ИМПЛАНТАТ ДЛЯ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ ХИРУРГИИ Российский патент 2003 года по МПК A61L27/14 A61F2/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к имплантатам на основе пористого политетрафторэтилена (ПТФЭ), предназначенным для использования в восстановительной хирургии, в частности, как хирургические кардиоваскулярные "заплаты", заплаты (диафрагмы) для разделения тканей, находящихся рядом, для предотвращения их сращивания, заплаты для восстановительной хирургии лица, грыжевые заплаты и т.д.

Имплантаты на основе пористого ПТФЭ отличаются низкой хирургической порозностью при хорошей биологической совместимости с тканями живого организма, они доступны для прорастания тканями живого организма, образуя внутренние покрытия (псевдоинтимы), прочно соединенные с тканью организма. Для того чтобы пористый ПТФЭ не препятствовал вращиванию клеток и проникновению тканей тела, он должен иметь достаточно крупную микроструктуру (размер пор примерно 50-70 мкм).

Известен (заявка ЕПВ 0051955, МКИ А 61 F 1/00, опубл. 19.05.82 г.) биосовместимый пористый композитный материал, предназначенный для изготовления имплантатов (in vivo), которые представляют собой одно- или многослойную микропористую структуру, образованную композитным материалом, состоящим из волокон ПТФЭ и частиц ПТФЭ.

Такой композитный материал получают формованием суспензии (в органическом растворителе) смеси волокон ПТФЭ, частиц ПТФЭ и порообразователя в плоский лист (мат), удалением растворителя, уплотнением смеси и ее спеканием при температуре +(329-360)^oС (предпочтительно при +343^oС) с последующим вымыванием порообразователя (NaCl) из спеченного композитного материала.

Композитный материал (имплантат) имеет пористость 60-80 об.% и размер пор 80-400 мкм. Толщина материала (мата) предпочтительно составляет 1-2 мм; для получения имплантатов различной толщины исходные маты складывают в несколько слоев (в стопу) и спекают под давлением.

Имплантат из указанного композитного материала может быть ламинирован с полиамидами, полиимидами, силиконовым каучуком и с другими биосовместимыми материалами для снижения поверхностной пористости.

Имплантат по заявке ЕПВ 0051955 имеет тот недостаток, что поры, образованные при вымывании NaCl, слишком велики (80-400 мкм, как указывается в заявке ЕПВ), что приводит к слишком высокой проницаемости через имплантат жидких сред организма, в частности крови. Технология получения имплантата по заявке ЕПВ не гарантирует полного вымывания NaCl из полимерной матрицы; остатки нерастворившейся соли гиперосмолярны и могут вызвать отек тканей, соседствующих с имплантатом.

Известен также (патент США 4482516, МКИ В 29 С 17/02, опубл. 13.11.84) микропористый ПТФЭ-материал, представляющий собой спеченную двуосноориентированную ПТФЭ-пленку с крупной микроструктурой, обладающую повышенной прочностью. Такая пленка может быть использована как имплантат in vivo, в частности, как хирургическая укрепляющая мембрана. Размер пор такого материала в пат. США 4482516 косвенно характеризуется точкой барботирования этанола (ТБЭ).

ТБЭ - это минимальное давление, необходимое для проникновения воздуха через пропитанное этанолом изделие. ТБЭ обратно пропорционально размеру пор.

Для характеристики микроструктуры введен показатель "индекс крупности", равный плотности растянутого пористого материала, деленной на ТБЭ этого материала. И плотность и ТБЭ характеризуют размер пор. Индекс крупности прямо пропорционален плотности и обратно пропорционален ТБЭ. Имплантат при толщине 0,28 мм и плотности 0,57 г/см³ (плотность до растяжения 1,61 г/см³) имеет прочность при растяжении основной структуры в продольном направлении 10100 фунтов/дюйм² (70,7 МПа) и в поперечном направлении 10200 фунтов/дюйм² (71,4 МПа), разрывную способность 14,6% и индекс крупности (микроструктуры) 0,06 (г/см³)/(фунтов/дюйм²).

