УСТРОЙСТВА ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ТКАНИ С БЫСТРЫМ ВПИТЫВАНИЕМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Российский патент 2017 года по МПК A61F2/02 A61L27/14 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к устройствам для восстановления мягкой ткани, способным минимизировать образование спаек между смежными или противолежащими поверхностями ткани, более конкретно к устройствам для восстановления мягкой ткани, способным быстро впитывать активные агенты в условиях операционной перед имплантацией.

Предпосылки создания изобретения

Имплантаты для восстановления ткани или упрочняющие имплантаты, такие как сетки, могут быть выполнены с возможностью врастания ткани с одной стороны (например, благодаря открытым порам или пустотам) и предотвращения врастания ткани с противолежащей стороны (например, благодаря гладкой поверхности, такой как пленка или непористый слой, традиционно именуемый в данной области техники противоспаечным барьером). Это является важным, когда сетчатые имплантаты используются или имплантируются в брюшную область, например при процедурах герниопластики, где желательно обеспечить адгезию (т.е. врастание ткани) брюшины к имплантату, но нежелательным является врастание или адгезия ткани со стороны внутренних органов (т.е. отсутствие адгезии). В данной сфере известны несколько традиционных доступных в продаже продуктов, имеющих одну по существу гладкую сторону, которая служит противоспаечным барьером, и одну пористую или шероховатую сторону, предназначенную для врастания ткани. Такие продукты могут быть полностью рассасываемыми, полностью нерассасываемыми или частично рассасываемыми и частично нерассасываемыми. Такие продукты могут представлять собой комбинации из нескольких сетчатых слоев и устойчивых к адгезии барьеров. Некоторые имплантаты являются полностью готовыми к использованию (например, грыжевая сетка Proceed^®, сетки Gore DualMesh^® и Bard Composix^®), а другие сетчатые имплантаты требуется предварительно на несколько минут замочить в воде или физиологическом растворе перед имплантацией, чтобы противоспаечный барьер набух и имплантат стал достаточно мягким для имплантации и установки в организме пациента (например, Sepramesh^®, комплекс Parietex^®).

При некоторых хирургических применениях желательно, чтобы эти имплантаты доставляли определенную дозу терапевтического средства или активного агента в примыкающие к имплантату ткани или смежные с ним. С этой целью производитель до упаковки может наносить на имплантат покрытие или пропитку из необходимого активного агента. Однако предварительное нанесение активного агента на имплантат может быть затруднительным. Кроме этого, количество активного агента, которое может быть введено в имплантат, ограничено, если только активный агент не доставляется методом контролируемого высвобождения из имплантата, рассчитанного на контролируемое высвобождение препарата в смежные ткани. Чтобы обеспечить высвобождение хранящегося активного агента с обеих сторон имплантата, резервуар с активным агентом в имплантате должен иметь жидкостную связь с обеими сторонами имплантата. В случае имплантата, состоящего из сетки, расположенной между противолежащими наружными пленочными слоями, это можно реализовать при помощи пор в пленках с обеих сторон сетки. Однако при наличии таких пор через них может возникать соприкосновение тканей через поры на пленках в тех местах, где пленки прилегают друг к другу и поры совпадают. Соприкосновение тканей будет способствовать или допускать нежелательное образование тканевых спаек. Если поры будут присутствовать только на одном слое пленки имплантата, жидкое терапевтическое средство не сможет эффективно попадать на сторону, лишенную пор. Также считается, что наличие пор только на одной стороне будет ограничивать поток жидкости между двумя сторонами имплантата. В результате возможно образование серомы.

Традиционный способ доставки активных агентов в сочетании с имплантируемыми медицинскими устройствами заключается в том, что хирург или ассистент погружает или замачивает медицинское устройство в растворе активного агента перед имплантацией. Например, погружение хирургических конструкций из грыжевой сетки в раствор активных агентов необходимо для получения нагруженной активным веществом сетки, которая может быть размещена в соприкосновении с внутренними органами с целью предотвращения спаек. В других областях применения может возникнуть необходимость разместить полотно (например, брюшную сетку) в соприкосновении с вагинальной стенкой или с уретрой, как, например, в случае с системой GYNECARE^® TVT от компании Ethicon, Inc., где узел из перфорированной пленки может быть полезным для предотвращения эрозии деталью имплантата таких структур, как мочевой пузырь, вагинальная стенка и т.п. В настоящее время поставляемые и доступные в продаже продукты, покрытые коллагеновыми пленками (например, стека Parietex®Composite (PCO)), должны инкубироваться в течение 5-10 минут в растворе активного агента, что является относительно длительной задачей для выполнения в операционной, когда пациент находится под наркозом. Дополнительным недостатком доступных в настоящее время в продаже продуктов является то, что покрытия из активного агента очень чувствительны к механическим воздействиям при обращении в операционной и с помощью щипцов, применяемых для манипуляций или установки имплантата, можно легко разрушить такое покрытие, что может привести к выходу продукта из строя. Некоторые доступные в продаже сетчатые композитные имплантаты, такие как сетка Composix^®, имеют полипропиленовую сетку со слоем из пористого ПТФЭ с одной стороны. Поскольку как полипропилен, так и пористый ПТФЭ не достаточно хорошо взаимодействуют с гидрофильными жидкостями, ожидается, что доставка таких сеток с образующим покрытие раствором активного ингредиента через троакар к операционному полю будет затруднительна.

В публикации WO2003041613 A1 описываются сетки, имеющие две синтетические полимерные пленки с каждой стороны, причем пленки склеены или скреплены сваркой друг с другом через поры сетки; перфорированные пленки с порами с обеих сторон и пленки со смещенными порами не описаны.

