Композиции тестостерона Российский патент 2017 года по МПК A61K9/06 A61K31/568 A61K47/10 A61K9/70 A61K47/32 A61P5/26 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассматриваемое изобретение относится к области трансдермальных композиций тестостерона.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Системная доставка активных агентов через кожу или слизистую оболочку является удобной, безболезненной, неинвазивной и позволяет избежать проблем, связанных с ʺэффектом первого прохожденияʺ. Такая трансдермальная доставка лекарственного средства обычно ограничена низкомолекулярными лекарственными средствами и лекарственными средствами с определенным гидрофильно/липофильным балансом, способными проникать через роговой слой.

Трансдермальные системы доставки лекарственных средств делают возможной химическую модификацию барьерных свойств кожи для эффективного и рационального обеспечения возможности проникновения через нее. Известными недостатками трансдермальных систем доставки являются, например, продолжительность времени, необходимая для проникновения, частый режим введения и объем трансдермальной композиции, необходимый для трансдермальной доставки достаточного терапевтического количества активного агента. Вследствие, например, необходимости такого большого объема дозы, композиция, применяемая трансдермально, неизбежно сохраняется на обработанном участке кожи в течение длительного периода времени, в результате чего активный агент, подлежащий трансдермальной доставке, подвергается процессам разрушения, а также непосредственное окружение (например одежда, супруг и так далее) лечащегося пациента подвергается воздействию активного агента.

Тестостерон представляет собой андроген, анаболический стероид, который секретируется главным образом в яичках мужчин и яичниках женщин и в гораздо меньших количествах надпочечниками. У мужчин тестостерон играет ключевую роль в развитии мужских репродуктивных тканей, таких как яичко и предстательная железа, а также стимулирует вторичные половые признаки, такие как увеличенная мышечная, костная масса и рост волос. У женщин тестостерон играет роль в развитии волос лобка и подмышечных впадин, половом влечении, плотности костной ткани, мышечном тонусе и энергичности. Тестостерон необходим для здоровья и хорошего самочувствия, а также для предупреждения остеопороза как у мужчин, так и у женщин.

Примерами известных трансдермальных композиций тестостерона для лечения, например, гипогонадизма являются FORTESTA® (TOSTRAN®/ TOSTREX®/ ITNOGEN®) (ProStrakan Group pic), 2% тестостероновый гель, содержащий этанол, пропанол, пропиленгликоль, карбомер, триэтаноламин, очищенную воду, бутилгидрокситолуол и олеиновую кислоту, TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals), 1% тестостероновый гель, содержащий пентадекалактон, акрилат, карбомер, глицерин, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, этанол, трометаноамин и воду, и ANDROGEL® (TESTOGEL®) 1% тестостероновый гель, содержащий этанол, изопропилмиристат, карбомер, гидроксид натрия и воду.

В US 7198801 раскрыты композиции для трансдермального или трансмукозального введения активных агентов, таких как тестостерон, содержащие алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля. Сообщается, что композиции, раскрытые в US 7198801, по существу не имеют запаха и не вызывают раздражение в результате отсутствия длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот в этих композициях.

Также как и любой технологический продукт во все времена, последние композиции не лишены своих собственных недостатков и могут быть дополнительно улучшены. По-прежнему существует необходимость в трансдермальной композиции, которая регулируемым образом доставляет терапевтически эффективные количества тестостерона субъектам, нуждающимся в этом, где такая композиция имеет хорошую кожную переносимость, эффективное и регулируемое всасывание через кожу, делает возможными суточные дозы с меньшими объемами и, тем самым, более короткие режимы введения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая:

- 2% масс. тестостерона и

- систему улучшения проникновения, содержащую: C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля,

где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

Композиции по изобретению обеспечивают регулируемые уровни тестостерона в плазме, а также делают возможным меньший объем введения и, тем самым, более короткие режимы введения при лечении. Такие регулируемые уровни в плазме, достигнутые при помощи композиции по изобретению, обеспечивают регулируемую трансдермальную или трансмукозальную доставку тестостерона пациенту, где пики тестостерона в плазме снижены или минимизированы, позволяя избежать таким образом недостатков и побочных эффектов известных композиций.

В одном аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В другом аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля и 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется), где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, состоящая из 2% масс тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воды (сколько требуется).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу введения тестостерона млекопитающему, нуждающемуся в этом, включающему трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку указанного млекопитающего композиции по изобретению.

Изобретение относится также к способу лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона, включающему трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку млекопитающего композиции по изобретению.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 1-2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканола, 20,0% масс. пропиленгликоля и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 1-2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканола, 20,0% масс. пропиленгликоля, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент, хелатообразующий агент и растворитель, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей 1-2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,2% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется), где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, состоящей из 1-2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,2% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воды.