Описанный в патенте США 4482516 имплантат получают путем растягивания в двух взаимно перпендикулярных направлениях экструдированной и затем каландрированной ПТФЭ-пленки, из которой удалена смазка.

Повышенная прочность материала достигается за счет того, что его уплотняют при температуре примерно +300^oС после удаления смазки, но до растягивания (до ориентации). После ориентации растянутое изделие спекают при температуре, выше температуры плавления кристаллитов ПТФЭ.

После растягивания и спекания пленка ПТФЭ имеет микроструктуру, состоящую из сравнительно крупных узлов и связывающих их достаточно длинных микроволокон (фибрилл), т.е. крупную микроструктуру.

Достоинством описанного имплантата является его высокая прочность в направлении ориентации (продольном и поперечном). Кроме того, имплантат имеет достаточно крупную микроструктуру для обеспечения прорастания клеток и проникновения тканей живого организма, но размер микропор которой не позволяет жидким средам организма просачиваться через имплантат.

Недостатком имплантата по патенту США 4482516 является недостаточная прочность в направлениях, отличных от направлений ориентации фибрилл в образующей имплантат ПТФЭ-пленке, что не обеспечивает достаточной надежности при эксплуатации такого имплантата в живом организме.

Наиболее близким к заявляемому имплантату по совокупности существенных признаков является имплантат для восстановительной хирургии согласно заявке РСТ 96/03457, МКИ С 08 J 5/18, А 61 L 27/00, 08.02.96. Указанный имплантат является микропористой многослойной структурой, образованной множеством слоев одноосноориентированной пористой политетрафторэтиленовой пленки, причем направление ориентации фибрилл в каждом слое слегка, предпочтительно на 10^o, отличается от направления ориентации фибрилл в смежном слое ПТФЭ-пленки. Материал, в зависимости от назначения, включает 18-72 слоя указанных ПТФЭ-пленок, пористость материала 55%. Имплантат может включать по крайней мере один слой из термопластичного фторированного сополимера, такого как сополимер тетрафторэтилена (ТФЭ) с гексафторпропиленом (ГФП).

Расположение слоев одноосноориентированных ПТФЭ-пленок под углом около 10^o по отношению друг к другу ("веером") приводит к высоким прочностным показателям материала по всем направлениям в плоскости изделия (имплантата). Имплантат по заявке РСТ 96/03457 имеет низкую проницаемость для крови и используется в качестве хирургических восстановительных заплат, особенно на кровеносных сосудах.

Недостатком имплантата по заявке РСТ 96/03457 является сложность и трудоемкость его изготовления, а также большое количество отходов пленки, что связано с укладкой слоев ПТФЭ-пленки "веером". Кроме того, указанный имплантат имеет пористость, не превышающую 55%, что затрудняет прорастание тканей организма после имплантации и, следовательно, ограничивает его вживляемость.

Технический результат, достижение которого обеспечивает заявляемое изобретение, заключается в упрощении процесса изготовления имплантата и повышении его вживляемости.

Указанный технический результат достигается за счет того, что в имплантате для восстановительной хирургии, представляющем собой микропористую многослойную структуру, образованную наслоением множества микропористых ориентированных ПТФЭ-пленок, причем направление ориентации фибрилл каждого слоя ПТФЭ-пленки относительно смежного слоя смещено, ПТФЭ-пленки являются двуосноориентированными пленками, а направление ориентации фибрилл каждого слоя ПТФЭ-пленки является перпендикулярным по отношению к направлению ориентации фибрилл каждого из смежных слоев.

Заявляемый имплантат может быть образован наслоением 2-96 слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки. Имплантат может дополнительно содержать по крайней мере один слой из непористого фторированного полимера. Слои из непористого фторированного полимера могут быть выполнены из сополимера ТФЭ с ГФП, или из фторированного каучука, или из неориентированной строганой ПТФЭ-пленки. Слой (слои) из непористого фторированного полимера расположен(ы) между слоями двуосноориентированных ПТФЭ-пленок. Имплантат может иметь перфорацию по всей площади изделия.