В публикации EP1237588 B1 описывается нерассасываемый сетчатый имплантат, покрытый с одной стороны рассасываемой пленкой, изготовленной из природных (гиалуроновая кислота) материалов или материалов, производных от природных (CMC), которые могут иметь поры и клей между ними, например полилактидный сополимер. Лекарственное средство может быть введено в любую часть имплантата с целью обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства в организм.

В публикации WO2003099160 A1 описываются покрытые выступами пленки, которые могут присутствовать на обеих сторонах тканевого имплантата, причем обе пленки могут иметь отверстия, расположенные по определенной схеме. Описывается заполнение выступов активным агентом, однако погружение или заполнение зон за пределами выступов не упоминается.

В публикации EP1541183 A1 описывается сетка, имеющая рассасываемые полимерные пленки с двумя разными значениями времени рассасывания. В публикации US20030017775 A1 описывается композитный внутрипросветный протез, предпочтительно используемый в качестве протеза сосуда и включающий в себя слой из пористого ПТФЭ и слой тканого материала, которые скреплены вместе эластомерным связующим агентом. Слой пористого ПТФЭ включает в себя пористую микроструктуру, образованную узлами, соединенными волокнами. Клеевой связующий агент предпочтительно наносится в виде раствора, чтобы этот связующий агент проник в поры микроструктуры пористого ПТФЭ.

В данной области существует потребность в имплантируемых в ткань устройствах, имеющих преимущества перед устройствами предыдущего уровня техники, включая предоставление таких устройств, которые позволяют быстро впитывать активные агенты и при этом обладают тканеразделительными свойствами по меньшей мере в течение определенного периода времени. В частности, необходимы тканевые имплантаты, хорошо подходящие для процессов быстрого нанесения покрытия в особенности методом погружения с целью быстрого и эффективного создания активных имплантатов, содержащих эффективные количества активных агентов. Также необходимы быстро подготавливаемые, выполненные с возможностью погружения сетчато-слоистые имплантаты, подходящие для поточного процесса (протягивание через ванну для нанесения покрытий), для которых уменьшено время пропитки сетки имплантата активным агентом.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, описываются новые медицинские имплантируемые устройства для восстановления ткани. Имплантируемое в ткань медицинское устройство, соответствующее настоящему изобретению, содержит элемент для восстановления ткани, имеющий множество отверстий или пор элемента и предпочтительно представляющий собой полотно, например сетку. Элемент для восстановления ткани имеет противолежащие первую и вторую стороны. Первая полимерная пленка, имеющая поры первой пленки, устанавливается на первую сторону элемента. Вторая полимерная пленка, имеющая поры второй пленки, устанавливается на вторую сторону элемента. Поры первой пленки не совпадают с порами второй пленки, т.е. поры расположены со смещением, что по существу предотвращает соприкосновение тканей.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ восстановления дефекта ткани с использованием описанных выше имплантируемых устройств для восстановления ткани.

Другим аспектом настоящего изобретения является комбинация описанного выше имплантируемого устройства для восстановления ткани и активного агента.

Устройства для восстановления ткани, соответствующие настоящему изобретению, имеют множество преимуществ. Одним из преимуществ устройств, соответствующих настоящему изобретению, является возможность за короткое время пропитать жидкостью, содержащей активный агент, восстановительное полотно и пленки и при этом предотвратить прямое соприкосновение противолежащих или смежных тканей, в результате чего уменьшается возможность образования спаек ткани. Устройства, соответствующие настоящему изобретению, особенно хорошо подходят для погружения в растворы активных агентов как при периодически выполняемом процессе (например, в условиях операционной), так и при производстве, а также демонстрируют быстрое впитывание жидкостей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ. 1 представлен вид в перспективе варианта осуществления устройства для восстановления ткани, соответствующего настоящему изобретению.

На ФИГ. 2 представлено увеличенное изображение в поперечном сечении части устройства для восстановления ткани, показанного на ФИГ. 1, рассматриваемого вдоль линии 2-2.

На ФИГ. 3 представлено изображение сечения одного варианта осуществления устройства для восстановления ткани, соответствующего настоящему изобретению, выполненного в соответствии с примером 1, где показана связь верхних пор верхней пористой пленки, нижних пор нижней пористой пленки и центральной сетки.

На ФИГ. 4 представлено увеличенное изображение поры в пленке в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, выполненным в соответствии с примером 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Имплантируемые медицинские устройства для восстановления ткани, соответствующие настоящему изобретению и описанные в настоящем документе, состоят из комплекса, включающего тканевый элемент для восстановления ткани и пористые противоспаечные барьерные пленки, установленные на противолежащие внешние стороны полотна для восстановления ткани. Обе пленки имеют поры, чтобы устройства для восстановления ткани можно было легко и быстро погрузить в ванночку для погружения, независимо от их размера и способа размещения, т.е. горизонтального или вертикального. Благодаря неперекрывающемуся и несовпадающему расположению пор в противолежащих пленках устройств, соответствующих настоящему изобретению (т.е. благодаря смещенным порам), устройства можно располагать в соприкосновении с внутренними органами, поскольку описанная выше схема расположения пор в значительной мере или полностью предотвращает соприкосновение тканей и в то же время обеспечивает соприкосновение ткани с сеткой с обеих сторон (хорошее врастание). Также ожидается меньшее образование сером (и, следовательно, меньшее инфицирование) вследствие улучшенного прохождения потока жидкости через имплантат.

К хирургическим восстановительным полотнам, пригодным для использования в качестве промежуточного или среднего слоя в устройствах для восстановления ткани, относятся традиционные сетки, тканые материалы и ленты для хирургического применения. Другие полотна или материалы включают в себя перфорированные конденсированные пленки из пористого ПТФЭ и нетканые материалы с размером пор по меньшей мере один миллиметр.

Полотна должны иметь открытые поры размером по меньшей мере 1 мм. Под «открытыми порами» понимаются отверстия, проходящие от одной стороны полотна до противолежащей стороны и образующие сквозной проход через полотно.

