СПОСОБ БРАХИТЕРАПИИ ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2017 года по МПК A61N5/10 A61M25/01 A61M36/12 A61K51/00 A61P35/00 A61B1/07 

Изобретение относится к онкологии, урологии, радиологии, а именно к способам регистрации аутофлюоресценции тканей с целью более эффективного проведения низкодозной брахитерапии локализованных форм злокачественных новообразований предстательной железы.

Рак предстательной железы - одна из важнейших проблем онкоурологии. В начале XXI века злокачественные новообразования данной локализации стояли в ряду самых распространенных болезней среди мужского населения большинства стран мира. В структуре онкологических заболеваний ряда стран рак предстательной железы уверенно занимает 2-3 место после рака легких и желудка. Распространенность рака данной локализации в России в 2014 г. составила 116,4 на 100 тысяч населения. В силу развития скрининговых программ и внедрения в повседневную практику онкомаркеров, опухоли стали выявляться па ранних стадиях развития. Такие образования характеризуются компактной локализацией, отсутствием распространения на окружающие ткани и поражения лимфатических узлов, не имеют отдаленных метастазов (Т1-2N0M0). Удельный вес больных раком предстательной железы I-11 стадии с впервые в жизни установленным диагнозом составляет 52,5%. Летальность больных в течение года с момента установления данного диагноза в 2014 г. - 9.7%. Перечисленные факты (значительная заболеваемость, относительно высокая выявляемость опухоли на ранних стадиях, высокая летальность) свидетельствуют о необходимости усовершенствования методик лечения начальных стадий рака предстательной железы.

В настоящее время хирургическое лечение локализованного рака предстательной железы (Т1-Т2) и органосохраняющие методы воздействия являются альтернативными. Все же, радикальная простатэктомия традиционно остается основным видом лечения данных больных. Чаще всего используется позадилонная простатэктомия, что связано с возможностью выполнить тазовую лимфаденэктомию из данного доступа до удаления предстательной железы, с меньшими трудностями мобилизировать сосудисто-нервный пучок и, следовательно, сохранить потенцию у большинства больных. Этапами оперативного вмешательства являются тазовая лимфодиссекция, мобилизация предстательной железы, перевязка и пересечение дорзального венозного комплекса, пересечение уретры и мобилизация задней поверхности предстательной железы, выделение семенных пузырьков и ампул семявыносящих протоков, отсечение шейки мочевого пузыря. После удаления препарата, состоящего из простаты, семенных пузырьков и культей семявыносящих протоков, проводится тщательный гемостаз. Шейка мочевого пузыря ушивается по типу «ракетки» до диаметра, пропускающего кончик указательного пальца. Далее выполняют наложение везикоуретрального анастомоза. (И.Г. Русаков, А.А. Теплов, Б.Я. Алексеев «Операции при опухолях органов мочеполовой системы», Атлас онкологических операций, под ред. В.И. Чиссова, Α.X. Трахтенберга, А.И. Пачеса, М: ГЭОТАР-Медиа, 2008, стр. 538-545).

Недостатками данного метода являются органоуносящий характер лечения, частая мочеполовая дисфункция в послеоперационном и отдаленном периодах, а также риски, связанные с проведением наркоза, длительным пребыванием больного в стационаре.

В качестве органосохраняющего лечения уже в течение полувека используется дистанционная лучевая терапия локализованного рака предстательной железы. Мишенью радиационного воздействия является сама предстательная железа, реже - семенные пузырьки и лимфатические узлы. Важным моментом планирования является топометрическая подготовка, которая выполняется с помощью симулятора, компьютерного томографа, что позволяет наиболее точно определить границы органа и соотношение с соседними структурами. В настоящее время используется методика 4- или 3-польного облучения с суммарной очаговой дозой не менее 65-70 Гр в срок 6,5-7 нед. При хороших технических возможностях в некоторых центрах достигают суммарной очаговой дозы 74-76 Гр. (О.Б. Карякин «Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы» J. Practicaloncology, 2001, №2 (6), стр. 24-25).

Недостатками дистанционной лучевой терапии рака простаты являются длительность лечения (45-60 дней), развитие лучевых осложнений (цистит, простатит, ректит) в результате частичного подведения дозы на здоровые ткани.

В последнее десятилетие значительное распространение получила внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) локализованного рака предстательной железы. На данный момент принято выделять два варианта данного метода: высокодозная (High-Dose-Rate) и низкодозная (Low-Dose-Rate) брахитерапия.

