СОЕДИНЕНИЯ АЛКИЛСУЛЬФИНИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗОЛИДОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D277/54 A61K31/426 A61P31/14 

ЗАЯВЛЕНИЕ, КАСАЮЩЕЕСЯ ФЕДЕРАЛЬНО СПОНСИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ИЛИ РАЗРАБОТКИ

Изобретение, раскрытое здесь, было выполнено при поддержке Правительства по контракту NIAID NO1-AI-30046 с Медицинским центром Университета Джорджтаун. Соответственно, Правительство США может иметь определенные права на это изобретение.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на новые соединения алкилкульфинил тиазолида и их фармацевтические композиции, и способы их применения для лечения заболеваний. Предлагаются также способы ингибирования патогенной вирусной активности в человеческом или в животном субъекте для лечения таких заболеваний, как вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита В (HBV) и относящихся к ним вирусных патогенов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) являются важнейшими проблемами здравоохранения и, как оценивается, вызывают в мировом масштабе более 500 миллионов хронических инфекций. Оба вируса яваляются источником прогрессивного заболевания печени, и выступают как важнейшие факторы риска почти во всех случаях первичного гепатоцеллюлярного рака [Chen, S.L., Morgan, T.R., Int. J. Med. Sci. 3, 47-52 (2006); Lavanchy, D., J. Viral. Hepat. 11, 97-107 (2004); Wong, S.N., Lok, A.S, Curr. Opin. Gastroenterol. 22, 241-247 (2006)]. Лицензированные стандарты лечения обеих вирусных инфекций хотя и эффективны во многих случаях, являются субоптимальными и не дают результата в вирологических или клинических 'курсах лечения' для большинства индивидов [Wong и Lok (2006)]. Развитие резистентности к лекарственным средствам вируса HBV, включая штаммы, обладающие резистентностью ко многим лицензированным средствам, является прогрессирующей клинической проблемой, и предполагается, что резистентность к лекарственным средствам будущих терапий HCV будет существенным клиническим вопросом [Tomei, L. et al., Antivir. Chem. Chemother. 16, 225-245 (2005); Tong et al., Antivir. Res. 70, 28-38 (2006); Yim et al., Hepatology 44, 703-712 (2006)].

Соединения тиазолидов, такие как нитазоксанид (NTZ), являются антиинфекционными и обладают активностью к анаэробным бактериям, простейшим и вирусам [Rossignol, J.F. Santoro, M.G. et al., J. Biol. Chem., 284, 29798-29808 (2009); Korba, В.E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008); Fox, L.M., Saravolatz, L.D., Clin. Infect. Dis. 40, 1173-1180 (2005); Pankuch, G.A., Appelbaum, P.C., Antimicrob. Agents Chemother. 50, 112-117 (2006); Rossignol, J.F. et al., Lancet 368, 124-129 (2006); Rossignol and El-Gohary, Aliment. Pharmacol. Ther. 24, 1423-1430 (2006)]. Первоначально разработанное как средство для лечения кишечных протозойных инфекций, были выявлены антивирусные свойства NTZ в процессе разработки этого соединения для лечения криптоспоридиоза у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДа).

NTZ продается в Соединенных Штатах для лечения диареи и энтерита, вызванных Cryptosporidium spp или Giardia lamblia, у взрослых и детей, достигших 12-месячного возраста (Alinia^®, Лаборатории Remark, г. Тампа, Флорида, США). Клинические испытания продемонстрировали эффективность NTZ в лечении диареи и энтерита, которые обусловлены кишечными протозойными инфекциями, вызванными Cryptosporidium spp, G.lamblia, Entamoeba histolytica и Blastocystis hominis [Amadi et al., Lancet 360, 1375-1380. (2002); Oritz et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 15, 1409-1415. (2001); Rossignol.J.F. et al., J. Infect. Dis. 184, 381-384 (2001); Clin. Gastroenterol. Hepatol. 3, 987-991. (2005), Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4, 320-324. (2006)]. Недавние двойные контрольные клинические испытания методом случайной выборки продемонстрировали эффективность NTZ при лечении колита Clostridium difficile у взрослых людей, ротавирусного гастроэнтерита у детей младшего возраста и ротавирусного и норовирусного гастроэнтерита у взрослых людей [Musher et al., Clin. Infect. Dis. 43, 421-427 (2006); Rossignol et al. Lancet 368, 124-129 (2006); Rossignol и El Gohary, Aliment. Pharmacol. Ther. 24, 1423-1430 (2006)].

Механизм воздействия NTZ на анаэробные организмы приписывается подавлению пируват: ферредоксин оксидоредуктазы (PFOR) энзим-зависимых реакций переноса электронов, которые являются существенными для анаэробного энергетического метаболизма [Hoffman et al., Antimicrob. Agents Chemother. 51, 868-876 (2006)]. Механизм антивирусной активности NTZ против гепатита B и C не был полностью расшифрован, хотя недавние исследования наводят на мысль модуляции белка, связанного с клеткой хозяина. В РНК вирусов, таких как грипп A [Rossignol J.F. и Santoro M.G. (2009)] и HCV [Elazar M., et al. Gastroenterology, 137, 1827-1835 (2009)], и NTZ избирательно приводит к ингибированию вирусных гликопротеидов на пост-трансляционном уровне, предотвращая выход конечного скопления вирусов из клетки для инфицирования другой клетки. Кроме того, NTZ и другие аналоги тиазолидов вызывают в HCV увеличение в фосфорилировании eIF2α, индуцированного активацией PKR (протеинкиназой рибонуклеиновой кислоты), которая является ключевым переносчиком антивирусной активности внутриклеточного носителя вируса [Elazar М. (2009].

При оральном применении таблетки в 500 мг NTZ частично абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро гидролизируется в плазме с образованием его активного циркулирующего метаболита, тизоксанида (TIZ). NTZ в плазме не обнаруживается. Максимальные концентрации TIZ в сыворотке крови достигают приблизительно 10 мкг/мл (37 мкМ) [Stockis et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 40, 221-227 (2002)] после орального применения одной таблетки NTZ (Alinia^®) в 500 мг с пищей. TIZ является глюкуроно-связанным в печени и выводится с мочой или желчью. Приблизительно две трети оральной дозы проходит через кишечный тракт и выводится с фекалиями как TIZ [Broekhuysen, J. et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 38, 387-394 (2000)]. Период полувыведения TIZ из плазмы составляет приблизительно 1.5 часа. TIZ не ингибирует энзимы цитохрома Р450, и поэтому взаимодействия между лекарствами не ожидается [Broekhuysen et al., 2000; Stockis et al. (2002)]. Наиболее широко упоминаемыми побочными эффектами при клинических испытаниях являются слабая боль в животе, головная боль, диарея и тошнота, которые возникает с частотой, аналогичной частоте, которая известна для пациентов, принимающих плацебо. Хотя большинство клинических случаев с NTZ касаются режитма приема от 3 до 14 дней, было оценено продолжительное применение лекарства в периодах до 4 лет пациентами с криптоспоридиозом, обусловенным СПИДом, без каких-либо существенных неблагоприятных событий, связанных с лекарством [Fox, L.M., Saravolatz, L.D. (2005); Rossignol и El-Gohary (2006)].

Настоящая заявка относится, в основном, к области соединений алкилсульфинил тиазолида. В частности, показывается антивирусная активность некоторых соединений алкилсульфинил тиазолида против HCV, сравниваемая с антивирусной активностью структурно родственных тиазолидов Нитазоксанид (NTZ), Тизоксанид (TIZ) соответственно.

Мы раскрыли новый класс алкилсульфонил-замещенных тиазолидов, например, RM4863, RM5015, их аналоги и пролекарства в Патентной заявке США 2009/0036467 A1, которая целиком введена здесь ссылкой. Изобретенные соединения продемонстрировали полезность при ингибировании репликации HCV в клеточной культуре.

В отличие от серий соединений 5-нитротиазолида, представленных NTZ и TIZ, ацетат и относящиеся к нему пролекарства нескольких других тиазолидов, включая алкилсульфонил-замещенные аналоги, являются, по существу, неактивными в пробах клеточной культуры HCV. Простые ацетатные пролекарства RM4864 и RM5014 являются метаболически устойчивыми при условиях клеточных испытаний и не гидролизуются клеточными эстеразами до исходного фенольного лекарственного вещества RM4863 и RM 5015, соответственно, в каком-либо заметном количестве.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Здесь представлены результаты исследований, характеризующих активности определенных алкилсульфинил тиазолидов, которые могут рассматриваться как химические структурные изостеры классов как нитро, так и алкилсульфонил тиазолида. В частности, демонстрируется антивирусная активность алкилсульфинил тиазолидов к HCV.

Соединения, их фармацевтические композиции и способы использования для лечения вирусных патогенов описываются совместно со способами синтеза и использования соединений, включая способы ингибирования вирусов у пациента назначением этих соединений.

Как установлено выше, настоящее изобретение раскрывает новые алкилсульфинил-замещенные тиазолиды и их соли, их фармацевтические композиции и способы использования в лечении расстройств и состояний, обусловленных вирусными патогенами, определенные структурной Формулой I:

где:

R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, каждый из оторых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, F, Cl, Br, CN, NO₂, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₈)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, карбокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, амино, (С₁-С₆)-ациламино, амидо, (С₁-С₆)-алкиламидо, (С₁-С₆)-диалкиламидо, (С₁-С₆)-алкилсульфониламино, (С₁-С₆)-галоалкила, (С₁-С₆)-пергалоалкила, (С₁-С₆)-пергалоалкоси, (С₁-С₆)-алкилтио, (С₁-С₆)-алкилтиоалкила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₃-С₈)-циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, гетероарилалкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкилсульфонамидо, N,N'-(C₁-C₆)-диалкилсульфонамидо, арила, арилокси, арилтио, арилалкилтио, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси и Q-C(=O)-, каждый которых может быть необязательно замещенным; или любые два смежных компонента R₁, R₂ или R₃ могут быть объединены вместе с атомами, к которых они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-8 членное кольцо гетероциклоалкила.

В одном примере осуществления, когда один из R₆ или R₇ является водородом, то другой независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₂-С₆)-алкенилсульфинила, (С₂-С₆)-алкинилсульфинила, (С₃-С₈)-циклоалкилсульфинила, (С₅-С₈)-циклоалкенилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, арилалкенилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила, гетероарилалкенилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-8 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Заместителем Q является R₈, OR₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₁₂-алкила, (С₂-С₁₂)-алкенила, (С₂-С₁₂)-алкинила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉ вмсте с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-8 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают полезной активностью ингибирования или модулирования вирусов, и могут быть использованы в лечении или профилактике заболевания или состояния, в котором активную роль играет вирусный патоген. Таким образом, в широком аспекте, настоящее изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений настоящего изобретения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем (например, разбавитель или наполнитель), а также способы изготовления и применения соединений и композиций. Фармацевтическая композиция может содержать эффективное количество соединения для лечения HCV, HBV и других вирусных инфекций.

В определенных примерах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы ингибирования или модулирования вирусного патогена. В других примерах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения вирусно-опосредованного расстройства у пациента, нуждающегося в таком лечении, состоящие в назначении упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, в соответствии с настоящим изобретением. Также раскрываются способы лечения HCV, HBV и других вирусных инфекций, состоящие в назначении раскрытых фармацевтических композиций пациенту, который в них нуждается. Например, пациент может иметь хроническую инфекцию HCV. Настоящее изобретение рассматривает также применение соединений, раскрытых здесь, для использования в производстве медикамента для лечения заболевания или состояния, улучшенного ингибированием или модуляцией вирусной активности.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Если обратное не определено, то "один" или "одно" означает "один или более."

В определенных примерах осуществления, соединения настоящего изобретения соответствуют Формуле I:

Следовательно, для изобретенных соединений R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, гидрокси, F, Cl, Br, CN, NO₂, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, (С₁-С₆)-диалкиламидо, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси, (С₁-С₆)-алкилтио, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, гетероарилалкилсульфонила, арила, арилокси, арилтио, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

Для соединений Формулы I, когда один из R₆ или R₇ является водородом, другой независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₈)-циклоалкилсульфинила, (C₅-C₈)-циклоалкенилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

В определенных примерах осуществления Q является R₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе а атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

В других примерах осуществления соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-С(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси, (С₁-С₆)-алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В одном примере осуществления R₇ является водородом, а R₆ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Q является R₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе а атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

Для определенных аспектов настоящего изобретения описываются соединения Формулы I, в которых R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

Заместителем R₇ является водород, а R₆ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Q является R₈, OR₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, а Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, сек-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, дейтерия, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₇ является водородом, а R₆ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)- алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, аралкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В альтернативном варианте, компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, a Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, сек-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₁-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, дейтерия, F, Cl, CN, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-гексила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, трифторметила, тетрафторэтокси, метилтио и t-бутилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В соответствии с одним или более аспектами этого изобретения, R₆ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, 2-(этилсульфинил)этила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила, циклопентилсульфинила, фенилсульфинила, бензилсульфинила, фенетилсульфинила, 2-пиридилсульфинила, 2-пиразинилсульфинила, 4-тиазолилсульфинила, 4-пиридилметилсульфинила, 3-тиенилметилсульфинила, 4-пиперидинилсульфинила, тетрагидро-2H-пиранилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным, a R₇ является водородом.

В еще одном примере осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I. Соответственно, R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, a R₈ и R₉ в в Q-C(=O)- выбираются из группы, состоящей из метила, этила, этокси, изопропокси, изобутокси, фенила, фенилэтенила, 4-пиперидинила, N-пиперазинила, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)-фениламино, N^l,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, F, Cl, метила, этила, циклопропила, метокси, этокси, трифторметила и метилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₆ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила и бензилсульфинила, а R₇ является водородом.

В определенных примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, a R₈ является метилом. R₂-R₅ каждый является водородом. Заместителем R₆, является метилсульфинил, а R₇ является водородом.

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-С(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₆ является водородом, a R₇ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)- алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Q является R₈, OR₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

В других примерах осуществления изобретенные соединения соответствуют Формуле I с заместителем R₁, выбранным из группы, состоящей из водорода, а Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, sec-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3- дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₆ является водородом, a R₇ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В альтернативном варианте, компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

В других примерах осуществления, соединения R₁ для Формулы I выбираются из группы, состоящей из водорода, a Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, sec-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, F, Cl, CN, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-гексила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, трифторметила, тетрафторэтокси, метилтио и t-бутилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₇ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, 2-(этилсульфинил)этила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила, циклопентилсульфинила, фенилсульфинила, бензилсульфинила, фенэтилсульфинила, 2-пиридилсульфинила, 2-пиразинилсульфинила, 4-тиазолилсульфинила, 4-пиридилметилсульфинила, 3-тиэнилметилсульфинила, 4-пиперидинилсульфинила, тетрагидро-2H-пиранилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным, а R₆ является водородом.