В зависимости от предполагаемой области применения устройства для восстановления ткани, для производства тканевого элемента для восстановления может использоваться биосовместимый полимер с длительной стабильностью. Под полимером с длительной стабильностью понимается нерассасываемый биосовместимый полимер или биорассасываемый полимер, который рассасывается или разлагается медленно, например который сохраняет по меньшей мере 50% исходной прочности на разрыв в условиях in vivo через 60 дней после имплантации. Последняя группа включает в себя такие вещества, как полиамиды, которые, как правило, считаются устойчивыми, поскольку они не создавались в качестве рассасываемых материалов, но которые со временем подвергаются воздействиям со стороны тканей и жидкостей организма. К предпочтительным материалам для тканевого элемента для восстановления относятся полигидроксикислоты, полилактиды, полигликолиды, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, поликапролактоны, полидиоксаноны, синтетические и натуральные олиго- и полиаминокислоты, полифосфазены, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфаты, полифосфонаты, полиспирты, полисахариды, простые полиэфиры, полиамиды, алифатические полиэфиры, ароматические полиэфиры, сополимеры их полимеризуемых веществ, рассасываемые стекломатериалы.

В особенности к предпочтительным материалам для тканевого элемента для восстановления относятся полипропилен и смеси поливинилиденфторида и сополимеров винилиденфторида и гексафторпропена, ПТФЭ, пористый ПТФЭ и конденсированный ПТФЭ, но также могут использоваться и другие традиционные биосовместимые материалы. Тканевые элементы для восстановления могут быть изготовлены из однонитевых волокон, многонитевых волокон или их комбинаций.

Тканевые элементы для восстановления могут содержать, наряду с длительно стабильным полимером, рассасываемый полимер (т.е. биорассасываемый или биоразлагаемый). Рассасываемый и длительно стабильный полимер предпочтительно содержит однонитевые и/или многонитевые волокна. Термины «рассасываемые полимеры» и «биорассасываемые полимеры» в настоящем документе являются взаимозаменяемыми. Термин «биорассасываемый» соответствует традиционному определению. Хотя это и не является предпочтительным, тканевый элемент для восстановления могут изготавливать из биорассасываемых или биоразлагаемых полимеров без использования длительно стабильных полимеров.

Пленки, используемые для изготовления имплантируемых устройств для восстановления ткани, соответствующих настоящему изобретению, должны иметь толщину, достаточную для эффективного предотвращения образования спаек. Толщина, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 500 мкм, а предпочтительно от приблизительно 5 мкм до приблизительно 50 мкм. К пленкам, подходящим для использования в качестве первой и второй пленки устройств для восстановления ткани, соответствующих настоящему изобретению, относятся как биорассасываемые, так и нерассасываемые пленки. Предпочтительно пленки создаются на полимерной основе и могут быть изготовлены из различных традиционных биосовместимых полимеров. К нерассасываемым или очень медленно рассасываемым веществам относятся полиалкены (например, полипропилен или полиэтилен), фторированные полиолефины (например, политетрафторэтилен или поливинилиденфторид), полиамиды, полиуретаны, полиизопрены, полистиролы, полисиликоны, поликарбонаты, полиарилэфиркетоны (PEEK), эфиры полиметакриловой кислоты, эфиры полиакриловой кислоты, ароматические полиэфиры, полиимиды, а также смеси и/или сополимеры этих веществ. Также могут применяться синтетические биорассасываемые материалы, например полигидроксикислоты (например, полилактиды, полигликолиды, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты), поликапролактоны, полидиоксаноны, синтетические и натуральные олиго- и полиаминокислоты, полифосфазены, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфаты, полифосфонаты, полиспирты, полисахариды, полиэфиры. Однако также могут использоваться материалы природного происхождения, такие как коллаген, желатин, а также материалы, производные от природных, такие как пленки на основе поперечносшитых гелей из биорассасываемых жирных кислот омега-3, или окисленная восстановленная целлюлоза (ОВЦ).

Пленки, используемые в устройствах для восстановления ткани, соответствующих настоящему изобретению, могут покрывать всю внешнюю поверхность тканевого элемента для восстановления или только ее часть. В некоторых случаях предпочтительно, чтобы пленка перекрывала границы восстановительного полотна. Термин «граница» в настоящем документе обозначает периферический край или центральную кромку, если в сетке имеется отверстие, например, для приема анатомической структуры, такой как обрабатываемый сосуд, или кишка при лечении или профилактике парастомальной грыжи, или семенной канатик.

Пористые пленки, используемые для создания устройств, соответствующих настоящему изобретению, будут иметь открытые поры. Перфорированные или пористые пленки могут быть изготовлены с использованием традиционных процессов, таких как механическое прорезание или протыкание при помощи энергии, например лазерного света, ультразвука, микроволн, нагрева или разряда/плазмы. Также возможно применение химического травления или процессов литья под давлением. Для создания структуры с открытыми порами также могут использоваться традиционные процессы вспенивания, такие как лиофилизация.

Поры в пленках могут быть выполнены в виде множества прорезей или разрезов без вырезания или удаления материала из пленки, или они могут иметь определенную длину и ширину или диаметр вследствие удаления материала из пленки, или могут присутствовать отверстия, обусловленные отсутствием полимерного материала пленки в определенных ее местах. Поры могут иметь различную геометрическую форму, включая круглую, овальную, прямоугольную, ромбическую, квадратную, треугольную, многоугольную, неправильную, их комбинацию и т.п. В особенности предпочтительно, чтобы поры представляли собой высверленные сквозные отверстия, имеющие круглое поперечное сечение.

Пленки могут подвергаться перфорированию до или после сборки устройства, или же пленки могут изготавливаться таким образом, чтобы содержать поры. Тем не менее, специалисту в данной области будет понятно, что следует предпринимать меры предосторожности во избежание повреждения тканевого элемента или второй пленки при выполнении перфорирования на собранном устройстве.

