ДЕЗИНТЕГРИРУЮЩИЙ АГЕНТ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61K47/26 

Изобретение относится к дезинтегрирующему агенту, который вводят в твердые композиции, применяемые в области лекарственных продуктов, полезных для здоровья пищевых продуктов и т.д.

Предпосылки изобретения
Перорально вводимые лекарственные средства или полезные для здоровья пищевые продукты оказывают свое действие после попадания в органы пищеварения, где фармацевтически активные или питательные ингредиенты, содержащиеся в них, всасываются через органы, а затем распределяются по всему организму. Примеры видов продуктов для перорального введения включают таблетки, капсулы, гранулы, тонкодисперсные гранулы, пилюли и порошки. Эти виды продуктов подвергались многочисленным модификациям с целью усиления абсорбционной способности фармацевтически активных или питательных ингредиентов в организме, а также улучшения ощущения при их приеме.

Если фармацевтическая композиция имеет низкую способность к расщеплению, то элюция фармацевтически активных ингредиентов из него в органах пищеварения является неудовлетворительной, снижая абсорбционную способность ингредиентов. Для усиления способности к расщеплению такой композиции в нее вводят дезинтегрант, способный к набуханию в воде. Примеры широко используемых дезинтегрантов, набухающих в воде, включают гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, натрий кросскармелозу, кармелозу и кальций кармелозу.

Такой набухающий в воде дезинтегрант является водонерастворимым, однако, его объем увеличивается в результате поглощения влаги или соприкосновения с водой. Поэтому для введения агента в твердую композицию, такую как таблетка, композиция должна быть рассчитана с учетом снижения твердости таблетки или увеличения объема композиции в результате поглощения влаги. В частности, при использовании таблеток, покрытых пленкой и сахаром, если набухающий в воду дезинтегрант вводят в композицию до покрытия, таблетки могут со временем абсорбировать влагу, что приводит к растрескиванию или ломке слоя, покрытого пленкой или сахаром. Кстати, целлюлоза представляет собой волокнистое вещество, имеющее относительно большой размер частиц. Поэтому композиция, содержащая целлюлозу, не является предпочтительной, поскольку она склонна вызывать ощущение присутствия песка в полости рта после введения, оставляя неприятное ощущение после перорального введения. В частности, целлюлоза оказывает такое неблагоприятное действие на порошки, гранулы или формованные продукты, при котором они быстро распадаются или растворяются в полости рта.

С целью улучшения способности к расщеплению твердой композиции в нее обычно вводят вышеуказанный набухающий в воде дезинтегрант. Другой известный способ улучшения способности к расщеплению включает добавление поверхностно-активного вещества, повышающего сродство композиции к воде, т.е. улучшающего смачивание композиции (Японская патентная публикация JP 9-48726). Однако поверхностно-активное вещество может вызвать проблемы с точки зрения безопасности, поэтому оно не является предпочтительной добавкой.

Ввиду вышеизложенного, целью данного изобретения является разработка нового дезинтегранта, в котором вышеупомянутые недостатки устранены и который может заменить набухающий в воде дезинтегрант, со временем ухудшающий устойчивость твердой композиции, содержащей агент, в результате поглощения влаги.

Раскрытие изобретения
Авторы данного изобретения провели обширные исследования и обнаружили, что вещество, которое является твердым при комнатной температуре и имеет растворимость в воде, составляющую 30 мас.% и выше при 37^oС, при этом насыщенный водный раствор вещества имеет вязкость, составляющую 50 мПа•с и ниже при 37^oС, может быть использовано в качестве нового расщепителя. Данное изобретение основано на этом открытии.

Соответственно, данное изобретение предусматривает дезинтегрант, включающий вещество, которое является твердым при комнатной температуре и имеет растворимость в воде, составляющую 30 мас.% и выше при 37^oС, при этом насыщенный водный раствор вещества имеет вязкость, составляющую 50 мПа•с и ниже при 37^oС, а также твердую композицию, включающую дезинтегрант.

Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - графическое изображение, показывающее связь между временем распада (т.е. временем, необходимым для распада) и твердостью в примерах от 1-1 до 1-3 и сравнительном примере 1. Фиг.2 - графическое изображение, показывающее связь между временем распада и твердостью в примере 2 и сравнительных примерах 2-1 и 2-2. Фиг.3 - графическое изображение, показывающее связь между временем распада и твердостью в примере 3 и сравнительных примерах 3-1 и 3-2.

Наилучший вариант осуществления изобретения
Термин "дезинтегрант в соответствии с данным изобретением" относится к дезинтегранту, включающему вещество, которое является твердым при комнатной температуре и имеет растворимость в воде, составляющую 30 мас.% и выше при 37^oС, при этом насыщенный водный раствор вещества имеет вязкость, составляющую 50 мПа•с и ниже при 37^oС. Термин "комнатная температура" в данном описании означает температуру, составляющую 1-30^oС. Дезинтегрант в соответствии с данным изобретением предпочтительно является твердым при 30^oС.

При введении расщепителя в соответствии с данным изобретением в твердую композицию проницаемость воды в композицию увеличивается, поскольку расщепитель в соответствии с данным изобретением имеет высокую растворимость в воде и высокий уровень растворения в воде, а насыщенный водный раствор агента имеет низкую вязкость. Твердая композиция считается распавшейся и растворенной с растворением дезинтегранта. Кроме того, твердая композиция является устойчивой по истечении времени, поскольку ее объем не увеличивается при поглощении влаги или при соприкосновении с водой.

Примеры дезинтегранта в соответствии с данным изобретением включают эритрит, трегалозу, ксилит, мальтозу, ацетат калия, ацетат натрия, цитрат натрия и двухосновный фосфат калия. Из них предпочтительными являются эритрит, трегалоза, ксилит и мальтоза. Эти дезинтегранты могут быть использованы по отдельности или в сочетании двух и более веществ.

Эритрит представляет собой подсластитель ферментации глюкозы, четырехатомный сахарный спирт, белый кристаллический порошок, имеющий температуру плавления 119^oС, легко растворимый в воде. Эритрит имеет теплоту растворения, составляющую -42,9 кал/г, вызывает ощущение холода и не является гигроскопичным.

Эритрит представляет собой подсластитель, имеющий сладость, составляющую 70-80% от сладости сахарозы. Трегалоза (α,α-трегалоза) представляет собой белый кристаллический порошок, имеющий температуру плавления 97^oС, легко растворимый в воде, негигроскопичный (кристаллы дигидрата), который является подсластителем, имеющим сладость, составляющую приблизительно 45% от сладости сахарозы. Ксилит представляет собой пятиатомный сахарный спирт, белый кристаллический порошок, имеющий температуру плавления 93-95^oС. Ксилит очень легко растворим в воде, имеет теплоту растворения, составляющую -35 кал/г, вызывает ощущение прохлады, слегка гигроскопичен и представляет собой подсластитель, имеющий сладость, равную сладости сахарозы. Мальтоза представляет собой дисахарид, состоящий из двух молекул глюкозы, белый кристаллический порошок. Температуры плавления ангидрида мальтозы и гидрата мальтозы составляют 155^oС и выше и 120-130^oС, соответственно. Мальтоза легко растворима в воде и представляет собой подсластитель, имеющий сладость, составляющую приблизительно 33% от сладости сахарозы. Расщепитель в соответствии с данным изобретением должным образом вводят в твердую композицию в количестве 5-99 мас.%, исходя из полноты композиции, предпочтительно, 10-99 мас. %, наиболее предпочтительно, 20-99 мас.%. Если количество составляет менее 5 мас. %, то действие агента по улучшению распада или растворения композиции недостаточно, что приводит к плохой расщепляемости и растворимости композиции.

Эритрит, трегалоза, ксилит и мальтоза могут быть использованы в качестве наполнителя, поэтому даже при их введении в твердую композицию в больших количествах в ней не возникает проблем. Чем выше содержание этих агентов в твердой композиции, тем больше усиливается действие агентов по улучшению распада или растворения композиции. Однако при введении эритрита в таблетку его количество должно составлять 80 мас.% и ниже, поскольку при введении большого количества эритрита в таблетку ее способность к сохранению формы может ухудшаться, что приводит к низкой твердости таблетки.

