ПЕРОРАЛЬНО ВВОДИМАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/7072 A61K9/00 A61K31/513 A61K47/26 A61K47/36 A61P35/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к перорально вводимой фармацевтической композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)-пиримидин дион гидрохлорид (TPI).

Предшествующий уровень техники

Комбинированное лекарственное средство, содержащее α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)-пиримидин дион гидрохлорид (TPI) является противоопухолевым средством, в котором FTD, обладающий способностью ингибировать образование тимидилата и способностью ингибировать синтез ДНК посредством инкорпорации в ДНК для вызывания противоопухолевого эффекта, комбинирован с TPI, который обладает способностью ингибировать тимидин фосфорилазу, чтобы таким образом подавлять деградацию FTD in vivo и усиливать противоопухолевый эффект (Патентная литература 1).

Противоопухолевое средство "TAS-102", в котором FTD и TPI скомбинированы в молярном отношении 1:0,5 находится сейчас в разработке в качестве перорально вводимого состава (непатентная литература 1 и 2). Что касается перорально вводимого состава TAS-102, таблеток, гранул, капсул и т.п., они известны на настоящий момент (непатентная литература 1 и 2). Однако качество, конкретно стабильность хранения состава, еще недостаточно исследовано.

В случае лекарственной формы, чтобы лекарственные средства легко вводились перорально, как правило, в дополнение к активному ингредиенту в них содержатся эксципиенты, связывающие средства, дезинтегрирующие средства, смазочные средства, вещества, коррегирующие вкус, и т.п. Из них эксципиенты добавляют для увеличения объема, чтобы таким образом скорректировать размер и массу пероральных лекарственных средств к размеру и массе, подходящих для использования и приема внутрь. Пропорция массы эксципиентов, как правило, становится большой относительно количества лекарственных средств. Таким образом, эксципиенты среди добавок составов обладают большим влиянием на стабильность составов, и должны быть выбраны с надлежащей тщательностью.

Тем временем, в медицинских учреждениях для предотвращения случайного приема внутрь и усиления комплаентности лекарственного препарата внедряют однодозовый способ упаковки для упаковки различных лекарственных средств в каждую одну лекарственную форму, и таким образом, предпочтительными являются стабильные и высоко качественные составы даже без влагонепроницаемой упаковки. Кроме того, если влагонепроницаемая упаковка становится ненужной, возникают преимущества, такие как исключение усилий по открыванию упаковки и исключение отходов от упаковок.

Перечень ссылок

[Патентная литература]

[Патентная литература 1]

Международная публикация No. WO 96/30346 [патентная литература 2]

Международная публикация No. WO 2006/80327 [непатентная литература]

[непатентная литература 1]

International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004 [непатентная литература 2]

Invest New Drugs 26(5): 445-54, Oct 2008.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

Автор настоящего изобретения добавил различные добавки лекарственной формы к вышеупомянутым FTD и TPI, и исследовал стабильность хранения получившихся композиций в различных условиях. Затем было доказано, что количество сопутствующих примесей FTD и TPI было увеличено при хранении в частности в условиях высокой влажности в зависимости от типов добавленных к составу добавок.

Таким образом, целью настоящего изобретения является представить FTD и TPI-содержащую перорально вводимую фармацевтическую композицию, которую можно принимать перорально, и чьи активные ингредиенты являются стабильными даже в условиях высокой влажности.

Решение проблемы

Таким образом, авторы настоящего изобретения добавили различные добавки к FTD и TPI и оценили стабильность хранения, и выявили, что стабильная перорально вводимая фармацевтическая композиция, в которой масса соответствующих веществ существенно не увеличилась даже при хранении, в случае использования сахара имеет высокую критическую относительную влажность, завершая настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к перорально вводимой фармацевтической композиции, содержащей FTD и TPI в качестве активных ингредиентов, и сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, в качестве эксципиента.

Кроме того, настоящее изобретение относится к перорально вводимому фармацевтическому составу, содержащему вышеописанную перорально вводимую фармацевтическую композицию, которая покрыта оболочкой.

Полезные эффекты изобретения

По настоящему изобретению высококачественные составы, имеющие надежную стабильность состава даже в условиях высокой влажности, могут быть предоставлены пациентам и медицинскому персоналу.