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, a R₈ и R₉ в Q-C(=O)- выбираются из группы, состоящей из метила, этила, этокси, изопропокси, изобутокси, фенила, фенилэтенила, 4-пиперидинила, N-пиперазинила, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)-фениламино, N^l,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, сотстоящей из водорода, F, Cl, метила, этила, циклопропила, метокси, этокси, трифторметила и метилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₇ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила и бензилсульфинила, а R₆ является водородом.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат следующее, но без ограничений:

2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид натрий

2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенолат

3-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

3-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

4-гидрокси-N-(5-(метилфульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(этилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(5-(этилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(5-(изопропилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(изопропилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(бутилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(бутилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(циклогексилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(5-(циклогексилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(5-(фенилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(фенилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(бензилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(5-(бензилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

4-метил-2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-5-метил-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-(4-фторбензилокси)-2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

5-(4-фторбензилокси)-2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид натрий

2-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенолат

3-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

3-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

4-гидрокси-N-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(4-(этилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(4-(этилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(4-(изопропилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(4-(изопропилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(4-(циклогексилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(4-(циклогексилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(4-(бензилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(4-(бензилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(4-(фенилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(4-(фенилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-метил-2-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-5-метил-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-(4-фторбензилокси)-2-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

5-(4-фторбензилокси)-2-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

Термин "соль" используется в самом широком его смысле. Например, термин "соль" включает кислые соли и гидроксидные соли с ионами настоящего соединения. В некоторых примерах осуществления термин "соль" может быть подклассом, относящимся к фармацевтически приемлемым солям, которые являются солями настоящих соединений, имеющих фармакологическую активность и которые не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными. Во всех примерах осуществления, соли могут быть образованы кислотами, такие соли, но без ограничений, как кислые соли, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат бутират, цитрат, камфарат, камфарсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, оксалат, тиоцианат, тосилат и ундеканоат. Во всех примерах осуществления, соли могут быть образованы основаниями, такие соли, но без ограничения, как гидроокись, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли лития, калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, магния, соли алюминия, соли с органическими основаниями, такие как аммоний, метиламин, диэтиламин, этаноламин, дициклогексиламин, N-метилморфолин, N-метил-D-глюкамин, и соли аминокислот, такие как аргинин и лизин. Группы, содержащие азотистые основания, могут образовывать четвертичные соли с помощью веществ, включающих: низшие галоидные алкилы, такие как хлориды бромиды и йодиды метила, этила, пропила и бутила; сульфаты диалкила, такие как сульфаты диметила, диэтила, дибутила и диамила; галогиниды с длинной цепью, такие как хлориды бромиды и йодиды децила, лаурила, миристила и стеарила; и галогиниды аралкила, такие как бромиды бензила и фенетила.

Термин "терапевтически приемлемая соль", как используемый здесь, представляет соли или амфотерные формы соединений настоящего изобретения, которые являются растворимыми или диспергируемыми водой или маслом; которые являются подходящими для лечения заболеваний без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергических реакций; которые являются соразмерными с надлежащим отношением полезность/риск; и которые являются эффективными по их предполагаемому применению. Соли могут быть приготовлены во время конечного выделения и очистки соединений или приготовлены отдельно реакцией надлежащего соединения в форме свободного основания с надлежащей кислотой. Репрезентативные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, L-аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бисульфат, бутират, камфарат, камфарсульфонат, цитрат, диглюконат, формат, фумарат, гентизат, глутарат, глицерофосфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изэтионат), лактат, малеат, малонат, DL-минделат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпроприонат, фосфонат, пикрат, пивалат, пропионат, пироглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, L-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат (р-тозилат) и ундеканоат. Кроме того, основные группы в соединениях настоящего изобретения могут образовывать четвертичные соединения с хлоридами, бромидами и йодидами метила, этила, пропила и бутила; сульфатами диметила, диэтила, дибутила и диамила; хлоридами, бромидами и йодидами децила, лаурила, миристила и стерила; и с бромидами бензила и фенетила. Примерами кислот, которые могут быть использованы для образования терапевтически приемлемых солей присоединения, являются неорганические кослоты, такие как соляная, хлорная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Соли могут также быть получены образованием связей соединений с ионом щелочного металла или щелочноземельным ионом. Следовательно, настоящее изобретение рассматривает соли натрия, калия, магния и кальция соединений соединений настоящего изобретения и тому подобное.

Основно-аддитивные соли могут быть приготовлены во время конечного выделения и очистки соединений реакциями карбокси, фенола или подобной группы с надлежащим основанием, таким как гидроокись, карбонат или бикарбонат катиона металла или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы терапевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний, и алюминий, а также нетоксичные катионы четвертичных аминов, таких как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин. Другими репрезентативными органическими аминами, полезными для образования основно-аддитивных солей являются этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.

Термин "сольваты" используется в самом широком его смысле. Например, термин сольваты включает гидраты, образованные тогда, когда соединение настоящего изобретения содержит одну или более связанных молекул воды.

При использовании в настоящей спецификации следующие термины имеют смысл, указывающий:

Термин "ацил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к карбонилу, присоединенному к алкенилу, алкилу, арилу, циклоалкилу, гетероарилу, гетероциклу или любому другому компоненту, где атом, присоединенный к карбонилу, является углеродом. Группа "ацетил" относится к одной или более группам -С(O)СН₃. Примерами групп ацила являются радикалы формила, алканоила и ароила.

Термин "ациламино" охватывает радикал амино, замещенный группой ацила Примером радикала "ациламино" является ацетиламино (СН₃С(О)NH-).

Термин "алкенил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к ненасыщенному радикалу углеводорода с прямой цепью, разветвленной цепью и циклическому, имеющему одну или более двойных связей и содержащему от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 6, атомов углерода. Термин "группы алкенила" используется в самом широком его смысле. Алкенил относится к системе с двойной связью углерод-углерод, присоединенной в двух или более позициях, такой как этенилен [(-СН=СН-), (-С::С-)]. Например, группы (С₂-С₈)-алкенил включает прямые, разветвленные и циклические цепи углеводорода, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, имеющие по меньшей мере одну двойную связь. Примерами подходящих радикалов алкенила являются этенил, пропенил, изо-пропенил, бутенил, изо-бутенил, сек-бутенил, терт-бутения, n-пентенил, n-гексенил и тому подобное, если только не указано другое.

Термин "алкенилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к ненасыщенному радикалу углеводорода с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическому, имеющему одну или более двойных связей и содержащему от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 6, атомов углерода, которые присоединены к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-). Термин "группа алкенилсульфнила" используется в самом широком его смысле. Например, группы (С₂-С₈)-алкенилсульфинил включают прямые, разветвленные и циклические углеводородные цепи, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, имеющие по меньшей мере одну двойную связь и присоединенные к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-). Примерами подходящих радикалов алкенилсульфинила являются этенилсульфинил, пропенилсульфинил, изо-пропилсульфинил, бутенилсульфинил, изо-бутенилсульфинил, сек-бутенилсульфинил, терт-бетенилсульфинил, n-пентенилсульфинил, n-гексенилсульфинил и тому подобное, если только не указано другое.

Термин "алкокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу алкилового эфира, где термин алкил является таким, как определено ниже. Примерами подходящих радикалов алкилового эфира являются метокси, этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изо-бутокси, сек-бутокси, терт-бутокси и тому подобное.

Термин "алкоксиалкокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к одной или более группам алкокси, присоединенным к родительскому молекулярному компоненту через другую группу алкокси. Примерами являются этоксиэтокси, метоксипропоксиэтокси, этоксипентоксиэтоксиэтокси и тому подобное.

Термин "алкоксиалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкокси, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкила. Термин "алкоксиалкил" охватывает также группы алкоксиалкила, имеющие одну или более групп алкокси, присоединенных к группе алкила, то есть, для образования групп моноалкоксиалкила и диалкоксиалкила.

Термин "алкоксикарбонил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкокси, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу карбонила. Примерами таких групп "алкоксикарбонила" являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

Термин "алкоксикарбонилалкил" охватывает радикалы, имеющие "алкоксикарбонил", как определено выше, замещенный на радикал алкила. Более предпочтительными радикалами алкоксикарбонилалкила являются "низший алкоксикарбонилалкил", имеющий радикалы низшего алкоксикарбонила, как определено выше, присоединенные к одному до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов низшего алкоксикарбонилалкила является метоксикарбонилметил.

Термин "алкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу алкила с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащему от 1 и до включительно 20, предпочтительно от 1 до 10, а более предпочтительно от 1 до 6, атомов углерода. Термин "группы алкила" используется в самом широком его смысле. Группы алкила могут быть необязательно замещенными, как здесь определено. Примерами радикалов алкила являются метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, терт-бутип, пентил, изоамил, гексил, октил, ноил и тому подобное. Например, группы O(C₁-C₈)-алкила содержат прямые группы O(C₁-C₈)-алкила, а также все разветвленные группы O(C₁-C₈)-алкила. В качестве другого примера, термин включает группы циклоалкила, как, например, группы (C₁-C₈)-алкила содержат группы (С₃-С₈)-циклоалкила.

Термин "алкилен", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к насыщенной алифатической группе, выводимой из насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, присоединенного на двух или более позициях, такой как метилен (-СН₂-).

Термин "алкиамино", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к к группе амино, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкила.

Термин "алкиламинокарбонил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкиламино, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу карбонила. Примерами таких радикалов являются N-метиламинокарбонил и N,N-диметилкарбонил.

Термин "алкилкарбонил" и "алканоил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу карбонила. Примерами таких групп являются метилкарбонил и этилкарбонил.

Термин "алкилиден", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкенила, в которой один атом углерода двойной связи углерод-углерод принадлежит к компоненту, к которому присоединена группа алкенила.

Термин "алкилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (RS[O]-). Примерами групп алкилсульфинила являются метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и тому подобное.

Термин "алкилсульфинилалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится группе алкилсульфинила (RS[O]-), присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкила. Примерами групп алкилсульфинилалкила являются метилсульфинилметил, этилсульфинилметил, 2-(бутилсульфинил)-этил и тому подобное.

Термин "алкилсульфонил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфонила (RSO₂-). Примерами групп алкилсульфонила являются метансульфонил, этансульфонил, терт-бутансульфонил, бензилсульфонил и тому подобное.

Термин "алкилтио", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу алкил тиоэфира (R-S-), где термин алкил является таким, как определено выше. Примерами подходящих радикалов алкил тиоэфира являются метилтио, этилтио, n-пропилтио, изопропилтио, n-бутилтио, изо-бутилтио, сек-бутилтио, терт-бутилтио, этоксиэтилтио, метоксипропоксиэтилтио, этоксипентоксиэтоксиэтилтио и тому подобное.

Термин "алкилтиоалкил" охватывает радикалы алкилтио, присоединенные к радикалу алкила. Радикалы алкилтиоалкила содержат радикалы "низшего алкилтиоалкила", имеющие радикалы алкила с одним до шести атомов углерода, и радикал алкилтио, как описано выше. Примерами таких радикалов является метилтиометил.

Термин "алкинил", как используемый здесь в самом широком его смысле, в отдельности или в комбинации, относится к радикалам углеводорода с прямой цепью, разветвленной цепью и циклического ненасыщенного углеводорода, имеющим одну или более тройных связей и содержащих от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 6, более предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода.

"Алкинилен" относится к тройной связи углерод-углерод, присоединенной в двух позициях, таким как этинилен (-С:::С-, -С≡С-). Например, группы (C₂-C₈) алкинил охватывают прямые, разветвленные и циклические цепи углеводорода, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, имеющие по меньшей мере одну тройную связь, и член, содержащий, но без ограничения, такие заместители, как этинил, пропинил, гидроксипропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, 4-метоксипентин-2-ил, 3-метилбутин-1-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 3,3-диметилбутин-1-ил и тому подобное, если только не указано обратное.

Термин "алкилнилсульфинил", как используемый здесь в самом широком его смысле, в отдельности или в комбинации, относится к радикалам углеводорода с прямой цепью, разветвленной цепью и радикалам циклического ненасыщенного углеводорода, имеющим одну или более тройных связей и содержащих от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 6, более препочтительно от 2 до 4, атомов углерода, которые присоединены к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (RS[O]-). Например, группы (С₂-С₈)-алкилсульфинил охватывают прямые, разветвленные и циклические цепи углеводорода, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, имеющие по меньшей мере одну тройную связь, а член содержит, но без ограничений, такие заместители, как этинилсульфинил, 2-пропинилсульфинил, 3-гидроксил-1-пропинилсульфинил, 1-бутинилсульфинил, 3-бутинилсульфинил, 1-пентинилсульфинил, 2-пентинилсульфинил, 4-метокси-2-пентинилсульфинил, 3-метил-1-бутинилсульфинил, 1-гексинилсульфинил, 3,3-диметил-1-бутинилсульфинил и тому подобное, если только не указано обратное.

Термин "амидо", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе амино, как описано ниже, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу карбонила. Термин "С-амидо", как используемый здесь, один или в комбинации, относится к группе -C(=O)-NR₂ с R, как здесь определено. Термин "N-амидо," как используемый здесь, один или в комбинации, относится к группе RC(=O)NH-, с R как здесь определено.

Термин "амино", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -NRR', где R и R' независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкенила, арилалкила, циклоалкила, галоалкилкарбонила, гетероарила, гетероарилалкенила, гетероарилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкенила и гетероциклоалкила, при этом арил, арильная часть арилалкенила, арилалкил, гетероарил, гетероарильная часть гетероарилалкенила и гетероарилалкил, гетероцикл и гетероциклическая часть гетероциклоалкенила и гетероциклоалкил могут быть необязательно замещенными на один, два, три, четыре или пять заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси, гидрокси-алкила, нитро и оксо.

Термин "аминоалкил," как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе амино, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкила. Примерами являются аминометил, аминоэтил и аминобутил. Термин "алкиламино" обозначает группы амино, которые были замещены одним или двумя радикалами алкила. Подходящими группами "алкиламино" могут быть моно- или диалкилированные, образующие группы, такие, например, как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и тому подобное.

Термины "аминокарбонил" и "карбамоил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относятся к группе амино-замещенного карбонила, где группа амино может быть первичной или вторичной группой амино, содержащей заместители, выбранные из радикалов алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и тому подобного.

Термин "аминокарбонилалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу аминокарбонила, присоединенному к радикалу алкила, как описано выше. Одним примером таких радикалов является аминокарбонилметил. Термин "амидино" означает один или несколько радикалов -C(NH)NH₂. Термин "цианоамидино" означает один или несколько радикалов -C(N-CN)NH₂.

Термин "аралкенил" или "арилалкенил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкенила.

Термин "аралкенилсульфинил" или "арилалкенилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арил алкенила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-).