Расщепитель в соответствии с данным изобретением проявляет действие, улучшающее расщепляемость или растворимость твердой композиции. В частности, агент соответствующим образом применяют для улучшения расщепляемости необработанных таблеток с пленочным или сахарным покрытием. Например, эритрит лишен гигроскопичности или набухаемости, таким образом, даже при введении большого количества эритрита в необработанные таблетки с пленочным или сахарным покрытием они не подвержены растрескиванию или ломке с течением времени благодаря поглощению влаги. При введении эритрита в твердую композицию вместе с обычно применяемым, набухающим в воде дезинтегрантом, таким как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, количество такого обычного указанного расщепителя может быть снижено, поэтому размер композиции также может быть снижен.

Дезинтегрант в соответствии с данным изобретением эффективно вводят в порошки, гранулы, таблетки для жевания или фигурные продукты, быстро распадающиеся или растворяющиеся в полости рта.

Кстати, дезинтегрант в соответствии с данным изобретением, отличающийся от обычно применяемой целлюлозы, такой как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, не является волокнистым веществом, таким образом, твердая композиция, содержащая агент, не вызывает ощущения присутствия песка в полости рта. Кроме того, композиция быстро растворяется в полости рта и может вызвать приятное ощущение при пероральном введении.

В соответствии с данным изобретением конечная форма твердой композиции конкретно не ограничена. Примеры конечных форм включают таблетки, пастилки, капсулы, гранулы, порошки и пилюли. Примеры таблеток включают таблетки для жевания, шипучие таблетки и формованные продукты, растворяющиеся и распадающиеся в полости рта, которые могут быть введены перорально без запивания водой. Примеры гранул и порошков включают сухие сиропы, растворяемые при приеме, а также гранулированные продукты, растворяемые и распадающиеся в полости рта, которые могут быть введены перорально без запивания водой.

Дезинтегрант в соответствии с данным изобретением может быть введен в лекарственные и полезные для здоровья продукты. Не имеется каких-либо конкретных ограничений относительно видов фармацевтически активных ингредиентов или питательных ингредиентов, содержащихся в лекарственных препаратах и полезных для здоровья пищевых продуктах, в соответствии с их назначением. Эти ингредиенты могут иметь любую форму, такую как порошок, кристаллы, масло или раствор.

Примеры ингредиентов, содержащихся в лекарственных и полезных для здоровья пищевых продуктах, включают витамин А, витамин B₁ (например, тиамингидрохлорид), витамин B₂, витамин В₆, витамин B₁₂, витамин С (например, аскорбиновая кислота, натрий аскорбат), витамин D, витамин Е, никотинамид, кальций пантотенат, пантетин, эпсилон аминокапроновую кислоту, транексамовую кислоту, гамма-аминомасляную кислоту, хлористый капроний, прокаинамид гидрохлорид, алимемазин тартрат, изониазид, пилсикинид гидрохлорид, тиклопидин гидрохлорид, синепазид малеат, сулпирин, аспирин, ацетаминофен, этензамид, ибупрофен, кето-профен, индометацин, циметидин, фамотидин, кафеин, офлоксацин, левофлоксацин, налидиксиновую кислоту, карведилол, сульфадиметоксин, резерпин, лофепрамин гидрохлорид, малотилат, баклофен, пробукол, сульфамонометоксин, леводопу, тимиперон, цертаксат гидрохлорид, флопропион, будралазин, оксипертин и эпиризол. Фармацевтически активные и питательные ингредиенты могут быть введены в твердую композицию по отдельности либо в сочетании двух или более видов.

Обычно применяемые различные композиционные добавки также могут быть введены в твердую композицию, включающую дезинтегрант в соответствии с данным изобретением, если только такие добавки не препятствуют действию дезинтегранта (например, сокращение времени расщепления, усиление устойчивости с течением времени). Примеры композиционных добавок включают наполнители, дезинтегранты, связующие, смазывающие агенты, красители, подсластители и подслащивающие агенты. Конкретные примеры этих добавок приведены ниже.