Описание вариантов осуществления

Активными ингредиентами перорально вводимой фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются FTD и TPI. Молярное отношение FTD и TPI, содержащихся в композиции, составляет предпочтительно 1:0,5. Кроме того, содержание FTD на единицу дозирования перорально вводимой фармацевтической композиции составляет предпочтительно от 5 до 35 мг и более предпочтительно от 15 до 20 мг.

Хотя содержания FTD и TPI, которые являются активными ингредиентами пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению, зависят от форм состава и схем лечения, и могут быть выбраны без особого ограничения и при необходимости, количество каждого активного ингредиента в фармацевтической композиции составляет предпочтительно порядка от 1 до 40% по массе.

Перорально вводимая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, к которой в качестве эксципиентов добавлены сахара, имеющие критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, подавляет повышение сопутствующих примесей FTD и TPI даже при хранении в условиях высокой влажности. "Критическая относительная влажность" в настоящем документе означает хорошо известный показатель, представляющий гигроскопичность, и относится к относительной влажности, когда наблюдают быстрое повышение количества влаги, абсорбированной в образце, в случае, когда относительная влажность увеличена. Критическую относительную влажность можно проверить посредством измерения изменения массы образца при 25°C и относительной влажности от 10 до 95% с применением, например, анализатора поглощения влаги (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.). "Критическая относительная влажность при 25°C составляет 85% или более" означает, что влага несущественно абсорбирована, когда относительная влажность при 25°C составляет менее чем 85%. Кроме того, "отсутствие критической относительной влажности" означает, что влага абсорбируется при низкой влажности в зависимости от влажности, и быстрого повышения количества абсорбированной влаги, связанного с повышением относительной влажности, не наблюдают.

Сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°C в пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению, не ограничен конкретным образом при условии, что она имеет критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, и примеры сахаров включают моносахариды, олигосахариды и сахарные спирты.

Из этих сахаров с точки зрения стабильности указанные выше FTD и TPI, дисахариды или сахарные спирты, имеющие критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, являются предпочтительными, дисахариды или сахарные спирты, имеющие критическую относительную влажность 90% или более при 25°C являются более предпочтительными, и дисахариды или сахарные спирты, имеющие критическую относительную влажность 95% или более при 25°C являются особенно предпочтительными. При этом, лактоза (включая ангидрид и гидрат), сахароза, маннит, трегалоза, мальтоза, мальтит или эритритол являются предпочтительными, лактоза, сахароза, маннит, трегалоза или мальтоза являются более предпочтительными, лактоза, сахароза или маннит являются более предпочтительными, и лактоза или маннит являются особенно предпочтительными. Следует отметить, что эти сахара можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более.

Содержание сахара, имеющего критическую относительную влажность 85% или более, в перорально вводимой фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет с точки зрения стабильность FTD и TPI и функции в качестве эксципиента предпочтительно 3,6 части по массе или более, более предпочтительно от 3,6 до 50 частей по массе, еще более предпочтительно от 3,7 до 25 частей по массе, и особенно предпочтительно от 3,7 до 10 частей по массе, на основе 1 части по массе FTD.

Кроме того, дезинтегрирующие средства могут быть дополнительно добавлены к перорально вводимой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, чтобы обеспечить хорошую разрушимость при пероральном введении. Однако большинство дезинтегрирующих средств не имеют критической относительной влажности, и могут ослабить стабильность FTD и TPI в зависимости от типов. Дезинтегрирующее средство в перорально вводимой фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно является, с точки зрения комбинирования стабильности FTD и TPI и разрушаемости фармацевтической композиции, низкозамещенной гидроксипропил целлюлозой, кармеллозой, кукурузным крахмалом, частично прежелатинизированным крахмалом и кросповидоном, более предпочтительно низкозамещенной гидроксипропил целлюлозой, кармеллозой, кукурузным крахмалом или частично пептизированным крахмалом, и, в частности предпочтительно низкозамещенной гидроксипропил целлюлозой, кукурузным крахмалом или частично прежелатинизированным крахмалом. Их можно использовать по отдельности или в комбинации по два или более. Содержание дезинтегрирующего средства является с точки зрения комбинирования стабильности FTD и TPI в фармацевтической композиции по настоящему изобретению и разрушаемости фармацевтической композиции, предпочтительно от 2 до 16% по массе, более предпочтительно от 3 до 13% по массе, еще более предпочтительно от 3 до 10% по массе, и особенно предпочтительно от 3 до 7% по массе в общем количестве фармацевтической композиции.