Для упрощения сборки в процессе производства и обеспечения желательной смачиваемости покрытиями на водной основе (т.е. чтобы жидкость входила, а воздух выходил), размер перфорации/поры, как правило, должен составлять от по меньшей мере 0,2 мм до 5 см, предпочтительно от 0,5 до 7 мм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мм по меньшей мере в одном направлении. Как отмечалось ранее, поры могут иметь разные размеры и формы. Кроме этого, в зависимости от методики производства, края пор в пленке могут быть гладкими или шероховатыми. Также края пор могут быть тиснеными и скругленными или скошенными.

Пленки могут быть соединены различными традиционными способами, например путем сшивания, склеивания, сварки и ламинирования. Соединение может выполняться по периферии, в центральной части или по всему собранному устройству в виде точечного, линейного или общего соединения так, чтобы поры верхней и нижней пленки были по существу смещены относительно друг друга.

Пленки могут быть прикреплены друг к другу и/или к тканевому элементу для восстановления различными традиционными способами, например прошиты, сшиты, склеены (в том числе термическим способом) по некоторым участкам (например, точечно или вдоль линий или полос, например по периферическому краю) или соединены термической сваркой, включая ультразвуковую. К методам сварки, в более широком смысле, относятся термическая деформация по меньшей мере одной из пленок (при температуре ниже температуры плавления одной пленки). Имплантат необязательно может иметь вышитые структуры, выполненные для упрочнения, например реброобразные структуры.

В особенности предпочтительным для устройств, соответствующих настоящему изобретению, является соединение пленок с помощью метода термического ламинирования, при необходимости с использованием дополнительного биосовместимого плавящегося клея, например полидиоксанона, являющегося биорассасываемым полимером с относительно низкой температурой плавления. В качестве растворимых клеев могут использоваться другие растворимые полимеры, например полилактид, поликапролактон или их сополимеры. Также могут использоваться реакционные гели, например цианоакрилаты, изоцианаты или этиленоксиды, если они являются биосовместимыми.

На ФИГ. 1 и 2 представлено имплантируемое устройство для восстановления ткани 1, соответствующее настоящему изобретению. Видно, что устройство 1 имеет центральный или средний тканевый элемент 20. Как видно, элемент 20 представляет собой по существу плоскую сетку, сплетенную из волокон 22. Как видно, элемент 20 имеет множество отверстий в сетке или пор сетки 25, которые образуются между волокон 22. Элемент 20 имеет противолежащие внешние стороны 28. Также видно, что устройство 1 имеет первую и вторую пористые противоспаечные барьерные пленки 10 и 30, установленные на соответствующих противолежащих сторонах 28 тканевого элемента 20. В данном варианте осуществления устройства для восстановления ткани, соответствующего настоящему изобретению, пленки 10 и 30 соединены друг с другом через отверстия сетки или поры сетки 25. Как видно, первая пленка 10 имеет поры пленки 12, проходящие через нее насквозь, и вторая пленка 30 имеет поры пленки 32, проходящие через нее насквозь. Поры 12 и поры 32 расположены со смещением, т.е. не выровнены, без образования прямого пути между противолежащими порами 12 и 32.

Термин «активные агенты» включает в себя, без ограничений, терапевтические средства. Выбор активных агентов, которые могут применяться в комбинации с медицинскими устройствами, соответствующими настоящему изобретению, зависит от того полезного для пациента эффекта, который планируется получить. Например, может быть полезно получить имплантат, соответствующий настоящему изобретению и содержащий по меньшей мере один биологически активный или терапевтический ингредиент, способный необязательно локально высвобождаться после имплантации. Вещества, допустимые для применения в качестве активных или терапевтических агентов, могут быть синтетическими или природного происхождения и могут без ограничения включать в себя, например, антибиотики, противомикробные средства, антибактериальные препараты, антисептики, химиотерапевтические препараты, цитостатики, ингибиторы метастазов, противодиабетические средства, антимикотики, гинекологические препараты, урологические препараты, противоаллергические препараты, половые гормоны, ингибиторы синтеза половых гормонов, кровоостанавливающие средства, гормоны, пептидные гормоны, антидепрессанты, витамины, такие как витамин C, антигистамины, депротеинизированную ДНК, плазмидную ДНК, катионные комплексы ДНК, РНК, клеточные компоненты, вакцины, клетки, присутствующие в организме в естественных условиях, или генетически модифицированные клетки. Активный агент или терапевтическое средство может присутствовать в различных формах, включая инкапсулированную форму или адсорбированную форму. При использовании таких активных веществ можно достичь улучшений результатов лечения пациента или может достигаться терапевтический эффект (например, лучшее заживление ран, предотвращение или уменьшение воспаления).

Один предпочтительный класс активных агентов представляет собой антибиотики, которые включают в себя такие вещества, как гентамицин или антибиотик, выпускаемый под торговой маркой ZEVTERA™ (цефтобипрола медокарил) (изготовитель Basilea Pharmaceutica Ltd., г. Базель, Швейцария). К другим активным агентам, которые можно использовать, относятся высокоэффективные противомикробные средства широкого спектра действия в отношении различных бактерий и дрожжей (даже в присутствии жидкостей организма), например октенидин, дигидрохлорид октенидина (входящий в качестве активного ингредиента в дезинфицирующее средство Octenisept^® от компании Schülke & Mayr, г. Нордерштедт, Германия), полигексаметиленбигуанид (PHMB) (включенный в качестве активного компонента в состав препарата Lavasept® производства компании Braun, Швейцария), триклозан, медь (Cu), серебро (Ag), наносеребро, золото (Au), селен (Se), галлий (Ga), тауролидин, N-хлортаурин, антисептики на спиртовой основе, такие как ополаскиватель для рта Listerine^®, сложный этиловый эфир N-α-лаурил-L-аргинина (LAE), миристамидопропилдиметиламин (MAPD, включенный в качестве активного компонента в состав препарата SCHERCODINE^TM M), олеамидопропилдиметиламин (OAPD, включенный в качестве активного компонента в состав препарата SCHERCODINE^TM O) и стеарамидопропилдиметиламин (SAPD, включенный в качестве активного компонента в состав препарата SCHERCODINE^TM S), мономеры жирных кислот и, наиболее предпочтительно, октенидиндигидрохлорид (далее - октенидин), тауреолидин и PHMB.