Примеры наполнителей включают водорастворимые наполнители, такие как лактоза, сахароза, фруктоза, глюкоза, маннит, сорбит, макрогол, порошковый крахмальный сироп гидрированной мальтозы и гидрированную лактозу, а также водонерастворимые наполнители, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремневую кислоту, сухой гель гидроокиси алюминия, магний алюминосиликат, кальций силикат, синтетический алюминийсиликат, синтетический гидроталькит, гидроокись двуокиси кремния, окись магния, гидроокись магния, карбонат кальция и кислый фосфат кальция.

Примеры дезинтегрантов включают крахмалы, такие как частично прежелатинизированный крахмал, оксипропиловый крахмал и натрий карбоксиметиловый крахмал; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза, кальций кармеллоза, натрий кросскармелоза и карбоксиметилэтилцеллюлоза; полимерные соединения, такие как альгиновая кислота, гуаровая смола, казеин формамид, пектин, ионообменная смола, поперечносшивающий поливинилпирролидон; а также неорганические вещества, такие как бентонит (коллоидальный гидратированный силикат алюминия) и бигам (смесь силиката магния и силиката алюминия).

Примеры связующих включают метилцеллюлозу, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон.

Примеры смазывающих агентов включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и сложные эфиры жирных кислот и сахарозы.

Примеры красителей включают желтый пищевой краситель 5, красный пищевой краситель 2, синий пищевой краситель 2, пищевой лаковый краситель, желтую окись железа (3) и окись титана.

Примеры подсластителей включают аспартам, стевию, сорматин, натрий сахарин и дикалий глицирретинат.

Примеры подслащивающих агентов включают L-ментол, камфору, перечную мяту, натрий L-глутамат, динатрий инозинат и хлористый магний.

Эти композиционные добавки могут быть соответствующим образом введены в твердую композицию во время подходящего процесса в ходе ее получения.

Твердая композиция, включающая дезинтегрант в соответствии с данным изобретением, может быть получена в результате известного способа получения твердой композиции. Примеры применимых способов гранулирования включают гранулирование с псевдоожиженным слоем, гранулирование с перемешиванием, гранулирование с перемешиванием и псевдоожиженным слоем, экструзионное гранулирование, гранулирование с распылением и пульверизационное гранулирование.

Пример способа получения твердой композиции с применением способа гранулирования с псевдоожиженным слоем приведен ниже.

Эритрит и, при желании, наполнители, такие как лактоза и кукурузный крахмал, вводят в фармацевтически активные и/или питательные ингредиенты, и полученную смесь гранулируют, применяя водный раствор связующего, такого как оксипропилцеллюлоза или поливиниловый спирт, в грануляционно-сушильной машине с псевдоожиженным слоем. При желании, к гранулам добавляют подсластитель, такой как аспартам, и перемешивают при помощи мешалки для получения гранул, порошков или тонкодисперсных гранул. Кстати, к гранулированному таким образом продукту может быть добавлено необходимое количество смазывающего агента, такого как стеарат магния или тальк, а полученная смесь может быть подвергнута таблетированию при помощи таблетирующей машины для получения таблеток или таблеток для жевания.

Примеры
Данное изобретение далее описывается более подробно с помощью примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.

Метод исследования
Для более подробного описания данного изобретения были проведены следующие исследования.

(1) Измерение растворимости в воде
Насыщенный водный раствор образца готовят при 37^oС, и полученный раствор подвергают фильтрации через мембранный фильтр. Заданный объем фильтрата тщательно взвешивают и сушат методом лиофилизации, получая содержание воды. Растворимость в воде определяют на основании полученного таким образом содержания воды.

(2) Измерение вязкости насыщенного водного раствора
Насыщенный водный раствор образца готовят при 37^oС, и полученный раствор подвергают фильтрации через мембранный фильтр. Вязкость раствора определяют, измеряя полученный фильтрат при 37^oС при помощи вискозиметра типа В.