Термин "аралкокси" или "арилалкокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкокси.

Термин "аралкил" или "арилалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкила.

Термин "аралкилсульфинил" или "арилалкилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арилалкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-).

Термин "аралкиламино" или "арилалкиламино", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арилалкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом азота, при этом атом азота замещается водородом.

Термин "аралкилиден" или "арилалкилиден", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкилидена.

Термин "аралкилтио" или "арилалкилтио", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арилалкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом серы.

Термин "аралкинил" или "арилалкинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкинила.

Термин "аралкоксикарбонил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу с формулой аралкил -О-С(О)-, в котором термин "аралкил" имеет значение, данное выше. Примерами радикала аралкоксикарбонила являются бензилоксикарбонил (Z или Cbz) и 4-метоксифенилметоксикарбонил (MOS).

Термин "аралканоил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу ацила, полученному из арил-замещенной алканкарбоновой кислоты, такой как бензоил, фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4-фенилбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и тому подобное. Термин "ароил" относится к радикалу ацила, полученному из арилкарбоновой кислоты, при этом "арил" имеет значение, данное ниже. Примерами таких радикалов ароила являются замещенный и незамещенный бензоил или нафтоил, такие как бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и тому подобное.

Термин "арил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую два или три кольца, где такие кольца могут являться конденсированными и неконденсированными системами. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, антраценил, фенантрил и бифенил. Группы арила настоящего изобретения могут быть необязательно замещенными на один, два, три, четыре или пять заместителей, независимо выбранных из групп, как здесь определено.

Термин "ариламино", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому компоненту через группу амино, такую как N-фениламино и тому подобное.

Термин "арилкарбонил" и "ароил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу карбонила.

Термин "арилокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом кислорода.

Термин "арилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, которые могут являться конденсированными и неконденсированными системами и которые присоединены к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-). Термин "арилсульфинил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенилсульфинил, нафтилсульфинил, антраценилсульфинил, фенантрилсульфинил и бифенилсульфинил. Группы арила настоящего изобретения могут быть необязательно замещенными одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбираемыми из групп, как здесь определено.

Термин "арилсульфонил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфонила.

Термин "арилтио", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе арила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом серы.

Термины "карбокси" или "карбоксил", используемые в отдельности или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил", означают -СО₂Н.

Термины "бензо" и "бенз", как используемые здесь, в отдельности или в комбинации, относится к дивалентному радикалу С₆Н₄=, получаемому из бензола. Примерами являются бензотиофен и бензимидазол.

Термин "карбамоилокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к амино-замещенной группе карбонила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом кислорода (например, RR'NC(=O)O-), где группа амино может быть первичной или вторичной группой амино, содержащей заместители, выбранные из радикалов алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и тому подобных.

Термин «O-карбамил" как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе -OC(O)NR с R, как здесь определено.

Термин "С-связанный", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к любому заместителю, который присоединен к родительскому молекулярному компоненту через связь углерод-углерод.

Термин "N-карбамил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе ROC(O)NH- с R, как здесь определено.

Термин "карбонат", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе -O-C(=O)OR, с R, как здесь определено.

Термин "карбонил", как используемый здесь, когда в отдельности, содержит формил [-С(O)Н], а в комбинаций является группой -С(О)-.

Термин "карбокси", как используемый здесь, относится к -С(O)ОН или соответствующему "карбоксилату", такому как производное соли карбоновой кислоты или производное эфира. Группа «O-карбокси" относится к группе RC(O)O-, где R является таким, как здесь определено. Группа "С-карбокси" относится к группам -C(O)OR, где R является таким, как здесь определено.

Термин "циано", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -CN.

Термин "циклоалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому радикалу алкила, где каждый циклический компонент содержит от 3 до 12, предпочтительно от трех до семи, атомов углерода в кольце и которые необязательно могут быть системой конденсированных бензо-колец, необязательно замещенных, как здесь определено. Примерами таких радикалов циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1H-иденил, адамантил и тому подобное. Предполагается, что термины "бициклический" и "трициклический", как используемые здесь, включают системы конденсированных колец, такие как декагидронафтален, октагидронафтален, а также мультициклический (мультицентрированный) насыщенный или частично насыщенный тип. Последний тип изомера представлен, в общем, такими примерами, как бицикло[2,2,2]октан, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[1,1,1]пентан, камфора и бицикло[3,2,1]октан.

Термин "циклоалкилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому радикалу алкила, где каждый циклический компонент содержит от 3 до 12, предпочтительно от трех до семи, атомов углерода в кольце и который необязательно может быть системой конденсированного бензо-кольца, необязательно замещенных, как здесь определено, то есть, присоединена к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-). Примерами таких радикалов циклоалкилсульфинила являются циклопропилсульфинил, циклобутилсульфинил, циклопентилсульфинил, циклогексилсульфинил, циклогептилсульфинил, октагидронафтилсульфинил, 2,3-дигидро-1H-инденилсульфинил, адамантилсульфинил и тому подобное. Предполагается, что термин "бициклический" и "трициклический", как используемый здесь, включают как системы конденсированных колец, такие как декагидронафтален, октагидронафтален, а также мультициклический (мультицентрированный) насыщенный или частично насыщенный тип. Последний тип изомера представлен, в общем, бицикло[2,2,2]октаном, бицикло[2,2,2]октаном, бицикло[1,1,1]пентаном, камфорой и бицикло[3,2,1]октаном.

Термин "циклоалкенил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к частично насыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому радикалу, где каждый циклический компонент содержит от 3 до 12, предпочтительно от пяти до восьми, атомов углерода в кольце и который необязательно может быть системой конденсированных бензо-колец, необязательно замещенных, как здесь определено. Примерами таких радикалов циклоалкенила являются циклопентил, циклогексенил, циклогексадиэнил, циклогептенил, циклооктадиэнил, -1H-инденил и тому подобное.

Термин "циклоалкенилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к частично ненасыщенному, моноциклическому, бициклическому или трициклическому радикалу, где каждый циклический компонент содержит от 3 до 12, предпочтительно от пяти до восьми, атомов углерода в кольце, как здесь определено, то есть, присоединенных к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-). Примерами таких радикалов циклоалкенилсульфинила являются 1-циклопентенилсульфинил, 3-циклопентенилсульфинил, 4-циклогексенилсульфинил, 1,4-циклогексадиэнилсульфинил, 3-циклогептенилсульфинил, 1,5-циклооктадиэнилсульфинил и тому подобное.

Термин "циклоалкилалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу алкила, как выше определено, который замещен радикалом циклоалкила, как выше определено. Примерами таких радикалов циклоалкилалкила являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилбутил и тому подобное.

Термин "циклоалкенилалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу алкила, как выше определено, который замещен радикалом циклоалкенила, как выше определено. Примерами таких радикалов циклоалкенилалкила являются 1-метилциклогекс-1-энил-, 4-этилциклогекс-1-энил-, 1-бутилциклопент-1-энил-, 3-метилциклопент-1-энил- и тому подобное.

Термин "сложный эфир", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе карбонилокси -(С=O)O-, соединяющей два компонента, связанных атомами углерода. Примерами являются этил бензоат, n-бутил циннамат, фенил ацетат и тому подобное.

Термин "простой эфир", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе окси, соединяющей два компонента, связанных атомами углерода.

Термин "гало", или "галоген", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "галоалкокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе галоалкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом кислорода.

Термин "галоалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу алкила, имеющему смысл, как выше определено, где один или более водородов заменены галогеном. В частности, входящими сюда являются радикалы моногалоалкила, дигалоалкила и полигалоалкила. В качестве одного из примеров, радикал моногалоалкила может иметь внутри радикала атом йода, брома, хлора или фтора. Радикалы дигало и полигалоалкила могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных радикалов галогена. Примерами радикалов галоалкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. "Галоалкилен" относится к группе галогидрокарбила, присоединенной на двух или более позициях. Примерами являются фторметилен (-CFH-), дифторметилен (-CF₂-), хлорметилен (-CHCl-) и тому подобное. Примерами таких радикалов галоалкила являются хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил, перфтордецил и тому подобное.

Термин "гетероалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к устойчивой прямой или разветвленной цепи, или радикалу циклического углеводорода, или к их комбинациям, полностью насыщенным или содержащим от 1 до 3 степеней ненасыщенности, состоящим из заданного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота или серы могут быть необязательно окисленными, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(ы) О, N и S могут быть помещены в любую внутреннюю позицию группы галоалкила. До двух гетероатомов могут следовать один за другим, так, например, как -CH₂-NH-OCH₃.

Термин "гетероарил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к ароматическому пяти- или шестичленному кольцу, где по меньшей мере один атом выбирается из группы, состоящей из N, О и S, а оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Пятичленные кольца имеют две двойные связи, а шестичленные кольца имеют три двойные связи. Группы гетероарила подсоединены к родительской молекулярной группе через замещаемый атом углерода или азота в кольце. Термин "гетероарил" включает также системы, где кольцо гетероарила объединено с группой арила, как здесь определено, группой гетероцикла, как здесь определено, иди дополнительной группой гетероарила. Гетероарилы представлены бензотиэнилом, бензоксазолилом, бензофуранилом, бензимидазолилом, бензтиазолил бензотриазолилом, циннолинилом, фурилом, имидазолилом, триазолилом [например, 4Н-1,2,4-триазолилом, 1H-1,2,3-триазолилом, 2Н-1,2,3-триазолилом и т.д.], тетразолилом [например, 1H-тетразолилом, 2Н-тетразолилом и т.д.], индазолилом, индолилом, изоксазолилом, изохинолинилом, изотиазолилом, нафтиридинилом, оксадиазолилом [например, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом и т.д.], оксазолилом, изоксазолилом, пуринилом, тиазолилом, изотиазолилом, тиенопиридинилом, тиенилом, тиадиазолилом [например, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом и т.д.], пиридинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиразолилом, пирролилом, пиридо[2,3-d]пиримидинилом, пирроло[2,3-b]пиридинилом, хиназолинилом, хинолинилом, тиено[2,3-с]пиридинилом, тетразолилом, триазинилом и тому подобным. Группы гетероарила настоящего изобретения могут быть необязательно замещенными одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из групп, как здесь определено.

Примеры предпочтительных групп гетероарила включают, без ограничений, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дибензофурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил и изоксазолил.

Термин "гетероаралкил" или "гетероарилалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкила.

Термин "гетероаралкилсульфинил" или "гетероарилалкилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарилалкила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-).

Термин "гетероаралкенил" или "гетероарилалкенил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкенила.

Термин "гетероаралкенилсульфинил" или "гетероарилалкенилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарилалкенила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-).

Термин "гетероаралкокси" или "гетероарилалкокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкокси.

Термин "гетероаралкилиден" или "гетероарилалкилиден", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкилидена.

Термин "гетероарилокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом кислорода.

Термин "гетероарилсульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к ароматическому пяти- или шестичленному кольцу, где по меньшей мере один атом выбирается из группы, состоящей из N, О и S, а оставшиеся атомы кольца являются углеродом, то есть присоединены к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-). Примеры групп гетероарилсульфинила представлены бензотиенилсульфинилом, бензоксазолилсульфинилом, бензофуранилсульфинилом, бензимидазолсульфинилом, бензтиазолил сульфонилом, бензотиазолилсульфинилом, циннолинилсульфинилом, фурилсульфинилом, имидазолилсульфинилом, триазолилсульфинилом [например, 4Н-1,2,4-триазолилом, 1H-1,2,3-триазолилом, 2Н-1,2,3-триазолилом и т.д.], тетразолилсульфинилом [например, 1H-тетразолилом, 2Н-тетразолилом и т.д.], индазолилсульфинилом, индолилсульфинилом, изоксазолилсульфинилом, изохинолинилсульфинилом, изотиазолилсульфинилом, нафтиридинилсульфинилом, оксадиазолилсульфинилом [например, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом и т.д.], оксазолилсульфинилом, изоксазолилсульфинилом, пуринилсульфинилом, тиазолилсульфинилом, изотиазолилсульфинилом, тиенопиридинилсульфинилом, тиенилсульфинилом, тиадиазолилсульфинилом [например, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом и т.д.], пиридинилсульфинилом, пиридазинилсульфинилом, пиримидинилсульфинилом, пиразинилсульфинилом, пиразолилсульфинилом, пирролилсульфинилом, пиридо[2,3-b]пиримидинилсульфинилом, пирроло[2,3-b]пиридинилсульфинилом, хиназолинилсульфинилом, хинолинилсульфинилом, тиено[2,3-с]пиридинилсульфинилом, тетразолилсульфинилом, триазинилсульфинилом и тому подобным. Группы гетероарилсульфинила настоящего изобретения могут быть необязательно замещенными одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из групп, как здесь определено.

Примерами предпочтительных групп гетероарилсульфинила являются, без ограничений, тиенилсульфинил, бензотиенилсульфинил, фурилсульфинил, бензофурилсульфинил, дибензофурилсульфинил, пирролилсульфинил, имидазолилсульфинил, пиразолилсульфинил, пиридилсульфинил, пиразинилсульфинил, пиримидинилсульфинил, индолилсульфинил, хинолилсульфинил, изохинолилсульфинил, хиноксалинилсульфинил, тетразолилсульфинил, оксазолилсульфинил, тиазолилсульфинил, триазолилсульфинил и изоксазолилсульфинил.

Термин "гетероарилсульфонил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе гетероарила, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфонила.

Термин "гетероциклоалкил" и, взаимозаменяемо, "гетероцикл", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, каждый относится к насыщенному, частично ненасыщенному или полностью ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклическому радикалу, содержащему по меньшей мере один, предпочтительно от 1 до 4, а более предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов, как членов кольца, при этом каждый упомянутый гетероатом может быть независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где существуют предпочтительно от 3 до 8 членов кольца в каждом кольце, более предпочтительно от 3 до 7 членов кольца в каждом кольце, а наиболее предпочтительно от 5 до 6 членов в каждом кольце. Предполагается, что "гетероциклоалкил" и "гетероцикл" включают сульфоны, сульфоксиды, N-оксиды третичного азота в кольце и системы карбоциклически соединенные и бензо соединенные системы колец; кроме того, оба члена включают также системы, где гетероциклическое кольцо подсоединено к группе арила, как здесь определено, или к дополнительной гетероциклической группе. Примеры гетероциклических групп изобретения представлены азиридинилом, азетидинилом, 1,3-бензодиоксолилом, дигидроизоиндолилом, дигидроизохинолинилом, дигидроциннолинилом, дигидробензодиоксинилом, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинилом, бензотиазолилом, дигидроиндолилом, дигидропиридинилом, 1,3-диоксанилом, 1,4-диоксанилом, 1,3-диоксоланилом, изоиндолинилом, морфолинилом, пиперазинилом, пирролидинилом, тетрагидропиридинилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом и тому подобным. Гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными, если только это специально не запрещено.