Хотя содержания FTD и TPI, которые являются активными ингредиентами перорально вводимой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, зависят от форм состава и схем лечения, и могут быть выбраны без собого ограничения и при необходимости, количество каждого активного ингредиента в общем количестве фармацевтической композиции составляет предпочтительно порядка от 1 до 40% по массе. Из добавок для фармацевтической композиции пропорция сахара, имеющего критическую относительную влажность 85% или более при 25°C в настоящем изобретении составляет с точки зрения стабильности активных ингредиентов, предпочтительно от 50 до 100% по массе, более предпочтительно в диапазоне от 70 до 100% по массе, и особенно предпочтительно от 70 до 98% по массе, в общем количестве добавок.

Альтернативно, эксципиенты, отличные от сахара, имеющие критическую относительную влажность 85% или более при 25°C можно добавлять к перорально вводимым фармацевтическим композициям по настоящему изобретению. С точки зрения стабильности активных ингредиентов пропорция сахар, имеющего критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, составляет предпочтительно 50% по массе или более, более предпочтительно 70% по массе или более, более предпочтительно 90% по массе или более, и особенно предпочтительно 100% по массе в общем количестве эксципиента.

Перорально вводимая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать различные добавки, как правило, применяемые до степени, когда это не препятствует эффектам по настоящему изобретению. Примеры добавки включают, но не в качестве ограничивающего примера, при условии, что добавку обычно применяют, эксципиенты, отличные от указанного выше сахара, имеющего критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, связывающие средства, смазочные средства, ароматизаторы, красители и вещества, корректирующие вкус.

Примеры связывающего средства включают гидроксипропил целлюлозу, гипромеллозу и поливиниловый спирт. Примеры смазочных средств включают гидрогенизированные масла, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и стеариновую кислоту. Примеры красителя включают пищевой желтый No. 5, пищевой синий No. 2, пищевой лак, оксид железа, желтый оксид железа и оксид титана. Примеры ароматизаторов включают различные апельсиновые и лимонные отдушки. Примеры вещества, корректирующего вкус, включают l-ментол, камфору и мяту. Их можно использовать по отдельности или в комбинации по два или более.

Содержание связывающего средства в настоящем документе составляет предпочтительно от 0,001 до 5% по массе и более предпочтительно от 0,01 до 3% по массе от общей композиции. Содержание смазочного средства составляет предпочтительно от 0,001 до 3% по массе и более предпочтительно от 0,01 до 2% по массе от общей композиции.

Примеры формы перорально вводимой фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают гранулы, полученные методом прессования продукты (например, непокрытые оболочкой таблетки) и смеси.

Кроме того, перорально вводимая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, с точки зрения надежной стабильности хранения активных ингредиентов, является предпочтительно по существу свободной от солей металлов, таких как соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, "является по существу свободным" в настоящем документе относится к от 0 до 0,1 частей по массе, предпочтительно от 0 до 0,05 частей по массе, более предпочтительно от 0 до 0,01 частей по массе, и еще более предпочтительно 0 частей по массе, на основе 1 части по массе FTD.

Хотя перорально вводимую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать ввиду того, что она является фармацевтическим составом, состав можно дополнительно покрыть на поверхности, чтобы он был перорально вводимым фармацевтическим составом, который является стабильным и легко перевариваемым. Покрытие в настоящем документе включает пленочное покрытие и сахарное покрытие. Примеры основы для покрытия включают гипромеллозу, этилцеллюлозу, гидроксипропил целлюлозу, поливиниловый спирт и сахарозу. Следует отметить, что в случае покрытия перорально вводимой фармацевтической композиции, содержащей FTD и TPI, слой покрытия может содержать указанную выше добавку, имеющую критическую относительную влажность менее чем 85% или не имеющую критическую относительную влажность до той степени, когда стабильность FTD и TPI не существенно подвергается влиянию. Кроме того, в случае покрытия перорально вводимой фармацевтической композиции, содержащей FTD и TPI, слой покрытия может содержать небольшое количество пластификаторов, красителей, ароматизаторов, средств, корректирующих вкус и запах, и смазочных средств до степени, когда стабильность FTD и TPI существенно не подвергается влиянию. Примеры пластификаторов включают полиэтиленгликоль. Примеры красителя включают пищевые красящие смолы, пищевые лаки на основе красящих смол, оксид железа, желтый оксид железа и оксид титана. Примеры ароматизатора включают различные апельсиновые и лимонные отдушки. Примеры вещества, коррегирующего вкус, включают l-ментол, камфору и мяту, которые можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более. Общее количество слоя покрытия в настоящем документе составляет предпочтительно от 1 до 5% по массе и более предпочтительно от 2 до 4% по массе в общем составе.