При исследовании свойств многослойных структур из микропористых ориентированных ПТФЭ-пленок авторами настоящего изобретения было найдено, что если для получения многослойной структуры использовать двуосноориентированные ПТФЭ-пленки, то нет необходимости при изготовлении имплантата в сложной трудоемкой процедуре укладывания ориентированных ПТФЭ-пленок "веером", т.е. под углом приблизительно 10^o к оси ориентации фибрилл смежных ПТФЭ-пленок (обычно это ручной труд).

Высокая прочность во всех направлениях плоскости многослойной структуры достигается при простом наложении каждой последующей ПТФЭ-пленки перпендикулярно оси ориентации фибрилл предыдущей (смежной) пленки. При этом, так как исходные ПТФЭ-пленки ориентированы в двух взаимно перпендикулярных направлениях, за ось ориентации фибрилл в пленке можно принимать как направление поперечной вытяжки пленки, так и направление продольной вытяжки, что не сказывается на достигаемом результате.

Получаемые по настоящему изобретению имплантаты имеют высокую упорядоченность структуры. Укладка квадратных кусков пленки перпендикулярно друг другу практически не дает технологических отходов.

При указанном выше взаимно перпендикулярном наложении смежных ПТФЭ-пленок при высокой прочности многослойной структуры имплантат достаточно легко прокалывается (при этом швы не прорезываются) и, следовательно, упрощается процесс его вшивания в живой организм. Поскольку пористость имплантата составляет 67-80%, то он не препятствует прорастанию клеток и проникновению тканей тела и, следовательно, легко вживляется.

Проницаемость через имплантат крови и других жидких сред живого организма практически отсутствует.

Для изготовления имплантата по настоящему изобретению используются двуосноориентированные ПТФЭ-пленки, полученные из сырой каландрированной пленки из эмульсионного ПТФЭ (Ф-4Д), например из пленки СКЛ, выпускаемой промышленностью по ОСТ 6-05-405-80. Указанную СКЛ-пленку подвергают сначала продольной ориентации при температуре +(50-300)^oС и линейной скорости до 20 м/мин до степени вытяжки от 50 до 900 % (коэффициент ориентации от 1:1,5 до 1:10). После термообработки при +(320-340)^oС в течение 3-10 мин ориентированную в продольном направлении ПТФЭ-пленку подвергают поперечной ориентации при температуре от +50 до +200^oС и линейной скорости примерно 23 м/мин до степени вытяжки 100-800% (коэффициент ориентации от 1:2 до 1:9). После поперечной ориентации осуществляют термофиксацию полученной двуосноориентированной ПТФЭ-пленки в термошкафу при +(320-340)^oС в течение 15-20 мин. Получают пленки толщиной от 35 до 200 мкм с пористостью 67-80%, с маркировкой направления продольной ориентации.

Такие двуосноориентированные пленки имеют крупную микроструктуру - довольно крупные узлы, связанные длинными микроволокнами (фибриллами).

Для изготовления имплантата двуосноориентированные и термофиксированные ПТФЭ-пленки в нужном количестве (от 2-х до 96-ти) укладывают на алюминиевую пластину так, чтобы каждый последующий слой ПТФЭ-пленки был перпендикулярен по направлению оси ориентации фибрилл (продольной или поперечной) каждому предыдущему (смежному) слою ПТФЭ-пленки. Собранный таким образом пакет пленок накрывают другой алюминиевой пластиной и ламинируют между нагретыми пластинами при температуре +(350-360)^oС и давлении 0,002-0,005 МПа. Конкретный режим ламинирования выбирают в зависимости от количества наслаиваемых двуосноориентированных ПТФЭ-пленок, их толщины и от наличия в пакете (сборке) слоев пленок непористого фторированного полимера (из сополимера или из неориентированного ПТФЭ - строганой ПТФЭ-пленки). Количество слоев и толщина используемых ориентированных ПТФЭ-пленок и неориентированных пленок из фторированных полимеров в имплантате зависят от его конкретного назначения.

В частности, имплантат, предназначенный для использования в качестве сердечно-сосудистых (кардиоваскулярных) "заплат", обычно содержит от 4-х до 72-х слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки толщиной 45-125 мкм.

Имплантат для перикарда состоит из 2-х слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки толщиной 35 мкм и расположенного между ними слоя непористой пленки из сополимера ТФЭ с ГФП толщиной 20 мкм.