Термин "гетероциклоалкилсульфинил" и, взаимозаменяемо, "гетероциклический сульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, каждый относится к насыщенному, частично ненасыщенному или полностью ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклическому радикалу, содержащему по меньшей мере один, предпочтительно от 1 до 4, а более предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов, как членов кольца, при этом каждый упомянутый гетероатом может быть независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где существуют предпочтительно от 3 до 8 членов кольца в каждом кольце, более предпочтительно от 3 до 7 членов кольца в каждом кольце, а наиболее предпочтительно от 5 до 6 членов кольца в каждом кольце, которое присоединено к родительскому молекулярному компоненту через группу сульфинила (-S[O]-). Примеры групп гетероциклоалкилсульфинила изобретения представлены азетидинилсульфинилом, 1,3-бензодиоксолилсульфинилом, дигидроизоиндолилсульфинилом, дигидроизохинолинилсульфинилом, дигидроциннолинилсульфинилом, дигидробензодиоксинилсульфинилом, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинилсульфинилом, бензотиазолилсульфинилом, дигидроиндолилсульфинилом, дигидропиридинилсульфинилом, 1,3-диоксанилсульфинилом, 1,4-диоксанилсульфинилом, 1,3-диоксоланилсульфинилом, изоиндолинилсульфинилом, морфолинилсульфинилом, пиперазинилсульфианилом, пирролидинилсульфинилом, тетрагидропиридинилсульфинилом, пиперидинилсульфинилом, тиоморфолинилсульфинилом и тому подобным. Гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными, если только это специально не запрещено.

Термин "гетероциклоалкенил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к гетероциклической группе, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкенила.

Термин "гетероциклоалкокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к гетероциклической группе, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через атом кислорода.

Термин "гетероциклоалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к радикалу алкила, как определено выше, в котором по меньшей мере один атом водорода заменен на радикал гетероцикло, как определено выше, такой как пирролидинилметил, тетрагидротиенилметил, пиридилметил и тому подобное.

Термин "гетероциклоалкилиден", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к гетероциклической группе, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкилидена.

Термин "гидразинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к двум группам амино, соединенных единичной связью, то есть, -N-N-.

Термин "гидрокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -ОН.

Термин "гидроксиалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к линейной или разветвленной группе алкила, имеющей от одного до приблизительно десяти атомов углерода, каждый из которых может быть замещен одним или более радикалов гидроксила. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил.

Термин "гидроксиалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится группе гидрокси, присоединенной к родительскому молекулярному компоненту через группу алкила.

Термин "имино", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к =N-.

Термин "иминогидрокси", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к =N(OH) и =N-O-.

Фраза "в главной цепи" относится к самой длиной непрерывной или смежной цепи атомов углерода, начинающейся в точке примыкания группы к соединению этого изобретения.

Термин "изоцианато" относится к группе -NCO.

Термин "изотиоцианато" относится к группе -NCS.

Фраза "линейная цепь атомов" относится к самой длинной прямой цепи атомов, независимо выбранных из углерода, азота, кислорода и серы.

Термин "низший", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, означает содержащий от 1 до и включающий 6 атомов углерода.

Термин "меркаптоалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе R'SR-, где R и R' являются такими, как здесь определено.

Термин "меркаптомеркаптил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе RSR'S-, где R является таким, как здесь определено.

Термин "меркаптил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе RS-, где R является таким, как здесь определено.

Термин "нуль" относится к одиночной электронной паре.

Термин "нитро", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -NO₂.

Термин "необязательно замещенный" означает, что предшествующая группа может быть замещена или не замещена. Когда группа замещена, заместители группы, "необязательно замещенной", могут включать, без ограничений, один или более заместителей, независимо выбранных из следующих групп или их назначенных подмножеств, в отдельности или в комбинации: водород, карбонил, тиокарбонил, карбоксил, низший алкил карбоксилат, низший алкил карбонат, низший алкил карбамат, галоген, гидрокси, амино, амидо, циано, гидразинил, гидразинилкарбонил, алкилгидразинил, диалкилгидразинил, арилгидразинил, гетероарилгидразинил, нитро, оксо, тиол, серная кислота, тризамещенный силил, мочевина, ацил, низший ацилокси, низший ациламино, низший ацилтио, низший алкил, низший алкиламино, низший диалкиламино, низший алкокси, низший алкоксиалкил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, низший алкенил, низший алкениламино, низший диалкениламино, низший алкенилокси, низший алкенилтио, низший алкенил сульфонил, низший алкенилсульфинил, низший алкинил, низший алкиниламино, низший диалкиниламино, низший алкинилокси, низший алкинилтио, низший алкинилсульфонил, низший алкинилсульфинил, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, низший циклоалкиламино, низший циклоалкилтио, низший циклоалкилсульфонил, низший циклоалкилсульфинил, низший циклоалкилалкил, низший циклоалкилалкилокси, низший алкилалкиламино, низший алкилалкилтио, низший циклоалкилалкилсульфонил, низший циклоалкилалкилсульфинил, арил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфонил, арилсульфинил, арилалкил, арилалкилокси, арилалкиламино, арилалкилтио, арилалкилсульфонил, арилалкилсульфинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероариламино, гетероарилтио, гетероарилсульфонил, гетероарилсульфинил, гетероарилалкил, гетероарилалкилокси, гетероарилалкиламино, гетероарилалкилтио, гетероарилалкилсульфонил, гетероарилалкилсульфинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиолокси, гетероциклоалкиламино, гетероциклоалкилтио, гетероциклоалкилсульфонил, гетероциклоалкилсульфинил, низший галоалкил, низший галоалкенил, низший галоалкинил, низший пергалоалкил, низший пергалоалкокси и низший галоалкокси. Два заместителя могут быть объединены вместе для образования конденсированного четырех-, пяти-, шести- или семичленного карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от нуля до трех гетероатомов, например, образующих метилендиокси или этилендиокси. Необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -СН₂СН₃), полностью замещенной (например, -CF₂CF₃), монозамещенной (например, -CH₂CH₂F) или замещенной на каком-нибудь уровне между полностью замещенной и монозамещенной (например, -CH₂CF₃). Там, где заместители перечисляются без их квалификации со ссылкой на замещение, охватываются как замещенные, так и незамещенные формы. Там, где заместитель квалифицируется как "замещенный," подразумевается именно замещенная форма. Все дополненные компоненты арила, гетероарила и гетероцикло могут быть также необязательно замещенными одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранных из групп, перечисленных выше.

Термин "окси" или "окса", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -O-.

Термин "оксо", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к удвоенно связанному кислороду =O.

Термин "пергалоалкокси" относится к группе алкокси, где все атомы водорода заменены атомами галогенов.

Термин "пергалоалкил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе алкила, где все атомы водорода заменены атомами галогенов.

Термин "фосфонат", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе -P(=O)(OR)(OR1).

Термин "фосфинат", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе -P(=O)(R)(OR1).

Термины "сульфонат", "серная кислота" и "сульфоник," как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе -SO₃H и ее аниону, когда в образовании соли используется серная кислота.

Термин "сульфанил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -S и -S-.

Термин "сульфинил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -S(O)-.

Термин "сульфонил", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -SO₂-.

Термин "N-сульфонамидо" относится к группе RS(=O)₂NH- с R таким, как здесь определено.

Термин "S-сульфонамидо" относится к группе -S(=O)₂NR₂ с R таким, как здесь определено.

Термин "тиа" и "тио", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе -S- или тиоэфиру (R-S-R'), где атом кислорода заменен серой. Окисленные производные группы тио, а именно, сульфинил (-SO-) и сульфонил (-SO₂-), включены в определение тиа и тио.

Термин "тиоэфир", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе тио, соединяющей между собой два компонента, связанных на атомах углерода.

Термин "тиол", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе -SH.

Термин "тиокарбонил", как используемый здесь, когда он в отдельности, включает тиоформил -C(S)H, а в комбинации является группой -C(S)-.

Термин "N-тиокарбамил" относится к группе ROC(S)NH- с R таким, как здесь определено.

Термин «O-тиокарбамил" относится к группе -OC(S)NR с R таким, как здесь определено.

Термин "тиоцианато" относится к группе -CNS.

Термин "тригалометансульфонамидо" относится к группе X₃CS(O)₂NR- с X, являющимся галогеном, и R таким, как здесь определено.

Термин "тригалометансульфонил" относится к группе X₃CS(O)₂-, где X является галогеном.

Термин "тригалометокси" относится к группе Х₃СО-, где X является галогеном.

Термин "тризамещенный силил" как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к группе кремния, замещенной на ее трех свободных валентностях группами, как перечислены здесь при определении замещенного амино. Примерами являются триметилсилил, терт-бутилдиметилсилил, трифенилсилил и тому подобное.

Термин "уреа", как используемый здесь, в отдельности или в комбинации, относится к -N(R)C(=O)N(R)(R) с R таким, как здесь определено.

В любом примере осуществления соединений Формулы (I) R₁-R₅ могут быть одинаковыми, могут быть различными или некоторые из членов R₁-R₅ могут быть одинаковыми, в то время как другие являются различными. Возможна любая комбинация.

Примеры соединений настоящего изобретения могут содержать, но не являющиеся ограничениями, следующие соединения, перечисленные ниже в Таблице 1:

ТАБЛИЦА 1 Алкилсульфинил тиазолиды с физическими свойствами №№ Структура Хим. наименование Мол. Формула Мол. веесвес т.п. (°C) 1 2-(4-(метидсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат C13H12N2O4S2 324.38 167.3-169.3 2 2-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид C11H10N2O3S2 2282.34 240 становится темным, когда расплавляете я при 260-261 3 4-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат C13H12N2O4S2 324.38   4 4-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид C11H10N2O3S2 282.34   5 3-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат C13H12N2O4S2 324.38  

6 3-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид C11H10N2O3S2 282.34   7 4-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат C13H12N2O4S2 324.38   8 3-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат C13H12N2O4S2 324.38   9 4-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид C11H10N2O3S2 282.34   10 3-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид C11H10N2O3S2 282.34   11 2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат C13H12N2O4S2 324.38  

12 2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид C11H10N2O3S2 282.34  

Для приведенных выше соединений, которые содержат метилсульфинил (-S[=O]СН₃), изобретателями также предполагается, что вместо метилсульфинила может быть использован компонент, выбираемый из -S[=O]СН₂СН₃, -S[=O]СН(СН₃)₂, -СН₂-S[=O]СН₃, -СН₂-S[=O]С(СН₃)₃-, -S[=O]циклопропила и -S[=O]CH₂Ph.

Соединение настоящего изобретения, где R₁-R₇ являются такими, как выше определено, могут быть получены реакцией ацилхалида с амидотиазолом при определенных условиях реакции. В некоторых примерах осуществления, реакция может быть в общем виде представления следующим образом:

Термин "носитель" используется в самом широком его смысле. Например, термин носитель относится к любым носителям, растворителям, наполнителям, смачивающим средствам, буферным средствам, суспендирующим средствам, смазывающим средствам, адьювантам, транспортным средствам, средствам доставки, эмульгаторам, дезинтеграторам, адсорбентам, предохраняющим средствам, поверхностно-активным веществам, красителям, ароматизаторам и подсластителям. В некоторых примерах осуществления, носитель может быть фармацевтически приемлемым носителем, термин более узкий, чем носитель, поскольку термин "фармацевтически примлемый носитель" означает нетоксичное вещество, которое было бы удобно использовать в фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей, в фармацевтически приемлемом носителе, эффективное количество по меньшей мере одного соединения изобретения.

Термин эффективное количество используется в самом широком его смысле. Этот термин, например, относится к количеству, требуемому для создания желаемого эффекта.

В некоторых примерах осуществления, соединение изобретения представлено в фармацевтической композиции в эффективном количестве для лечения инфекции HCV (например, хронической инфекции HCV). "Лечение инфекции HCV" может относиться к: (i) предотвращению возникновения инфекции HCV у животного, которое может быть предрасположено к инфекции HCV, но у которого еще не диагностировано ее наличие; (ii) ингибированию или снижению инфекции HCV, например, приостановки ее развития; (iii) ослаблению хронической инфекции, например, добиваясь ее регрессии; (iv) улучшению симптома у субъекта, имеющего хроническую инфекцию; и/или (v) пролонгированию выживания субъекта, имеющего хроническую инфекцию.

Композиции настоящего изобретения могут быть предписаны в виде твердых или жидких дозированных форм, или в виде паст или мазей, или могут необязательно содержать другие активные ингредиенты.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически приемлемый носитель, который не ограничивается определенным образом, и включает широкий диапазон носителей, известных рядовым специалистам в этой области техники, и содержащих смачивающие или диспергирующие вещества (Патент США 5,578,621, который целиком введен здесь ссылкой), производные крахмала (Патент США 5,578,621, который целиком введен здесь ссылкой), наполнители и тому подобное. Примеры осуществления таблеток могут необязательно включать покрытие субстанции, которое образует энтеросолюбильное покрытие таблетки, то есть, покрытие, которое является, в основном, нерастворимым в желудочной секреции, но является, в основном, растворимым в желудочных жидкостях.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, в некоторых примерах осуществления назначаются для орального применения, и необязательно предписываются в форме жидкости, например, в форме эмульсии, или раствора, или суспензии в воде или в масле, таком как арахисовое масло, или другая жидкость. Рецептуры неводных мицеллярных растворов могут быть приготовлены в соответствии со способом, раскрытым в Патенте США 5,169,846, который целиком введен здесь ссылкой. В альтернативном варианте, таблетки могут быть изготовлены, например, проведением следующих этапов: гранулирование из раствора, осушение и уплотнение. Пленочное покрытие может в общем случае быть образовано органическими растворителями.

Настоящее изобретение представляет способ, состоящий в назначении субъекту по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения в размере эффективного количества для лечения инфекции HCV (например, хронической инфекции HCV). В некоторых примерах осуществления, способ состоит в назначении субъекту по меньшей мере одной фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в размере эффективного количества для лечения инфекции HCV (например, хронической инфекции HCV).

Настоящее изобретение предоставляет способ, состоящий в назначении субъекту по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения в размере эффективного количества для лечения инфекции HVB (например, хронической инфекции HVB). В некоторых примерах осуществления, способ состоит в назначении субъекту по меньшей мере одной фармацевтической композиции, которая содержит одно соединение настоящего изобретения в размере эффективного количества для лечения инфекции HVB (например, хронической инфекции HVB).

В некоторых примерах осуществления, субъект выбирается из животных. В некоторых примерах осуществления, субъект выбирается из млекопитающих. В некоторых примерах осуществления, субъект выбирается из домашних животных, таких как мыши, собаки, кошки и др. В некоторых примерах осуществления, субъект выбирается из людей.

