СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ФОСФАТНОГО НЕФРОЛИТИАЗА Российский патент 2016 года по МПК A61K36/73 A61K36/882 A61K36/288 A61K36/53 A61K36/51 A61K36/45 A61P13/04 

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к созданию фармакологических средств растительного происхождения, обладающих нефролитическим действием, которые могут быть использованы для профилактики и лечения мочекаменной болезни (МКБ).

Настоящее изобретение является продолжением и развитием предыдущих работ авторов, ранее отраженных в ряде патентов, например:

- патент РФ №2205655 «Средство для профилактики и лечения мочекаменной болезни» (Орлова С.В., Чабан Н.Г. и др.), 10.06.2003;

- патент РФ №2238735 «Средство для литолиза мочевых камней и способ его получения» (Чабан Н.Г., Белоусова А.С.и др.), 27.10.2004;

- патент РФ №2304425 «Способ определения состава мочевых камней in vivo» (Кузмичева Г.М., Чабан Н.Г. и др.), 20.08.2007.

Многогранность действия лекарственных растительных средств делает фитотерапию незаменимым компонентом комплексного лечения МКБ. Фитотерапия расширяет возможности медицины при хронических воспалительных заболеваниях мочеполовой системы, когда требуется длительное лечение, а применение химиотерапевтических средств недостаточно эффективно или нежелательно.

В настоящее время известно несколько десятков трав, применяемых для лечения МКБ. Изолированное применение трав применяется редко, обычно используют сборы. Преимущество применения сборов из лекарственных трав перед синтетическими препаратами состоит в следующем:

- практически отсутствуют осложнения и нежелательные побочные эффекты;

- увеличивается простор для маневрирования, что позволяет избегать привыкания, снижающего конечный результат;

- возможность подбора таких комбинаций лекарственных трав, которые, с одной стороны, взаимно усиливают индивидуальные свойства, а с другой - обеспечивают весь необходимый для больного набор таких биологически активных веществ, как флавоноиды, гликозиды, алкалоиды, эфирные масла, полифенолы, дубильные вещества, витамины, горечи, слизи, органические кислоты, кумарины, фитонциды, минеральные соли, смолы, масла, камеди.

Фосфатные камни содержат соли фосфорной кислоты. Наиболее часто из всех фосфатов встречаются струвит MgNH₄PO₄×6H₂O и карбонатапатит Са₁₀(PO₄)₆СО₃. В состав фосфатных камней могут входить также брушит CaHPO₄×Н₂О, витлокит β-Са₃(PO₄)₂; в фосфатных инфекционных (вторичных) камнях может содержаться до 15% гидроксилапатита - Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂. Фосфатные камни на вид представляют собой мучнистые слепки белого, светло-желтого, иногда светло-коричневого цвета. Они имеют гладкую или слегка шероховатую поверхность, разнообразную форму, в том числе и коралловидную, и мягкую консистенцию. Они белого или светло-серого цвета, образуются в щелочной моче, легко дробятся [Тиктинский О.Л., Александров В.П. Серия «Современная медицина»: Мочекаменная болезнь. СПб.: Изд-во «Питер», 2000. - 384 с.] Отличительной особенностью фосфатных камней является высокое - до 30% - содержание органической матрицы. Фосфатные камни рентгеноконтрастны за счет присутствия в них кальция: на обзорных урограммах внешние границы таких камней ровные, контрастность рентгеновской тени примерно в половине случаев неравномерная - слоистая или с очаговыми просветлениями. Эффективность дистанционной ударно-волновой литотрипсии фосфатных камней составляет 80-90% при размерах до 15 мм. Отметим, что соли типа брушита, которые в камнях встречаются сравнительно редко и в небольших количествах, не имеют практического значения с точки зрения литотрипсии и консервативного лечения [Неймарк А.И., Неймарк Б.А., Каблова И.В. Мочекаменная болезнь. М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2011. - 218 с.]