Примеры перорально вводимого фармацевтического состава по настоящему изобретению включают таблетки, гранулы, порошки и мелкозернистые гранулы. Примеры таблеток включают жевательные таблетки, пастилки, драже и композиции, которые быстро растворяются или растворяются на части в ротовой полости и могут быть усвоены даже без воды, и кроме того включают шипучие таблетки, которые растворяют для применения в момент использования. Примеры гранул, порошков и мелкозернистых гранул включают безводные сиропы, которые растворяются для применения в момент использования, а также включают частицы порошка, которые быстро растворяются в ростовой полости и могут быть усвоены без воды.

Перорально вводимую фармацевтическую композицию и фармацевтический состав по настоящему изобретению можно получать в соответствии с известным способом для получения перорально вводимых составов. Примеры способа гранулирования включают способы гранулирования псевдоожиженного слоя, способы гранулирования с перемешиванием, способы гранулирования с переворачиванием псевдоожиженного слоя, способы гранулирования с распылением и способы гранулирования с измельчением, которые можно использовать для получения гранул или таблеток без покрытия. Кроме того, с точки зрения принципов гранулирования способы гранулирования в большой степени разделены на способ сухого гранулирования и способ влажного гранулирования. С точки зрения стабильности FTD и TPI способ сухого гранулирования является предпочтительным.

По настоящему изобретению добавление сахара может подавлять повышение в составе сопутствующих примесей FTD и TPI, которые потенциально образуются когда получают перорально вводимые фармацевтические композиции и фармацевтические составы, содержащие FTD и TPI в качестве активных ингредиентов. Соответствующие сопутствующие примеси в настоящем документе означают компоненты, отличные от FTD, TPI, и добавки, и в основном относятся к структурно родственным соединениям соответствующих двух активных ингредиентов. В частности, сопутствующие примеси являются веществами, отличными от FTD, TPI, и добавок, которые определяют при измерении в соответствии с жидкостной хроматографией, описанной в Japanese Pharmacopoeia, General Tests, Physical tests, после того, как перорально вводимая фармацевтическая композиция и фармацевтический состав по настоящему изобретению хранят при определенных постоянных условиях.

Таким образом, аспекты и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения представлены ниже.

[1] Перорально вводимая фармацевтическая композиция, содержащая α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил) метил-2,4 (1H,3H)-пиримидин дион гидрохлорид (TPI) в качестве активных ингредиентов и сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, в качестве эксципиента.

[2] Перорально вводимая фармацевтическая композиция в соответствии с [1], где содержание сахара, имеющего критическую относительную влажность 85% или более при 25°C составляет 3,6 частей по массе или более, предпочтительно от 3,6 до 50 частей по массе, более предпочтительно от 3,7 до 25 частей по массе и еще более предпочтительно от 3,7 до 10 частей по массе на основе 1 части по массе FTD.

[3] Перорально вводимая фармацевтическая композиция в соответствии с [1] или [2], где сахар, имеющий критическую относительная влажность 85% или более при 25°C является дисахаридом или сахарным спиртом.

[4] Перорально вводимая фармацевтическая композиция в соответствии с любым от [1] до [3], где сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, является одним или несколькими выбранными из лактозы, сахарозы, маннита и эритритола, и предпочтительно одним или несколькими выбранными из лактозы, сахарозы и маннита.

[5] Перорально вводимая фармацевтическая композиция в соответствии с любым от [1] до [4], содержащая FTD и TPI при молярном отношении 1:0,5.

[6] Перорально вводимая фармацевтическая композиция в соответствии с любым от [1] до [5], дополнительно содержащая в качестве дезинтегрирующего средства один или несколько выбранных из низкозамещенной гидроксипропил целлюлозы, кармеллозы, кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала и кросповидона, предпочтительно один или несколько выбранных из низкозамещенной гидроксипропил целлюлозы, кармеллозы, кукурузного крахмала и частично прежелатинизированного крахмала и более предпочтительно одного или нескольких выбранных из низкозамещенной гидроксипропил целлюлозы, кукурузного крахмала и частично прежелатинизированного крахмала.