(3) Твердость таблетки
Твердость таблетки в радиальном направлении измеряют при помощи прибора для определения твердости таблеток (прибор для определения твердости таблеток Schleuniger, продукт "Freund Industrial Co., Ltd."). Измерению подвергают таблетки пяти образцов; средняя величина указана в приведенных таблицах.

(4) Тест на расщепление
В соответствии со способом испытания таблеток на расщепление, описанным в Фармакопее Японии (13-е издание), измерению подвергают таблетки шести образцов, применяя прибор для определения расщепления (продукт Toyama Sangyo) без применения диска. Средняя величина указана в приведенных таблицах.

(5) Тест на расщепление в полости рта
Трое здоровых взрослых мужчин принимали участие в исследовании на определение периода времени, необходимого для полного расщепления таблеток слюной в полости рта (без заливания водой).

(6) Давление при таблетировании
Давление при таблетировании измеряют во время изготовления таблеток-образцов, и средняя величина давления при таблетировании на штамповку (кг/штамповка) каждой таблетки-образца указана в приведенных таблицах.

(7) Увеличение массы в результате поглощения влаги
Таблетку-образец взвешивают до и после поглощения влаги, а затем определяют увеличение массы таблетки в результате поглощения влаги (%).

(8) Процентная величина увеличения объема
Объем таблетки-образца измеряют до и после поглощения влаги, а затем определяют процентную величину увеличения объема таблетки (%).

Пример исследования 1
В примере исследования 1 измеряют растворимость в воде насыщенного водного раствора эритрита, трегалозы, ксилита, мальтозы, ацетата калия, ацетата натрия или цитрата натрия, а также вязкость каждого из насыщенных водных растворов этих соединений при 37^oС. В сравнительном примере 1 определяют растворимость в воде насыщенного водного раствора лактозы, D-маннита, D-сорбита, крахмального сиропа гидрированной мальтозы, гидрированной лактозы, глюкозы или сахарозы, а также вязкость каждого из насыщенных водных растворов этих соединений таким же образом, как и в примере исследования 1.

Результаты представлены в таблице 1.

Пример исследования 2
В примере исследования 2 эритрит и трегалозу (в виде водных кристаллов, продукт "HAYASHIBARA Shoji Inc."), а также ксилит и мальтозу (в виде безводных кристаллов, продукт "Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.") хранят в течение 7 дней при температуре 25^oС и относительной влажности 75%. Затем каждое из этих соединений подвергают измерению для определения увеличения массы в результате поглощения влаги (%). В сравнительном примере 2 определяют увеличение массы в результате поглощения влаги (%) кукурузного крахмала, низкозамещенной оксипропилцеллюлозы, кармеллозы, кальций кармеллозы и натрий кармеллозы таким же образом, как и в примере исследования 2. Эти соединения сушат в сушилке при 80^oС в течение часа, а затем используют в качестве образцов (см. табл. 2).

Как следует из таблицы 2, эритрит, трегалоза, ксилит и мальтоза абсорбируют небольшое количество влаги, в то время как набухающие в воде дезинтегранты, т.е. низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза, кальций кармеллоза и натрий кармеллоза, абсорбируют влагу, при этом увеличение массы в результате поглощения влаги составляет от 10 до 20%.

Пример 1
Лактозу и кукурузный крахмал помещают в грануляционно-сушильную машину с псевдоожиженным слоем, исходя из составов примеров от 1-1 до 1-3, представленных в таблице 2, и перемешивают в течение трех минут. Полученную смесь гранулируют, применяя 5% мас./об., водный раствор (100 мл) гидроксипропилцеллюлозы (продукт "Nippon Soda Co., Ltd.") в следующих условиях: давление распыления 1,5 кг/см², скорость распыления раствора - 15 мл/мин. После сушки полученные гранулы просеивают через сито размером 16 меш (1000 мкм). Эритрит (продукт "Nikken Chemicals Co., Ltd.", просеянный через ячейки размером 42 меш (350 мкм)) и стеарат магния добавляют к просеянным таким образом гранулам, исходя из составов примеров от 1-1 до 1-3, представленных в таблице 3, и перемешивают. Затем смесь превращают в таблетки при помощи штампа, имеющего плоскую ударную поверхность (диаметр 10 мм), в одной таблетирующей машине при трех различных давлениях таблетирования (от низкого до высокого). Масса таблетки составляет 400 мг. В сравнительном примере 1, исходя из состава, представленного в таблице 3, таблетки получают таким же образом, как и в примере 1. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление. Результаты представлены в таблице 1 и фиг.1.

