,1 мм до приблизительно 2 мм (например, приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9, приблизительно 1, приблизительно 1,1, приблизительно 1,25, приблизительно 1,5, приблизительно 1,75 или приблизительно 2 мм, и диапазоны между и включая любые два такие значения). Интравагинальное кольцо может быть отдельным сегментом или может включать, по меньшей мере, два сегмента. По желанию один из сегментов включает второй интравагинально применимый препарат, отличный от первого. Например, в кольце с двумя или более сегментами, один сегмент может включать любое из лекарственных средств, описанных здесь (например, антивирусное), а второй препарат может быть контрацептивным средством.

[0042] Данная технология также создает способы получения интравагинальных устройств, раскрытых в данном документе. Способы включают загрузку резервуара интравагинального устройства или его заготовки интравагинально применимым лекарственным средством, причем резервуар, по меньшей мере, частично окружен гидрофильным эластомером. По желанию, резервуар может быть загружен составом, содержащим интравагинально применимое лекарственное средство и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель. Способы дополнительно включают приведение заготовки в форму, подходящую для интравагинальной доставки лекарственных средств. Например, заготовка может быть трубкой из гидрофильного эластомера. Такая труба может быть выполнена в виде интравагинального (полого) стержня путем простого запечатывания каждого конца трубки или в виде интравагинального кольца путем соединения двух концов друг с другом. Устройство или заготовка может быть образовано коаксиальной экструзией или литьевым прессованием любого из полимеров, описанного в этом документе, включая, но не ограничиваясь, поли(эфир уретан)ы.

[0043] Представленные устройства могут быть обусловленными термически, т.е. нагретыми, чтобы позволить лекарственному препарату диффундировать в эластомер (предотвращая время задержки при высвобождении лекарственного средства) и/или чтобы обеспечить повышение физической/структурной устойчивости к эластомеру после изготовления. В некоторых воплощениях изобретения устройство нагревается от 1 до 30 дней, в других - от 7 до 28 дней, в иных - от 7 до 14 дней. Нагревание должно быть достаточно мягким, чтобы лекарственное средство не разложилось. В некоторых воплощениях изобретения устройство нагревается до температуры от приблизительно 30 до приблизительно 60°С. Примеры термически обусловленных температур включают приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С, приблизительно 45°С, приблизительно 50°С, приблизительно 55°С, приблизительно 60°С, и диапазоны между и включая любые два таких значения.

[0044] В некоторых вариантах осуществления часть лекарственного препарата может также быть диспергирована непосредственно в гидрофильный эластомер (например, от 0,05% масс до 10% масс от общей массы эластомера в наружной трубе или от 5% масс до 70% масс в резервуар с лекарственным препаратом, как сердечник). АФИ могут быть включены в полимер путем добавления АФИ и полимерной смолы в двухшнековый экструдер при желаемых скоростях подачи с помощью ручных, гравиметрических или объемных питателей, и экструзии при желаемой повышенной температуре для расплавления и смешивания полимера с АФИ. Полученная смесь покидает экструдер в виде однородного полимерного экструдата с включенными лекарствами.

[0045] В некоторых воплощениях изобретения, в которых устройство является интравагинальным кольцом, кольцо может быть сформировано путем экструзии гидрофильного эластомера по представленной технологии с использованием поперечной головки, присоединенной к экструдеру, известному специалистам в данной области. Экструдированная трубка поделена на части и концы среза трубки соединены с образованием кольца при помощи ряда способов сваривания, включая индукционную сварку, стыковую сварку, ультразвуковую сварку и сварку растворителем. Два или более сегментов, каждый из которых содержит резервуар, включающий отличный лекарственный препарат, могут быть соединены вместе таким же образом. Альтернативно, дополнительный сегмент(-ы) может быть твердым и включает лекарственное средство(-а), диспергированное по всему полимеру (например, однородно), а не содержащееся в резервуаре. Каждый из этих шагов может осуществляться при различных условиях, включая, но не ограничиваясь, описанными в Примерах.

[0046] Дополнительно представленная технология обеспечивает способы применения описанных здесь интравагинальных устройств. Способы включают высвобождение лекарственного препарата из любого раскрытого в этом документе интравагинального устройства, пока устройство находится во влагалище субъекта. Устройства могут быть использованы для лечения или предотвращения различных биологических состояний. Используемое здесь, «биологическое состояние» относится не только к заболеваниям и расстройствам, но и к состояниям, для которых может быть желательно лечение. Таким образом, устройства могут быть использованы для лечения или предотвращения биологических состояний, включая, но не ограничиваясь, венерические заболевания, беременность и постменопаузальное состояние. Устройства также могут быть использованы для предотвращения или лечения других биологических состояний, таких как бактериальные, грибковые, вирусные и/или протозойные инфекции, раскрытые в патенте США 6591654. В определенных воплощениях изобретения биологическое состояние - это заболевания, передающиеся половым путем, включая, но не ограничиваясь, ВИЧ, ВПГ, ВГБ или ВПЧ. В некоторых воплощениях способы дополнительно включают удерживаемое размещение устройства в вагинальном тракте субъекта. В дальнейших воплощениях способ содержит удерживание интравагинального устройства на месте в течение периода времени, включая, но не ограничиваясь, приблизительно один сутки, приблизительно несколько дней, приблизительно один месяц или более одного месяца.

ПРИМЕРЫ

[0047] Далее представленная технология иллюстрируется следующими примерами, которые не должны быть истолкованы как каким-либо образом ограничивающие.

Пример 1: Формирование интравагинального кольца (ИВК) из поли(эфируретана)

[0048] Был получен (поставляется Лубризол Адвансед Матэриэлс, Виклиффе, Огайо) Tecophilic^® гидрофильный алифатический термопластичный полиуретан экструзионного класса, в частности марок IIP-60D с 60, 35 и 20% масс равновесным набуханием. Эти полимеры имеют дюрометр (твердость по Шору) в диапазоне от 41D до 43D и модуль упругости при изгибе в диапазоне от 4000-4300 фунтов/В, дюйм. Различные полимерные смолы смешивали с замутняющим веществом диоксидом титана (анатазная форма, класс ФСША, Спектрум Чимикалс, Гардена, Калифорния, номер позиции TI140, номер КАС 13463-67-7) при концентрации диоксида титана приблизительно 0,75% масс. Затем различные смеси экструдировали в расплавленном виде с использованием траверсы трубки (Жуиль Тул, Западный Варвик, Род-Айленд), установленной на ¾ дюйма 25:1 Д/Д одиночном шнековом экструдере (К.В. Брабендер, Южный ХакенСак, Нью-Джерси). Трубка была эктрудирована с зонами нагрева от 130 до 180°С и вытянута вниз для создания продукта с толщиной стенки приблизительно 700 мкм и диаметром поперечного сечения 5,5 мм (внешний диаметр=5,5 мм, внутренний диаметр = 4,1 мм). Затем экструдат обрезался до длины 155,5 мм с использованием точного о-образного кольцевого ножа Loctite^® и сращивающего инструмента (Хенкель, Роки Хилл, Коннектикут).

[0049] Тенофовир (ТФВ, произведенный Джилиада и поставляемый КОНРАД, Арлингтон, Вирджиния) измельчали дважды, каждый раз в течение 30 секунд, в дробилке М20 с водяным охлаждением при 20000 оборотов в минуту (ИКА, Уилмингтон, Северная Каролина). Затем измельченный ТФВ смешивали вручную с помощью шпателя с пластифицирующим/смазывающим веществом глицерин (ФСША класса, Спектрум Чимикалс, Гардэна, Калифорния, пункт номер G1016, номер КАС 56-81-5) в соотношении 70/30% масс. Затем сердечники труб были вручную наполнены смесью ТФВ/глицерин с помощью упаковки смеси вовнутрь с латунного прутка диаметром 3 мм. Сегменты ИВК были взвешены до и после заполнения и приблизительно 2,9 г ТФВ/глицерин было добавлено в каждое ИВК, что составляет приблизительно 2,0 г ТФВ в каждом сердечнике ИВК. Твердые цилиндрические пробки для сердечника с поперечным диаметром сечения 4.1 мм экструдировались с использованием того же материала, как для трубок, а затем обрезались до длины приблизительно 1 см, чтобы служить стыковочным/соединяющим переходником для концов трубки. Пробка была размещена в обоих концах заполненного сегмента трубки так, чтобы концы трубки касались друг друга с пробкой, отцентрованной примерно посередине. КФ транзисторный твердотельный индукционный нагревательный элемент, СВД-20 с пневматическим воздухом и водяным охлаждением была использована, чтобы расплавить и соединить концы трубок и пробку для создания герметичного ИВК (корпорация ПластикВэлд Системе, Ньюфэйн, Нью-Йорк). Соединение кольца для сваривания помещалось в жесткий разъемный штамп из нержавеющей стали длиной 6 мм с наружным диаметром 5,5 мм. Разъемный штамп закрывали вокруг переходного соединения и прикладывали к разъемному штампу 55% мощности в течение 10 секунд, с последующим воздушным охлаждением в течение 10 секунд. Затем открывали разъемный штамп и удаляли соединенное кольцо, получая запечатанное ИВК с конечными размерами 55 мм внешний диаметр и 5,5 мм диаметр поперечного сечения.