Высокодозная (временная) брахитерапия рака простаты используется у больных с местнораспространенным опухолевым процессом в монорежиме, а также в сочетании с дистанционной лучевой терапией. Используют высокодозный препарат иридий-192 (Ir-192). Показаниями к проведению High-Dosc-Rate брахитерпии являются агрессивные опухоли простаты, стадии сТ2-Т3, показатели Глисона - 7 и выше, ПСА - выше 10 (группа больных раком предстательной железы промежуточного прогноза). На этапе планирования лечения с помощью компьютерных программ производят расчет эффективной дозы и времени экспозиции, а также координат положения источника излучения в теле пациента. Радиоизотоп находится внутри специальных устройств доставки (временных имплантатов, катетера, игл или аппликатора), которые размещают на определенное время в области опухолевой ткани. (A. Challapalli, Ε. Jones, С. Harvey, G.O. Hellawell, S.A. Mangar «High dose rate prostate brachytherapy: an overview of the rationale, experience and emerging applications in the treatment of prostate cancer» The British Journal of Radiology, 2012 Nov; 85(1): p. 18-27).

Самым близким к заявляемому способу (прототип) является Low-Dose-Rate (постоянная) брахитерапия. Способ включает использование двух радионуклидов (радиоизотопов): йод-125 (I-125) и палладий-103 (Pd-103), находящихся в специальной титановой капсуле (микрокапсула или «зерно» (от англ. seed - семя)). Средняя энергия, высвобождаемая при распаде I-125, составляет 0,028 МэВ. Период полураспада этого радионуклида - 60 дней. I-125, как правило, используют у больных с высоко- и среднедифференцированными опухолями (индекс Gleason составляет от 2 до 6), и при значениях PS А менее Юнг/мл (группа больных раком предстательной железы благоприятного прогноза). В случае монотерапии I-125 в предстательной железе удается достигнуть дозы 140-160 Гр (что в 2-3 раза выше, чем при дистанционной лучевой терапии). Палладий-103 чаще используется при низкодифференцированных опухолях, когда индекс Gleason составляет 7 и выше. Общая доза монотерапии при его использовании составляет 115 Гр, а при сочетании с дистанционной лучевой терапией - 70-90 Гр. Процедура проведения низкодозной брахитерапии занимает от 40 мин до 2 часов в зависимости от объема предстательной железы и анатомических особенностей пациента. Метод может быть применен у неоперабельных по соматической патологии больных. (S.A. Ivanov, A.D. Kaprin, K.N. Milenin, I.A. Albitsky, K.V. Ivancnko «Results of low-dose brachytherapy as radical treatment of prostate cancer». 2011, №5 (1), стр. 73-76).

Однако недостатком данного метода является невозможность на этапе планирования точной оценки границ опухолевоизмененных тканей, что ограничивается чувствительностью и специфичностью применяемых с этой целью инструментальных методов визуализации (УЗИ, MPT, КГ).

Задачей настоящего изобретения является непосредственное выявление очагов опухолевого роста в предстательной железе, точное определение их реального распространения с помощью аутофлюоресцентной диагностики с целью более целенаправленного и эффективного проведения низкодозной внутритканевой брахитерапии, с одновременным снижением уровня радиационного облучения, приходящегося на окружающие неизмененные ткани, снижение себестоимости лечения.

Использование данного изобретения в клинической практике создаст условия для подведения максимальной радиационной дозы непосредственно в опухолевый очаг, что позволит достичь роста показателей безрецидивной и общей выживаемости больных с локализованными формами рака предстательной железы, а также позволит существенно снизить воздействие на окружающие здоровые ткани, повышая тем самым качество жизни данной категории больных.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как при Low-Dose-Rate брахитерапии, в опухолевую ткань предстательной железы с помощью шаблона с отверстиями с шагом 5 мм чреспромежностным доступом имплантируют микрокапсулы с радионуклидом I-125.

Особенностью заявляемого способа является то, что перед имплантацией микрокапсул, через отверстия в шаблоне, в ткань предстательной железы вводят диагностический катетер для регистрации аутофлюоресценции, определяют границы опухолевоизмененных тканей и прицельно, с учетом данных флюоресцентной навигации, распределяют микрокапсулы с радионуклидом I-125.

Использование данного изобретения позволит увеличить эффективность проведения низкодозной брахитерапии злокачественных новообразований предстательной железы за счет возможности точного выявления очагов опухолевоизмененной ткани, прицельного введения в данные участки микрокапсул с радионуклидом I-125, минимизации радиоактивного воздействия на окружающие нормальные ткани.