Причиной возникновения фосфатурии и фосфатного камнеобразования служит уреазообразующая инфекция групп proteus, pseudomonas, enterobacter и др. в виде монокультур или микробных ассоциаций. Вырабатываемым указанными микроорганизмами ферментом уреазой мочевина мочи подвергается гидролизу с образованием в ней иона NH₄ ⁺. Последний ощелачивает мочу и формирует осадок фосфатов. Одновременно эти микроорганизмы в процессе своей жизнедеятельности выделяют продукты воспаления - гидрофобные коллоиды (слизь). Инфицирование мочи наблюдается при циститах, пиелонефритах, при наличии дренажных систем в мочевых путях, эндоскопических исследованиях и операциях. При воспалительных процессах в моче накапливаются лейкоциты, эритроциты, некротизированный уротелий и другие компоненты, увеличивающие вязкость мочи и способствующие конгломерации фосфатных солей [Колпаков И.С. Мочекаменная болезнь. Издательский центр «Академия», 2006. - 224 с.; Корсун В.Ф., Захаров П.А., Корсун А.А. Семейный травник профессора Корсуна. М., 2009. 324 с.].

Фосфатное камнеобразование происходит в две фазы: первоначально (первая фаза) непосредственно в моче образуются свободные фосфаты (фосфатурия), а затем (вторая фаза) имеет место соосаждение образовавшихся фосфатных кристаллов с органическими веществами, в том числе и воспалительного происхождения, и рост камней. Если при этом в моче образуются свободные сопутствующие кристаллы оксалатов, мочевой кислоты или цистина, они не принимают участие в построении соответствующих камней и свободно выводятся мочой. Фосфатурия и фосфатное камнеобразование могут иметь двоякое происхождение: 20% составляют различные нарушения фосфорно-кальциевого обмена, 80% - воспалительные процессы в органах мочевой системы [Левковский С.Н. Мочекаменная болезнь: прогнозирование течения и метафилактика. СПб.: ООО «Типография Береста», 2010. - 120 с.] Благодаря процессу соосаждения солевых фосфатных компонентов фосфатные мочевые камни формируют либо слоистую, либо осадочную структуру, причем кристаллы в них расположены произвольно (изометрически), т.е. они не ориентированы своими гранями к центрам роста камней. Следовательно, фосфатурия является обязательным условием для роста фосфатных камней, и он происходит только в периоды присутствия свободных кристаллов и аморфных фосфатных соединений в моче. Она же является главным механизмом ощелачивания мочи при метаболическом фосфатном уролитиазе.

Фосфаты выделяются из организма кишечником и почками. В норме фосфор выделяется с мочой в виде натриевой и кальциевой солей фосфорной кислоты в растворенном состоянии - только при кислой реакции мочи.

Для лечения и рецидивов образования камней, состоящих из фосфатов кальция и магния, необходимо подкисление мочи. Оно способствует созданию неблагоприятных условий для жизнедеятельности бактерий и растворению фосфатных конкрементов. Из консервативных средств для лечения фосфатного нефролитиаза необходимо использовать противовоспалительные, мочегонные, спазмолитические, антибактериальные средства, а также препараты, уменьшающие всасывание солей в кишечнике и способствующие их выделению с мочой. Препараты растительного происхождения могут:

- способствовать образованию защитных коллоидов мочевых путей и возбуждению выделительной функции почек;

- уменьшать воспалительные процессы;

- связывать фенолы;

- усиливать выделение ионов натрия и хлорид-ионов крови;

- обезвреживать микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности.

Из уровня техники известен сбор, состоящий из стручков фасоли обыкновенной, листьев пустырника волосистого, корней бедреницы (камнеломки), травы грыжника гладкого, травы пастушьей сумки [Кругляк Л. «Камни в почках». СПб.: Изд-во «Питер», 2002. - 94 с.]. Однако данный сбор не всегда эффективен из-за слабого мочегонного действия. Кроме того, при длительном применении данного сбора возможен токсический эффект, так как листья пустырника волосистого обладают кумулятивными свойствами.