[0050] После этапа сварки разъемным штампом ИВК может принять некруглую форму. Для приведения ИВК в круглую форму, ИВК помещают в 12-полостную алюминиевую форму с контролируемой температурой для приведения кольца в круглую форму и снятия перегибов трубки. Форму нагревают до 65°С в течение 15 минут с последующим нагреванием при 10°С в течение 5 минут.

[0051] Чтобы оценить производительность устройства в лабораторных условиях были проведены высвобождение тенофовира (ТФВ) и механические исследования ИВК. ИВК были инкубированы в натрий ацетатный буфер 4, 2 рН и помещены в шейкер при 37°С, 80 оборотов в минуту на 120 дней. Условия приемника поддерживались на протяжении всего эксперимента, а высвобождаемая среда ежедневно менялась. Количественное определение количества выпущенного ТФВ определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (градиентный метод водной подвижной фазы на обратной фазе колонки С 18, Аджилент 1200 серия ВЭЖХ). Механические свойства колец с течением времени были измерены путем сжатия кольца на 25% от их первоначального внешнего диаметра со скоростью 1 мм/с с использованием механической системы тестирования Инстрон 3342 (Норвуд, Миннесота) с пользовательским машинным алюминиевым зондом. Высвобождение ТФВ быстро достигло устойчивого состояния и высвобождение зависело от равновесного набухания полимера. 35% масс полимера удалось сохранить постоянное высвобождение в течение 105 дней. Кроме того, механические свойства кольцо со временем изменились мало, даже после высвобождения всего препарата (см. Фиг. 2).

[0052] Содержащая ТФВ паста готовилась аналогично тому, как описано выше, за исключением включения воды и окончательный состав являет собой 65/33/2 ТФВ/глицерин/вода % масс. Добавление воды увеличивает технологичность и срок службы пасты.

Пример 2: Формирование ИВК с несколькими лекарственными препаратами

[0053] Для доставки и контрацептивного препарата Левоноргестрел (ЛНГ, микронизированный, поставляемый КОНРАД, Арлингтон, Вирджиния) и ТФВ из отдельного трубочного сегмента, полимерную трубку эктрудировали в расплавленном виде, как описано в Примере 1. ТФВ/глицерин в соотношении 70/30% масс смешивали вместе для сердечника, вместе с небольшим количеством (миллиграммы) ЛНГ. Затем сердечники трубки были наполнены смесью ТФВ/ЛНГ/глицерин, что составляет приблизительно 2,0 г ТФВ и 1-10 мг ЛНГ в каждом сердечнике ИВК. В лабораторных условиях были проведены исследования выпуска ЛНГ для оценки производительности устройства. ИВК инкубировали в натрий-ацетатный буфер (рН 4,2) и помещали при 37°С в шейкер 80 об/мин на 90 дней. Условия приемника поддерживались на протяжении всего эксперимента и высвобождаяемая среда ежедневно менялась. Количественное определение высвобожденного ЛНГ определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (градиентный метод водной/органической подвижной фазы на обратной фазе колонки С 18, Аджилент 1200 серии ВЭЖХ). Постоянное высвоборждение ЛНГ было достигнуто, хотя для достижения понадобилось приблизительно 21 сутки. Зависимое от загрузки высвобождение было достигнуто и 2 препарата сохраняли постоянное высвобождение в течение 90 дней (см. Фиг. 3).

Пример 3: Формирование ИВК с лекарственным средством, диспергированным в гидрофильном эластомере

[0054] Чтобы уменьшить приблизительно 21-дневную задержку для достижения постоянной скорости высвобождения ЛНГ, как видно на Фиг. 2, ЛНГ предварительно смешивали при низкой концентрации (0,05-0,2% масс) с гранулами гидрофильного полиуретана с добавлением замутняющего вещества диоксида титана. Затем смесь экструдировали в виде расплава для создания трубки, как описано в Примере 1. В лабораторных условиях проводилось тестирование высвобождения, как описано в Примере 2, которое показало, что ЛНГ высвобождался из стенки трубки быстрее в течение первых дней, общих для высвобождения матричного типа. См. Фиг. 4. Скорость высвобождения и механические свойства кольца могут быть изменены путем изменений:

Пример 4: Формирование ИВК с гидрофобными лекарственными средствами, диспергированными в эластомере

[0055] Для доставки гидрофобных стероидных контрацептивных препаратов и гормонов замены, которые имеют высокую активность и низкое/точное необходимое дозирование (например, этинилэстрадиол), АФИ с низким % масс и полимер, и диоксид титана предварительно смешивают и экструдируют в трубку, как описано в Примере 2. Затем сердечник трубки, состоящий из АФИ с низким % масс, заполняют, как описано в Примере 3, с или без другого АФИ, такого как ТФВ или вспомогательное вещество-наполнитель, такой как этилцеллюлоза.

Пример 5: Формирование ИВК с антиретровирусным препаратом, диспергированным в эластомере

[0056] Для доставки гидрофобных антиретровирусных малых молекул (например, IQP-0528, UC-781, дапивирин, тенофовир дизопроксилфумарат (ТДФ), элвитегравир или GS-7340), где требуются высокие скорости доставки (например, 200 мкг/сутки), АФИ с высоким % масс (1% масс или более) смешивают с полимером в двойном шнековом экструдере и экструдируют в трубку, как в Примере 1. Тогда АФИ смешивают при высоком % масс (10% масс или более) с глицерином и заполняют, как описано в Примере 1, с или без другого АФИ, например, ТФВ, или со вспомогательным веществом-наполнителем, таким как этилцеллюлоза.

Пример 6

[0057] ИВК, адаптированные для доставки других гидрофильных маленьких молекул, таких как ТДФ; SAMT-10; ацикловир или адефовир, готовят, как в Примере 1.

Пример 7: Формирование ИВК для доставки полимеров и белков

[0058] В качестве полимера для трубки для макромолекулярной доставки полимеров и белков используется полимер с высоким % масс набухания, такой как Tecophilic НР-93А-100. Быстрорастворимые порообразователи, которые не расплавляются при температуре экструзии и не растворяются в полимере, но демонстрируют высокую водную растворимость, используются для создания отверстий и каналов в стенке трубки после размещения в водной среде и, следовательно, увеличивают скорость высвобождения АФИ. Одним из таких примеров есть хлорид натрия, который предварительно смешивают с гранулами полимера и диоксидом титана, и экструдируют в расплавленном виде для создания трубки, как описано в Примере 1. Экструдированная трубка дополнительно может иметь отверстия, созданные с помощью лазерной резки, для обеспечения повышенного высвобождения лекарственного средства, если требуется. Размер, форма и количество отверстий варьируется в зависимости от требуемой скорости высвобождения АФИ. Затем АФИ и пластификатор/смазочное вещество смешивают и помещают в трубку, чтобы создать кольцо, как описано в Примере 1.

Пример 8: Формирование ИВК коаксиальной эктрузией

[0059] Наполненная ТФВ трубка также может быть изготовлена с использованием способа коаксиальной экструзии. 12 мм двухшнековый экструдер (К.В. Брабендер) наполняется ТФВ из питателя порошка (модель K-CL-SFS-MT12 фармацевтической двухвинтовой микропитатель, К-Трон, Питман, Нью-Джерси) и глицерином из жидкого питателя перистальтического насоса (К-Трон). Трубочный полимер подается в ¾-дюймовый одношнековый экструдер (К.В. Брабендер). Два потока материала встречаются в специальной соэкструзионной поперечной головке экструдера (Джуиль Тул). Внутренний сердечник соэкструзионной поперечной головки экструдера является охлаждающей до комнатной температуры жидкостью, чтобы предотвратить ТФВ/глицерин от нагревания. Рядом с концом поперечной головки экструдера эти два материала встречаются и взаимодействуют, и покидают поперечную головку экструдера. Для создания ИВК секции соэкструдированного продукта разрезают и соединяют, как описано в Примере 1.