В другом аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению для применения в лечении заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона.

Было показано, что композиции по изобретению обеспечивают регулируемые уровни тестостерона в плазме. Композиции по изобретению также демонстрировали приемлемые объемы для введения один раз в сутки, в результате чего выгодно сокращалось время введения, минимизировалось количество невсосавшегося тестостерона, оставшегося на коже пациента, минимизировалось воздействие тестостерона на окружающую обстановку и минимизировалось воздействие на тестостерон процессов разрушения. Таким образом было показано, что композиции по изобретению доставляют терапевтические количества тестостерона посредством удобного, клинически эффективного, удобного для пользователя и упрощенного режима введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Для того чтобы понять данное изобретение и увидеть, как его можно осуществить на практике, ниже описаны воплощения, только в качестве неограничивающего примера, со ссылкой на прилагаемые графические материалы, где:

На Фиг.1 показана схема процесса получения композиции тестостеронового геля по изобретению.

На Фиг.2А-2Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.2А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.2В) для тестостерона (смотри пример 2).

На Фиг.3А-3Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.3А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.3В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №1 (смотри пример 3).

На Фиг.4А-4Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.4А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.4В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №2 (смотри пример 3).

На Фиг.5А-5Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.5А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.5В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №3 (смотри пример 3).

На Фиг.6А-6Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.6А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.6В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №4 (смотри пример 3).

На Фиг.7А-7Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.7А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.7В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №5 (смотри пример 3).

На Фиг.8А-8Б показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль в мкг/см², Фиг.8А) и поток лекарственного средства (в мкг/см²ч, Фиг.8В) для композиций тестостерона в исследовании in vitro №6 (смотри пример 3).

На Фиг.9 показан суммарный профиль проникновения для композиций тестостерона, испытанных (абсолютный кинетический профиль в мкг/см²) в примере 4.

На Фиг.10 показан поток лекарственного средства (в мкг/см²ч) для композиций тестостерона, испытанных в примере 4.

На Фиг.11 показан суммарный профиль проникновения для композиций тестостерона (абсолютный кинетический профиль, в мкг/см²), испытанных в примере 5.

На Фиг.12 показаны уровни тестостерона в плазме in vivo для композиции 2% масс. тестостерона в сравнении с композицией 1% масс. тестостерона в течение периода 24 ч после последнего дозирования (сутки 7) каждой композиции во время периода лечения (смотри пример 6).

На Фиг.13 показано объемное количество композиции 2% масс. тестостерона в сравнении с композицией 1% масс. тестостерона, имеющими аналогичные уровни тестостерона в плазме (слева: 5,4 грамма 1% тестостеронового геля, считающиеся терапевтически эквивалентными 10 граммам ANDROGEL; справа: 3,7 грамма 2% тестостеронового геля, также считающиеся терапевтически эквивалентными 10 граммам ANDROGEL) (смотри Пример 7).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ

В одном из аспектов изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая 2% масс. тестостерона и систему улучшения проникновения, содержащую C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

Следует отметить, что выбор типов и количеств компонентов, присутствующих в композиции по изобретению помимо тестостерона, был основан на нескольких факторах, включающих, среди прочего: возможность проникновения тестостерона через кожу из композиции по изобретению в отношении, легкость изготовления, совместимость различных компонентов композиции по изобретению и стабильность композиции по изобретению. Кроме того было отмечено, что компоненты системы улучшения проникновения, как определено в данном описании изобретения, присутствуют в количестве, достаточном для обеспечения улучшения проникновения тестостерона через кожную или слизистую поверхность.

Если определенно не указано иное, термин ”содержащий” используют в контексте настоящей заявки для указания того, что в дополнение к компонентам, упомянутым конкретно, возможно могут присутствовать дополнительные компоненты. Однако, в качестве конкретного воплощения настоящего изобретения предполагается, что термин ”содержащий” охватывает возможность отсутствия дополнительных компонентов. Другими словами, в контексте этого воплощения ”содержащий” следует понимать как имеющий значение ”состоящий из”.

В следующем ниже подробном описании раскрыты конкретные и/или предпочтительные варианты отдельных признаков изобретения. В настоящем изобретении также рассматриваются в качестве особенно предпочтительных воплощений те воплощения, которые созданы путем комбинирования двух или более конкретных и/или предпочтительных вариантов, описанных для двух или более признаков настоящего изобретения.