Как следует из таблицы 4 и фиг.1, период распада таблеток из примеров от 1-1 до 1-3 короче по сравнению с указанным периодом в сравнительном примере 1. Кроме того, если количество эритрита, вводимого в таблетку, увеличивается, период распада таблетки укорачивается.

Пример 2
Этензамид и кукурузный крахмал помещают в грануляционно-сушильную машину с псевдоожиженным слоем, исходя из состава примера 2, представленного в таблице 5, и перемешивают в течение трех минут. Полученную смесь гранулируют, применяя 5% мас./об. водный раствор (200 мл) гидроксипропилцеллюлозы в следующих условиях: давление распыления 1,5 кг/см², скорость распыления раствора - 15 мл/мин. После сушки полученные гранулы просеивают через сито размером 16 меш (1000 мкм). Эритрит и стеарат магния добавляют к просеянным таким образом гранулам, исходя из состава примера 2, представленного в таблице 5, и перемешивают. Затем смесь превращают в таблетки при помощи штампа, имеющего плоскую ударную поверхность (диаметр 10 мм), в одной таблетирующей машине при трех различных давлениях таблетирования (от низкого до высокого). Масса таблетки составляет 400 мг. В сравнительных примерах 2-1 и 2-2, исходя из составов, представленных в таблице 5, таблетки получают таким же образом, как и в примере 2. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление. Результаты представлены в таблице 6 и фиг.2.

Как следует из таблицы 6 и фиг.2, период распада таблеток из примера 2 сокращается по сравнению с указанным периодом в сравнительном примере 2-1. Кроме того, период распада таблеток из примера 2 равен или короче указанного периода для таблеток из сравнительного примера 2-2, в которые добавлены способный к набуханию водой расщепитель и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.

Пример 3
Транексамовую кислоту и кукурузный крахмал помещают в грануляционно-сушильную машину с псевдоожиженным слоем, исходя из состава примера 3, представленного в таблице 7, и перемешивают в течение трех минут. Полученную смесь гранулируют, применяя 5% мас./об. водный раствор (100 мл) поливинилового спирта (частично гидролизованный, PVA_205s продукт "Kuraray Co., Ltd.") в следующих условиях: давление распыления 1,5 кг/см², скорость распыления раствора - 15 мл/мин. После сушки полученные гранулы просеивают через сито размером 16 меш (1000 мкм). Эритрит и стеарат магния добавляют к просеянным таким образом гранулам, исходя из состава примера 3, представленного в таблице 7, и перемешивают. Затем смесь превращают в таблетки при помощи штампа, имеющего плоскую ударную поверхность (диаметр 10 мм), в одной таблетирующей машине при трех различных давлениях таблетирования (от низкого до высокого). Масса таблетки составляет 400 мг. В сравнительных примерах 3-1 и 3-2, исходя из составов, представленных в таблице 7, таблетки получают таким же образом, как и в примере 3. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление. Результаты представлены в таблице 8 и фиг.3.

Как следует из таблицы 8 и фиг.3, период распада таблеток из примера 3 сокращается по сравнению с указанным периодом в сравнительном примере 3-1. Кроме того, период распада таблеток из примера 3 равен указанному периоду для таблеток из сравнительного примера 3-2, в которые добавлены способный к набуханию водой расщепитель и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.