Одним предпочтительным классом активных агентов являются местные анестезирующие средства, включающие такие агенты как: амбукаин, бензокаин, бутакаин, прокаин/бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин/ларокаин, этидокаин, гидроксипрокаин, гексилкаин, изобукаин, параэтоксикаин, пиперокаин, прокаинамид, пропоксикаин, прокаин/новокаин, пропаракаин, тетракаин/аметокаин, лидокаин, артикаин, бупивакаин, дибукаин, цинхокаин/дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин/лигнокаин, мепивакаин, метабутоксикаин, пиридокаин, прилокаин, пропоксикаин, пиррокаин, ропивакаин, тетракаин, тримекаин, толикаин, их комбинации, например лидокаин/прилокаин (EMLA), или местные анестетики природного происхождения, включая сакситоксин, тетродоксин, ментол, евгенол, а также их пролекарства и производные.

В некоторых случаях активный агент или терапевтическое средство предоставляется в растворе. Раствор может содержать любой подходящий растворитель, совместимый с активным ингредиентом. Раствор может быть на водной основе и может содержать по меньшей мере один из следующих дополнительных традиционных ингредиентов: поверхностно активный агент, полимер, белок или краситель. Полимеры используются для регуляции скорости высвобождения. В зависимости от активного агента и необходимого высвобождения, может быть полезно использовать для покрытия смеси полимерных растворителей.

Кроме этого, в устройства, соответствующие настоящему изобретению, может быть введен контрастирующий агент. Такой контрастирующий агент может представлять собой биосовместимый краситель для создания визуального маркера, как, например, описанный в публикации EP1392198B1, включенной в настоящий документ путем ссылки, или такой агент, как газ или генерирующее газ вещество для контрастирования на УЗИ, или контрастирующий агент для МРТ, например комплексы металлов, такие как GdDTPA или суперпарамагнитные наночастицы (Resovist™ или Endorem™), описанные в публикации EP 1324783 B1, включенной в настоящий документ путем ссылки. В устройства могут вводиться вещества, видимые в рентгеновских лучах, как показано в публикации EP1251794B1 (включенной в настоящий документ путем ссылки), в том числе чистый диоксид циркония, стабилизированный диоксид циркония, нитрид циркония, карбид циркония, тантал, пентоксид тантала, сульфат бария, серебро, йодид серебра, золото, платина, палладий, иридий, медь, оксиды железа, слабомагнитные стали для имплантатов, немагнитные стали для имплантатов, титан, йодиды щелочных металлов, йодированные ароматические соединения, йодированные олигомеры, йодированные полимеры, сплавы их веществ, способных образовывать сплавы. Контрастирующие агенты могут внедряться в/на сетку или в/на пленки.

Кроме этого, в сетку и/или пленки могут вводиться набухающие или гелеобразующие вещества. Это полезно с точки зрения улучшения впитывания раствора для погружения. К таким соединениям относятся белки, такие как коллаген и желатин, поверхностно-активные вещества, такие как блок-сополимеры полифениленоксид-полиэтиленоксид (ПФО-ПЭО) (Pluronics), полисорбаты, например полисорбат 20, 40, 60, 65, 80 (реагенты Tween) или Span-подобные вещества Span 20 (монолаурат сорбитана), Span 40 (монопальмитат сорбитана), Span 60 (моностеарат сорбитана), Span 65 (тристеарат сорбитана), Span 80 (моноолеат сорбитана), фосфолипиды, гидрофильные природные и синтетические полимеры, такие как альгинат, декстран, хитозан, каррацен, ПЭГ (полиэтиленгликоль), ПВС (поливиниловый спирт), ПВП (поливинилпирролидон), КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза), ГЭК (гидроксиэтилкрахмал).

Полимеры, образующие гидрогели, могут быть получены в результате полимеризации, аддитивной полимеризации или поликонденсации соединений, содержащих по меньшей мере одно из веществ, выбранных из следующей группы: полимеризованный гидроксиэтилметакрилат (HEMA); полимеризованный гидроксипропилметакрилат (HPMA); полимеризованный a-метакрилоил-o-метоксиполиэтиленгликоль; полимеризованный полиэтиленгликоль-бисакрилат; рассасываемые полимеры типа A-B-C-B-A, где A = акриловая или метакриловая группа, B = гидролитические расщепляемые полимеры лактида, гликолида, 2-гидроксимасляной кислоты, 2-гидроксивалериановой кислоты, триметиленкарбоната, полиортоэфиры, полиангидриды, полифосфаты, полифосфазены и/или полиамиды и/или их сополимеры, и C = гидрофильные полимеры, в частности полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), поли-N-изопролилакриламид (PNiPAAM).

Следующие примеры иллюстрируют принципы и способы реализации настоящего изобретения, хотя не являются ограничивающими.