Известен сбор лекарственных трав и растительных материалов, в состав которого входят плоды аниса, плоды петрушки посевной, трава пастушьей сумки, плоды можжевельника обыкновенного, корень стальника колючего, корень любистока лекарственного, корень одуванчика лекарственного [Кругляк Л. «Камни в почках». СПб.: Изд-во «Питер», 2002. - 94 с.]. Однако указанный сбор может вызвать побочное действие в виде усиления холереза, в дальнейшем приводящее к приступам холецистита, за счет относительно высокого содержания плодов аниса. Применение данного сбора может привести к движению конкрементов и, как следствие, к болевому синдрому, а в ряде случаев - к неотложному хирургическому вмешательству.

Известен также сбор, включающий крапиву двудомную, корневище аира болотного, лист мяты перечной, траву хвоща полевого, цветки бузины черной, цветки липы сердцевидной, плоды можжевельника обыкновенного, плоды шиповника [Тиктинский О.Л., Александров В.П. Серия «Современная медицина»: Мочекаменная болезнь. СПб.: Изд-во «Питер», 2000. - 384 с.] Применение данного сбора не всегда сопровождается клиническим эффектом, ввиду отсутствия значительного влияния на диурез, и нормализацией функции мочевыделительной системы.

Известен препарат «Канефрон» на основе растительного сырья, содержащий траву золототысячника, кожуру плодов шиповника, листья розмарина и корень любистока [Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты России. Раздел Б. М.: Изд-во «АстраФармСервис», 1999. - 270 с.]. Наличие в «Канефроне» флавоноидных соединений, дубильных веществ, хинонов и розмариновой кислоты должно способствовать разрушению мочевых камней и оказывать мочегонное, противовоспалительное, противомикробное и спазмолитическое действие. Однако средство имеет узконаправленное действие, а эффективность разрушения фосфатных камней и противовоспалительная активность препарата незначительны.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому изобретению является сбор, состоящий из 14 видов лекарственного растительного сырья: травы лаванды колосовидной, листьев смородины черной, листьев березы, будры плющевидной, плодов можжевельника обыкновенного, шишек хмеля, листьев брусники, листьев подорожника большого, плодов земляники лесной, побегов хвоща полевого, травы донника лекарственного, травы пастушьей сумки, цветков василька синего, семени льна обыкновенного [Кругляк Л. «Камни в почках». СПб.: Изд-во «Питер», 2002. - 94 с.]. Данный сбор имеет ряд недостатков. Наличие в сборе плодов земляники обусловливает опасность аллергических высыпаний. Возможны также аллергические реакции на траву лаванды в виде кашля и насморка. Листья подорожника у пациентов с повышенной кислотностью могут вызвать диспептические явления в виде тяжести в подложечной области, тошноты и запоров. Будра плющевидная иногда вызывает раздражение почек, выражающееся в учащенном мочеиспускании и неприятных ощущениях в области поясницы и спины. Так как лекарственное сырье не размельчается, то не происходит полного экстрагирования действующих веществ, и тем самым клинический эффект ослабляется. Таким образом, сбор в прототипе не всегда приводит к достижению желаемого клинического эффекта.

Технический результат заявленного изобретения заключается в усилении клинического действия предлагаемого сбора лекарственных трав и получении терапевтического эффекта, выражающегося в антибактериальном действии на мочу, растворении и выведении конкрементов из почек при отсутствии побочных реакций и токсического воздействия.

Заявленный технический результат достигается применением экстракта сбора из лекарственного растительного сырья, в состав которого входят компоненты в следующем соотношении (в частях):

зимолюбка зонтичная - 1÷3;

буквица лекарственная - 1÷2;

грушанка круглолистная - 1÷2;

аир болотный - 1÷3;

лапчатка прямостоячая - 2÷4;

одуванчик лекарственный - 1÷2;

душица - 1÷3;

золототысячник зонтичный - 1÷3;

крапива - 2÷4.

Новым и важным фактором для достижения технического результата является присутствие в растительном сырье, используемом в составе предлагаемого средства, определенных биологически активных компонентов - фенолкарбоновых кислот, биофлавоноидов, минеральных веществ и витаминов.

Заявляемое средство в виде экстракта необходимо применять в течение 3-х недель по 1 (одной) столовой ложке 2 раза в день.