[7] Пероральная фармацевтическая композиция в соответствии с [6], где содержание дезинтегрирующего средства составляет предпочтительно от 2 до 16% по массе, предпочтительно от 3 до 13% по массе, более предпочтительно от 3 до 10% по массе, и особенно предпочтительно от 3 до 7% по массе, в общем количестве фармацевтической композиции.

[8] Пероральная фармацевтическая композиция в соответствии с любым от [1] до [7], где фармацевтическая композиция находится в форме состава, представляющего собой гранулы, продукт, полученный методом прессования, или смесь.

[9] Перорально вводимый фармацевтический состав, содержащий перорально вводимую композицию в соответствии с любым от [1] до [8], где композицию покрывают.

ПРИМЕРЫ

Хотя настоящее изобретение более подробно описано ниже в Примерах, Сравнительных примерах, Справочных примерах и Тестовых примерах, настоящее изобретение не предназначено быть в качестве примера, ограниченного исключительно этими примерами.

Пример 1

В ступке смешивали 40 г FTD и 18,84 г TPI. В ступке смешивали 1,6 г этой смеси и 8 г гидрата лактозы "Lactochem DOMO" (производимого в DMV- Fonterra Excepients GmbH & Co) для получения смеси (см. таблицу 1). Следует отметить, что пропорция соответствующих сахаров в добавках составляет 100% в этой композиции.

Пример 2

В соответствии с тем же способом получали смесь, как в примере 1, за исключением того, что сахарозу "Granulated sugar EA" (производимую в ENSUIKO Sugar Refining Co., Ltd.) применяли вместо гидрата лактозы.

Пример 3

В пластиковом пакете смешивали 105 г FTD и 49,5 г TPI. В крешере для таблеток (производимом в Konishi-Seisakusho Co., Ltd.) смешивали 6,0 г этой смеси и 24 г гидрата лактозы "Lactochem DOMO" (производимого в DMV-Fonterra Excepients GmbH & Co). Дополнительно к этой смеси добавляли очищенную воду и затем осушали в Mini Jet Oven (производимой в TOYAMA SANGYO CO., LTD.) при 70°C в течение двух часов для дальнейшего получения гранул (см. таблицу 2). Следует отметить, что пропорция соответствующих сахаров в добавках составляет 100% в этой композиции.

Пример 4

Гранулу получали в соответствии с тем же способом, что и в примере 3, за исключением того, что D-маннит (производимый в KYOWA HAKKO BIO CO., LTD.) применяли вместо гидрата лактозы (см. таблицу 2).

Сравнительный пример 1

Смесь получали в соответствии с тем же способом, что в примере 1, за исключением того, что кристаллическую целлюлозу "Ceolus" (производимую в Asahi Kasei Corporation) применяли вместо гидрата лактозы (см. таблицу 1).

Сравнительный пример 2

Гранулу получали в соответствии с тем же способом, что в примере 3, за исключением того, что D-сорбит (производимый в Towa Chemical Industry Co., Ltd.) применяли вместо гидрата лактозы (см. таблицу 2).

Сравнительный пример 3

Гранулу получали в соответствии с тем же способом, что в примере 3, за исключением, того что ксилит (производимый в Towa Chemical Industry Co., Ltd.) применяли вместо гидрата лактозы (см. таблицу 2).

Справочный пример 1

В ступке смешивали 40 г FTD и 18,84 г TPI для дальнейшего получения смеси (см. таблицу 1).

Тестовый Пример 1

Критическую относительную влажность добавок при 25°C, показанную в таблицах 1 и 2 измеряли с применением анализатора поглощения влаги (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.). Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Тестовый Пример 2

Смеси, полученные в примерах 1 и 2, Сравнительном примере 1 и Справочном примере 1 хранили при 40°C/75% R.H. в течение месяца, а затем, сформированную массу сопутствующих примесей измеряли в соответствии с жидкостной хроматографией, описанной в Japanese Pharmacopoeia, General Tests, Physical tests. Результаты представлены в таблице 1. Следует отметить, что пики, отличные от пиков FTD, TPI и добавок, называют пиками сопутствующих примесей и что общая масса сопутствующих примесей относится к сумме массы сопутствующих примесей, рассчитанных на основе площади активных ингредиентов из площади пиков сопутствующих примесей.