Пример 9: Улучшеный процесс производства ИВК

[0060] В усовершенствованном процессе изготовления ИВК, описанных в Примере 1, Tecophilic^® HP-60D-60 трубка была обрезана до 171 мм в длину и один конец каждой трубки термосваривался закрытым для создания пробки с помощью аппарата индукционной сварки, формирующего HPS-EM наконечник, со связывающим штампом из нержавеющей стали, покрытой политетрафлуоротилена (Корпорация Системы Сварки Пластмасс, Ньюфэйн, Нью-Йорк). Пасту ТФВ/глицерин/вода (65/33/2% масс) загружали в Систему Наполнения с Высоким Давлением Модель 2400 (Димакс, Торрингтон, Коннектикут) с соплом 150 мм из нержавеющей стали. Трубки с одним запечатанным концом скользили через сопло и паста засыпалась в трубку, оставляя свободными 15 мм от конца трубки. Альтернативно, 100% порошка ТФВ помещали в трубки вместо пасты 65/33/2% масс. Каждый способ заполнял, по меньшей мере, 1,5 г ТФВ в устройство. Впоследствии для всех заполненных труб формирующий конец аппарат HPS-EM использовалась, чтобы запечатать второй конец трубки. Затем запаянные концы трубки сваривались вместе, чтобы сформировать кольца, используя индукционный сварочный аппарат HPS-20, связывающий кольцо, описанный выше. Дополнительно этим способом производят ИВК, использующие другие типы Tecophilic^® трубки.

Пример 10: Формирование многосегментного ИВК

[0061] Создается многосегментное кольцо, в котором различные АФИ доставляются из различных полимерных сегментов. Во-первых, заполненный ТФВ/глицерином сегмент трубки выполнен, как описано в Примерах 1, 8 или 9. Другой сегмент изготавливается с использованием того же или другого способа (например, дополнительный сегмент может быть твердым полимерным сегментом). Твердые полимерные сегменты могут быть матричного типа (экструдированные или отлиты под давлением) или резервуарного типа (коаксиальная экструдированная регулирующей скорость мембрана над АФИ-загрузкой сердечника). Трубчатые и твердые полимерные сегменты резервуарного типа могут или не могут содержать лекарственное средство в пределах их регулирующей скорость мембраны, которая будет включена в течение экструзии горячего расплава или во время хранения устройства посредством диффузии из сердечника, загруженного лекарственным препаратом, в регулирующую скорость мембрану. Каждый сегмент будет содержать один или более АФИ. Может быть преимуществом создавать АФИ в отдельных сегментах для различных целей, таких как независимый контроль скоростей высвобождения каждого АФИ, и химическая или физическая несовместимость между АФИ или соответствующими наполнителями.

[0062] Сегменты могут быть соединены вместе с использованием различных методик, включая, но не ограничиваясь, индукционную сварку, сварку растворителем или склеивание. Например, множественные сегменты соединены с куском высокомодульного полимера, такого как Tecoflex^® EG-65D гидрофобный полиуретан (твердость по Шору 60D, модуль упругости при изгибе 37000 фунтов/24 В. дюйм), поскольку данный полимер обладает высокой проницаемостью и, как было показано, чтобы минимизировать распространение АФИ от одного сегмента к другому. Затем сегмент(-ы) Tecoflex^® EG-65D присоединяются к другим сегментам для создания ИВК.

[0063] Примеры АФИ включают, но не ограничиваются, антимикробные и противовирусные вещества, антиретровирусные и антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, контрацептивы, гормональные средства, селективные модуляторы прогестеронового рецептора (СМПР, такие как телапристон) и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ, такие как ралоксифен и тамоксифен, и фитосермы и ботанического источника). Что касается СМПР, активность смешанных агонистов/антагонистов приводит к селективной стимуляции или ингибированию действия, подобного прогестерону, в расходящейся ткани. СМРЭ избирательно стимулирует или ингибирует действия, подобные эстрогену, в различных тканях. СМПР и СМРЭ могут быть доставлены локально интравагинально в виде дозы в диапазоне от 10 мкг до 100 мг. Эти вещества могут быть эффективными терапевтическими средствами для, в том числе, но не ограничиваясь, эндометриоза, миомы матки, постменопаузальных симптомов, гормонозаместительной терапии, противораковых результатов, результатов тромбоза и остеопороза. Эти вещества могут быть доставлены интравагинально в течение короткого (от 1 до нескольких дней) или длинного (до трех месяцев) периода. Преимущества доставки таких веществ интравагинально включают, но не ограничиваются, меньшее дозирование, более направленную терапию и меньший профиль побочных эффектов.

Пример 11: Формирование ИВК с полимерным сердечником, пропитанным лекарственным средством

[0064] Для формирования материала сердечника, ТФВ разводился при приблизительно 40% (масс/масс) в HPU 60, специально разработанном гидрофильном полиуретане, который показывает приблизительно 60% равновесное водное набухание (масс/масс), с использованием двухшнекового экструдера для формирования цилиндрических ниток приблизительно 5 мм в диаметре. Материал покрытия был образован путем разведения ТФВ приблизительно 5% (масс/масс) в HPU 20, специально разработанном гидрофильном полиуретане, который обладает приблизительно 20% равновесным водным набуханием (масс/масс), с использованием двухшнекового экструдера с образованием цилиндрических нитей приблизительно 2 мм в диаметре, которые впоследствии размалывали в нитьевом грануляторе. HPU 20/ТФВ был использован для заключения в кожух HPU 60/ТФВ, используя двухшнековый экструдер и штамп с поперечной головкой. Резервуарные стержни были порезаны на приблизительно 14 мм секции, концы которых были соединены с использованием кольцевого зажима для стыковой сварки и медицинского класса Tecoflex^® 1-MP быстро-кристаллизующегося полиуретанового клейкого вещества, (200-300 сП вязкости, раствор полимера, основанного на полиуретане, в метилэтилкетоне и метиленхлориде), получая кольца с наружным диаметром 50-60 мм и сечением поперечного диаметра 5-6 мм. Чтобы обеспечить равномерный выпуск ТФВ, каждое соединение кольца затем покрывают 5% HPU 20 (масс/масс) раствора в хлороформе, чтобы обеспечить материалу сердечника эффективное запечатывание. Некоторые из этих ИВК инкубировали при 37°С в натрий ацетатном буфере (рН 4,2) в течение 77 дней. Условия приемника поддерживались на протяжении всего эксперимента. Анализ высвобождения среды высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) в течение всего эксперимента показал, что ТФВ выпускался равномерно в течение всего эксперимента, после первоначального импульсного выпуска (см. Фиг. 5).

Пример 12: Формирование ИВК с полимерным сердечником, пропитанным лекарственным средством

[0065] Кольцо, описанное в Примере 11, изготовлено с использованием гравиметрической (потеря веса) подачи и коаксиальной экструзии. Сердечник и покрывающие материалы предварительно приготовлены с использованием двухшнекового экструдера. Для обоих материалов, гидрофильный полиуретан или другой набухающий в воде полимер подают с помощью гравиметрической (потеря веса) подачи в двухшнековый экструдер, в то время как подается ТФВ, вниз цилиндр, в тот же двойной экструдера с помощью отдельного гравиметрического весового питателя непрерывного действия. Материал пропускают через узкий (1-2 мм) круглый нитьевой штамп в конце цилиндра экструдера. Относительные выходные сигналы двух питателей отрегулированы для получения желаемой массовой доли ТФВ в экструдатах. Отношение равновесных водных массовых долей (после набухания) полимерного сердечника к полимеру покрытия примерно от 1,5 до 5. Массовая фракция ТФВ в полимерном покрытии оптимизирована, чтобы произвести импульсный выпуск, подобный профилю равномерного высвобождения, полученный набуханием полимерного покрытия и геометрией поперечного сечения устройства. Оба экструдата измельчают в гранулы, используя нитьевой гранулятор. Экструдат сердечника обеднен в двухшнековом экструдере с использованием гравиметрического питателя, в то время как экструдат покрытия насыщен в одношнековом экструдере. Оба экструдера связаны с помощью горячего штампа с поперечной головкой для того, чтобы произвести соосно экструдированную нить. Наружный диаметр и толщина стенки экструдата контролируются относительными скоростями шнеков двух экструдеров. Полученные резервуарные нити обрезаются и соединяются на концах с использованием способов индукционной сварки, аналогичной описанной в Примерах 1 и 9, чтобы сформировать кольцо с желаемым внешним диаметром, примерно 50-60 мм.