Грыжевые имплантаты - от 5-ти до 25-ти слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки толщиной 60-125 мкм и одного или двух слоев пленки из сополимера ТФЭ с ГФП толщиной 20-50 мкм, расположенных между двумя слоями двуосноориентированной ПТФЭ-пленки.

В том случае, когда требуется имплантат повышенной прочности (офтальмологический), он содержит до 96 слоев ПТФЭ-пленки и 2-5 слоев пленки из непористого фторированного полимера (из сополимера ТФЭ с ГФП или из строганой ПТФЭ-пленки).

Имплантат с высокой прочностью и эластичностью, например, используемый как внутрисердечная заплата, содержит до 20-ти слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки и один или два слоя из фторированного каучука (типа СКФ-26 НМ по ТУ 6-05-1652-78).

Перфорация наносится по всей площади имплантата, например, в том случае, когда он используется как грыжевая "заплата", для крепления скобами при лапароскопических операциях и швами по периметру. Формировать имплантат ("заплату") из микропористой многослойной структуры ПТФЭ-пленок можно ножницами, при этом не наблюдается расслоения материала.

Свойства имплантатов по настоящему изобретению определялись следующим образом:
1. Прочность при разрыве и относительное удлинение - по ГОСТ 11262-80. Для испытаний вырезали из микропористой структуры образцы в направлении продольной ориентации, в направлении поперечной ориентации и под углом 45^oС к направлению продольной ориентации ПТФЭ-пленок.

2. Пористость определяли весовым способом.

3. Прочность на прошив - по разработанной нами методике, в которой измеряется усилие, необходимое для разрыва имплантата в месте прокола.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1.

Получение имплантата для сердечно-сосудистой заплаты.

Для получения имплантата использовали образцы двуосноориентированной ПТФЭ-пленки, полученной, как описано выше, из пленки СКЛ толщиной 100 мкм, со степенью вытяжки в продольном и поперечном направлениях 300%. Образец указанной пленки размерами 300•300 мм помещали на алюминиевую пластину, а затем на этот первый слой двуосноориентированной ПТФЭ-пленки перпендикулярно ее продольной оси ориентации фибрилл укладывали второй слой ПТФЭ-пленки; затем также во взаимно перпендикулярных направлениях по отношению к предыдущему (смежному) слою укладывали еще собранный пакет из четырех слоев пленок, накрывали другой алюминиевой пластиной и помещали в термошкаф, где и происходило ламинирование при +360^oС под нагрузкой 24 г/см² в течение одного часа.

Получали имплантат для восстановительной хирургии, а именно имплантат, пригодный в качестве заплаты для сердечно-сосудистой системы, представляющий собой микропористую структуру толщиной 230 мкм, образованную наслоением четырех двуосноориентированных ПТФЭ-пленок и имеющую пористость 70%. В имплантате направление ориентации фибрилл каждого слоя ПТФЭ-пленки является перпендикулярным по отношению к направлению ориентации фибрилл каждого из смежных слоев.

На чертеже представлена микрофотография - увеличение 600 раз - поперечного разреза имплантата. На фотографии видно, что в полученном четырехслойном имплантате смежные слои ПТФЭ-пленок имеют взаимно перпендикулярную ориентацию фибрилл, при этом поры имеют вытянутую форму.

Свойства имплантатов, полученные по примеру 1 и всем нижеследующим примерам, приведены в таблице.

Пример 2.

Имплантат для сердечно-сосудистой заплаты получали, как в примере 1, но собирали пакет из 16 слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки, полученной из СКЛ-пленки толщиной 70 мкм.

Ламинирование проводили при +360^oС под нагрузкой 24 г/см² в течение одного часа.

Пример 3.

Имплантат для сердечно-сосудистой заплаты получали, как в примере 1, но собирали пакет из 72-х слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки, полученной из СКЛ-пленки толщиной 100 мкм; степень продольной и поперечной вытяжки 500%.

Ламинирование проводили при +360^oС под нагрузкой 47 г/см² в течение одного часа.

Пример 4.

Получение имплантата для восстановительной хирургии перикарда.