В некоторых примерах осуществления, изобретение предоставляет способ лечения вирусной инфекции у субъекта, состоящий в назначении субъекту по меньшей мере одной дозы эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения. В некоторых примерах осуществления, изобретение предоставляет способ лечения вирусной инфекции у субъекта, состоящий в назначении субъекту по меньшей мере одной дозы эффективного количества по меньшей мере одной фармацвтической композиции, содержащей, в фармацевтически приемлемом носителе, по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения.

В некоторых примерах осуществления, дозы антивирусного лечения или профилактические дозы соединения настоящего изобретения могут зависеть от веса субъекта, и могут быть выведены любым рядовым специалистом без чрезмерного экспериментирования обращением к следующим примерам, которые представлены далее в целях иллюстрации, и не предназначены для целей ограничения.

Изобретенные соединения и композиции могут быть назначены локально или регулярно любым способом, известным рядовому специалисту. Например, изобретенные соединения и композиции могут быть назначены орально, парентерально, ингаляционным спреем, локально, ректально, назально, ортодонтически, вагинально или посредством имплантированного резервуара в дозированных составах, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральный, как используемый здесь, включает методы подкожной, внутривенной, внутриартериальной, внутримышечной, внутрибрюшинной, интратекальной, внутрижелудочковой, надчревной, внутричерепной или эндостальной инъекции и инфузии. Точный протокол назначения будет изменяться в зависимости от различных факторов, включая возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; определение специфических процедур назначения будет является рутинным делом для рядового специалиста в этой области.

Полезными в лечении приведенных выше состояний являются уровни доз порядка приблизительно от 0.1 до приблизительно 100 мг/кг активного ингридиента соединения (например, 0.1 мг/кг в день). В некоторых примерах осуществления, диапазон количества составляет от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, а в других примерах осуществления, диапазон количества составляет от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг. Специфический уровень дозы для любого конкретного пациента будет изменяться в зависимости от различных факторов, включая активность и возможную токсичность определенного используемого соединения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время приема, скорость выделения; комбинацию лекарств, тяжесть определенного излечиваемого заболевания; и форму приема. Обычно результаты доза - эффект in vitro предоставляют полезное руководство по надлежащим дозам, назначаемых пациенту. Полезны также модельные исследования на животных. Соображения по определению надлежащих уровней доз хорошо известны в этой области.

Для регулирования времени и последовательности приема лекарства может быть использован и повторен, как это необходимо для эффективного лечения, любой режим назначения. Такое режим может содержать многократное использование или предварительный прием и/или совместный прием и/или последующий прием с пищей, жидкостью или водой.

Настоящее изобретение относится также к комплекту упаковки имеющей, в отделении, по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, содержащую в фармацевтически приемлемом носителе эффективное количество по меньшей мере одного соединения изобретения. В некоторых примерах осуществления, комплект упаковки содержит также письменные инструкции по применению фармацевтической композиции. В некоторых примерах осуществления, письменные инструкции по применению касаются указаний, упомянутых в этом раскрытии изобретения. В некоторых примерах осуществления, письменные инструкции по применению касаются режима назначения, упомянутого в этом раскрытии изобретения.

Комплект упаковки может принимать любую форму. В качестве примера, комплект упаковки содержит один или более контейнеров для хранения фармацевтической композиции. В некоторых примерах осуществления, контейнер содержит письменные инструкции по применению фармацевтической композиции. В некоторых примерах осуществления письменные инструкции по применению фармацевтической композиции нанесены на контейнер. В некоторых примерах осуществления письменные инструкции по применению фармацевтической композиции прикреплены к контейнеру, например, как в контейнере лекарственных средств, отпущенных по рецепту, иногда имеются письменные инструкции, прикрепленные на поверхности.

В некоторых примерах осуществления соединение настоящего изобретения может проявлять селективную антивирусную активность. Термин "селективная антивирусная", как используемый здесь, означает, что при дозах, эффективных для предотвращения или лечения вирусного заболевания, активность является более анитивирусной, чем антибактериальной, противогрибковой или противопаразитарной, а кишечная флора субъекта не разрушается до уровней, которые ожидаются при антибиотиках широкого спектра. Например, эффективная доза для антивирусного лечения (например, снижение вирусной нагрузки по меньшей мере приблизительно в 2 раза) может не снижать бактериальный, грибковый или паразитарный уровни в пищеварительном тракте (например, более, чем приблизительно в 2 раза).

Другие примеры осуществления изобретения будут очевидны специалистам в этой области из рассмотрения описания и практики изобретения, раскрытого здесь. Предполагается, что описание изобретения и его примеры будут рассматриваться только в качестве примеров, при этом истинный объем и сущность изобретения будут представлены в конечном итоге патентной формулой.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

1. Материалы и способы

1.1 Материалы.

Все опытные соединения были предоставлены Romark Laboratories. В качестве стандартов были использованы Нитазоксанид и Тизоксанид. Все соединения были растворены в основном растворе диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавлены с использованием стандартных способов последовательного разбавления.

1.2. Исследования HBV.

1.2.1. Антивирусные испытания.

Антивирусные испытания HBV были проведены так, как было описано ранее [Korba, В.Е. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008);]. Коротко, конфлюэнтные культуры клеток 2.2.15 были помещены на 96-ячеистые плоскодонные пластины культуры ткани (конфлюэнтность в этой системе культуры требуется для активной, высокоуровневой репликации HBV, эквивалентной той, что наблюдаются у хронически инфицированных пациентов. Культуры были обработаны девятью последовательными суточными дозами испытываемых соедиений. Уровни ДНК HPV были оценены количественной гибридизацией блотов через 24 часа после последней обработки. Цитотоксичность оценивалась поглощением нейтрального красного красителя в течение 24 часов после последней обработки.

1.2.3. Продуцирование белков HBV

Культуры клеток 2.2.15 были обработаны стандатными процедурами и был проведен полуколичественный анализ белков HBV на базе ИФА (иммунноферментативного анализа), как было описано ранее [Korba, В.Е. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008)]. HBeAg (НВе-антиген) был проанализирован методом ETI-EBK (один из методов ИФА) Plus^® (DiaSorin, Inc., г.Стиллуотер, Миннесота, США). Образцы были разбавлены (от 2- до 10-кратно), чтобы привести уровни в диапазоны динамического отклика метода ИФА. HBsAg и HBeAg были проанализированы из проб питательной среды культуры, а HBeAg был проанализирован из внутриклеточных лизатов. Внутриклеточная РНК HBV была оценена количественной гибридизацией нозерн-блоттинга.

1.3. Исследования HCV.

1.3.1. Анализ с использованием клеток репликона генотипа 1b и 1a

Антивирусная активность тестовых соединений была оценена в трехдневном испытании с использованием устойчиво выраженной колонии клеток репликона HCV, AVA5 (субгеномный CON1, генотип 1b) [Korba, В.Е. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008); Blight et al., Science 290, 1972-1974 (2000)], содержащихся как субконфлуэнтные культуры на 96-ячеистых пластинах, как описывалось ранее [Okuse et al., Antiviral Research 65, 23-34 (2005)]. Антивирусная активность была определена анализом гибридизации блотов внутриклеточной РНК HCV (нормализованной к уровню РНК клеточного В-актина в каждой пробе культуры), а цитотоксичность была оценена поглощением нейтрального красного красителя после трех дней обработки. Дополнительные исследования были проведены с использованием клеток Huh7, содержащих другой репликон HCV, H/FL-Neo, структурный компонент полной длины генотипа 1a [Blight et al., J. Virol. 77, 3181-3190 (2003)]. Для исследований, включающих сыворотку человека, поддерживалась стандартная культуральная среда (которая содержит 10% сыворотку коровьевого эмбриона) и условия проведения анализа.

1.3.2. Анализ культуры инфекционных клеток генотипа 2a.

Антивирусные испытания гетотипа 2а были проведены, как описывалось ранее [Lindenbach, B.D.; Rice, C.M. et al. Science, 309, 623-626 (2005)]. Непрерывная система клеточной культуры HCV Huh7.5/JFH-1 использовалась для изучения in vitro эффектов последовательных концентраций NTZ и аналогов алкилсульфинил тиазолида настоящего изобретения на репликацию HCV. Жизнеспособность клеток определялась с использованием аналитического комплекта Calcein (Biotium, Inc., Хэйвард, Калифорния, США). Альтернативным способом измерения клеточной цитотоксичности являлся способ посредством анализа Guava Technologies ViaCount Assay (ультратонкая фильтрация). ViaCount Assay обеспечивает быстрое и надежное определение жизнеспособности и полного числа клеток. Он различает жизнеспособные и нежизнеспособные клетки, базируясь на дифференциальных проницаемостях двух ДНК-связывающих красителях в реагенте Guava ViaCount^®. Краситель ядер окрашивает только ядросодержащие клетки, в то время как краситель жизнеспособности ярко окрашивает умирающие клетки. Эта комбинация красителей позволяет посредством Guava ViaCount Assay различать жизнеспособные, апоптические и мертвые клетки. Остатки исключаются из результатов, базируясь на отрицательном окрашивании красителем ядер.

Уровни репликации HCV были определены посредством ПЦР в реальном масштабе времени (ПЦР-РВ) на РНК из надосадочных жидкостей клеточной культуры. J6-инфицированные клетки Huh 7.5 были посеяны в 12-ячеистых пластинах при плотности 2.0Е⁵ клеток/ячейку в 1.5 мл DMEM, дополненного 10% FBS (телячья сыворотка крови) и 1% Pen/Strep (Пенициллин/Стрептомицин). После выращивания в течение ночи, питательная среда была аспирирована и заменена свежим DMEM и NTZ, TIZ, и другими тиазолидами при концентрациях 1 мкМ и 10 мкМ на ячейку для получения конечного объема в 1 мл/ячейку. Положительная контрольная группа IFN-α при концентрациях 10 МЕ/мл и 50 МЕ/мл, ячейки с отрицательной контрольной группой, содержащей ложные выращивания DMEM с 1 мкл и 10 мкл (одинаковый объем молекулярных соединений при 1 мкМ и 10 мкМ, соответсственно) ДМСО, позволила сделать вывод о неспецифических эффектах ДМСО на клетки, и в качестве отрицательных контрольных групп использовались J6-инфицированные клетки только с DMEM. Конечная контрольная группа состояла из неинфицированных клеток Huh 7.5, помещенных в то же самое время и с той же плотностью, как и J6-инфицированные клетки, на отдельной пластине. После выращивания с тиазолидами в течение 48 часов и 120 часов питательная среда была собрана и заморожена, клетки были промыты 2x с использованием PBS (фосфатно-солевой буферный раствор), и лизированы в 500 мкл лизисного буфера на ячейку. После лизиса РНК была выделан из клеток, используя RNAqueous-4PCR Kit от компании Ambion, и была определена концентрация РНК, используя машину NanoDrop^®. Реакции обратной транскрипции дали 1.5 мкг сДНК на образец, которая затем использовалась для ПСР-РВ для квантификации вирусной нагрузки HCV в каждом образце. Анализ результатов ПСР-РВ производит кратное увеличение и уменьшение вирусной нагрузки HCV по сравнению с необработанными клетками J6. Контрольные группы Huh 7.5 не показывают, как и ожидалось, каких-либо вирусов HCV.

NTZ и аналог 2 алкинилсульфинил тиазолида, описанный здесь, продемонстрировали действенность по отношению к репликации HCV без проявления цитотоксичности к клеткам Huh 7.5.

1.4. Представление результатов

Значения ЕС₅₀, ЕС₉₀ и СС₅₀ (± стандартные отклонения [S.D.]) были вычислены методом линейной регрессии, используя данные, объединенные от всех обработанных культур (Korba, В.Е. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008)). ЕС₅₀ и ЕС₉₀ являются концентрациями лекарственных средств, при которых наблюдалось соответственно двукратное или десятикратное подавление внутриклеточной ДНК HBV или РНК HCV (относительно средних уровней в необработанных культурах). СС₅₀ является концентрацией лекарственного средства, при которой наблюдалось двукратно меньший уровень поглощения нейтрального красного красителя (относительно средних уровней в необработанных культурах). Индекс секлективности (S.I.) был вычислен как СС₅₀/ЕС₉₀ для образцов HBV и как СС₅₀/ЕС₅₀ для образцов HCV. Значения ЕС₉₀ были использованы для вычисления S.I. в образцах HBV, поскольку обычно требуется по меньшей мере трехкратное подавление уровней ДНК HBV для достижения статистической значимости в этой системе образцов [Korba, В.Е. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008)].

1.5 Процедуры синтеза.

Соединения (I) настоящего изобретения, где R₁-R₇ являются такими, как выше определено, могут быть получены реакцией ацилхалида, эфира или производного карбоновой кислоты с аминотиазолом при надлежащих условиях реакции. В некоторых примерах осуществления эта реакция может быть в общем случае представлена следующим образом:

В первом пути синтеза соединение (I) изготавливается реакцией производного ароила (500), где X является гидрокси, хлоро, фторо, бромо, алкокси и тому подобным, с производным аминотиазола (501), при надлежащих условиях связывания, предпочтительно в присутствии надлежащего растворителя, для образования (I). Когда X является гидрокси, стандартные связывающие агенты включают DCC, EDC/HOBt, EDC/HOAt и для изотовления (I) могут использоваться соответствующие реагенты, образующие амидные связи. Когда X является хлоро, фторо, бромо и алкокси, для изготовления (I) могут быть добавлены основания третичных аминов, включая третиламин, диизопропиэтиламин, N-метилпиперидин, N-метиморфолин, DBU, DBN, DABCO, 4-(диметиламино)пиридин и тому подобное. В альтернативном варианте, могут быть использованы неорганические основания, включая натрий бикарбонат, натрий карбонат, калий карбонат, цезий карбонат, натрий нидроксид, калий гидроксид, натрий гидрид, калий гидрид и тому подобное. Подходящими растворителями для всех реакций являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, дихлорэтан, бензол, толуол, пиридин, коллидин, лутидин, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, ДМСО, вода, их комбинации и тому подобное. Диапазоны отпимальной температуры могут изменяться от -25°C до 250°C.Реакции могут необязательно проводиться в микроволновом реакторе при окружающей температуре до 250°C.

Когда OR₁ является ацетокси или низшим ацилокси, гидролиз соединения (I) разбавленного соляной кислотой, необязательно в присутствии корастворителей, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или ацетонитрил, при такой температуре, как приблизительно от окружающей комнатной температуры до приблизительно 50°C, дает свободное фенольное соединение, где OR₁=ОН.

Во втором пути синтеза соединение (I) изготавливается реакцией производного ароила (I, R₁=ОН) с QC(=O)G₁, при этом G₁ является таким как выше определено, a Q является R₈, OR₈, NHR₈, OR NR₈R₉, как здесь определено, при надлежащих условиях связывания, предпочтительно в присутствии надлежащего растворителя.