Пример 13: Формирование ИВК с комбинацией лекарств и пропитанным лекарствами полимерным сердечником

[0066] Кольцо готовится, как описано в Примере 12, причем малый вес фракции левоноргестрела или другого синтетического прогестина смешивают с ТФВ до предварительного изготовления сердечника и укрывающих экструдатов согласно изготовлению ИВК двойной защиты контрацепция-микробактерии.

Пример 14: Формирование ИВК, включая ацикловир и тенофовир

[0067] Кольцо получено, как описано в Примере 12, причем желаемая масса фракции ацикловира (АЦВ), гидрофильный ингибитор HSV-RT, смешивается с ТФВ до предварительного заготовления экструдатов сердечника и покрытия экструдатов, чтобы производить микробактериальное ИВК для профилактики или лечения ВИЧ-инфекций и ВПГ.

Пример 15: Формирование ИВК, включая Ацикловир

[0068] Приготовлено кольцо, как описано в Примере 12, в результате чего ТФВ заменен АЦВ для исследования одновременной контрацепции и защиты от инфекции ВПГ.

Пример 16: Формирование ИВК с разными препаратами в сердечнике и стенке кольца

[0069] Приготовлено кольцо, как описано в Примере 14, посредством чего ТФВ и АЦВ загружаются в отдельные экструдаты сердечник и покрытие, каждый соосно экструдирован отдельно в цилиндрические нити с одинаковым наружным диаметром поперечного сечения. Масса фракций сердечника каждого АФИ, как правило, больше чем 30%. Толщина стенки и относительные длины каждой нити выбраны для получения желаемой скорости высвобождения. Две соосно экструдированные нити, одна из которых содержит ТФВ, а одна - АЦВ, соединены двумя индукционными сварными швами, с образованием кольца аналогичных размеров, как в Примере 11.

Пример 17: Формирование ИВК, включая тенофовир и контрацептив

[0070] Кольцо получено, как описано в Примере 16, в результате чего АЦВ заменяется низкой (<1%) массовой долей левоноргестрела или другого синтетического прогестина для того же самого указания, как кольца в Примере 13.

Пример 18: Формирование ИВК, включая ацикловир и контрацептив

[0071] Кольцо получено, как описано в Примере 16, посредством чего ТФВ заменяется низкой (<1%) массовой фракцией левоноргестрела или другого синтетического прогестина для того же самого указания, как кольца в Примере 14.

Пример 19: Формирование ИВК, включая ННИОТ

[0072] Получено кольцо, как описано в Примере 13, при этом синтетический прогестин заменен на ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1, такой как UC781, MIV-170, MIV-150, дапивирин, эфавиренц или IQP-0528, или ВИЧ-1 ингибитор входа в клетку, такой как маравирок, ВИЧ-1 ингибитор протеазы, такой как саквинавир или ритонавир, или ВИЧ-1 ингибитор интегразы, такой как дарунавир или ралтегравир.

Пример 20: Формирование ИВК, включая ННИОТ

[0073] Получено кольцо, как описано в Примере 16, в результате чего АЦВ заменяется низкой массовой долей (<10%) ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1, такого как UC781, MIV-170, эфавиренц или IQP-0528, или ВИЧ-1 ингибитор входа в клетку, такой как маравирок, ВИЧ-1 ингибитор протеазы, такой как саквинавир или ритонавир, или ВИЧ-1 ингибитор интегразы, такой как дарунавир или ралтегравир.

Пример 21: Формирование ИВК, включая НИОТ

[0074] Получено кольцо, как описано в Примере 13, в результате чего ТФВ заменяется гидрофильным аналогом нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ-1, таким как эмитрицитибин (ЭТЦ), или альтернативный НИОТ, такой как тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ).

Пример 22: Формирование ИВК, включая НИОТ

[0075] Получено кольцо, как описано в Примере 16, в результате чего ТФВ заменяется гидрофильным аналогом нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ-1, таким как эмитрицитибин (ЭТЦ), или альтернативным НИОТ, таким как тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ).

Пример 23: Формирование ИВК, включая НИОТ

[0076] Получено кольцо, как описано в Примере 17, посредством чего ТФВ заменяется гидрофильным аналогом нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ-1, таким как эмитрицитибин (ЭТЦ), или альтернативным НИОТ, таким как тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ).

Пример 24: Формирование ИВК, включая НИОТ

[0077] Получено кольцо, как описано в Примере 19, посредством чего ТФВ заменяется гидрофильным аналогом нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ-1, таким как эмитрицитибин (ЭТЦ), или альтернативным НИОТ, таким как тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ).

Пример 25: Формирование ИВК, включая НИОТ

[0078] Получено кольцо, как описано в Примере 20, посредством чего ТФВ заменяется гидрофильным аналогом нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ-1, таким как эмитрицитибин (ЭТЦ), или альтернативным НИОТ, таким как тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ).

Пример 26: Формирование ИВК, включая лекарственные средства в сердечнике и стенках кольца

[0079] ИВК, как описано в Примерах 1, 2, 3 и 9, производится предварительным смешиванием гидрофобной малой молекулы АФИ (например, IQP-0528, UC-781 или левоноргестрел) с ненабухающим полимером (например, Tecoflex^®) и диоксидом титана. Затем экструдируют трубку, как описано выше, с использованием одношнекового экструдера и поперечной головки экструдера. Трубка может или не может включать армированные/плетеные трубки или металлические пружины для механической поддержки стенки. Затем трубка заполняется смесью АФИ и вспомогательного вещества и соединяется в кольцо, как описано выше. На Фиг. 9 показано трубчатое устройство для гидрофобной небольшой молекулы, IQP-0528, пиримидиндион. Сердечник состоит из 48% масс лекарственного средства и 52% масс пасты глицерина, наполненными в гидрофобную трубку (Tecoflex^® EG85A) с предварительно загруженными 4,7% масс лекарственного средства. В этом примере приблизительно 600 мкг IQP-0528 было высвобождено в сутки в течение 30 дней.

Пример 27: Формирование ИВК, включая Ацикловир

[0080] Tecophilic^® гидрофильный алифатический экструзионного класса термопластичный полиуретан (поставляемый Лубризол Адвансед Материале, Виклиффе, Огайо) используются, чтобы доставить противовирусное средство ацикловир в устойчивой и равномерной форме. В частности, используется равновесно набухающий Текофилик^® марки HP-60D с 60, 35 и 20% масс. Эти полимеры имеют дюрометр (твердость по Шору) в диапазоне от 41 до 43D и модуль упругости при изгибе от 4000 - 4300 фунтов/В, дюйм. Различные полимерные смолы смешивают с замутнителем диоксидом титана (анатазная форма, ФСША класса, Спектрум Чимикалс, Гардена, Калифорния, номер позиции TI140, номер CAS 13463-67-7) при концентрации диоксида титана приблизительно 0,75% масс. Затем различные смеси экструдируют в расплавленном виде с использованием поперечной головки экструдера (Джуиль Тул, западный Варвик, Род-Айленд), установленной на ¾-дюймовом 25:1 Д/Д одношнековом экструдере (С.В. Брабендер, Южный Хакенсак, Нью-Джерси). Трубка экструдируется с зонами нагрева от 130 до 180°С и обращается вниз, чтобы создать продукт с приблизительно 700 мкм толщиной стенки и 5,5 мм диаметром поперечного сечения (внешний диаметр - 5,5 мм, внутренний диаметр - 4,1 мм). Затем экструдат режется длиной 155,5 мм с использованием точного о-образного кольцевого ножа Локтит и сращивающего инструмента (Хенкель, Роки Хилл, Коннектикут).