Если определенно не указано иное, все указания относительных количеств в настоящей заявке сделаны в единицах масса/масса. Указания относительных количеств компонента, охарактеризованного общим понятием, как предполагается, относятся к общему количеству всех конкретных вариантов или компонентов, охватываемых указанным общим понятием. Если указано, что некоторый компонент, определенный общим понятием, присутствует в некотором относительном количестве, и если этот компонент также охарактеризован как конкретный вариант или элемент, охватываемый общим понятием, предполагается, что дополнительно не присутствуют никакие другие варианты или элементы, охватываемые общим понятием, так чтобы общее относительное количество компонентов, охватываемых общим понятием, превышало указанное относительное количество, более предпочтительно в таком случае никакие другие варианты или элементы, охватываемые общим понятием, не присутствуют вообще.

При ссылке на композицию, содержащую ”2% масс. тестостерона”, следует понимать, что такая композиция позволяет фармацевтически приемлемое варьирование % масс. тестостерона. В контексте этого изобретения фармацевтически приемлемое варьирование находится в интервале от 1,9% масс. тестостерона до 2,1% масс. тестостерона.

Термины ”трансдермальная композиция” или ”трансмукозальная композиция” следует понимать как охватывающие композицию по изобретению, способную доставлять млекопитающему тестостерон, введенный в указанной композиции, посредством проникновения тестостерона через кожу или слизистую ткань (или оболочку), где указанная композиция наносится местно и поступает в кровоток указанного млекопитающего.

Следует понимать, что ”трансдермальная доставка” при использовании в данном описании изобретения охватывает трансдермальное, чрескожное и трансмукозальное введение, то есть доставку путем прохождения/проникновения лекарственного средства через кожу или слизистую ткань в кровоток.

Следует понимать, что термин ”кожа” или ”кожная ткань” или ”кожная оболочка” при использовании взаимозаменяемо в данном описании изобретения охватывает любую дермальную оболочку (включая любой слой эпидермиса или дермы кожной оболочки), включая любую волосяную или безволосую кожную оболочку.

Следует понимать, что термин ”слизистая оболочка” или ”слизистая ткань” или ”слизистая мембрана” при использовании взаимозаменяемо в данном описании изобретения охватывает любую влажную анатомическую оболочку или поверхность у млекопитающего, которая может являться проницаемой без проглатывания, такая как поверхность полости рта, буккальная, ушная, вагинальная, ректальная, назальная или глазная поверхности.

Термин ”местный” или ”местно” используется в данном описании изобретения как указывающий на непосредственный контакт композиции по изобретению с площадью поверхности у млекопитающею, включая любую часть кожной оболочки или слизистой оболочки.

Следует понимать, что термин ”млекопитающее”, при использовании в данном описании изобретения, охватывает любое млекопитающее. В одном воплощении млекопитающее представляет собой человека. В еще одном воплощении млекопитающее представляет собой человека мужского пола. В еще одном воплощении млекопитающее представляет собой человека женского пола.

Следует понимать, что ссылка на тестостерон относится к андрогенному стероидному гормону 17-β-гидроксиандростенону, называемому также (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-гидрокси-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидроциклопента[а]фенантрен-3-оном (регистрационный номер CAS 58-22-0).

Примеры других андрогенов, которые можно использовать в трансдермальной или трансмукозальной композиции по изобретению, включают, без ограничения, любые сложные эфиры тестостерона (такие сложные эфиры, как энантат, пропионат, ципионат, фенилацетат, ацетат, изобутират, буциклат, гептаноат, деканоат, ундеканоат, капрат и изокапрат тестостерона), 4-дигидротестостерон и любые фармацевтически приемлемые производные тестостерона, такие как, например, метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон. Эти андрогены можно использовать по отдельности или в комбинациях из двух или более из них.

Как отмечено выше в данном описании изобретения, композиция по изобретению по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот. Такое отсутствие длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот обеспечивает композицию, которая не вызывает раздражения, не имеет неприятного запаха и/или жирной текстуры, вызываемых композициями, которые включают одно или более таких соединений, что приводит к большей комплаентности пациента.

Следует понимать, что ”длинноцепочечные жирные спирты, длинноцепочечные жирные кислоты и длинноцепочечные сложные эфиры жирных кислот” при использовании в данном описании изобретения охватывают жирные спирты и жирные кислоты, имеющие разветвленный или линейный углеродный остов, содержащий 8 или более атомов углерода, и их сложные эфиры, то есть сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода.

Следует понимать, что ”по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот” при использовании в данном описании изобретения означает содержание жирных спиртов, жирных кислот и/или жирных сложных эфиров в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

В данном изобретении, таким образом, предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один агент из гелеобразующего агента, нейтрализующего агента, хелатообразующего агента и растворителя или любые их комбинации.