Пример 4
Эритрит и кукурузный крахмал помещают в грануляционно-сушильную машину с псевдоожиженным слоем, исходя из состава примера 4, представленного в таблице 9, и перемешивают в течение трех минут. Полученную смесь гранулируют, применяя воду (800 мл) в следующих условиях: давление распыления 2,0 кг/см², скорость распыления раствора - 20 мл/мин. После сушки полученные гранулы просеивают через сито размером 16 меш (1000 мкм). Магний стеарат (0,5 мас.%) добавляют к просеянным таким образом гранулам и перемешивают. Затем смесь превращают в таблетки при помощи штампа, имеющего плоскую ударную поверхность (диаметр 10 мм), в одной таблетирующей машине при давлении таблетирования, составляющем 300-1300 кг/штамповку. Масса таблетки составляет 400 мг. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление, а также тесту на расщепление в полости рта. Результаты представлены в таблице 10.

Пример 5
Повторяют процедуру примера 4, за исключением того, что эритрит заменяют трегалозой (водные кристаллы, продукт "Hayas-hibara Shoji Inc."), исходя из состава примера 5, представленного в таблице 9, для получения таблеток. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление, а также тесту на расщепление в полости рта. Результаты представлены в таблице 10.

Пример 6
Повторяют процедуру примера 4, за исключением того, что эритрит заменяют ксилитом (продукт "Towa Chemical Industry Co., Ltd."), исходя из состава примера 6, представленного в таблице 9, для получения таблеток. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление, а также тесту на расщепление в полости рта. Результаты представлены в таблице 10.

Пример 7
Повторяют процедуру примера 4, за исключением того, что эритрит заменяют мальтозой (безводные кристаллы, продукт "Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd."), исходя из состава примера 7, представленного в таблице 9, для получения таблеток. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление, а также тесту на расщепление в полости рта. Результаты представлены в таблице 10.

Сравнительный пример 4
Повторяют процедуру примера 4, за исключением того, что эритрит заменяют D-сорбитом (продукт "Towa Chemical Industry Co., Ltd."), исходя из состава сравнительного примера 4, представленного в таблице 9, для получения таблеток. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление, а также тесту на расщепление в полости рта. Результаты представлены в таблице 10.

Сравнительный пример 5
Повторяют процедуру примера 4, за исключением того, что эритрит заменяют крахмальным сиропом гидрированной мальтозы (продукт "Towa Chemical Industry Co, Ltd. "), исходя из состава сравнительного примера 5, представленного в таблице 9, для получения таблеток. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление, а также тесту на расщепление в полости рта. Результаты представлены в таблице 10.

Как следует из таблицы 10, период распада таблеток из примеров 4-7 относительно короче, чем период распада, необходимый для таблеток из сравнительных примеров 4 и 5. В частности, существенно сократился период распада таблеток из примеров 4-7 в полости рта. Таким образом, эритрит, трегалоза, ксилит и мальтоза могут служить превосходным расщепителем, применяемым в твердой композиции, быстро распадающейся в полости рта.

Пример 8
Этензамид, кукурузный крахмал и эритрит помещают в грануляционно-сушильную машину с псевдоожиженным слоем, исходя из состава примера 8, представленного в таблице 11, и перемешивают в течение трех минут. Полученную смесь гранулируют, применяя 5% мас./об. водный раствор (200 мл) гидроксипропилцеллюлозы в следующих условиях: давление распыления 1,5 кг/см², скорость распыления раствора - 15 мл/мин. После сушки полученные гранулы просеивают через сито размером 16 меш (1000 мкм). Стеарат магния добавляют к просеянным таким образом гранулам, исходя из состава примера 8, представленного в таблице 11, и перемешивают. Затем смесь превращают в таблетки при помощи штампа, имеющего плоскую ударную поверхность (диаметр 10 мм), в одной таблетирующей машине при давлении таблетирования, составляющем 100-800 кг/штамповку. Масса таблетки составляет 400 мг. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление и тестам на стойкость в условиях поглощения влаги. Результаты представлены в таблицах 12 и 13.

Пример 9
Повторяют процедуру примера 8, за исключением того, что эритрит заменяют трегалозой, исходя из состава примера 9, представленного в таблице 11, для получения таблеток. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление и тестам на стойкость в условиях поглощения влаги. Результаты представлены в таблицах 12 и 13.