[0081] Микронизированный АЦВ вручную смешивали с помощью шпателя с пластифицирующим/смазывающим веществом глицерином (ФСША класса, Спектрум Чимикалс, Гардена, Калифорния, номер G1016, номер КАС 56-81-5) в соотношениях 70/30 и 50/50% масс. Затем сердечники трубок наполнились смесью АЦВ/глицерин ручным упаковыванием смеси с помощью латунного прутка диаметром 3 мм. Сегменты ИВК взвешивают до и после наполнения и приблизительно 3 г смеси АЦВ/глицерин добавляют в каждое ИВК. Твердые цилиндрические пробки сердечника диаметром поперечного сечения 4.1 мм экструдируются, используя тот же материал, как для трубок, а затем обрезают приблизительно до 1 см длиной, чтобы служить в качестве стыковочного/соединяющего переходника для концов трубки. Пробка помещается в обоих концах заполненного сегмента трубки так, чтобы концы трубки касались друг друга с пробкой, отцентрованной приблизительно посередине. КФ транзисторный твердотельный индукционный нагревательный элемент, СВД-20 со сжатым воздухом и водяным охлаждением была использована, чтобы расплавить и соединить концы трубок и пробку для создания герметичного ИВК (корпорация ПластикВэлд Системе, Ньюфэйн, Нью-Йорк). Соединение кольца для сваривания помещалось в жесткий разъемный штамп из нержавеющей стали длиной 6 мм с наружным диаметром 5,5 мм. Разъемный штамп закрывали вокруг переходного соединения и прикладывали к разъемному штампу 55% мощности в течение 10 секунд, с последующим воздушным охлаждением в течение 10 секунд. Затем открывали разъемный штамп и удаляли соединенное кольцо, получая запечатанное ИВК с конечными размерами внешнего диаметра 55 мм и диаметра поперечного сечения 5,5 мм.

Пример 28: Формирование ИВК, включая контрацептивное и антиретровирусное вещества

[0082] Tecophilic^® гидрофильный полиуретан используется, чтобы доставить противозачаточное средство левоноргестрел и противовирусное средство АЦВ из одного сегмента. ЛНГ предварительно смешивают при низкой концентрации (0,05-0,2% масс) с гидрофильными полиуретановыми гранулами с добавлением затемнителя диоксида титана. Затем смесь экструдируют в расплавленном виде для создания трубки, как описано в Примере 27. АЦВ/глицерин в соотношении 70/30% масс смешивают вместе для сердечника, вместе с небольшим количеством (миллиграммы) ЛНГ. Затем сердечники трубок наполняют смесью АЦВ/ЛНГ/глицерин, что составляет около 2,0 г АЦВ и 1-10 мг ЛНГ в каждом сердечнике ИВК. Затем концы заполненной трубки соединяются при помощи такой же процедуры, описанной в Примере 27.

Пример 29: Формирование двухсегментного ИВК из гидрофильных и гидрофобных полимеров

[0083] Пример 29А. Создано двухсегментное кольцо, в котором ТФВ и/или включая, но не ограничиваясь, противовирусный гидрофильный АФИ (например, АЦВ, ЭТЦ) является/являются доставленными из гидрофильного резервуарного сегмента трубки, а левоноргестрел и/или другой противозачаточной АФИ доставляется/доставляются коаксиально экструдированным гидрофобным резервуарным сегментом с твердым сердечником. Во-первых, заполненный ТФВ/глицерином сегмент трубки изготовлен, как описано в Примере 9. Другой сегмент изготовлен с использованием коаксиальной экструзионной установки, известной специалистам в данной области. Вкратце, ЛНГ и гидрофобный полиуретан Tecoflex^® EG-85A добавляются в двухшнековый экструдер при загрузке лекарственного средства приблизительно 1% масс, в то время как Tecoflex^® EG-65D (твердость по Шору 60D, модуль упругости при изгибе 37000 фунтов/31 В. дюйм) добавляют в одношнековый экструдер. Два потока расплавленного полимера встречаются в коаксиальной поперечной головке экструдера (Джуиль Тул), где цилиндрический сердечник состоит из ЛНГ в Tecoflex^® EG-85A покрыт Tecoflex^® EG-65D с приблизительной толщиной покрытия 100 мкм, которое служит контролирующей скорость мембраной. Как описано в Примере 10, два сегмента (содержащие ТФВ и ЛНГ) присоединяются к пробке, литой под давлением, состоящей из высокомодульного полимера, такого как Tecoflex^® EG-65D, поскольку этот полимер обладает высокой проницаемостью и, как было показано, чтобы минимизировать распространение АФИ из одного сегмента в другой. Затем Tecoflex^® EG-65D пробочные сегмент (-ы) соединяется с другими сегментами для создания ИВК. Способы соединения включают индукционную сварку, сварку растворителем или адгезию.

[0084] Пример 29В. В дополнительном примере, полутвердая паста ТФВ/глицерин/вода (65/33/2% масс.) загружалась в гидрофильный резервуарный сегмент трубки и ЛНГ был растворен в гидрофобном твердом сердечнике резервуарного сегмента двухсегментного ИВК, выполненного по Примеру 29А (используя аналогичную полиуретановую трубку). Полученное ИВК подвергали тестированию высвобождения лекарственного средства в пробирке в водном буферном приемнике в течение 90 дней. Равномерное высвобождение ТФВ, после краткого (1 сутки) периода задержки (см. Фиг. 13А), и почти равномерное высвобождение ЛНГ (см. Фиг. 13В) наблюдались в течение 90 дней.

[0085] Чтобы минимизировать период задержки, необходимый для достижения равномерного состояния (почти равномерного состояния) высвобождения ЛНГ для гидрофобного твердого резервуарного сегмента двухсегментного ТФВ/ЛНГ ИВК, описанного здесь (см. Фиг. 13В), содержащие ЛНГ сегменты подвергались дополнительной термической пост-экструзионной обработке при 40°С в течение 14 дней перед включением в двухсегментное ИВК.

[0086] Пример 29С. Двухсегментное кольцо, выполнено по Примеру 29А, где противозачаточное средство (-а) заменено/заменены на один или более полимеррастворимых противовирусных АФИ (например ДПВ, ЭВГ, IQP-0528, GS-7340) присутствует от 1 до 20% масс.

Пример 30: Формирование ИВК для доставки макромолекул

[0087] Для доставки макромолекулы, такой как каррагинан, для предотвращения инфекции ПВЧ, высокий % масс. Набухающего полимера, такого как Tecophilic^® НР-93А-100, используется в качестве полимера для трубки. Полимер для трубки экструдируют, как описано в Примере 27. Быстрорастворимые порогены, которые не плавятся при температуре экструзии и не растворяются в полимере, но демонстрируют высокую растворимость в воде, используются для создания отверстий и каналов в стенке трубки при размещении в водной среде и, следовательно, увеличивают скорость высвобождения каррагенана. Одним из таких примеров является хлорид натрия, который предварительно смешивают с полимерными гранулами, а также диоксидом титана и экструдируют в расплавленном виде для создания трубки, как описано в Примере 27. Экструдированная трубка дополнительно может иметь отверстия, созданные лазерной резкой для обеспечения повышенного высвобождения лекарственного средства, если необходимо. Размер, форма и количество отверстий варьируют в зависимости от требуемой скорости высвобождения лекарственного средства. Каррагинан и вспомогательное вещество-наполнитель, такой как глицерин, смешивают вместе при соотношении примерно 70/30% масс. Кроме того, каррагинан прессуют в гранулы с помощью фармацевтического пресса гранул. После лекарственная форма каррагинана помещается в трубку и сваривается для создания кольца, как описано в Примере 27.

Пример 31: Создание трубок и устройств из смеси полиуретановых смол для получения различных набуханий

[0088] Для приготовления трубок для одно- или многосегментного ИВК применяется процедура Примера 1, за исключением того, что использовали смесь полимеров различной гидрофильности. В первом примере смесь 1:1 масс/масс смолы Tecophilic^® HP-60D-35 (35% масс набухания) и смолы Tecoflex^® EG-85A (гидрофобная) экструдируется для создания трубки с 21% масс набухания.

[0089] Смесь 3:1 масс/масс смолы Tecophilic^® HP-60D-35 (35% масс набухания) и смолы Tecoflex^® EG-85A экструдируется для выполнения трубки с 27% масс. Набухания.

[0090] Различные отношения смол Tecophilic^® HP-93A-100 и Tecophilic^® HP-60D-60 были физически смешаны и экструдированы для выполнения трубки, набухание которой была линейно связана с отношением двух полимерных смол (см. Фис. 6).