Зимолюбка зонтичная (трава)

Состав: гликозиды (арбутин, гомоарбутин, андромедотоксин), флавоноиды (кемпферол), дубильные вещества (5%), горечи, галловая кислота, камедь, метиловый эфир салициловой кислоты, смолистые вещества.

Свойства: мочегонные, бактерицидные.

Буквица лекарственная (трава)

Состав: эфирное масло, флавоновые гликозиды, витамины С и К, алкалоиды (бетоницин, стахидрин), дубильные вещества, горечи, соли кальция.

Свойства: мочегонные, желчегонные, бактерицидные, улучшает обмен веществ.

Грушанка круглолистная (трава)

Состав: тритерпеноиды (олеановая, урсоловая, бетулиновая кислоты), флавоноиды (кемпферол, кверцетин, гиперозид), гликозиды (сапонины, дельфинидин), кумарин, лимонная, яблочная, щавелевая кислоты, каротин, витамины С, К, Р, активная составляющая - группа циклопентанпирановых монотерпеноидов.

Свойства: бактерицидные, мочегонные, противовоспалительные.

Аир болотный (корни)

Состав: бициклические монотерпены и их кислородные производные, циклические сесквитерпены и их кислородные производные, кетоны, фенолы и фениловые эфиры, горький гликозид акорин, аскорбиновая кислота, дубильные вещества.

Свойства: мочегонные, желчегонные, противовоспалительные.

Лапчатка прямостоячая (корни)

Состав: эллаговая и хиновая кислоты, дубильные вещества с преобладанием конденсированных танинов.

Свойства: противовоспалительные, мочегонные, противомикробные; разрушает мочевые камни, взаимодействуя с неорганической и с органической составляющими камня.

Одуванчик лекарственный (корни)

Состав: сапонины, тритерпеновые спирты, белок, горечи, витамины А₁, В₂, С, РР, дубильные вещества, смолы, жирное масло, слизи, сахароза.

Свойства: мочегонные, слабительные, разрыхляет и растворяет конкременты, снижает pH мочи.

Душица (трава)

Состав: фенолы (тимол), геранилацетат, дубильные и пигментные вещества, жирное масло, эфирное масло, витамины А, Д, Е, К, С, В1, В2, В5, В6, В9.

Свойства: мочегонные, антимикробные, может быть использована при инфекционных заболеваниях мочеполовой системы.

Золототысячник зонтичный (трава)

Состав: фенолкарбоновые кислоты в свободном (о-гидроксифенилуксусная) и в связанном состоянии (преобладает n-кумаровая кислота), эфирное масло, смола, слизь, воск, терпены, тритерпены, флавоноиды, флавоновые гликозиды, витамины С и РР, фармакологическую активность обусловливают иридоидные гликозиды - горечи.

Свойства: антибактериальные, противоглистные, слабительные, способствует повышению секреции пищеварительных желез и усилению желчеотделения.

Крапива (листья)

Состав: витамины К, С, В2, пантотеновая кислота; каротиноиды, β-каротин, ксантофилл, уртицин, дубильные вещества, муравьиная кислота, минеральные соли, рибофлавин, фитостерон, гистамин.

Свойства: мочегонные, противовоспалительные, нормализует обмен веществ.

Для получения заявленного средства все виды лекарственного сырья измельчали, смешивали в определенных пропорциях, заваривали кипящей водой и настаивали в термосе в течение 6-8 ч. Полученные экстракты отделяли фильтрованием и далее использовали для проведения литолиза камней, извлеченных у больных МКБ. Отметим, что камни различного состава были получены при хирургическом лечении 56 больных.

Литолиз проводили следующим образом: камень помещали в экстракт растений, выдерживали две недели при комнатной температуре, фильтровали, осадок высушивали в сушильном шкафу до постоянной массы, а затем взвешивали. Время литолиза - 3 недели.

Плотность мочевых камней (в относительных единицах Н) in vivo определяли методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии на приборе фирмы General Electric. Далее, используя уравнение связи плотности, вычисленной из рентгенографических данных (ρ, г/см³) и найденной методом томографии, Н,

ρ=1.539+0.000485 Н,

определяли состав мочевых камней [Аляев Ю.Г., Белоусов С.Р., Букин В.И., Кузмичева Г.М., Рапопорт Л.М., Руденко В.И., Чабан Н.Г. Комплексное изучение мочевых камней // Журн. неорган. хим. - 2002. Т. 47, №3. С. 456-464].