ПРИМЕР 1

Легкая сетка, заламинированная между двумя пористыми пленками Monocryl^®

Получали легкую полипропиленовую сетку, имеющую ту же структуру плетения, что и сетка под маркой Ultrapro^® производства Ethicon, Inc., г. Соммервиль, штат Нью-Джерси, США, но без рассасываемых волокон Monocryl^® (полиглекапрон 25). Сетку подвергали термическому ламинированию между двумя слоями пленки. Первая пленка представляла собой пленку Monocryl^® толщиной 20 мкм из материала полиглекапрон 25, которую экструдировали и ламинировали пленкой из поли-п-диоксанона (PDS) толщиной 8 мкм. В данном предварительном слоистом материале с помощью лазера прорезали отверстия или поры размером 1 мм с расстояниями между отверстиями 5 мм. Второй слой слоистого материала состоял из пленки Monocryl из материала полиглекапрон 25 толщиной ____, в котором предварительно лазером прорезались отверстия аналогично вышеописанному первому слою. Обе пленки размещались так, чтобы отверстия или поры не располагались на одной линии (т.е. со смещением) и накладывались в виде противолежащих слоев на наружные поверхности полипропиленовой сетки. Конструкцию из сетки и пленок ламинировали при помощи термопресса между несколькими слоями подкладочной бумаги и охлаждали между двумя металлическими пластинами (30 секунд, 120°C, охлаждение между металлическими пластинами приблизительно 30 минут).

Образец слоистой пластины размером 8×11 см помещали горизонтально в тарелку, содержащую 0,1% (вес./вес.) антибактериального водного раствора кристалл-виолета, служащего типовым антибактериальным раствором.

Заламинированную сетку, включая сетку и пленки, полностью погружали в раствор не более чем на 10 секунд.

Аналогичным тестам подвергали слоистую структуру того же размера с пленками, не имевшими отверстий или пор, и для его пропитки требовалось значительно большее время. Согласно наблюдениям, для пропитки слоистых пластин, не имеющих отверстий или пор, требовалось приблизительно 5-10 минут или более.

После высушивания пропитанной заламинированной сетки обнаружилось, что область склеивания пленок в центральной части пор сетки по существу не содержит антибактериального красителя, тогда как сетка и окружающая сетку область между пленками была окрашена (приблизительно 30-50% общей площади).

На ФИГ. 3 представлено изображение сечения одного варианта осуществления устройства для восстановления ткани, соответствующего настоящему изобретению, изготовленного в соответствии с данным примером 1. Показано соотношение пор верхней пористой пленки, пор нижней пористой пленки и центральной сетки. На ФИГ. 4 представлено увеличенное изображение поры в пленке в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, выполненным в соответствии с данным примером 1.

ПРИМЕР 2

Горизонтальное погружение

В настоящем примере показаны возможности смачивания устройств для восстановления ткани, соответствующих настоящему изобретению, в сравнении с непористыми устройствами.

В соответствии с примером 1 были приготовлены несколько образцов слоистых пластин размером 8×12 см с пористыми пленками (размер пор = 1 мм, расстояние между порами = 5 мм). Были приготовлены несколько образцов слоистых пластин с непористыми пленками 8×12 см, и приготовление выполнялось в соответствии с примером 1, за исключением того, что вместо пористых пленок использовались непористые пленки. Для пористых и непористых слоистых пластин определяли сухой вес.

Слоистые пластины помещали горизонтально в плоский сосуд, содержащий 500 мл 0,2% раствора Lavasept, на 10 секунд (раствор готовили из концентрата Lavasept (20% PHMB), номер партии 7383M03). Слоистые пластины извлекали и слегка встряхивали для удаления излишков жидкости, после чего снова определяли вес.

В таблице 1 приводятся результаты экспериментов с горизонтальным погружением.

Таблица 1 Слоистая пластина Сухой вес (до погружения)
[граммы] Мокрый вес (после погружения на 10 с)
[граммы] Увеличение веса (%) Сред. увеличение (%) СО (%) Пористый 0,7801 2,0006 256 - - Пористый 0,7707 1,9505 253 - - Пористый 0,8013 2,0184 252 254 2 Непористый 0,9558 1,4962 157 - - Непористый 0,9512 1,4957 157 - - Непористый 0,9604 1,8926 197 170 23

ЭКСПЕРИМЕНТЫ ПО ГОРИЗОНТАЛЬНОМУ ПОГРУЖЕНИЮ

Все слоистые пластины, содержащие поры, оказались смоченными, включая пространство между пленками. Непористые слоистые пластины начали намокать между пленками по периферии (в частности, слоистая пластина 6 через 10 секунд оказалась смоченной между пленками приблизительно на четверть).

Пористые слоистые пластины через 10 секунд захватили приблизительно на 70% больше жидкости (170%→254%).

Прирост веса в случае непористых слоистых пластин был, по-видимому, полностью обусловлен жидкостью на поверхности пленок, тогда как увеличение веса пористых слоистых пластин также определялось впитыванием жидкости между пленками.

ПРИМЕР 3

Горизонтальное погружение в условиях операционной и рабочие характеристики

Слоистые пластины готовили в соответствии с примером 1, но использовали размер 18×14 см. Пористые и непористые слоистые пластины вводили через традиционный 12 мм троакар, вставленный в брюшную полость свиньи. Имплантаты были выполнены с возможностью легкого перемещения (скольжения) по кишечнику, после чего их прикладывали к стенке брюшной полости. Пористые и непористые слоистые пластины сами прилипали к стенке брюшной полости с образованием разъемного соединения. Для их удержания на месте не требовалось никакого инструмента.

Те же рабочие свойства наблюдались даже в случае имплантатов, предварительно смоченных в течение 10 секунд в изотоническом физиологическом растворе.

Если рассчитать для данной площади вес по данным таблицы 1, то тестовые изделия имели силу сцепления со стенкой брюшной полости, превышающую их удельный вес 20 мг/см², рассчитанный для смоченной перфорированной пленки (расчет на основании веса 2 г перфорированного смоченного имплантата размером 8×11 см, согласно таблице 1).

Согласно наблюдениям, устройства, соответствующие настоящему изобретению, оказались полезными для предотвращения образования спаек при использовании устройств в качестве противоспаечного барьера и потенциального средства доставки лекарств в таких областях хирургии, как тазовая, колоректальная и пластическая хирургия.