Изобретение поясняется подробным описанием способа и клиническими примерами.

Способ осуществляется следующим образом.

На этапе планирования процедуры проводят специфическую лучевую диагностику с целью получения 3D-изображения предстательной железы (оценка размера и формы органа). Для этого используют УЗИ, КТ или МРТ.

Перед началом проведения низкодозной брахитерапии пациенту подготавливают толстую кишку посредством очистительной клизмы.

Во время проведения процедуры больной находится в положении лежа на спине с поднятыми, согнутыми и разведенными фиксированными ногами. Выполняется установка катетера для эпидуральной анестезии или проводят общий наркоз. Одновременно трансректально вводится и фиксируется ультразвуковой датчик.

На промежность устанавливают шаблон, представляющий собой жесткую матрицу с отверстиями с шагом 5 мм. Через эти отверстия в ткань предстательной железы вводят диагностический катетер, регистрирующий аутофлюоресценцию, и определяют наличие опухолевой ткани в предстательной железе. Далее посредством этого же шаблона с помощью игл осуществляют установку микрокапсул с радионуклидом I-125. Имплантацию микрокапсул в простату проводят с учетом планируемой дозировки облучения, количества микрокапсул, выявленных очагов аутофлюоресценции, характерной для опухолевой ткани. Когда все микрокапсулы уставлены в ткани простаты, иглы извлекают, оставляя микрокапсулы с радионуклидом I-125 в предстательной железе.

Процедура длится от 40 мин до 2 часов в зависимости от объема предстательной железы и анатомических особенностей пациента и может быть выполнена как в условиях стационара, так и амбулаторно.

Клинические примеры выполнения.

Клинический пример 1.

Пациент Α., 71 год, обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на повышение уровня ПСА до 12,6 нг/мл. Рост онкомаркера отмечает в течение последних 9 месяцев. Обращался в ГКБ но месту жительства, где по результатам мультифокальной биопсии предстательной железы была выявлена аденокарцинома.

По данным комплексного обследования: гистологическое исследование - аденокарцинома, 5 баллов но Глисопу (2+3); УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ТРУЗИ - простата увеличена в размерах 46,8×37×48,4 мм (объем 44 см³), с четким контуром, структура умеренно гетерогенная; узел гиперплазии размерами 42×27,5×34,8 мм, гетерогенной структуры; периферические области с обеих сторон, больше справа, умеренно гетерогенной структуры с множеством гипоэхогенных включений до 6-7 мм; семенные пузырьки симметричны, не расширены, размерами до 8 мм. При рентгенологическом исследовании грудной полости - очаговой патологии в легких не выявлено; при сцинтиграфии костей скелета - очаговой патологии нет. ПСА - 15,0 нг/мл. Был поставлен клинический диагноз: рак предстательной железы II стадия (cT2_aN0M0).

Учитывая локализованный характер опухолевого поражения, отсутствие распространения опухолевой ткани за капсулу предстательной железы и данных за отдаленное метастазирование, на консилиуме выработан план лечения: проведение брахитерапии рака предстательной железы с использованием радионуклида иод-125 с аутофлюоресцентной навигацией.

В условиях радиологической операционной под спинальной анестезией на первом этапе была проведена ультразвуковая волюметрия предстательной железы с помощью УЗ трансректального датчика с целью определения объема, конфигурации органа, построения 3D изображения с помощью программного обеспечения системы планирования. Затем на промежность был установлен шаблон, представляющий собой жесткую матрицу с отверстиями с шагом 5 мм. Через эти отверстия в ткань предстательной железы вводился волоконно-оптический диагностический катетер спектрометра LESA-01-BIOSPEC, регистрирующий аутофлюоресценцию. В правой доле предстательной железы выявлен 1 очаг опухолевой ткани размерами 8×23 мм. Под контролем рентгеновского и ультразвукового аппаратов с учетом данных аутофлюоресцентной диагностики пациенту с помощью 11 направляющих игл (расход - 13 игл) внедрена 21 гранула (расход - 30 гранул) радионуклида иод-125 (АО «ГНЦ РФ-ФЭИ», г. Обнинск) из расчета дозы 160 Гр на размер опухолевого очага. Активность источника на день внедрения 0,421 мКи; общая активность - 18,53 мКи. Вмешательство перенес удовлетворительно.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Мочеиспускание самостоятельное, диурез адекватный. Через 2 суток после проведения процедуры в удовлетворительном состоянии пациент выписан из стационара под наблюдение онкоуролога по месту жительства. При контрольном осмотре через 3 месяца - ПСА - 5,0 нг/мл; УЗИ органов брюшной полости, малого таза, ГРУЗИ - радиоактивные зерна находятся в предстательной железе; при рентгенографии органов грудной клетки - данных о наличии очаговой патологии не получено.