Для получения имплантата использовали два слоя двуосноориентированной ПТФЭ-пленки, полученной из СКЛ-пленки толщиной 35 мкм (поперечная и продольная степень вытяжки 200%), и один слой пленки из сополимера ТФЭ с ГФП (марки Ф-4 МБ).

На первый слой указанной двуосноориентированной ПТФЭ-пленки помещали непористую пленку из сополимера ТФЭ с ГФП толщиной 20 мкм, а затем на нее укладывали слой двуосноориентированной ПТФЭ-пленки так, чтобы направление ориентации фибрилл в слоях двуосноориентированной ПТФЭ-пленки было взаимно перпендикулярным.

Собранный пакет из трех пленок выдерживали при температуре +360^oС в течение одного часа под нагрузкой 24 г/см². Пористость первого и третьего слоев составляет 60%.

Пример 5.

Получение имплантата для грыжевой заплаты.

Пакет собирали из 10 слоев пленки, из которых третий и восьмой слои были из непористой пленки, полученной из сополимера ТФЭ с ГФП толщиной 20 мкм, остальные слои - из двуосноориентированной ПТФЭ-пленки, полученной из СКЛ-пленки толщиной 100 мкм, со степенью вытяжки в обоих направлениях 300%.

Пакет пленок выдерживали при температуре +360^oС в течение одного часа при нагрузке 27 г/см². Пористость 1-2, 4-7 и 9-10 слоев составляет 72%.

Пример 6.

Имплантат для грыжевой заплаты получали, как в примере 5, но пакет собирали из 10 слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки и одного слоя из непористой пленки, полученной из сополимера ТФЭ с ГФП, толщиной 50 мкм. Непористый слой размещен между пятым и шестым слоями ПТФЭ-пленки.

Пакет выдерживали при температуре +360^oС при нагрузке 24 г/см² в течение одного часа. Пористость 1-5 и 6-11 слоев составляет 72%.

Пример 7.

Имплантат для офтальмологической заплаты.

Для получения имплантата собирали пакет из 101 слоя пленок, из которых: - 96 слоев - двуосноориентированные ПТФЭ-пленки, изготовленные из СКЛ-пленки толщиной 100 мкм со степенью ориентации в продольной направлении 400% и в поперечном направлении 500%; - 5 слоев - из непористой пленки, полученной из сополимера ТФЭ с ГФП толщиной 50 мкм.

Непористые слои расположены следующим образом: 2 слоя между 24-м и 27-м слоями пористой пленки, один слой между 50-м и 52-м слоями пористой пленки и два слоя между 75-м и 78-м слоями пористой пленки.

Пакет помещали между алюминиевыми пластинами и выдерживали при температуре +360^oС под нагрузкой 39 г/см² в течение одного часа. Пористость не определяли.

Пример 8.

Имплантат для внутрисердечной заплаты собирали из 21 слоя пленки, из которых 20 слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки такой же, как в примере 7, и один слой из фторированного каучука марки СКФ 26 НМ толщиной 200 мкм размещен в центре пакета (11-й слой).

Пакет пленок выдерживали при температуре +360^oС под нагрузкой 38 г/см² в течение одного часа. Пористость 1-10 и 12-21 слоев составляет 70%.

Пример 9.

Пакет собирали из шести слоев пленок, из которых четыре слоя двуосноориентированных ПТФЭ-пленок, таких, как в примере 1, и два слоя из строганой ПТФЭ-пленки (Ф-4) толщиной 40 мкм. Два слоя пленки из Ф-4 расположены рядом в центре имплантата между слоями пористой ПТФЭ-пленки.

Пакет пленок выдерживали при температуре +360^oС в течение одного часа под нагрузкой 27 г/см². Пористость 1-2 и 5-6 слоев составляет 67%.

Пример 10.

Сердечно-сосудистый имплантат получали, как в примере 1, но собирали пакет из 40 слоев двуосноориентированной ПТФЭ-пленки, изготовленной из СКЛ-пленки толщиной 100 мкм со степенью ориентации в продольной направлении 400% и в поперечном направлении 500%.

Пакет пленок выдерживали при температуре +360^oС в течение одного часа под нагрузкой 39 г/см².