Пример 32: Трубчатое устройство с твердым (сухим) наполнителем

[0091] Одно- или многосегментные трубчатые устройства могут быть заполнены одним или более лекарственными средствами или АФИ одного и того же или другого класса соединений в виде порошка или гранул. Устройства также могут состоять из одного средства или АФИ, как порошок и/или гранулы или двух-трех различных лекарственных препаратов или АФИ, как порошок или отдельные гранулы в зависимости от желаемой скорости доставки для каждого препарата. Лекарственный препарат/АФИ может или не может быть измельчен или размолот или измельчен до определенного размера частиц перед заполнением. Альтернативно, лекарственное средство/АФИ могут быть смешаны или сгранулированы с наполнителем, включая, но не ограничиваясь, разбавитель, уплотнитель или наполнитель, таким как производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и гидроксилпропилметилцеллюлозу; сахар, такой как лактоза и маннитол; кальций и магниевые соли, такие как карбонат кальция или магния, ди- или трехосновный фосфат кальция и оксид магния, и крахмал; смазочное вещество и глиданты для улучшения свойств текучести порошка, такие как магний, кальций или стеарат цинка, тальк, крахмал, фосфат кальция и коллоидный диоксид силикона; и осмотические вещества, такие как соли, такие как хлорид натрия, ацетат натрия, и сахар, такой как сахароза, маннитол, ксилитол. Гранулирование может быть сделано влажными или сухими способами и включает отдельное реакторное смешивание, перемешивание с высоким усилием сдвига, грануляционное опрыскивание и сушку, обработка в псевдосжиженном слое, прямое прессование, вальцевание. Могут быть получены гранулы различных размеров, форм, твердости, хрупкости, обладающие различной плотностью, растворимостью и скоростью разложения. Устройство может иметь один или более сегментов, заполненных составами кратковременного и долговременного высвобождения одних и тех же или нескольких препаратов/АФИ, так что наличествует достаточное количество лекарственного препарата. Также добавление состава с замедленным высвобождением может контролировать скорость высвобождения лекарственного средства/АФИ из трубчатого устройства. Составы с замедленным высвобождением могут быть получены путем грануляции или путем экструзии из расплава с последующим гранулированием. На Фиг. 7 показано 30-дневное среднее высвобождение лекарственного средства/АФИ из трубчатого устройства с сухим наполнителем. Смесь 3:1 гранулированного и свободного лекарственного средства/АФИ заполнялась в гидрофильную трубку для поддержания высвобождения лекарственного средства в течение 30 дней. Гранулы получали путем влажного гранулирования лекарственного средства с микрокристаллической целлюлозой, сушили и смешивали в соотношении 3:1 с АФИ.

Пример 33: Трубчатое устройство с осмотическими веществами или осмо-аттрактантами для сокращения времени задержки.

[0092] Одно- или многосегментные трубчатые устройства могут содержать осмотическое вещество или осмо-аттрактант вместе с одним или несколькими АФИ в сердечнике. Альтернативно, осмотическое вещество может быть введено в стенку трубки в процессе экструзии или литья под давлением. Добавление осмотического вещества в трубчатые устройства приводит к быстрому проникновения воды в полость трубки и приводит к высвобождению лекарственного средства, когда устройство находится в физиологических условиях. В отсутствие осмотического вещества, попадание воды зависит от скорости набухания и водной растворимости АФИ, результируя в замедленном высвобождении лекарственного средства. Более сильно набухающие полимеры и АФИ в форме их солей показывают меньшие периоды задержки. Осмотические агенты включают, но не ограничиваются, низкомолекулярный поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и полиакриловую кислоту. Осмотические агенты также включают водорастворимые соли, но не ограничиваясь, соли натрия и калия, такие как хлорид и ацетат натрия и калия, сахар, такой как глюкоза, фруктоза, сахароза, трегалоза, маннитол, ксилитол и сорбитол, и спирты, такие как глицерин, этилен, пропиленгликоль и тетраэтиленгликоль.

[0093] На Фиг. 8А показаны сравнительные кривые скорости высвобождения ТФВ для гидрофильного трубчатого резервуарного ИВК, состоящего Tecophilic^® HP-60D-35, заполненной либо пастой 65/33/2% масс. ТФВ/глицерин/вода или порошком 100% ТФВ. Кольца со 100% ТФВ в сердечнике не достигают устойчивой скорости высвобождения в течение 28 дней, в то время как кольца с осмотическим веществом глицерином в сердечнике (33% масс.) достигают устойчивую скорость высвобождения ТФВ за 3 дня.

[0094] На Фиг. 10 показана кривая высвобождения ТДФ из ИВК, состоящей из 20% масс. набухающей гидрофильной полиэфироуретановой трубки (HydroThane™), с сердечником состоящим из лекарственного препарата и смеси хлорида натрия. Хлорид натрия (15% масс. от общего содержания лекарства) действует как осмо-аттрактант и помогает в уменьшении времени задержки для равновесного набухания.

Пример 34: Трубчатое устройство для доставки аналога нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы, тенофовира и его лекарственной формы

[0095] Вагинальное устройство по представленной технологии может быть использовано для доставки нуклеотидного аналога ингибитора обратной транскриптазы, тенофовир или его лекарственной формы, тенофовир дизопроксил фумарат и GS- 7340, непосредственно в женский половой тракт в профилактических дозах для профилактики ВИЧ и ВПГ (и ВПЧ) инфекций. ТДФ и GS-7340 хорошо подходит для локальной доставки в ткани влагалища, из-за их повышенной гидрофобности, и поэтому приводят к относительно более высокой скорости усвоения тканью по сравнению с ТФВ. Это также уменьшает общее количество лекарства, необходимого для защиты, и в конечном итоге делает возможной доставку равных количеств в течение 30 дней с единоразовым введением устройства. Устройство может включать 0,1-20 мг/сутки количества препарата, доставленной формы.

[0096] Устройство получено способом по Примерам 1, 9 или 26. Трубка может быть составлена из гидрофильного алифатического полиэфируретана или его комбинации с гидрофобным полиэфироуретаном. Гидрофильные полиэфируретаны могут включать, но не ограничиваясь, Tecophilic^® HP-60D-20, -35 и -60, НР-93А-100 и TG-500 и -2000 и HydroThane™ 80A и 93А (5% масс. до 25% масс. набухания), а гидрофобные полиэфируретаны могут включать, но не ограничиваются, Tecoflex EG -80A, 85А, 93А, 60D, 65D, 68D и 72D и ChronoThane™ T75A до 75D. Размеры трубок являются переменными, толщина стенки может лежать в диапазоне от 0,6 мм до 1,2 мм, а диаметр от 4 мм до 5,5 мм.

[0097] Резервуар трубки может быть заполнен твердым лекарственным препаратом или композицией. Лекарственное средство может быть измельчено или размолото до желаемого размера частиц перед заполнением. Резервуар может быть наполнен 100% лекарственным средством или в сочетании с наполнителем. Количество лекарственного средства, заполненного в сердечник, может быть от 1 мг до 2000 мг. Сердечник может содержать от 0 до 80% масс. наполнителей. Наполнители включают, но не ограничиваются, разбавитель или наполнитель, такой как производные целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу; сахар, лактозу, маннитол, соли кальция и магния, карбонат кальция или магния, ди- или три-основной фосфат кальция и оксид магния; крахмал, смазывающие вещества и глиданты для улучшения свойств текучести порошка, такого как магний, кальций или стеарат цинка, тальк, крахмал, фосфат кальция; коллоидный диоксид кремния; и осмотические вещества для уменьшения времени задержки, такие как соли, например, хлорид натрия, ацетат натрия и сахар, такой как сахароза, маннитол, ксилитол. Альтернативно трубы могут быть заполнены полутвердым составом в виде пасты. Паста может быть получена с водой, спиртом, таким как глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль. Паста также может быть изготовлена с маслами, например, касторовым маслом, или силиконами, такими как диметикон с использованием гомогенизатора высокого сдвига, и может включать осмотические агенты и наполнители. Поскольку лекарственные формы чувствительны к гидролитическому разложению, использование воды или гигроскопичных веществ следует избегать.

[0098] Трубка может быть заполнена твердой или полутвердой композицией с помощью шнека или гравиметрических методов наполнения. Общий вес материала-наполнителя может быть от 100 до 2000 мг. Трубы могут быть запечатаны, и устройство может быть изготовлено с использованием индукционной сварки, сварки растворителем или с использованием пробок, удерживаемых клеем, индукционной или сваркой с растворителем.

Пример 35: Трубчатое устройство для доставки веществ для улучшения состояния влагалища и лечения состояний влагалища

[0099] В одном воплощении изобретения вагинальное устройство выполнено из полимерной трубки с резервуаром заполненным лекарством. Трубка может быть составлены из гидрофильного алифатического полиэфирауретана или его комбинации с гидрофобным полиэфируретаном. Гидрофильные полиэфир уретаны могут включать, но не ограничиваясь, Tecophilic^® HP-60D-20, -35 и -60, НР-93А-100 и TG-500 и -2000 и HydroThane™ 80A и 93А (5% масс до 25% масс набухания), а гидрофобные поли(эфир) уретаны могут включать, но не ограничиваясь, Tecoflex^® EG-80A, 85А, 93А, 60D, 65D, 68D и 72D и Chrono Thane™ T75A до 75D. Размеры трубок являются переменными и толщина стенки может составлять от 0,06 мм до 1,2 мм, а диаметр - от 4 мм до 5,5 мм.