Клинический пример 2.

Пациент Б., 72 лет, по поводу повышения уровня ПСА до 8,0 нг/мл обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена, где был поставлен диагноз: рак предстательной железы II стадия (cT2_aN0M0). При сцинтиграфии костей скелета и рентгенографии костей таза - признаков метастатического поражения не выявлено. При рентгенологическом исследовании грудной полости от 16.10.07: очаговых и инфильтративных теней не выявлено. При УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ГРУЗИ - предстательная железа незначительно увеличена в размерах (объем 32 см³). Структура паренхимы неоднородная, в периферических отделах правой доли визуализируется зона пониженной эхогенности 16×14,4 мм, в толще визуализируются единичные кальцинаты до 3 мм. Наружный контур ровный, целостность капсулы сохранена. Семенные пузырьки до 6 мм. Гистологическое исследование - мелкоацинарная аденокарцинома, 5 баллов по Глисону (3+2).

На консилиуме с участием хирургов, радиологов, химиотерапевтов, с учетом локализованного характера опухолевого процесса принято решение о проведении данному больному низкодозной брахитерапии рака предстательной железы радионуклидом иод-125 с аутофлюоресцентной навигацией.

В радиологической операционной в условиях спинальной анестезии проведена ультразвуковая волюметрия предстательной железы с помощью УЗ трансректального датчика. На промежность был установлен шаблон, через отверстия которого в ткань предстательной железы вводился волоконно-оптический диагностический катетер спектрометра LESA-01-BIOSPEC, регистрирующий аутофлюоресценцию. В правой доле предстательной железы выявлено 2 очага опухолевой ткани, размерами 10×18 мм. Под контролем рентгеновского и ультразвукового аппаратов с учетом данных аутофлюоресцентной диагностики пациенту с помощью 14 направляющих игл (расход - 18 игл) внедрено 44 гранулы (расход - 50 гранул) радионуклида иод-125 (АО «ГНЦ РФ-ФЭИ», г. Обнинск) из расчета дозы 160 Гр на размер опухолевых очагов. Активность источника на день внедрения: 0,32 мКи; общая активность - 14,10 мКи. Пациент вмешательство перенес удовлетворительно.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Мочеиспускание самостоятельное, диурез адекватный. Через 3 суток после проведения процедуры в удовлетворительном состоянии пациент выписан из стационара под наблюдение онкоуролога по месту жительства. При контрольном осмотре через 3 месяца - ПСА - 3,0 нг/мл; УЗИ органов брюшной полости, малого таза, ГРУЗИ - радиоактивные зерна находятся в предстательной железе, явления уретрита 1 степени; при рентгенографии органов грудной клетки - без свежих очаговых и инфильтративных образований.

Клинический пример 3.

Пациент В., 59 лет. При плановом обследовании в ГКБ по месту жительства выявлено повышение ПСА до 15,0 мг/мл. Выполнена биопсия простаты, морфологически - аденокарцинома. Для дообследования и выработки тактики лечения обратился в МНИОИ им. П. А. Герцена. Поставлен клинический диагноз: Рак предстательной железы II стадия (cT2_cN0M0). Начата гормонотерапия в режиме МАБ в течение 3-х месяцев, далее продолжен прием андрокура. При контрольном обследовании: УЗИ, ТРУЗИ - простата не увеличена (объем 13 см3), с четким ровным контуром, структура диффузно изменена в обеих долях с понижением эхогенности, везикулы не расширены, симметричны, парапростатическая клетчатка не изменена, мочевой пузырь наполнен адекватно, стенка не утолщена, содержимое однородное анэхогенное. При рентгенологическом исследовании грудной полости - очаговой патологии в легких не выявлено. При сцинтиграфии костей скелета - признаки очагового поражения костей не выявлены. ПСА составил 1,2 нг/мл. Гистологическое заключение - мелкоацинарная аденокарцинома, 6 баллов по Глисону.