Тестовый пример 3

В соответствии со способом, описанным в тестовом примере 2, гранулы, полученные в примерах 3 и 4, и Сравнительных примерах 2 и 3, хранили при 40°C/75% R.H. в течение недели, а затем измеряли массу образовавшихся сопутствующих примесей в соответствии с жидкостной хроматографией, описанной в Japanese Pharmacopoeia, General Tests, Physical tests. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 1
Единица: части по массе   Пример Сравнительный пример Справочный пример 1 2 1 1 FTD 10 10 10 10 TPI 4,71 4,71 4,71 4,71 Гидрат лактозы 73,55 - - - Сахароза - 73,55 - - Кристаллическая целлюлоза - - 73,55 - Критическая относительная влажность (%, при 25°C) 95 или более 85 или более Не применимо - Общая масса сопутствующих примесей (%) 0,19 0,36 1,64 0,15

Таблица 2
Единица: части по массе   Пример Сравнительный пример 3 4 2 3 FTD 10 10 10 10 TPI 4,71 4,71 4,71 4,71 Гидрат лактозы 58,84 - - - D-маннит - 58,84 - - D-сорбит - - 58,84 - Ксилит - - - 58,84 Критическая относительная влажность (%, при 25°C) 95 или более 95 или более 50-60 75-85 Общая масса сопутствующих примесей (%) 0,08 0,00 0,81 0,63

Как ясно видно из таблицы 1, общая масса сопутствующих примесей из Примеров 1 и 2, в которых сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, применяли в качестве эксципиента виртуально не показывал различия по сравнению со справочным примером 1, и был очень стабильным по сравнению со сравнительным примером 1. Кроме того, из таблицы 2 общая масса сопутствующих примесей из Примеров 3 и 4, в которых сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°C, применяли в качестве эксципиента была явно меньше, чем масса из Сравнительных примеров 2 и 3, в которых сахар, имеющий критическую относительную влажность менее чем 85% при 25°C, применяли в качестве эксципиента, и была очень стабильной.

Из вышеописанного результата, выявили, что FTD и TPI-содержащие составы, имеющие высокую стабильность даже при тяжелых условиях, таких как 40°C/75% R.H. можно получать посредством применения сахара, имеющего критическую относительную влажность 85% или более при 25°C в качестве эксципиента. Является возможным предоставить пациентам и медицинскому персоналу составы более высокого качества вследствие того, что образование сопутствующих примесей подавлено.

Пример 5

В пластиковом пакете смешивали 400 г FTD, 188,4 г TPI, 1511,6 г гидрата лактозы, 300 г кармеллозы "NS- 300" (производимых в GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD), и 40 г стеариновой кислоты. Эту смесь таблетировали посредством роторной таблеточной машины в таблетки, имеющие диаметр 15 мм и массу 800 мг. Затем таблетки размельчали крешером для получения гранулы. К 122 частям этой гранулы, дополнительно добавляли 1 часть стеариновой кислоты и в пластиковом пакете смешивали. Таблетки без покрытия, имеющие диаметр 7 мм и массу 123 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 3).

Пример 6

В ступке смешивали 1 г смеси из 1 части FTD и 0,471 частей TPI, 6 г гидрата лактозы и 1 г кармеллозы. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие массу 235,36 мг, получали посредством применения гидравлического пресса (см. таблицу 3).

Пример 7

В пластиковом пакете смешивали 1200 г FTD, 565,2 г TPI, 7258,8 г гидрата лактозы, 480 г частично прежелатинизированного крахмала "PCS(PC-IO)" (производимого в Asahi Kasei Chemicals Corporation) и 96 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие диаметр 7 мм и массу 12 0 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 3).

Пример 8

В соответствии со способом, описанным в примере 7, в пластиковом пакете смешивали 100 г FTD, 47,1 г TPI, 371,9 г гидрата лактозы, 100 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие диаметр 7 мм и массу 125 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 4).

Пример 9

В соответствии со способом, описанным в примере 7, в пластиковом пакете смешивали 100 г FTD, 47,1 г TPI, 371,9 г гидрата лактозы, 25 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие диаметр 7 мм и массу 110 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 4).