Измерения рН растворов проводили с помощью универсального рН-метра марки рН-340 Эконикс Эксперт.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Состав заявленного средства при содержании ингредиентов в частях:

зимолюбка зонтичная - 1;

буквица лекарственная - 1;

грушанка круглолистная - 1;

аир болотный - 1;

лапчатка прямостоячая - 2;

одуванчик лекарственный - 1;

душица - 1;

золототысячник зонтичный - 1;

крапива - 2.

Пример 2

Состав заявленного средства при содержании ингредиентов в частях:

зимолюбка зонтичная - 3;

буквица лекарственная - 2;

грушанка круглолистная - 2;

аир болотный - 3;

лапчатка прямостоячая - 4;

одуванчик лекарственный - 2;

душица - 3;

золототысячник зонтичный - 3;

крапива - 4.

Пример 3

Состав заявленного средства при содержании ингредиентов в частях:

зимолюбка зонтичная - 2;

буквица лекарственная - 1;

грушанка круглолистная - 2;

аир болотный - 2;

лапчатка прямостоячая - 3;

одуванчик лекарственный - 2;

душица - 2;

золототысячник зонтичный - 2;

крапива - 3.

Во всех вышеописанных примерах экстракты получали, заливая смеси лекарственного растительного сырья кипящей водой.

Результаты литолиза in vitro фосфатных камней различного состава представлены в таблице 1. Очевидно, что самыми прочными из фосфатных камней являются апатиты Са₁₀(РО₄)₆СО₃ и Са₁₀(Р0₄)₆(ОН)₂.

Проведены исследования по литолизу фосфатных камней in vivo. Установлено, что прием предлагаемого средства пациентами с фосфатными камнями способствовал снижению рН мочи от 7.5-7.0 до значений 4.3-4.6 в течение 10 дней и исчезновению в моче уреазообразующей инфекции. Показано, что по сравнению с аналогичными экспериментами in vitro в воде растворение фосфатных камней in vivo протекает быстрее. Указанные сборы апробированы на 14 больных фосфатным нефролитиазом на кафедре Урологии 1 МГМУ им. И.М. Сеченова и продемонстрировали выраженный терапевтический эффект, превосходящий действия известных аналогов.

Все используемые в составе предлагаемого средства лекарственные растения имеют отечественное происхождение, включены в Фармакопеи РФ (и ранее - СССР) с I по XI издания, являются известными в лечебной практике и широко применяются в фитотерапии для различных целей.

Изобретение относится к средству для профилактики и лечения фосфатного нефролитиаза. Указанное средство представляет собой экстракт сбора из лекарственного растительного сырья, где сбор включает 1-3 ч. травы зимолюбки зонтичной, 1-2 ч. травы буквицы лекарственной, 1-2 ч. травы грушанки круглолистной, 1-3 ч. корней аира болотного, 2-4 ч. корней лапчатки прямостоячей, 1-2 ч. корней одуванчика лекарственного, 1-3 ч. травы душицы, 1-3 ч. травы золототысячника зонтичного, 2-4 ч. листьев крапивы, а в качестве экстрагента используется кипящая вода. Изобретение оказывает антибактериальное действие на мочу, способствует растворению и выведению конкрементов из почек, характеризуется отсутствием побочных реакций и токсического воздействия. 1 табл., 3 пр.

Средство для профилактики и лечения фосфатного нефролитиаза на основе экстракта сбора из лекарственного растительного сырья, отличающееся тем, что в состав сбора входят компоненты в следующем соотношении, в частях:
трава зимолюбки зонтичной 1-3 трава буквицы лекарственной 1-2 трава грушанки круглолистной 1-2 корни аира болотного 1-3 корни лапчатки прямостоячей 2-4 корни одуванчика лекарственного 1-2 трава душицы 1-3 трава золототысячника зонтичного 1-3 листья крапивы 2-4,