Ниже для соединений от 1 до 12 описаны детальные экспериментальные процедуры. Использованием аналогичных способов или их небольших модификаций могут быть изготовлены все остальные соединения настоящего изобретения.

В альтернативном варианте, соединения настоящего изобретения могут быть изготовлены с использованием следующей схемы реакции:

Соединения 2-{[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетат (1) и 2-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (2) могут быть синтезированы способом, описанным в Примере 1.5.1.

Другие соединения настоящего изобретения могут также быть получены в соответствии со следующей схемой реакции:

Соединения 4-{[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетат (3), 4-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (4), 3-{[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетат (5) и 3-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (6) могут быть синтезированы общими способами, описанными в Примере 1.5.2.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут также быть получены в соответствии со следующей схемой реакции:

Соединения 4-{[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-yl]карбамоил}фенил ацетат (7), 3-{[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетат (8), 4-гидрокси-N-[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (9) и 3-гидрокси-N-[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (10) могут быть синтезированы общими способами, описанными в Примере 1.5.3.

Другие соединения настоящего изобретения могут также быть получены в соответствии со следующей схемой реакции:

Соединения 2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат (11) и 2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид (12) могут быть синтезированы способом, описанном в Примере 1.5.4.

Дополнительно к соединениям, перечисленным в Таблице 1, могут быть включены, другие примеры соединений настоящего изобретения, следующие соединения, перечисленные в Таблице 3, но не ограниченные этим. Этим набором примеров не предполагается ограничивать изобретение.

Таблица 3 № Структура 13 14 15 16 17

18 19 20 21 22

23 24 25 26 27

28 29 30 31

32 33 34 35 36

37 38 39 40 41 42

43 44 45 46 47

48 49 50 51 52

53 54 55 56 57

58 59 60 61 62

63 64 65 66 67

68 69 70 71

72 73 74 75  

76 77 78 79 80

81 82 83 84 85

86 87 88

Общие экспериментальные подробности:

Спектр ¹H ЯМР был получен на спектрометре Bruker Avance Spectrometer при 400 МГц. Спектр ¹³С ЯМР был получен при 100 МГц. Точки плавления были получены на Stanford Research Systems MPA1100 OptiMelt; значения являются неуточненными.

Данные ВЭЖХ были получены на системах ВЭЖХ Agilent 1100 со следующими колонками и условиями:

А: Колонка 5 микрон Agilent Zorbax C8 75×4.6 мм (Часть #993967-906) поддерживаемая при 30°C. Растворитель А - вода (0.1% ТФА); растворитель В ацетонитрил (0.07% ТФА), градиент 5 мин 95% А до 95% В; выдержка 2 мин; затем рецикл; при длине УФ-волны УФ 210 и 250 нм.

В: Колонка 1.8 микрон Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 50×4.6 мм (Часть #927975-902), поддерживаемая при 30°C. Растворитель А вода (0.1% ТФА); растворитель В - ацетонитрил (0.07% ТФА), градиент 5 мин 95% А до 95% В; выдержка 1 мин; рецикл 1 мин; выдержка 30 сек. при длине УФ-волны 210 и 254 нм без эталона.

С: Колонка 5 микрон Agilent Zorbax C8 150×4.6 мм, поддерживаемая при 30°C. Растворитель А - вода (0.1% ТФА); растворитель В - ацетонитрил (0.07% ТФА), градиент 10 мин 95% А до 95% В; выдержка 2 мин; затем рецикл. При длине УФ-волны 210 и 254 нм без эталона.

Была проведена флэш-хроматография с силикагелем от Silacycle (40-63 мкм, 60 А) и Whatman (38-63 мкм, 60 А). ВЭЖХ-МС и масс-спектр регистрировались на сепарационном модуле Waters Alliance HT, подсоединенном к масс-спектрометру Micromass ZMD.

1.5.1 Синтез 2-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид (2)

Соединение, 2-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (2), было изготовлено в соответствии со следующей схемой синтеза:

1.5.1.1 Синтез терт-бутил 4-(метилтио)тиазол-2-илкарбамата (504)

N-терт-бутоксикарбонилтиоуреа (503, 0.841 г, 4.77 ммоль, приготовленный в соответствии с Schiavi, В.; Ahond, A.; Poupat, С.; Potier, P.Synth. Commun. 2002, 32, 1671) был суспендирован в этаноле (7.0 мл) и охлажден в ледяной ванне. По каплям в течение трех минут был прибавлен раствор 5-метил бромэтантиоата (1.371 г, 5.0582 ммоль, приготовленный в соответствии с Praveen Rao, P.N.; Amini, M.; Li, H.; Habeeb, A.G.; Knaus, Е.Е. J. Med. Chem. 2003, 46, 4872-82). В конце прибавления суспензия стала однородной, ванна была удалена, и реакция была перемешана при комнатной температуре. Растворитель был удален, а неочищенный материал был разделен между дихлорметаном и водой. Органические вещества были промыты водой и соляным раствором. Объединенные водные слои подвергали реэкстракции дихлорметаном, а объединенные органические вещества были осушены безводным MgSO₄, профильтрованы и сконцентрированы in vacuo до органического стекла (стенч). Неочищенный материал был абсорбирован приблизительно на 5 г силикагеля с этилацетатом и промыт через вставку силикагеля с гексаном (фракцию гексана отбрасывали), а затем гексаном:этилацетатом в соотношении 9:1. Элюент был выпарен in vacuo до получения 504 (589 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.

Данные для 504: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) d 8.93 (br s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 Н), и 1.47 (s. 9 H) ppm; ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) d 160.3, 151.3, 145.4, 105.7, 82.8 (br), 28.2, и 16.2 ppm; MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 191.1 (100, М-(CH₃)₂С=CH₂ ⁺), 173.1 (20), 147.1 (70), 120.0 (10), и 105.0 (10) m/z. MC (ESI-) m/z (относит, интенсивность): 245.2 (15, М-Н^-), 171.1 (25), 145.1 (100), 103.0 (20), и 97.0 (20) m/z. (ESI - электроспрейная ионизация).

1.5.1.2 Синтез терт-бутил (5-бромо-1,3-тиазол-2-ил)карбамата (506):

5-Бромо-1,3-тиазол-2-амин гидробромид (505, 6.52 г, 25.1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (69.9 мг, 0.572 ммоль) были объединены в атмосфере сухого N₂ и были прибавлены тетрагидрофуран (40 мл) и триэтиламин (15 мл) для образования густой желтоватой суспензии. К упомянутой суспензии был прибавлен ди-терт-бутилкарбонат (6.06 г, 27.7 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл), и результирующая суспензия была перемешана в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционная смесь была перелита в воду (100 мл), и этилацетатом была экстрагирована водная фаза. Объединенное органическое вещество было промыто насыщенным раствором NaHCO₃, соляным раствором, осушено над MgSO₄, профильтровано, а растворитель был удален in vacuo. Неочищенный продукт был адсорбирован на силикагеле и элюирован через силикагелевую вставку гексан: этилацетат с соотношением 9:1. Элюент был собран и испарен, что дало 506 (5.42 г, 78%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

Данные для 506: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 12.75 (br s, 1 H), 7.44 (s, 1 Н), и 1.48 (s, 9 H) ppm. ¹³C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) d 160.1, 152.9 (br), 139.0, 100.5, 81.7, и 27.8 ppm. MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 225.1 (100, M⁸¹Br-(CH₃)₂C=CH₂ ⁺), 223.1 (100, M⁷⁹Br-(CH₃)₂C=CH₂ ⁺).

1.5.1.3 Синтез терт-бутил (4-бромо-1,3-тиазол-2-ил)карбамата (507):

Тетрагидрофуран (160 мл) и N,N-диизопропиламин (14 мл, 97 ммоль) были обединены в 3-горловой круглодонной колбе на 500 мл, оснащенной мешалкой, перегородкой и датчиком внутренней температуры. Результирующий раствор был охлажден до 0.8°C, и медленно, приблизительно за 5 мин был прибавлен n-бутиллитий в гексане (2.50 М, 38 мл, 95 ммоль) для получения светложелтого раствора (Т_внутр.макс=10°C), который был перемешан и повторно охлажден приблизительно до 0°C. Раствор терт-бутил (5-бромо-1,3-тиазол-2-ил)карбамата, 506 (8.74 г, 31.3 ммоль) в тетрагидрофуране (30.0 мл) был в течение 16 мин прибавлен по каплям к упомянутому раствору (Т_внутр изменялась от 0.9°C до максимума в 7°C). Теперь темнокоричневая реакционная смесь была перемешана в течение 15 мин, при этом она была погашена водой (13 мл), и перемешивалась дополнительные 5 минут. Были добавлены водный насыщенный NH₄Cl (250 мл) и этилацетат (250 мл), и слои были разделены. Водная фаза была экстрагирована этилацетатом, а объединенные органические вещества были промыты соляным раствором, осушены над MgSO₄, профильтрованы и концентрированы in vacuo. Неочищенный материал был адсорбирован на силикагеле с этилацетатом, и элюирован через вставку силикагеля двумя литрами гексан:EtOAc с соотношением 9:1. Элюент был собран, а растворитель был удален, что дало 507 (8.41 г, 96%) в виде бесцветного твердого вещества.

Данные для 507: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 12.75 (br s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), и 1.48 (s, 9 H) ppm. ¹³С ЯМР (400 МГц, CDCl₃) d 160.6, 152.7 (br), 119.8, 110.6, 81.7, и 27.9 ppm. MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 225.1 (100, M⁸¹Br-(CH₃)₂C=CH₂ ⁺), 223.1 (100, M⁷⁹Br-(CH₃)₂C=CH₂ ⁺).

1.5.1.4 Альтернативный синтез терт-бутил (4-метилтио-1,3-тиазол-2-ил)карбамата (504):

терт-Бутил (4-бромо-1,3-тиазол-2-ил)карбамат (507, 3.9575 г, 14.177 ммоль), медь(I) йодид (2.7718 г, 14.554 ммоль) и натрий метилтиолат (5.0242 г, 71.682 ммоль) были объединены в колбе на 100 мл, оснащенной мешалкой и холодильником с водяной рубашкой с перегородкой. Свободное пространство над продуктом было замещено на свободный азот и был прибавлен N,N-диметилформамид (26 мл). Реакция приняла умеренный желтый цвет, а затем поблекла до тусклой зелено-розовой суспензии, и была перемешена при комнатной температуре около 1 мин перед опусканием в масляную баню при 136°C, доведенной до 140°C, и перемешена. После первых 5-10 минут нагрева цвет потускнел до светложелтого, и реакция стала однородной. Когда перемешивание было остановлено, наблюдалось газовыделение/кипение. Реакция была охлаждена до комнатной температуры после 15 ч при 140°C, и анализ ВЭЖХ показал полное потребление начального материала. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом (приблизительно 200 мл) и профильтрована через прокладку целита, элюирующей с этилацетатом. Объединенные органические вещества были промыты 1:1 1 М HCl/насыщенный раствор NH₄Cl (250 мл), что создало в результате густую эмульсию.

Затем вся смесь была профильтрована через аморфную целлюлозу, и слои были разделены. Затем органические вещества были промыты 0.5 М HCl и насыщенным раствором NaHCO₃. После обработки основанием из раствора выпал другой очень мелкий порошок. Суспензия была снова профильтрована через целит, а результирующий раствор был промыт соляным раствором, осушен над MgSO₄, профильтрован и сконцентрирован in vacuo, что дало зеленое масло (3.17 г). Неочищенный продукт был адсорбирован приблизительно на 15 г силикагеля с EtOAc, и осушен in vacuo, и элюирован через прокладку селикагеля (приблизительно 80 г) с 500 мл гексана (фракцию гексана отбрасывали) и 2 литра гексан/этилацетат в соотношении 9:1, который был сконцентрирован in vacuo, что дало 504 (2.41 г, 69%) в виде желтоватого твердого вещества.

Данные для 504 представлены выше.

1.5.1.5 Синтез 4-(метилтио)-1,3-тиазол-2-амин (508):

терт-Бутил [4-(метилтио)-1,3-тиазол-2-ил]карбамат (504, 3.17 г, 12.9 ммоль) был растворен в метиленхлориде (130 мл) и была добавлена трифторуксусная кислота (54 мл), что дало яркожелтый раствор. Этот раствор был прикрыт и перемешан при комнатной температуре в течение 8 часов, до полноты прохождения реакции. Растворители были удалены in vacuo, а полученное вязкое масло было суспендировано в 0.1 М HCl (50 мл), и растворитель был удален. Это было однократно повторено, и полученные твердые вещества были суспендированы в этилацетате (20 мл) и выпарены, что дало прекрасно отделенное, порошкообразное розовое твердое вещество (2.0 г). Твердые вещства были суспендированы в этилацетате (20 мл), подвергнуты воздействию ультразвука и профильтрованы на промежуточной фритте, промывая этилацетатом (приблизительно 30 мл). Бледно-лиловые твердые вещества были разделены между насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Эти слои были отделены, а водный слой был однократно экстрагирован дихлорметаном. Затем объединенные органические вещества были промыты соляным раствором, осушены безводным MgSO₄, профильтрованы и сконцентрированы in vacuo, что дало 508 (1.33 г, 71%) в виде темного масла, которое было отверждено до кристаллического твердого вещества сухим льдом при точке охлаждения и оставлено на время в таком состоянии.

Данные для 508: ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 7.06 (br s, 2 H), 6.11 (s, 1 Н), и 2.36 (s, 3 H) ppm; ¹³С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆) d 168.5, 144.7, 97.37, и 14.7 ppm; MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 147.1 (100, M+H⁺), 132.0 (20), и 105.0 (40).

1.5.1.6 Синтез 2-{[4-(метилтио)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (509):

4-(Метилтио)-1,3-тиазол-2-амин (508, 672 мг, 4.60 ммоль) был растворен в тетрагидрофуране (10.0 мл), что дало окрашенный в арбузный цвет раствор, и охлажден до нуля °C. По каплям в течение 1 минуты был прибавлен раствор ацетилсалициоил хлорида (0.9915 г) в тетрагидрофуране (1.4 мл), баня была удалена и реакция была перемешана, при этом реакция нагревалась до комнатной температуры в течение приблизительно 40 минут. По каплям в течение 3 минут был прибавлен триэтиламин (0.670 мл, 4.81 ммоль) для образования темной суспензии, которая была перемешана в течение 15 часов. Твердые вещества были удалены из суспензии фильтрацией на промежуточной фритте, твердые вещества были промыты ТГФ (приблизительно 20 мл), а результирующий раствор был сконцентрирован, рстворен в этилацетате, профильтрован через вставку магнезоля для удаления полярных окрашенных примесей, и сконцентрирован, что дало органическое кристаллическое твердое вещество (1.35 г). Этот неочищенный материал был адсорбирован на силикагеле с этилацетатом и очищен MPLC (элюирование каждый 1 литр) Нех:EtOAc с соотношением 6:1, 4:1, 3:1 и 2:1). Фракции были объединены и испарены, что дало 509 (660.8 мг, 47%) в виде почти бесцветного твердого вещества.