Учитывая локализованное расположение опухоли, интактность капсулы предстательной железы, а также отсутствие данных за отдаленное метастазирование, на консилиуме выработан план лечения: проведение брахитерапии рака предстательной железы радионуклидом иод-125 с аутофлюоресцентной навигацией.

В условиях радиологической операционной под спинальной анестезией на первом этапе была проведена ультразвуковая волюметрия предстательной железы с помощью УЗ трансректального датчика с целью определения объема, конфигурации органа, построения 3D изображения с помощью программного обеспечения системы планирования. Затем на промежность был установлен шаблон, представляющий собой жесткую матрицу с отверстиями с шагом 5 мм. Через эти отверстия в ткань предстательной железы вводился волоконно-оптической диагностический катетер спектрометра LFSA-01-BIOSPEC, регистрирующий аутофлюоресценцию. В обеих долях предстательной железы выявлено до 8 очагов опухолевой ткани размерами 8-20 мм. Под контролем рентгеновского и ультразвукового аппаратов с учетом данных аутофлюоресцентной диагностики пациенту с помощью 19 направляющих игл (расход - 20 игл) внедрено 73 гранулы (расход - 73 гранулы) радионуклида иод-125 (АО «ГНЦ РФ-ФЭИ», г. Обнинск) из расчета дозы 160 Гр на размер опухолевых очагов. Активность источника на день внедрения: 0,405 мКи. Общая активность: 8,51 мКи. Вмешательство перенес удовлетворительно.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Мочеиспускание самостоятельное, диурез адекватный. Через 2 суток после проведения процедуры в удовлетворительном состоянии пациент выписан из стационара под наблюдение онкоуролога по месту жительства.

При контрольном осмотре через 3 месяца - ПСА - 0,2 нг/мл; УЗИ органов брюшной полости, малого таза, ТРУЗИ - радиоактивные зерна находятся в предстательной железе; при рентгенографии органов грудной клетки - данных о наличии очаговой патологии не получено.

Использование предложенного способа в клинической практике показало, что за счет выявления опухолевой ткани в предстательной железе методом аутофлюоресцентного контроля при низкодозной брахитерапии происходит более рациональное распределение радионуклидов в ткани железы и тем самым снижается риск развития лучевых осложнений (цистит, простатит, ректит), которые значительно влияют на качество жизни данного контингента больных и требуют дополнительных медицинских назначений. Кроме социального и медицинского применения, изобретение имеет экономический эффект, так как рациональное использование радионуклидов позволяет удешевить дорогостоящее лечение. В предложенном способе используют радионуклиды 1-125 отечественного производства, что также снижает себестоимость лечения и решает ряд поставленных задач по импортозамещению в нашей стране.

Изобретение относится к медицине, онкологии, урологии, радиологии, способам регистрации аутофлюоресценции тканей для более эффективного проведения низкодозной брахитерапии локализованных форм злокачественных новообразований предстательной железы. Проводят имплантацию под ультразвуковым контролем микрокапсул с радионуклидом I-125 чреспромежностным доступом в опухолевую ткань предстательной железы с помощью шаблона с отверстиями с шагом 5 мм. Предварительно в начале операции через отверстия шаблона вводят в ткань предстательной железы диагностический катетер для регистрации аутофлюоресценции. Определяют количество очагов аутофлюоресценции, характерной для опухолевой ткани, и их границы. С учетом этих данных определяют дозу облучения, количество микрокапсул для имплантации и характер их распределения при имплантации. Способ позволяет более точно и подробно обследовать весь объем органа, исключить возможность пропуска участков паренхимы предстательной железы при ее сложном анатомическом строении или значительных размерах, а также использовать полученные значения для прицельного распределения микроисточников и расчета необходимых доз во избежание подведения избыточного радиационного воздействия на окружающие здоровые ткани, снизить частоту развития ранних и поздних лучевых осложнений. 3 пр.

Способ брахитерапии локализованного рака предстательной железы, включающий имплантацию под ультразвуковым контролем микрокапсул с радионуклидом I-125 чреспромежностным доступом в опухолевую ткань предстательной железы с помощью шаблона с отверстиями с шагом 5 мм, отличающийся тем, что предварительно в начале операции через отверстия шаблона вводят в ткань предстательной железы диагностический катетер для регистрации аутофлюоресценции, определяют количество очагов аутофлюоресценции, характерной для опухолевой ткани, и их границы, с учетом этих данных определяют дозу облучения, количество микрокапсул для имплантации и характер их распределения при имплантации.