[0100] АФИ могут включать вещества, которые способствуют или улучшают состояния вагинальные. Многие факторы могут повлиять на состояние и условия влагалища, и микрофлору влагалища, в том числе антибиотики, менопаузы (или снижение эстрогена), оральные контрацептивы, спермициды и/или диабет. Использование трубчатых устройств для доставки веществ, таких как пробиотики и пребиотики, интравагинально позволит улучшить состояние влагалища и заменить или пополнить микрофлору. Доставка пробиотиков, в том числе, но не ограничиваясь, штаммов Lactobacillus, Lactobacillus Rhamnosus, Lactobacillus Reuteri и Lactobacillusfermentum для поддержания здоровой вагинальной флоры может быть осуществлена с использованием таких трубчатых интравагинальных устройств. При интравагинальной доставке пребиотики, включая, но не ограничиваясь, определенные фруктоолигосахариды, галактулигосахариды и лактулозы, также могут улучшить состояние влагалища.

Пример 36: Трубчатое устройство с АФИ, включенным в стенку при повышенной температуре или для длительного хранения

[0101] В качестве средства уменьшения или устранения периода задержки высвобождения АФИ, устройства могут храниться при повышенной температуре в диапазоне от 40°С до 70°С, в зависимости от стабильности лекарственного средства, в течение заданного периода времени, чтобы ускорить диффузию АФИ из полости трубки к стенке трубки. После определенного времени/температуры хранения, загрузка АФИ в стенке устройства будет уравновешена и устройство покажет минимальное или вообще не покажет периода задержки в высвобождении лекарственного средства. Этот подход работает для АФИ, которые показывают некоторую растворимость в контролирующий скорость полимер. Кроме того, в некоторых случаях такой подход может свести на нет необходимость осмотического агента. На Фиг. 11 показана кривая высвобождения для тенофовир дизопроксил фумарата (ТДФ) из ИВК, состоящего из 20%-ной набухающей гидрофилической полиэфируретановой трубки, HydroThane 25-93А с резервуаром, заполненным тенофовиром и хлоридом натрия (15% масс. ТДФ). ИВК инкубируют при повышенных температурах, например 65°С в течение 5 дней. Это приводит к диффузии ТДФ из резервуара в стенки трубки для достижения концентрации 5 мг/г полимера. Это минимальное количество ТДФ в стенке трубки, сокращающее время задержки для равновесного высвобождения лекарственного средства, а приблизительно 2-3 мг ТДФ было доставлено в дни 1-3.

Пример 37: Изготовление термодинамически стабильного состава ИВК

[0102] Изначальной проблема с полиуретанами является их склонность к микрофазному разделению после термической обработки. Эта физическая полимерная перестановка может повлиять на поток АФИ и механические свойства устройства, и создает серьезную проблему для срока годности, поскольку кинетика разделения фаз может произойти на временной шкале от недель до лет. С устройствами, созданными в Примере 1 или Примере 9, устойчивая скорость высвобождения ТФВ будет наблюдаться значительно меньшей, если устройства сначала хранились при комнатной температуре в течение нескольких недель перед лабораторным тестированием выпуска. Этот пример обеспечивает ускорение отделения фазы полиуретана в течение последнего этапа производства, так что устройство является термодинамически стабильным после этого. ТФВ ИВК получают, как описано в Примере 1 или Примере 9, с использованием различных гидрофильных поли(эфир)уретановых (Текофильных) трубок, включая смешанные материалы, описанных в Примере 31. Затем ИВК помещают в плоский пароудерживающий мешок, тип VF42 ПЭТ/ФОЛЬГА/ЛПНП (ЭПСИ Индастриз, Муначи, Нью-Джерси). Мешки термически запечатываются с использованием импульсного уплотнителя Модель AIE 300А. Для термического доведения до кондиции полиуретана, так чтобы устройства были стабильными в течение двухлетнего срока годности, мешки помещают в печь при 40°С на разное время. Затем кольца оценивали на кинетику высвобождения ТФВ с использованием методики, описанной в Примере 1.

[0103] Когда кольца, изготовленные и испытанные, как описано в Примере 1 или 9, термически доведены до кондиции при 40°С перед лабораторным тестированием высвобождения, уменьшение устойчивой скорости высвобождения ТФВ (рассчитанной путем усреднения количества ТФВ выпущенного за дни 5-14) следуют показательные кинетики затухания, но в итоге равновесность состава достигается, в результате чего более длительное время хранения дополнительно не ослабляет устойчивую (или "равновесную") скорость высвобождения ТФВ (см. фиг 8В).

[0104] Время до наступления равновесия возрастало с модулем упругости/твердостью полимера по Шору (твердость по Шору HP-60D-35>HP-60D-60>НР-93А-100). Значения масс. набухания и дифференциальной сканирующей калориметрии гидратированных колец 75/25 по массе HP-60D-60>НР-93А-100 при высвобождении в лабораторных условиях показали меньшую скорость высвобождения ТФВ до меньших объемов свободной и частично связанной жидкости со временем, за чем последовало идентичное экспоненциальное убывание кинетики и окончательное уравновешивание. Равновесная скорость высвобождения ТФВ (от теплового режима, равновесные ИВК) возрастала нелинейно с равновесным набуханием полимера (Фиг. 8С), причем дифференциальная сканирующая калориметрия показала, что это было вызвано нелинейным возрастанием количества частично связанной воды в гидратированных более сильно набухающих полимерах.

[0105] Состав 65/33/2% масс. ТФВ/глицерин/вода, хранимый при 40°С, достигал равновесия быстрее, чем только трубка, которая хранилась в течение такого же времени и при такой же температуре, так как глицерин, рассеянный через полимер при хранении кольца, действует в качестве пластификатора для ускорения процесса фазового разделения.

Пример 38: Доставка гидрофобных антиретровирусных соединений при высоких субмиллиграмм/сутки уровнях

[0106] Представленный пример показывает, что гидрофобные соединения могут быть доставлены из гидрофильных полиуретановых трубочных резервуарных колец при высоких субмиллиграм/сутки уровнях в лабораторных условиях в течение более 28 дней. Элвитегравир (ЭВГ), ТФВ и глицерин (63/5/32% масс. ТФВ/ЭВГ/глицерин-вода, где глицерин предварительно смешивали как 33/2% масс. основного раствора) был загружен в полость 35% масс. набухающей гидрофильной полиуретановой односегментной трубки с диаметром поперечного сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,7 мм. После несколькодневной временной задержки ЭВГ был равномерно высвобожден из нехранившегося кольца в количестве больше, чем 300 мкг/сутки, в течение 28 дней (Фиг. 12А, среднее ± стандартное отклонение, N=5). Точно так же, дапивирин (ДПВ) был составлен в полости в различных равновесных набухающих гидрофильных полиуретановых трубок (все с диаметром сечения 5,5 мм и толщиной стенки 0,7 мм) при 63/5/32% масс. ТФВ/ДПВ/глицерин-вода (среднее ± стандартное отклонение, N=5). Скорости высвобождения ДПВ из различных гидрофильных полиуретановых колец варьировались от приблизительно 300 до 1000 мкг/сутки (в зависимости от используемого полиуретана), по истечении времени задержки около двух недель (Фиг. 12В). Самый высокий поток ДПВ был получен за счет полимеров с самым малым набуханием, указывая, что ДПВ рассеянный, главным образом, через гидрофобные блоки полиуретана и, таким образом, скорость высвобождения гидрофобного АФИ могут быть приспособлены для достижения желаемой скорости высвобождения. И ДПВ, и ЭВГ кольца, описанные выше, были протестированы на высвобождение в лабораторных условиях сразу после изготовления кольца. Как известно из приведенных выше примеров, а также ранее опубликованной работы, амфифильные и липофильные соединения, включая ДПВ, часто растворимы в полиуретанах до 20% масс. Таким образом, кольцо, доставляющее гидрофобные АФИ, такие как ЭВГ или ДПВ, должно показать малый или вообще не показать периода задержки при выпуске препарат после адекватного срока хранения, поскольку АФИ должны распределяться в стенки ИВК при хранении кольца. На высвобождение ТФВ из HTPU 35 и 60% набухающих колец заметно не повлияло присутствие ДПВ и ЭВГ (равномерные скорости высвобождения ТФВ были приблизительно 13 и 22 мг/сутки, соответственно).