Данные для 509: ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 12.69 (br s, 1 H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.4 Гц, 1 H), 7.62 (ddd, J=7.8, 7.8, 1.4 Гц, 1 H), 7.40 (ddd, J=7.8, 7.8, 1.4 Гц, 1 H), 7.27 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 2.48 (s, 3Н), и 2.22 (s, 3 H) ppm; ¹³С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) d 168.8, 163.9, 158.3, 148.5, 145.2, 132.7, 129.5, 126.5, 125.8, 123.3, 105.4, 20.7, и 15.0 ppm.; MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 331.2 (20, M+Na⁺, 309.3 (25, M+H⁺, 267.3 (70), 189.2 (30), 147.2 (100), 121.1 (40), 100.1 (20), и 83.1 (65) m/z. MC (ESI-) m/z (относит, интенсивность): 265.3 (80, М-Н^-).

1.5.1.7 2-{[4-(Метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетат (1)

Раствор Oxone® (2.71 г, 4.44 ммоль), разведенный в минимальном количестве воды (15.0 мл), был прибавлен к холодному раствору (O°С) 509 (0.514 г, 1.47 ммоль), разбавленному в минимальном количестве метанола (200 мл). При добавлении раствора зOxone® в осадок выпадало белое твердое вещество. К реакции был прибавлен дополнительный метанол (100 мл). После перемешивания в течение 25 мин при 0°C, к реакции был прибавлен насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃. Реакция была сконцентрирована для удаления избыточного метанола. Водный остаток был четыре раза промыт дихлорметаном. Объединенные в дихлорметане слои были промыты соляным раствором, осушены над натрий сульфатом и сконцентрированы in vacuo, что дало неочищенное твердое вещество 1 (0.66 г, >100%) в виде белой пены. Этот остаток был разбавлен в этилацетате и загружен в колонку с 90 г силикагеля, которая была предварительно кондиционирована этилацетатом. Колонка была элюирована этилацетатом. Идентичные фракции чистого продукта были объединены и сконцентрированы in vacuo. Остаток был перемешан с эфиром и выпарен in vacuo, что дало 1 (0.288 г, 60%) в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР показал чистый желаемый продукт, загрязненный следами остаточного дихлорметана и этилацетата. Анализ ВЭЖХ показал, что продукт является чистым на 95% (t_R=5.01 мин, Условие С), загрязненным на 3% веществом 2 (t_R=5.33 мин, Условие С).

Приблизительно одна половина (0.150 г) этого материала была перенесена без дальнейшей очистки в синтез соединения 2. Остаток материала был растворен в минимальном количестве пиридина. К реакции были прибавлен уксусный ангидрид (5 мкл, 0.050 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакция была сконцентрирована in vacuo. Остаток был перемешан с толуолом и сконцентрирован in vacuo. Этот процесс был повторен несколько раз. Остаток был растворен в дихлорметане. К бесцветному раствору был прибавлен силикагель, а суспензия была сконцентрирована in vacuo. Остаток был помещен на верх картриджа с 40 г силикагеля, который был предварительно кондиционирован 10/0.25 дихлорметаном/этанолом. Колонка была элюирована той же самой системой растворителя. Одинаковые фракции чистого продукта были объединены и сконцентрированы in vacuo. Остаток был растворен в дихлорметане и сконцентрирован in vacuo до белого твердого вещества. Остаток был перемешан с эфиром, сконцентрирован in vacuo и осушен при 80°C в течение ночи в вакууме, что дало 1 (0.105 г, 22%) в виде белого твердого вещества: т.п.=167.3-169.3°С. ВЭЖХ t_R=5.01 мин (98%, Условие С). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.01 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.65 (td, J=2,8 Гц, 1H), 7.42 (td, J=1,8 Hz, 1Н), 7.29 (dd, J=1,8 Гц, 1Н), 2.86 (s, 3Н), 2.23 (s, 3H). MC (ESI+) m/z 347.1 (M+Na)+, 325.1 (M+H)+. MC (ESI-) m/z 323.1 (M-H)-.

1.5.1.8 2-Гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (2)

В раствор 1 (0.150 г, 0.425 ммоль) и ТГФ (11 мл) была прибавлена 2М HCl (16 мл). Реакция была нагрета с обратным холодильником. После нагрева с обратным холодильником в течение 2 ч реакция была оставлена охлаждаться до комнатной температуры. При стоянии образовывалось твердое вещество. Реакция была охлаждена в ледяной бане. Холодная суспензия была профильтрована. Фильтровальная подушка была промыта водой. Фильтрат был сконцентрирован in vacuo. Остаток был суспендирован в воде, профильтрован и объединен с исходной фильтровальной подушкой. Объединенные твердые вещества были перемешаны со смесью теплого метанола и ТГФ, добавляя все больше ТГФ до тех пор, пока смесь не стала гомогенной. Гомогенный раствор был сконцентрирован in vacuo. Белый остаток был суспендирован в метаноле и сконцентрирован in vacuo более четырех раз. Белый остаток был перемешан с эфиром, профильтрован, а фильтровальная подушка была осушена над потоком азота, что дало 2 (0.095 г, 79%) в виде белого твердого вещества: mp=240°C (в покое, начинает темнеть, затем плавится при 260-261°C). ВЭЖХ t_R=5.33 мин (100%, Условие С). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (br. s, 1Н), 11.69 (br. s, 1H), 7.98 (dd, J=2, 8 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). MC (ESI+) m/z 305.1 (M+Na)+, 283.1 (M+H)+, p MC(ESI-) m/z 281.2 (M-H)-.

1.5.2 Общие процедуры синтеза 4-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамида (4) и 3-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил] бензамида (6)

Соединения 4-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамида (4) и 3-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил] бензамида (6), могут быть приготовлены в соответствии со следующей общей схемой синтеза:

1.5.2.1 Синтез 4-(хлоркарбонил)фенил ацетата (510)

Тионил хлорид (11.1 мл, 15.3 ммоль) был прибавлен к 4-ацетоксибензойной кислоте (2.50 г, 13.9 ммоль), и реакция была нагрета с обратным холодильником. После нагрева в течение 3.5 часов реакция была охлаждена и сконцентрирована in vacuo, что дало бесцветное масло. К остатку был добавлен толуол, а смесь была сконцентрирована in vacuo для удаления любого остаточного тионил хлорида. Этот процесс был повторен еще дважды, что дало 510 (2.54 г, 92%) в виде бесцветного масла. Этот материал был использован на следующем этапе без дополнительной очистки.

Данные для 510: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.18 (d, J=8.9 Гц, 2 Н). 7.29 (d, J=8.9 Гц, 2 Н), 2.36 (s, 3 Н) ppm.

1.5.2.2 Синтез 3-(хлоркарбонил)фенил ацетата (511)

Используя приведенную выше процедуру, реакция с тионил хлоридом (11.1 мл, 15.3 ммоль) и 3-ацетоксибензойной кислотой (2.50 г, 13.9 ммоль) дала 511 (2.72 г, 99%) в виде бесцветного масла. Этот материал был использован на следующем этапе без дополнительной очистки.

Данные для 511: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₂) δ 8.03 (ddd, J=8, 2. 1 Гц, 1 Н), 7.87 (t, J=2 Гц, 1 Н), 7.52-7.60 (m, 1 Н), 7.46 (ddd, J=8, 2, 1 Гц, 1 Н), 2.37 (s, 3 Н) ppm.

1.5.2.3 Синтез 4-{[4-(метилтио)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (512)

В раствор 510 (0.815 г, 4.10 ммоль) и сухой ТГФ (20.0 мл) был прибавлен раствор триэтиламина (0.572 мл, 4.10 ммоль) и сухой ТГФ (5.00 мл), вслед за этим - раствор 508 (0.500 г, 3.42 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (15.0 мл). Реакция была перемешана при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакция была сконцентрирована in vacuo. Остаток был разделен между насыщенным водным натрий бикарбонатом и дихлорметаном. Слой дихлорметана был промыт второй раз насыщенным раствором натрий бикарбоната, а затем дважды - водн. 1 M HCl. Слой дихлорметана был осушен над безводным магний сульфатом и сконцентрирован in vacuo, что дало неочищенный 512 (1.15 г, >100%) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт был суспендирован в диэтилэфире, перемешан и профильтрован. Подушка фильтра была несколько раз промыта эфиром и осушена in vacuo, что дало 512 (0.692 г, 63%) в виде светлокоричневого твердого вещества.

Данные для 512: т.п.=185.7-188.7°C; ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.8 (s, 1 Н), 8.14 (d, J=8.9 Гц, 2 Н), 7.32 (d, J=8.9 Гц, 2 Н), 6.89 (s, 1 Н), 2.50 (s, 3 Н), 2.31 (s, 3 Н) ppm; MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 100.1 (37), 122.2 (98.3), 163.2 (49), 309.2 (100), 331.2 (29) m/z. MC (ESI-) m/z (относит, интенсивность): 111.0 (16), 203.2 (31), 307.2 (100).

1.5.2.4 Синтез 3-{[4-(метилтио)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил} фенил ацетата (513)

В раствор 511 (0.815 г, 4.10 ммоль) и сухой ТГФ (25.0 мл) был прибавлен триэтиламин (0.572 мл, 4.10 ммоль), вслед за этим - раствор 508 (0.500 г, 3.42 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10.0 мл). Реакция была перемешана при комнатной температуре.

После перемешивания в течение ночи, реакция была сконцентрирована in vacuo. Раствор был разбавлен в этилацетате и однократно промыт водой, три раза - насыщенным водным раствором натрий бикарбоната и однократно - соляным раствором. Раствор в этилацетате был осушен над безводным натрий сульфатом и сконцентрирован in vacuo, что дало неочищенный 513 (1.28 г, >100%) в виде красной пены. Неочищенный продукт был растворен в дихлорметане. К раствору в дихлорметане был прибавлен силикагель, а суспензия была сконцентрирована in vacuo. Остаток был помещен на верх катриджа с 90 г силикагеля и элюирован вниз по колонке, используя раствор 20% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции основного продукта были объединены и сконцентрированы in vacuo, что дало 513 (0.614 г, 58%) в виде желто-коричневого твердого вещества. Этот материал был использован на следующем этапе без дальнейшей очистки.

Данные для 513: ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12.8 (s, 1 H), 8.01 (d, J=8 Гц, 1 Н), 7.87 (t, J=1 Гц, 1 H), 7.60 (t, J=8 Гц, 1 H), 7.42 (ddd, J=8, 2, 1 Гц, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) ppm.

1.5.2.5 Синтез 4-{[4-(метилсульфинил)-1.3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (3)

Используя процедуру с Oxone®, как описано в разделе 1.5.1.7 для синтеза соединения (1), раствор Oxone® (3.68 г, 6.00 ммоль) разбавляется в минимальном количестве воды (30.0 мл) и прибавляется к холодному (0°С) раствору 512 (0.63 г, 2.0 ммоль), разбавленному в минимальном количестве метанола (200 мг). Обработка и очистка флэш-хроматографией предоставляет 3 в виде желтоватого твердого вещества.

1.5.2.6 Синтез 3-{[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (5)

Используя приведенную выше процедуру для соединения (3), 513 (0.61 г, 2.0 ммоль) дает неочищенный 5 в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт перемешивается в диэтилэфире (30 мл) в течение 30 минут, фильтруется и осушается на воздухе, что дает 5 в виде белого твердого вещества.

1.5.2.7 Синтез 4-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамида (4)

[0001] 2 М хлорной кислоты (3.0 мл) прибавляется к суспензии 3 (0.12 г, 0.33 ммоль) в тетрагидрофуране (3.0 мл), а результирующая суспензия нагревается с обратным холодильником. При нагревании эта реакция становится гомогенной. После нагревания с обратным холодильником в течение 1.5 ч, реакция остается охлаждаться до комнатной температуры, а затем разделяется между диэтиловым эфиром и водой. Эфировый слой промывается водой, насыщенным водным натрий бикарбонатом и соляным раствором. Эфировый слой осушается безводным натрий сульфатом и концентрируется in vacuo. Остаток растирается с этилацетатом, растворитель удаляется под потоком азота, а результирующее твердое вещество осушается in vacuo при 55°C, что дает 4 в виде светложелтого твердого вещества.

1.5.2.8 Синтез 3-гидрокси-N-[4-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамида (6)

Используя приведенную выше процедуру для примера 4, соединение 5 (0.34 г, 1.0 ммоль) разбавляется в тетрагидрофуране (10 мл) и 2 М хлорной кислоты (10 мл) и дает 6 в виде твердого вещества после того, как Эфировый слой был сконцентрирован in vacuo.

1.5.3 Общие процедуры синтеза 4-гидрокси-N-[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2- ил]бензамида (9) и 3-гидрокси-N-[5-(метилфульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамида (10)

Соединения 4-гидрокси-N-[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (9) и 3-гидрокси-N-[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (10) могут быть изготовлены в соответствии со следующей общей схемой синтеза:

1.5.3.1 Синтез 5-(метилтио)-1,3-тиазол-2-амина (514)

Раствор натрий тиометоксида (1.09 г, 14.8 ммоль), разжиженный в метаноле (18.0 мл) был прибавлен к суспензии 2-амино-5-бромтиазол моногидробромида 505 (2.50 г, 14.0 ммоль) в безводном этаноле (18.0 мл) в течение 5 минут. Реакция стала гомогенной. К реакции был прибавлен второй раствор натрий тиометоксида (1.09 г, 14.8 ммоль), разжиженный в метаноле (12.0 мл). Эта реакция была нагрета до 45°C в течение 40 минут, а затем нагрев был прекращен и реакция была оставлена для перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, когда тонкослойная хроматография (1:1 EtOAc/Гексан) показала, что большинство исходного материала израсходовалось, совместно с образованием нового продукта. К реакции был прибавлен дополнительный натрий тиометоксид (0.20 г, 2.85 ммоль) и реакция была снова нагрета до 50°C. После прогрева в течение 2 часов, реакция была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована in vacuo. Остаток был растворен в дихлорметане и три раза промыт водой, один раз - соляным раствором, осушен над безводным натрий сульфатом и сконцентрирован in vacuo, что дало 514 (1.12 г, 55%) в виде оранжевого твердого вещества.

Данные для 514: ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.20 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 2.29 (s, 3 H) ppm.

