АМИНОТИАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛИНЗАВИСИМЫХ КИНАЗ Российский патент 2003 года по МПК C07D417/12 A61K31/427 A61P35/00 A61P9/00 C07D417/12 C07D277/00 C07D263/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Те

Изобретение относится к новым производным аминотиазола формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает гетероарил, выбранный из оксазолила, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, карбамоила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси; или бензоксазола; R₄ обозначает водород; СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкилоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, амино, циано или нафтилом и т.д.; или СОО-алкил; СОО-циклоалкил; СОО-фенил; СОО-алкил-фенил; SO₂-алкил; SO₂-фенил; С(NCN)NH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном; R₅ обозначает водород; m обозначает целое число от 0 до 2; n равно 0. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая соединение формулы I, фармацевтически приемлемый носитель и противораковый агент. Способ ингибирования циклинзависимых киназ, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I. Технический результат - получение новых производных изотиазолкарбоновой кислоты. 17 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединения аминотиазола формулы

и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород, фтор или низший алкил;
R₃ обозначает гетероарил, выбранный из оксазолила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, карбамоила, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси; или бензоксазола;
R₄ обозначает водород, СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, амино, пиано или нафтилом; СО-алкил-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, пирролил, пиридинил, имидазолил, пирролидинил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил; СО-алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-циклоалкил, CONH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, карбамоилом, амино; CONH-алкил-циклоалкил; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси; CONH-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридинил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, хинолинил, бензотиазолил; CONH-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, индолил; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- или O-содержащее кольцо; или СОО-алкил; СОО-циклоалкил; СОО-фенил; СОО-алкил-фенил; или SО₂-алкил; SО₂-фенил; С(NСN)NН-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном;
R₅ обозначает водород;
m обозначает целое число от 0 до 2;
n равно 1. 2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает водород, СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, амино, циано или нафтилом; СО-алкил-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, пирролил, пиридинил, имидазолил, пирролидинил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил; СО-алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, ппримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-алкил, где алклл необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-циклоалкил, CONH-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, карбамоилом, амино; CONH-алкил-циклоалкил; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси; CONH-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридинил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, хинолинил, бензотиазолил; CONH-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, индолил; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- или O-содержащее кольцо; или СОО-алкил; СОО-циклоалкил; СОО-фенил; СОО-алкил-фенил; или SO₂-алкил; SО₂-фенил; С(NСN)NН-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном;
R₅ обозначает водород;
R₇ и R₈ независимо обозначают водород, низший алкил;
m обозначает целое число от 0 до 2;
n равно 1. 3. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ и R₈ обозначают водород;
m равно 0;
n равно 1. 4. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ и R₈ обозначают алкил;
m равно 0;
n равно 1. 5. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ обозначает водород;
R₈ обозначает алкил;
m равно 0;
n равно 1. 6. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ обозначают независимо водород, фтор или низший алкил; R₃ обозначает

где Y обозначает кислород;
R₄ обозначает СО-алкил, который может быть необязательно замещен галогеном, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилокси, амино, карбамоилом; СО-циклоалкил; СО-алкил-арил, где арил представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, гидрокси, карбокси, трифторметилом, амино или нафтилом; СО-алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил; СО-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое азотсодержащее кольцо; CONH-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное неароматическое N- и O-содержащее кольцо; CONH-алкил, где алкил необязательно может быть замещен алкокси, гидрокси; CONH-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, алкокси, и CONH-циклоалкил;
R₅ обозначает водород;
R₇ обозначает алкил;
R₈ обозначает водород;
m равно 0;
n равно 1. 7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой
N-[5-[[(5-этил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид;
N-[5-[[(5-этил-2-oкcaзoлил)мeтил] тиo] -2-тиaзoлил] бeнзaмид;
N-[5-[[(5-этил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] бензолсульфонамид;
N-[5-[[(4,5-диметил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид;
N-[5-[[(5-трет. бутил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид;
N-[5-[[(5-трет. бутил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] триметилацетамид;
N-[5-[[(4-этил-2-оксазолил)метил] тио] -2-тиазолил] ацетамид; или их фармацевтически приемлемую соль. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая производное тиазола и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве производного тиазола соединение по п. 1. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора протеинкиназы, содержащая производное тиазола, фармацевтически приемлемый носитель и противораковый агент, отличающаяся тем, что содержит в качестве производного тиазола соединение по п. 1 в виде фиксированной дозированной формы. 10. Фармацевтическая композиция по п. 8, содержащая соединение по п. 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, используемая в сочетании с противораковым лечением или в сочетании с противораковым агентом, вводимым последовательно. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что указанное сочетание, включающее указанное соединение по п. 1 и указанный фармацевтически приемлемый носитель, вводится до применения противоракового лечения или противоракового агента. 12. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанное сочетание, включающее указанное соединение по п. 1 и указанный фармацевтически приемлемый носитель, вводится после проведения противоракового лечения или после введения противоракового агента. 13. Способ ингибирования протеинкиназ, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 14. Способ ингибирования циклинзависимых киназ, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 15. Способ ингибирования cdc2 (cdk1), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 16. Способ ингибирования cdk2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 17. Способ ингибирования cdk3, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 18. Способ ингибирования cdk4, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 19. Способ ингибирования cdk5, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 20. Способ ингибирования cdk6, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 21. Способ ингибирования cdk7, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 22. Способ ингибирования cdk8, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1. 23. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 8. 24. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 8. 25. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 9. 26. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 10.