ПРИМЕР 4

Лист пористого конденсированного ПТФЭ между двумя перфорированными пленками

Сетку Omyra (B.Braun) размером 10×10 см ламинировали в соответствии с примером 1 между двумя перфорированными пленками Monocryl® при 120°C в течение 5 минут, а затем охлаждали между двумя холодными металлическими пластинами еще в течение 30 минут. Пленки были устойчиво ламинированы внутри пор сетки, и при обычном обращении и сгибании композитного имплантата признаков расклеивания не наблюдалось. Оптический контроль не выявил перекрытия пор в пленках, т.е. поры были смещены.

ПРИМЕР 5

Слоистая пластина с перфорированной пленкой и нанесенным методом погружения покрытием из октенидина + полимер

Слоистую пластину с сеткой 16×16 см получили в соответствии с примером 1.

Приготовили 1 кг раствора для нанесения покрытия, содержащего 1,5 г дигидрохлорида октенидина + 9 г полимерного покрытия PEDG/PLLA 60/40 в соответствии с примером 5b одновременно поданной и принадлежащей тем же авторам патентной заявки с сер. № 12/609101, поданной 30 октября 2009 г. (включенной в настоящий документ путем ссылки) + 889 г ацетона + 100 г деионизированной воды.

Раствор для нанесения покрытия заливали в узкую, высокую прямоугольную вертикальную ванну для нанесения покрытий (длина ~20 см, высота ~20 см, ширина ~2 см), выдерживали листообразный имплантат в ванночке приблизительно 5 минут, затем извлекали со скоростью 3 мм/с, давали высохнуть (приблизительно 30 минут при комнатной температуре и нормальном давлении, затем в течение ночи в вакуумной камере с испарением при помощи масляного насоса), вырезали из листа диски размером 1,5 см, упаковывали и стерилизовали с использованием традиционного процесса этиленоксидной стерилизации.

После стерилизации диски содержали 2200 миллионных долей октенидина со стандартным отклонением для 3 сетчатых дисков 11%.

В анализе с применением эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС), содержащей s.aureus, сетчатые диски продемонстрировали высокую антибактериальную активность в условиях инкубации в течение 4 ч с 3 мл смеси сыворотки и бактерий, которая составила по меньшей мере lg5 в сравнении с контрольным образцом, не содержащим покрытия.

ПРИМЕР 6

Хирургическая операция с применением соответствующих настоящему изобретению имплантируемых устройств для восстановления ткани

Пациента с грыжей брюшной стенки готовили к операции традиционным способом и анестезировали традиционным способом. Процедуру герниопластики брюшной стенки проводили описанным ниже способом с применением имплантируемого устройства для восстановления ткани, соответствующего настоящему изобретению.

Лапароскопическая герниопластика брюшной стенки

После установки троакаров, создания пневмоперитонеума, очистки грыжевого мешка от содержимого и лизирования спаек хирург определял размер грыжевого дефекта.

Соответствующую настоящему изобретению сетку подходящего размера, с определенным перекрытием для закрытия грыжевого дефекта, сворачивали в плотный рулон и вводили в брюшную полость через отверстие 10 или 12 мм. При необходимости сетку перед введением пациенту через троакар на несколько секунд погружали в емкость, содержащую активный раствор, например антибиотики или антисептические средства.

После прохождения через троакар сетка разворачивалась на кишечнике самостоятельно или с минимальным воздействием хирургического инструмента, и ее двигали и располагали в необходимом месте и в требуемой ориентации. Далее сетку поднимали к брюшной стенке для закрытия дефекта, и она самостоятельно прилипала, или ее закрепляли на брюшной стенке. Фиксацию выполняли традиционным способом, используя брюшные швы или скобы.

Хотя настоящее изобретение было показано и описано применительно к его подробным вариантам осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные изменения в их форме и деталях без отступления от сущности и объема заявляемого изобретения.

Изобретение относится к медицине и представляет собой имплантируемое устройство для восстановления дефекта ткани, содержащее: элемент для восстановления ткани, имеющий множество открытых пор, элемент имеет противолежащие первую и вторую стороны; первую полимерную пленку, имеющую открытые поры, первая пленка установлена на первой стороне элемента; и вторую полимерную пленку, имеющую открытые поры, вторая полимерная пленка установлена на второй стороне элемента. Поры первой пленки не перекрываются с порами второй пленки, размер пор составляет 0,5-7 мм. Изобретение заключается также в способе восстановления дефекта ткани и в комбинации для восстановления дефекта ткани. Технический результат - быстрое пропитывание устройства раствором активного вещества и удерживание раствора в устройстве, предотвращение спаек при использовании устройства в качестве противоспаечного барьера. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 6 пр.

1. Имплантируемое медицинское устройство для восстановления дефекта ткани, содержащее:

элемент для восстановления ткани, имеющий множество открытых пор элемента, причем элемент для восстановления имеет противолежащие первую и вторую стороны;

первую полимерную пленку, имеющую открытые поры первой пленки, причем первая полимерная пленка установлена на первой стороне элемента для восстановления ткани; и

вторую полимерную пленку, имеющую открытые поры второй пленки, причем вторая полимерная пленка установлена на второй стороне элемента для восстановления ткани,

причем поры первой пленки не перекрываются с порами второй пленки,

при этом размер пор составляет от 0,5 до 7 мм.

2. Медицинское устройство по п. 1, дополнительно содержащее активный агент.

3. Медицинское устройство по п. 2, в котором активный агент выбран из группы, состоящей из антибиотиков, химиотерапевтических препаратов, цитостатиков, ингибиторов метастазов, антидиабетических средств, фунгицидных средств, противомикробных средств, антибактериальных средств, витаминов, гинекологических средств, урологических средств, противоаллергических средств, половых гормонов, ингибиторов синтеза половых гормонов, местных анестетиков, кровоостанавливающих препаратов, гормонов, пептидных гормонов, витаминов, антидепрессантов, антигистаминов, оголенных ДНК, плазмидных ДНК, катионных ДНК-комплексов, РНК, клеточных компонентов, вакцин, клеток, естественно образующихся в организме, генетически модифицированных клеток и их комбинаций.