1.5.3.2 Синтез 4-{[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (515)

[0002] Следуя процедуре синтеза примера 512, промежуточный 510 (0.815 г, 4.10 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (25.0 мл), триэтиламине (0.572 мл, 4.10 ммоль), и 514 (0.500 г, 3.42 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10.0 мл), дает 515 (0.887 г, 84%) в виде желто-коричневого твердого вещества.

[0003] Данные для 514: т.п.=193.3-195.5°C; ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12.8 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J=8.71 Гц, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.71 Гц, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H) ppm; MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 121.0 (100), 163.2 (48), 309.2 (34) m/z. MC (ESI-) m/z (относит, интенсивность): 292.2 (100), 307.3 (48).

1.5.3.3 Синтез 3-{[5-(метилсульфанил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (516)

[0004] Следуя процедуре синтеза примера 513, промежуточный 511 (0.815 г, 4.10 ммоль), разбавленный в сухом ТГФ (25.0 мл), триэтиламин (0.572 мл, 4.10 ммоль), и 514 (0.500 г, 3.42 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10.0 мл, дает 516 (0.681 г, 65%) в виде желто-коричневого твердого вещества.

[0005] Данные для 516: т.п.=135.2-136.2°C; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.8 (s, 1 H), 7.96-8.03 (m, 1 H), 7.86 (t, J=2 Гц, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 7.43 (ddd, J=8, 2, 1 Гц, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) ppm; MC (ESI+) m/z (относит, интенсивность): 121.0 (40), 163.2 (100), 309.2 (85), 331.2 (11) m/z; MC (ESI-) m/z (относит, интенсивность): 292.3 (100), 307.3 (49).

1.5.3.4 Синтез 4-{[5-(метилсульфинил)-1.3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (7)

[0006] Используя процедуру с Oxone®, как описано в разделе 1.5.1.7 для синтеза соединения (1), 515 (0.841 г, 2.73 ммоль) дает неочищенный 7. Неочищенный продукт перемешивается с хлороформом (50 мл), а суспензия профильтровывается. Подушка однократно промывается хлороформом и осушается на воздухе, что дает чистый 7 (0.35 г) в виде белого твердого вещества.

1.5.3.5 Синтез 3-{[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамоил}фенил ацетата (8)

Раствор m-хлорпербензойной кислоты (0.458 г, 2.04 ммоль, максимум 77%) разжижается в дихлорметане (8.0 мл) и прибавляется по каплям в течение 15 минут к раствору 516 (0.630 г, 2.04 ммоль), разжиженному в дихлорметане (25.0 ил). Эта реакция перемешивается при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем реакция разделяется между дихлорметаном и насыщенным водным натрий тиосульфатом. Органический слой снова промывается насыщенным водным натрий тиосульфатом, дважды - насыщенным водным натрий бикарбонатом и однократно - соляным раствором. Слой дихлорметана осушается на магний сульфатом и концентрируется in vacuo, что дает неочищенный 8 (0.704 г, >100%), который загрязнен следами остаточной 3-хлорбензойной кислоты. Неочищенный продукт снова разжижается в этилацетате и три раза промывается насыщенным водным натрий бикарбонатом, осушается с использованием магний сульфата и концентрируется in vacuo, что дает желто-коричневое твердое вещество. Остаток разжижается в ТГФ, а светло-коричневый раствор профильтровывается через вставку магнесоля. Подушка фильтра хорошо промывается ТГФ, а бесцветный фильтрат концентрируется in vacuo, что дает 8 в виде белого твердого вещества.

[0007] 1.5.3.6 Синтез 4-гидрокси-N-[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (9)

2 М хлорной кислоты (45.0 мл) прибавляется к суспензии 7 (0.439 г, 1.32 ммоль) в тетрагидрофуране (20.0 мл), и суспензия нагревается с обратным холодильником. При нагревании эта реакция становится гомогенной. После нагрева с обратным холодильником в течение 4 часов реакция оставляется охлаждаться до комнатной температуры, и в течение ночи остается при комнатной температуре, перед тем как реакция профильтровывается. Подушка фильтра промывается водой, затем осушается in vacuo при 70°C, что дает 9 в виде белого кристаллического твердого вещества.

1.5.3.7 Синтез 3-гидрокси-N-[5-(метилсульфинил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид (10)

2 М хлорной кислоты (40.0 мл) прибавляется к суспензии 8 (0.370 г, 1.13 ммоль) в тетрагидрофуране (17.0 мл), и реакция нагревается с обратным холодильником. После нагрева реакция становится гомогенной. После нагрева с обратным холодильником в течение 4 часов реакция остается охлаждаться до комнатной температуры и концентрируется in vacuo. Остаток суспендируется в воде и профильтровывается. Подушка фильтра промывается водой, осушается воздухом, а затем повторно разжижается минимальным количеством теплого ТГФ. К раствору в теплом ТГФ добавляется вода до тех пор, пока раствор не станет мутным, а результирующая смесь остается охлаждаться до комнатной температуры. Прибавляется дополнительная вода, и при стоянии образуется белое твердое вещество. Кристаллический продукт фильтруется, а подушка фильтра промывается водой и осушается in vacuo при 70°C и дает 10 в виде белого кристаллического твердого вещества.

1.5.4 Синтез 2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид (12)

Это соединение, 2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид (12), может быть изготовлено в соответствии со следующей схемой синтеза:

1.5.4.1 Альтернативный синтез 5-(метилтио)тиазол-2-амина (514)

Раствор брома (1.9 мл, 37.1 ммоль, 1.01 эквив.) и диоксана (0.1 см³, 0.3 экв.) в ДХМ (20 мл) был по каплям прибавлен к перемешанному раствору (метилтио)ацетальдегид диметил ацеталя (5.00 г, 36.7 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (80 мл) при 0°C в течение трех часов. Эта смесь была оставлена нагреваться до комнатной температуры и была перемешана при этой температуре в течение 30 минут, пока анализ ЯМР не выявил исчезновение исходного материала. ДХМ был удален в условиях vacuo. Неочищенный бромид 517 был растворен в ТГФ (50 мл), вслед за чем был прибавлен раствор тиомочевины (5.58 г, 2.0 экв.) в ТГФ (100 мл) и вода (20 мл). Раствор был нагрет с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель был удален в условиях vacuo, а неочищенный продукт был трехкратно экстрагирован EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои были промыты соляным раствором и осушены над безводным MgSO₄. Очистка продукта через колоночную флэш-хроматографию дала требуемый продукт, 2-амино-5-метилтиотиазол 514 (1.35 г, выход 25.2%), в виде коричневого твердого вещества.

Данные для 514: ТСХ (силикагель) R_f=0.2 (1:1, Hex:EtOAc); ¹H-ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 2.35 (3Н, s, СН₃), 5.46 (2Н, s, NH₂), 7.06 (1H, s, CH); ¹H (ДМСО-d, 400 МГц), 2.29 (3Н, s, СН₃), 6.96 (1H, s, CH), 7.16 (2Н, s, NH₂); ¹³С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d), 22.6, 115.8, 144.9, 171.8; m/z (CI+H)⁺ 147; HRMS (масс-спектрометр высокого разрешения), поиск ведется по, m/z 147.00540, C₄H₇N₂S₂ (МН⁺) требует m/z, 147.00507 (+2.4 ppm).

1.5.4.2 Синтез 2-(5-(метилтио)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетата (518)

Под азотом раствор ацетилсалицилоил хлорида (1.24 г, 6.20 ммоль, 1.3 эквив.) в ТГФ (40 мл) был прибавлен к перемешанному раствору 5-(метилтио)тиазол-2-амина 514 (700.0 мг, 4.79 ммоль, 1.0 эквив.) в сухом ТГФ (5 мл). Вслед за этим был прибавлен триэтиламин (0.67 мл, 4.79 ммоль, 1.0 эквив.). Реакционная смесь была перемешана при комнатной температуре и проконтролирована с использованием ТСХ. Спустя два часа реакция была профильтрована через порошковую воронку, а растворитель был удален in vacuo. Неочищенный продукт был растворен в EtOAc (150 мл) и дважды промыт, каждый раз растворами 1М HCl и насыщенного водного натрий бикарбоната. Органическая фракция была осушена над MgSO₄ совместно с удалением растворителя. Колоночная флэш-хроматография показала чистый продукт 518 (1.450 г, 98%) в виде твердого вещества.

Данные для 518: т.п.=145-147°C; ТСХ (силикагель) R_f=0.36 (Hex:EtOAc, 1:1); ¹Н-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц), 2.23 (3Н, s, СН₃), 2.47 (3Н, s, СН₃), 7.28 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Гц, ArH), 7.41 (1H, td, J=1.0, 7.6 Гц, ArH), 7.56 (1H, s, CH), 7.63 (1H, td, J=1.7, 8.0 Гц, ArH), 7.78 (1H, dd, J=1.7, 7.6 Гц, ArH), 12.70 (1H, s, NH); ¹³С-ЯМР (ДМСО-d, 100 МГц), 21.1, 22.0, 123.7, 124.6, 126.2, 126.9, 130.0, 133.1, 141.6, 148.9, 160.0, 164.5, 169.2; m/z (CI) 309 (MH⁺); HRMS, основа 309.03654, C₁₃H₁₃N₂O₃S₂ требует 309.03677, (-0.8 ppm).

1.5.4.3 Синтез 2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетата (11)

[0008] Используя процедуру с Oxone®, как описано в разделе 1.5.1.7 для синтеза соединения (1), 518 (1.1 г, 3.57 ммоль), дает 11 в виде белого твердого вещества.

1.5.4.4 Синтез 2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамида (12)

Раствор 11 (1.0 г, 3.1 ммоль) разбавляется в ТГФ (20 мл) и добавляется при перемешивании к 2М HCl (100 мл). Реакция нагревается с обратным холодильником в течение одного часа и оставляется охлаждаться при перемешивании в течение одного часа. Продукт профильтровывается с использованием порошковой стеклянной воронки, промывается дистиллированной водой и ТГФ и осушается в высоком вакууме, что дает 12 в виде бесцветного твердого вещества.

Хотя вышеизложенное относится к определенным предпочтительным примерам осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается таким образом. Может случиться так, что рядовыми специалистами в этой области могут быть предложены различные модификации раскрытых примеров осуществления, и что такие модификации предполагается рассматривать, как находящиеся в объеме настоящего изобретения.

Все публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в этой спецификации, полностью введены здесь ссылкам.

2. Результаты антивирусных испытаний

Применительно к генотипу G2a было показано, что NTZ, используемый в качестве эталонного ингибитора, и соединение 2 ингибируют репликацию J6/JFH-1HCV при тестовой концентрации в 1 мкМ. При 1 мкМ относительная активность соединения 2 была оценена как 95% от NTZ, хотя относительная потенциальная возможность соединения 2 при 0.1 мкМ оценивалась как 88% от NTZ. Ни то, ни другое из этих соединений не показало цитотоксический эффект, когда испытывались, как описано здесь, в клетках Huh 7.5. Базируясь на данных анализа с использованием клеток репликонов G1b и G1a (Таблица 2), наблюдаемая потенциальная возможность соединения 2 в пробе инфекции G2a была совершенно неожиданной и предполагается, что это почти равносильно NTZ при данных тестовых концентрациях.

Таблица 2 представляет данные испытаний с применением первичных и вторичных клеток репликонов HCV, используя шесть эталонных соединений: NTZ, TIZ, RM5014, RM5015, RM4863, и RM4864 в сравнении с новыми метилсульфинил тиазолидами 1 (RM-5010) и 2 (RM-5011).

Изобретение относится к применению соединения структурной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции вируса гепатита С в субъекте, при этом R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-; R₂-R₅ являются водородом; при этом один из R₆ или R₇ является водородом, а другой является (С₁-С₆)-алкилсульфинилом; при этом Q является R₈ и R₈ выбирается из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₁₂)-алкила. Также соединение формулы (I) предназначено для производства лекарственного средства для лечения субъекта, подверженного инфекции вируса гепатита С. Технический результат - применение для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С алкилсульфинилзамещенных тиазолидов. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Применение соединения структурной формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции вируса гепатита С в субъекте, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-; R₂-R₅ являются водородом;
при этом один из R₆ или R₇ является водородом, а другой является (С₁-С₆)-алкилсульфинилом;
при этом Q является R₈ и R₈ выбирается из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₁₂)-алкила.

2. Применение соединения в соответствии с п. 1, отличающееся тем, что R₇ является водородом, a R₆ является (С₁-С₆)-алкилсульфинилом.

3. Применение соединения в соответствии с п. 2, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, при этом Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, сек-бутила, трет-бутила и 2,3-диметилбутан-2-ила.

4. Применение соединения в соответствии с п. 3, отличающееся тем, что R₆ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила и изопропилсульфинила.

5. Применение соединения в соответствии с п. 4, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, при этом R₈ выбирается из группы, состоящей из метила и этила.

6. Применение соединения в соответствии с п. 5, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, при этом R₈ является метилом, а R₆ является метилсульфинилом.

7. Применение соединения в соответствии с п. 1, отличающееся тем, что
R₆ является водородом, R₇ является (С₁-С₆)-алкилсульфинилом.

8. Применение соединения в соответствии с п. 7, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, при этом Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, сек-бутила, трет-бутила и 2,3-диметилбутан-2-ила.

9. Применение соединения в соответствии с п. 8, отличающееся тем, что R₇ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила и изопропилсульфинила.

10. Применение соединения в соответствии с п. 4, отличающееся тем, что R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, при этом R₈ выбирается из группы, состоящей из метила и этила.

11. Применение соединения в соответствии с п. 5, отличающееся тем, что R¹ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, при этом R₈ является метилом, а R₇ является метилсульфинилом.

12. Применение соединения в соответствии с п. 1, отличающееся тем, что соединение выбирается из

; и

13. Применение соединения в соответствии с п. 1, отличающееся тем, что соединение выбирается из
;;
; и .

14. Применение соединения в соответствии с п. 1, отличающееся тем, что соль выбирается из группы, состоящей из ацетата, адипата, альгината, аспартата, бензоата, бензолсульфоната, бисульфата, бутирата, цитрата, камфарата, камфарсульфоната, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этансульфоната, фумарата, глюкогептаноата, глицерофосфата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактата, малеата, метансульфоната, 2-нафталенсульфоната, никотината, оксалата, тиоцианата, тосилата, ундеканоата, лития, натрия, кальция, калия, алюминия, аммония, тетраэтиламмония, тетраметиламмония, N-метилморфолина.

15. Применение соединения в соответствии с п. 1, отличающееся тем, что соединение находится в фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Применение соединения в соответствии с п. 1, отличающееся тем, что субъектом является человек.

17. Применение соединения в соответствии с любым из пп. с 1 по 16 для производства лекарственного средства для лечения субъекта, подверженного инфекции вируса гепатита С.