Пример 10

В соответствии со способом, описанным в примере 7, в пластиковом пакете смешивали 100 г FTD, 47,1 г TPI, 371,9 г гидрата лактозы, 50 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие диаметр 7 мм и массу 115 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 4).

Пример 11

В соответствии со способом, описанным в примере 7, в пластиковом пакете смешивали 100 г FTD, 47,1 г TPI, 521,9 г гидрата лактозы, 75 г частично прежелатинизированного крахмала, и 6 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие диаметр 7 мм и массу 150 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 4).

Пример 12

В соответствии со способом, описанным в примере 7, в пластиковом пакете смешивали 100 г FTD, 47,1 г TPI, 671,9 г гидрата лактозы, 75 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие диаметр 7 мм и массу 150 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 4).

Таблица 3
Единица: части по массе   Пример   5 6 7 FTD 1 1 1 TPI 0,47 0,47 0,47 Гидрат лактозы 3,78 8,83 6,05 Кармеллоза 0,75 1,47 - Частично прежелатинизированный крахмал -   0,4 Стеариновая кислота 0,15 - 0,08 Общая сумма 6,15 11,77 8

Таблица 4
Единица: части по массе   Пример 8 9 10 11 12 FTD 1 1 1 1 1 TPI 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 Гидрат лактозы 3,719 3,719 3,719 5,219 6,719 Частично прежелатинизированный крахмал 1 0,25 0,5 0,75 0,75 Стеариновая кислота 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 Общая сумма 6,25 5,5 5,75 7,5 9

Пример 13

В ступке смешивали 1 г FTD, 0,471 г TPI, 3,779 г гидрата лактозы, и 0,15 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие массу 108 мг, получали посредством применения гидравлического пресса (см. таблицу 5).

Пример 14

В пластиковом пакете смешивали 1 г FTD, 0,471 г TPI, 3,779 г гидрата лактозы, 0,75 г кармеллозы в качестве дезинтегрирующего средства и 0,15 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие массу 123 мг, получали посредством применения гидравлического пресса (см. таблицу 5).

Сравнительный пример 4

В соответствии со способом, описанным в примере 14, 0,75 г кармеллозы кальция "E.C.G-505" (производимой в GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) применяли в качестве дезинтегрирующего средства вместо кармеллозы, чтобы впоследствии получить таблетки без покрытия, имеющие массу 123 мг (см. таблицу 5).

Сравнительный пример 5

В соответствии со способом, описанным в примере 14, 0,75 г кроскармеллозы натрия "Ac-Di-Sol" (производимой в Asahi Kasei Corporation) применяли в качестве дезинтегрирующего средства вместо кармеллозы, чтобы впоследствии получить таблетки без покрытия, имеющие массу 123 мг (см. таблицу 5).

Тестовый пример 4

В соответствии со способом, описанным в Тестовом примере 2, таблетки, полученные в примерах 13 и 14 и Сравнительных примерах 4 и 5, хранили при 40°C/75% R.H. в открытых условиях в течение одного месяца, а затем измеряли общую массу сопутствующих примесей (см. таблицу 5).

В результате, даже если содержалась кармеллоза, которая является дезинтегрирующим средством, не имеющим критическую относительную влажность, было выявлено, что разрушаемость в качестве перорально вводимых таблеток была достаточно надежной, не наблюдалось заметных повышений сопутствующих примесей, и стабильность хранения была надежной. В противоположность, если содержалась кармеллоза кальция или кроскармеллоза натрия в качестве дезинтегрирующего средства, масса сопутствующих примесей была заметно увеличена, и стабильность хранения не была надежной.

Таблица 5
Единица: части по массе   Пример Сравнительный пример 13 14 4 5 FTD 1 1 1 1 TPI 0,471 0,471 0,471 0,471 Гидрат лактозы 3,779 3,779 3,779 3,779 Кармеллоза - 0,75 - - Кармеллоза кальция - - 0,75 - Кроскармеллоза натрия - - - 0,75 Стеариновая кислота 0,15 0,15 0,15 0,15 Общая сумма 5,4 6,15 6,15 6,15 Общая масса сопутствующих примесей (%) 0,286 0,404 1,194 2,529

Пример 15

В соответствии со способом, описанным в примере 7, в пластиковом пакете смешивали 50 г FTD, 23,55 г TPI, 226,45 г гидрата лактозы, и 3 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие массу 121,2 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 6).