4. Медицинское устройство по п. 3, в котором активный агент представляет собой противомикробное средство, выбранное из группы, состоящей из октенидина, полигексаметиленбигуанида (РНМВ), триклозана, меди, серебра, наносеребра, золота, селена, галлия, тауролидина, циклотауролидина, N-хлортаурина, спирта, сложного этилового эфира N-α-лаурил-L-аргинина (LAE), миристамидопропилдиметиламина (MAPD), олеамидопропилдиметиламина (OAPD) и их смесей.

5. Медицинское устройство по п. 4, в котором противомикробное средство представляет собой триклозан.

6. Медицинское устройство по п. 4, в котором противомикробное средство представляет собой октенидин.

7. Медицинское устройство по п. 4, в котором противомикробное средство представляет собой РНМВ.

8. Медицинское устройство по п. 1, в котором элемент для восстановления ткани представляет собой полотно.

9. Медицинское устройство по п. 8, в котором полотно для восстановления ткани выбрано из группы, состоящей из сеток, тканых материалов, нетканых материалов и лент.

10. Медицинское устройство по п. 9, в котором элемент для восстановления ткани содержит сетку.

11. Медицинское устройство по п. 1, в котором элемент для восстановления ткани содержит биосовместимый нерассасываемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полиалкенов, полипропилена, полиэтилена, фторированных полиолефинов, политетрафторэтиленов, поливинилиденфторида, полиамидов, полиуретанов, полиизопренов, полистиролов, полисиликонов, поликарбонатов, полиарилэфиркетонов, полиметакрилатов, полиакрилатов, ароматических полиэфиров, полиимидов, целлюлозы и сополимеров их полимеризуемых веществ.

12. Медицинское устройство по п. 1, в котором элемент для восстановления ткани содержит биорассасываемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полигидроксикислот, полилактидов, полигликолидов, полигидроксибутиратов, полигидроксивалератов, поликапролактонов, полидиоксанонов, синтетических и природных олиго- и полиаминокислот, полифосфазенов, полиангидридов, полиортоэфиров, полиоксаэфиров, полифосфатов, полифосфонатов, полиспиртов, полисахаридов, полиэфиров, рассасываемых стекломатериалов и сополимеров их полимеризуемых веществ.

13. Медицинское устройство по п. 1, в котором первая и вторая пленки содержат биосовместимый нерассасываемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полиолефинов, полиэфиров, нейлона, тефлона, поливинилиденфторида и целлюлозы.

14. Медицинское устройство по п. 1, в котором первая и вторая пленки содержат биосовместимый биорассасываемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полигидроксикислот, полилактидов, полигликолидов, полигидроксибутиратов, полигидроксивалератов, поликапролактонов, полидиоксанонов, синтетических и природных олиго- и полиаминокислот, полифосфазенов, полиангидридов, полиортоэфиров, полифосфатов, полифосфонатов, полиспиртов, полисахаридов, полиэфиров, полиамидов, алифатических полиэфиров, ароматических полиэфиров, сополимеров их полимеризуемых веществ и рассасываемых стекломатериалов.

15. Медицинское устройство по п. 1, в котором поры пленки имеют размер в диапазоне от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 5 мм.

16. Медицинское устройство по п. 1, в котором пленки имеют толщину от приблизительно 5 мкм до приблизительно 50 мкм.

17. Медицинское устройство по п. 1, в котором элемент для восстановления ткани содержит однонитевые волокна.

18. Медицинское устройство по п. 1, в котором элемент для восстановления ткани содержит многонитевые волокна.

19. Медицинское устройство по п. 1, дополнительно содержащее полимерное покрытие.

20. Медицинское устройство по п. 1, в котором поры имеют по существу круглое поперечное сечение.

21. Медицинское устройство по п. 1, в котором поры выполнены в виде прорезей.

22. Способ восстановления дефекта ткани, содержащий этапы, на которых:

вводят имплантируемое устройство для восстановления ткани смежно с тканевым дефектом, причем устройство содержит:

элемент для восстановления ткани, имеющий множество открытых пор элемента, причем элемент для восстановления имеет противолежащие первую и вторую стороны;

первую полимерную пленку, имеющую открытые поры первой пленки, причем первая полимерная пленка установлена на первой стороне элемента для восстановления ткани; и

вторую полимерную пленку, имеющую открытые поры второй пленки, причем вторая полимерная пленка установлена на второй стороне элемента для восстановления ткани,

причем поры первой пленки не перекрываются с порами второй пленки, при этом размер пор составляет от 0,5 до 7 мм; и

закрепляют устройство для восстановления на тканевом дефекте.

23. Способ по п. 22, дополнительно содержащий этап погружения устройства в раствор, содержащий активный агент, перед введением устройства для восстановления ткани.

24. Комбинация для восстановления дефекта ткани, содержащая:

a) медицинское устройство, имплантируемое в ткань, содержащее:

элемент для восстановления ткани, имеющий множество открытых пор элемента, причем элемент для восстановления имеет противолежащие первую и вторую стороны;

первую полимерную пленку, имеющую открытые поры первой пленки, причем первая полимерная пленка установлена на первой стороне элемента для восстановления ткани; и

вторую полимерную пленку, имеющую открытые поры второй пленки, причем вторая полимерная пленка установлена на второй стороне элемента для восстановления ткани,

причем поры первой пленки не перекрываются с порами второй пленки, при этом размер пор составляет от 0,5 до 7 мм; и

b) активный агент.

25. Комбинация по п. 24, в которой активный агент находится в растворе.