В ходе экспериментального изучения заявляемого имплантата были проведены его имплантации в выводной отдел правого желудочка сердца и в легочную артерию собак. Вшивались заплаты овоидной формы размером 2•1 см. Не проводилось специальной антикоагуляционной терапии ни во время операции, ни в послеоперационном периоде. Сроки наблюдения составили от одних суток до 15 недель. У животных, подвергнутых эвтаназии, изымали препарат сердца, место имплантации изучали макро- и микроскопически.

В ходе эксперимента установлено, что имплантат пластичен, легко принимает нужную форму при вшивании, без деформации адаптируется к краям разреза. Прокалывается без усилий, места вколов не зияют. Отсутствует прорезывание швов даже при значительном затягивании нити; нет деформации спустя 15 недель после имплантации.

К 12-13 неделе от момента имплантации имплантат был полностью скрыт новообразованными оболочками и его местонахождение могло быть определено только пальпаторно.

Микроскопические исследования показали, что неоинтима (неоэндокард) появляется на внутренней стороне имплантата на 4-6 неделе, со временем она утолщается. Наблюдается врастание соединительнотканных структур внутренней оболочки в толщу имплантата. К 10-й неделе на внутренней поверхности имплантата начинает дифференцироваться эндотелий. Одновременно интенсивно формировался эпикард.

Таким образом, экспериментально доказана высокая степень вживляемости заявляемого имплантата.

Изобретение относится к медицине, а именно к имплантатам на основе пористого тетрафторэтилена. Имплантат представляет собой микропористую многослойную структуру, образованную наслоением множества микропористых двуосноориентированных политетрафторэтиленовых пленок, предварительно термообработанных при 320-340^oС перед поперечной ориентацией с последующей термофиксацией после поперечной ориентации при той же температуре, с пористостью 67-80%, причем направление ориентации фибрилл каждого слоя политетрафторэтиленовой пленки является перпендикулярным по отношению к направлению ориентации фибрилл каждого из смежных слоев. Имплантат может быть образован наслоением 2-96 слоев двуосноориентированной политетрафторэтиленовой пленки, может включать по крайней мере один слой из непористого фторированного полимера, например из сополимера тетрафторэтилена с гексафторпропиленом, или строганой политетрафторэтиленовой пленки, или фторированного каучука. Имплантат может иметь перфорацию по всей площади изделия. Имплантат обладает высокой степенью вживляемости при обеспечении достаточной прочности во всех направлениях 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. Имплантат для восстановительной хирургии, представляющий собой микропористую многослойную структуру, образованную наслоением множества микропористых ориентированных политетрафторэтиленовых пленок, причем направление ориентации фибрилл каждого слоя политетрафторэтиленовой пленки относительно смежного слоя смещено, отличающийся тем, что политетрафторэтиленовые пленки являются двуосноориентированными пленками, предварительно термообработанными при 320-340^oС перед поперечной ориентацией с последующей термофиксацией после поперечной ориентации при той же температуре, с пористостью 67-80%, а направление ориентации фибрилл каждого слоя политетрафторэтиленовой пленки является перпендикулярным по отношению к направлению ориентации фибрилл каждого из смежных слоев. 2. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что он образован наслоением 2-96 слоев двуосноориентированной политетрафторэтиленовой пленки. 3. Имплантат по п. 1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит по крайней мере один слой из непористого фторированного полимера. 4. Имплантат по п. 3, отличающийся тем, что он содержит несколько слоев из непористого фторированного полимера, каждый из которых расположен между слоями двуосноориентированных политетрафторэтиленовых пленок. 5. Имплантат по п. 3 или 4, отличающийся тем, что слой непористого фторированного полимера выполнен из сополимера тетрафторэтилена с гексафторпропиленом. 6. Имплантат по п. 3 или 4, отличающийся тем, что слой непористого фторированного полимера выполнен из строганой политетрафторэтиленовой пленки. 7. Имплантат по п. 3 или 4, отличающийся тем, что слой непористого фторированного полимера выполнен из фторированного каучука. 8. Имплантат по пп. 1-8, отличающийся тем, что он имеет перфорацию по всей площади изделия.