Пример 16

В соответствии со способом, описанным в примере 7, в пластиковом пакете смешивали 50 г FTD, 23,55 г TPI, 211,45 г гидрата лактозы, 15 г дезинтегрирующего средства (любого из кукурузного крахмала "кукурузный крахмал W" (производимый в NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.), частично прежелатинизированного крахмала или низкозамещенной гидроксипропил целлюлозы) и 3 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие массу 121,2 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 6).

Пример 17

В соответствии со способом, описанным в примере 16, в пластиковом пакете смешивали 50 г FTD, 23,55 г TPI, 196,45 г гидрата лактозы, 30 г дезинтегрирующего средства (любого из кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала или низкозамещенной гидроксипропил целлюлозы) и 3 г стеариновой кислоты. Из этой смеси таблетки без покрытия, имеющие массу 121,2 мг, получали посредством применения роторной таблеточной машины (см. таблицу 6).

Тестовый пример 5

В соответствии со способом, описанным в Тестовом примере 2, таблетки, полученные в примерах 15, 16 и 17, хранили при 40°C/75% R.H. в открытых условиях в течение двух недель, а затем измеряли общую массу сопутствующих примесей (см. таблицу 6).

В результате не наблюдали заметных повышений сопутствующих примесей при любых дезинтегрирующих средствах и их количествах.

Таблица 6
Единица: части по массе   Пример 15 16 17 FTD 1 1 1 1 1 1 1 TPI 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 Гидрат лактозы 4,529 4,229 4,229 4,229 3,929 3,929 3,929 Кукурузный крахмал - 0,3 - - 0,6 - - Частично прежелатинизированный крахмал - - 0,3 - - 0,6 - Низкозамещенная гидроксипропил целлюлоза - - - 0,3 - - 0,6 Стеариновая кислота 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 Общая сумма 6,06 6,06 6,06 6,06 6,06 6,06 6,06 Общая масса сопутствующих примесей (%) 0,188 0,2 0,266 0,332 0,282 0,334 0,391

Настоящее изобретение относится к FTD и TPI-содержащей перорально вводимой фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально и которая является стабильной даже в условиях высокой влажности. Перорально вводимая фармацевтическая композиция, которая содержит α,α,α-трифтортимидин и 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)-пиримидин дион гидрохлорид в качестве активных ингредиентов и добавки, имеющие критическую относительную влажность 85% или более при 25°C в качестве эксципиента. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 17 пр., 6 табл.

1. Перорально вводимая фармацевтическая композиция, содержащая α,α,α-трифтортимидин и 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидин дион гидрохлорид в качестве активных ингредиентов и сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°С, в качестве эксципиента, включающая частично прежелатинизированный крахмал в качестве дезинтегрирующего агента, где содержание дезинтегрирующего агента составляет от 2 до 16% по массе в общем количестве фармацевтической композиции.

2. Перорально вводимая фармацевтическая композиция по п. 1, где содержание сахара, имеющего критическую относительную влажность 85% или более при 25°С, составляет 100% по массе в общем количестве эксципиентов.

3. Перорально вводимая фармацевтическая композиция по п. 1, где содержание сахара, имеющего критическую относительную влажность 85% или более при 25°С, составляет 3,6 частей по массе или более на основе 1 части по массе α,α,α-трифтортимидина.

4. Перорально вводимая фармацевтическая композиция по п. 1, где сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°С, является дисахаридом или сахарным спиртом.

5. Перорально вводимая фармацевтическая композиция по п. 1, где сахар, имеющий критическую относительную влажность 85% или более при 25°С, является одним или несколькими выбранными из лактозы, сахарозы, маннита и эритритола.

6. Перорально вводимая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая α,α,α-трифтортимидин и 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидин дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5.

7. Перорально вводимая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая один или несколько выбранных из низкозамещенной гидроксипропил целлюлозы, кармеллозы, кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала и кросповидона в качестве дезинтегрирующего агента.

8. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 7, где содержание дезинтегрирующего агента составляет от 2 до 16% по массе в общем количестве фармацевтической композиции.

9. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция находится в форме гранулы, продукта, полученного посредством прессования или смеси.

10. Перорально вводимый фармацевтический состав, содержащий перорально вводимую композицию по любому из пп. 1-9, где композиция имеет покрытие.