Сравнительный пример 6
Повторяют процедуру примера 8, за исключением того, что эритрит заменяют натрий кросскармелозой, исходя из состава сравнительного примера 6, представленного в таблице 11, для получения таблеток. Полученные таким образом таблетки подвергают тесту на расщепление и тестам на стойкость в условиях поглощения влаги. Результаты представлены в таблицах 12 и 13.

Как следует из таблицы 12, период распада таблеток из примеров 8 и 9 равен или короче, чем период распада, необходимый для таблеток из сравнительного примера 6, в которые добавлены набухающий в воде дезинтегратор и натрий кросскармелоза. Как следует из таблицы 13, таблетки из примеров 8 и 9 демонстрируют прекрасную стойкость по сравнению с таблетками из сравнительного примера 6. В частности, в таблетках из примеров 8 и 9 снижение твердости, увеличение массы в результате поглощения влаги и процентная величина увеличения объема невелики по сравнению с такими же величинами из сравнительного примера 6. В таблетках из примеров 8 и 9 небольшое увеличение объема вызвано не эритритом и трегалозой, которые не являются гигроскопичными, а кукурузным крахмалом, входящим в состав таблеток, который поглощает влагу.

Промышленная применимость
Период распада твердой композиции, включающей дезинтегратор в соответствии с данным изобретением, равен или короче периода распада композиции, включающей обычно применяемый, набухающий в воде дезинтегратор. Дезинтегратор в соответствии с данным изобретением не проявляет набухаемости, таким образом, по прошествии времени увеличения объема агента не наблюдается. В частности, при введении агента в таблетку с пленочным или сахарным покрытием стойкость таблетки с течением времени усиливается. При введении дезинтегратора в соответствии с данным изобретением в порошки, гранулы, таблетки для жевания или фигурные продукты, быстро распадающиеся или растворяющиеся в полости рта, такая твердая композиция, содержащая указанный агент, может обеспечить приятное ощущение при пероральном введении, поскольку данная композиция не вызывает ощущения присутствия песка в полости рта и быстро растворяется в ней. Твердая композиция, включающая дезинтегратор в соответствии с данным изобретением, не требует сложного производственного процесса, включающего множество стадий. Так указанная композиция может быть получена в результате общего производственного процесса, приводящего к низкой стоимости и высокой производительности.

Изобретение относится к дезинтегрирующему агенту, который вводят в твердые композиции, применяемые в области лекарственных продуктов и пищевых продуктов. Предложена твердая рассасываемая в полости рта композиция перорального назначения, содержащая дезинтегрант, включающий одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из эритрита, трегалозы, ксилита, мальтозы, ацетата калия, ацетата натрия, цитрата натрия и двухосновного фосфата калия, которые являются твердыми при комнатной температуре и имеют растворимость в воде, составляющую 36 мас.% или выше при 37^oС, при этом насыщенный водный раствор вещества имеет вязкость, составляющую 50 мПа•с или ниже при 37^oС, в которой количество дезинтегранта составляет 5-99 мас.% относительно общей массы твердой композиции. 2 с.п.ф-лы, 13 табл., 3 ил.

1. Дезинтегрант для рассасываемых в полости рта композиций перорального назначения, содержащий одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из эритрита, трегалозы, ксилита, мальтозы, ацетата калия, ацетата натрия, цитрата натрия и двухосновного фосфата калия, которые являются твердыми при комнатной температуре и имеют растворимость в воде, составляющую 36 мас. % или выше при 37^oС, при этом насыщенный водный раствор вещества имеет вязкость, составляющую 50 мПа•с или ниже при 37^oС. 2. Твердая рассасываемая в полости рта композиция перорального назначения, содержащая дезинтегрант, включающий одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из эритрита, трегалозы, ксилита, мальтозы, ацетата калия, ацетата натрия, цитрата натрия и двухосновного фосфора калия, которые являются твердыми при комнатной температуре и имеют растворимость в воде, составляющую 36 мас. % или выше при 37^oС, при этом насыщенный водный раствор вещества имеет вязкость, составляющую 50 мПа•с или ниже при 37^oС, в которой количество дезинтегранта составляет 5-99 мас. % относительно общей массы твердой композиции.