Пример 39: Тепловая обработка двухсегментного ИВК

[0107] Двухсегментное ИВК (Tecophilic^® 75/25 HP-60D-60/HP-93A-100; Tecoflex^® EG-85A покрыт EG-65D), содержащее как ТФВ, так и ЛНГ, было изготовлено, как описано в Примере 29А/В. Для достижения всех/части комбинированных результатов, описанных и в Примере 29В, где тепловая обработка была использована для устранения периода задержки для достижения равномерной скорости высвобождения ЛНГ, и в Примере 37, где тепловая обработка используется для обеспечения термодинамически стабильной скорости высвобождения ТФВ при хранении, все ИВК (а не только один из сегментов) термически выдерживали при 40°С в течение 14 дней.

[0108] Иллюстративно описанная здесь технология может соответствующим образом быть осуществлена в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, не раскрытых здесь специально. Так, например, термины "содержащий", "включающий", "вмещающий" и т.д., и следует читать расширенно и без каких-либо ограничений. Кроме того, термины и выражения, используемые в настоящем документе, были использованы в качестве терминов описания, а не ограничения, и без намерения в использовании таких терминов и выражений, исключая любые эквиваленты показанных и описанных признаков или их части, однако признается, что различные модификации возможны в пределах объема формулы изобретения.

[0109] Таким образом, следует понимать, что хотя настоящая технология была специально раскрыта с помощью предпочтительных вариантов воплощения, а дополнительные функции, модификации, вариации и улучшения технологии, раскрытой в данном документе, могут быть обращены к специалистам в данной области техники, и что такие модификации, усовершенствования и изменения считаются входящими в объем заявленного изобретения. Материалы, способы и примеры, приведенные здесь, представлены из предпочтительных вариантов, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

[0110] Для целей данного описания, если не указано другое, «некоторый» или «отдельный» означает "один или более". Все патенты, заявки, ссылки и публикации, процитированные здесь, включены при помощи ссылок во всей своей полноте в той же мере, как если бы они были включены при помощи ссылок по отдельности.

[0111] Как будет понятно специалисту в данной области, для любых и всех целей, в частности относительно обеспечения письменного описания, все диапазоны, описанные здесь, также включают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации их поддиапазонов. Любой указанный диапазон может быть легко признан достаточно описанным и позволяющим разбить тот же диапазон, по меньшей мере; на равные половины, трети, четверти, пятые и десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера, каждый диапазон, обсуждаемый здесь, может быть легко разбит на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Как также будет понятно специалисту в данной области техники, все термины, как то: «до», «по меньшей мере», «больше чем», «меньше чем» и т.п., включают число, представленное и отсылающее на диапазоны, которые могут быть впоследствии разбиты на части, как описано выше. Наконец, как будет понятно специалисту в данной области, диапазон включает каждый индивидуальный элемент.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии. Изготавливают интравагинальное устройство, содержащее резервуар одного или более вагинально применимого лекарственного средства. При этом резервуар окружен способным набухать в воде гидрофильным эластомером, выбранным из мультиблок поли(эфир уретана) или силикон поли(эфир уретана). В частном случае устройство является интравагинальным кольцом, тампоном или пессарием. Кроме того, устройство в частном случае представляет собой интравагинальное кольцо и резервуар, содержащий, по меньшей мере, два сегмента, где один из сегментов содержит второй интравагинально применимый препарат, отличный от первого. Устройство позволяет равномерно высвобождать в течение длительных периодов времени лекарственные вещества. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 39 пр., 13 ил.

1. Интравагинальное устройство, содержащее резервуар одного или более вагинально применимых лекарственных средств, отличающееся тем, что резервуар окружен способным набухать в воде гидрофильным эластомером, выбранным из мультиблок поли(эфир уретана) или силикон поли(эфир уретана).

2. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что гидрофильный эластомер набухает от приблизительно 20 до приблизительно 100 мас.%.

3. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что поли(эфир уретан) включает поли(этиленоксид).

4. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что поли(эфир уретан) является Tecophilic^® HP-60D-20, HP-60D-35, HP-60D-60 или НР-93А-100 или HydroThane™ 80А или 93 А.

5. Устройство по п. 1, дополнительно содержащее ненабухающий эластомер.

6. Устройство по п. 1, содержащее поли(эфир уретан), выбранный из Tecoflex^® EG-80А, Tecoflex^® EG-85A или Tecoflex^® EG-93A или ChronoThane™ T75A, T75B, T75C или T75D полиуретан.

7. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что резервуар удерживает жидкость, твердое тело или полутвердый состав, содержащий один или несколько интравагинально применимых средств.

8. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что резервуар заполнен твердым содержащим лекарственное средство полимером.

9. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство представляет собой макромолекулу или гидрофильную малую молекулу.

10. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство представляет собой пептид, белок или полисахарид.

11. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из антимикробных и контрацептивных средств, гормонов, модуляторов рецептора эстрогена, постменопаузальных гормонов, противовирусных и противораковых средств, веществ для профилактики эндометриоза или миомы матки.

12. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство является средством против вируса иммунодефицита человека (анти-ВИЧ), вируса простого герпеса (анти-ВПГ), вируса гипатита В (анти-ВГВ) или вируса папилломы человека (анти-ВПЧ).

13. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство представляет

собой средство против вируса иммунодефицита человека (анти-ВИЧ), выбранное из группы, состоящей из не нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторы NCP7, ингибиторов интегразы ВИЧ и ингибиторов проникновения ВИЧ.

14. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство представляет собой тенофовир, тенофовира дизопроксил фумарат, IQP-0528, дапивирин или элвитегравир.

15. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство представляет собой лейпролида ацетат или каррагенан.

16. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что одно или несколько лекарств, выбирают из группы, состоящей из 1-(циклопент-3-енилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-этилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, 1-(циклопентенилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, 1-(циклопент-3-энилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, 1-(циклопропилметил)-6-(3,5-диметилбензоил)-5-изопропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, 1-(4-бензоил-2,2-диметилпиперазин-1-ил)-2-(3Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)этан-1,2-диона или 19-норэтиндрона, норэтистэрона, норэтистэрон ацетата, этинодиол диацетата, левоноргестрела, норгестрела, норелгестромина, дезогестрела, этоногестрела, гестодена, норгестимата, дроспиренона, номегестрола, промегестона, тримегестона, диеногеста, хлормадинона, ципротерона, медроксипрогестерона, мегестрола, диосгенина, этинилэстрадиола, эстрадиол 17 бета-ципионата, полиэстрадиол фосфата, эстрона, эстриола, проместрина, эквиленина, эквилина, зидовудина, диданозина, зальцитабина, ставудина, ламивудина, абакавира, эмтрицитабин энтекавира, априцитабина, тенофовира, дапивирина, элвитегравира, IQP-0528, адефовира, эфавиренца, невирапина, делавирдина, этравирина, рилпивирина, лерсивирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, лопинавира, атазанавира, фосампренавира, типранавира, данунавира, элвитегравира, ралтегравира, GSK-572, MK-2048, маравирока, энфувиртида, ацидовира, валацикловира, фамцикловира, пенцикловир Имиквимода, Резиквимода, фторурацила, цисплатина, доксорубицина, паклитаксела.

17. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство представлено в количестве в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг лекарственного препарата в устройстве.

18. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство проявляет, по сути, равномерный профиль высвобождения препарата в течение периода, по меньшей мере, один день, по меньшей мере, два дня, по меньшей мере, три дня или, по меньшей мере, неделю.

19. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство показывает скорость высвобождения лекарственного средства в пределах приблизительно от 5 мкг препарата в день до приблизительно 20 мг препарата в день.

20. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство является интравагинальным кольцом, тампоном или пессарием.

21. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство представляет собой интравагинальное кольцо и резервуар, содержащий, по меньшей мере, два сегмента, где один из сегментов содержит второй интравагинально применимый препарат, отличный от первого.

22. Устройство по п. 21, отличающееся тем, что второй препарат контрацептив.

23. Способ выполнения интравагинального устройства, в котором загружают резервуар интравагинального устройства интравагинально вводимым препаратом, причем резервуар окружен способным набухать в воде гидрофильным эластомером, выбранным из мультиблок поли(эфир уретана) или силикон поли(эфир уретана).

24. Способ, включающий применение интравагинального устройства по любому из пп. 1-22 субъектом, нуждающимся в этом.