Например, в одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля и гелеобразующий агент. В другом воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент и нейтрализующий агент. В еще одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент и хелатообразующий агент. В еще одном воплощении трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению содержит 2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, полиспирт, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент, хелатообразующий агент и растворитель.

Предполагается, что композиция по изобретению содержит C₂-C₄алканол в количестве от примерно 5 до 50% масс. (например примерно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% масс.), полиспирт в количестве от примерно 1 до 30% масс. (например примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30% масс.), моноалкиловый эфир диэтиленгликоля в количестве примерно 0,2-25% масс. (например примерно 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 15, 20, 25% масс.), гелеобразующий агент в количестве примерно 0,05-4% масс. (например примерно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4% масс.), нейтрализующий агент в количестве примерно 0,05-1% масс. (например примерно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1% масс.) и хелатообразующий агент в количестве примерно 0,001-5,0% масс. (например примерно 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4, 4,5, 5,0% масс.).

Следует понимать, что ”система улучшения проникновения” при использовании в данном описании изобретения содержит C₂-C₄алканол, полиспирт и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, которые вместе качественно и/или количественно усиливают всасывание и/или проникновение через кожу или слизистую оболочку млекопитающего тестостерона из композиции по изобретению, введенного с помощью указанной композиции (по сравнению с трансдермальной доставкой тестостерона без указанной системы улучшения проникновения).

Следует понимать, что термин ”C₂-C₄алканол” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более C₂-C₄алканов, замещенных гидроксигруппой (-OH).

В одном воплощении алканол, используемый в композиции по изобретению, является одним или более, выбранным(ыми) из группы, состоящей из этанола, изопропанола и н-пропанола. В другом воплощении указанный алканол представляет собой этанол. В еще одном воплощении указанный алканол представляет собой этанол, присутствующий в композиции по изобретению в количестве примерно 44,0% масс.

В некоторых воплощениях алканол также используют в композиции по изобретению (такой как, например, этанол) в качестве первичного растворителя для тестостерона в композиции по изобретению. Количество алканола должно быть достаточным по меньшей мере для полной солюбилизации тестостерона. Кроме того, известно, что алканолы, такие как этанол, являются эффективными усилителями кожного проникновения, которые действуют посредством экстракции полярных липидов рогового слоя и в результате усиливают распределение многих лекарственных веществ. Однако, как продемонстрировано в данном описании изобретения ниже (смотри пример 1), авторы настоящего изобретения обнаружили, что для улучшения проникновения композиции по изобретению указанный алканол (например этанол) может присутствовать в композиции по изобретению в количествах вплоть до 50% масс. и в конкретном воплощении в количестве вплоть до 44% масс.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит алканол в водно-спиртовой смеси с водой.

В контексте настоящего изобретения следует понимать, что термин ”полиспирт” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более из C₂-C₆алкана или C₂-C₆алкена, замещенных двумя или более гидроксигруппами.

В некоторых воплощениях полиспирт, содержащийся в композиции по изобретению, является одним или более, выбранным(ыми) из группы, состоящей из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля и гексиленгликоля. В одном воплощении полиспирт, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой пропиленгликоль. В другом воплощении композиция по изобретению содержит пропиленгликоль в количестве примерно 20,0% масс.

Следует понимать, что термин ”моноалкиловый эфир диэтиленгликоля” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более диэтиленгликолей, замещенных C₁-C₆алкиловым эфиром.

В одном воплощении моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой один или оба из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (DGME) и монометилового эфира диэтиленгликоля. В другом воплощении композиция по изобретению содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. В еще одном воплощении композиция по изобретению содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве примерно 5,0% масс.

Следует понимать, что термин ”гелеобразующий агент” при использовании в данном описании изобретения охватывает любой агент, способный изменять вязкость композиции. Гелеобразующий агент, используемый в композиции по изобретению, может представлять собой один или более выбранный(ые) из группы, включающей: карбомер, карбоксиэтилен или полиакриловую кислоту, такую как карбомер или карбопол 980NF (CARBOPOL™ 980 NF) или 940 NF, 981 или 941 NF, 1382 или 1342 NF, 5984 или 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF или TR-2 NF и Noveon AA-1 USP, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (EC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC) (разные сорта Klucel), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) (сорта Natrosol), HPMCP 55 и сорта Methocel, природные камеди, такие как аравийская, ксантановая, гуаровая камеди, и альгинаты, производные поливинилпирролидона, такие как сорта Kollidon, сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, такие как сорта 68 и 127 Lutrol F, хитозан, поливиниловые спирты, пектины и сорта вигума. Третичный амин, такой как триэтаноламин или троламин, может быть включен для загущения и нейтрализации этой системы.

В одном воплощении гелеобразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой карбомер. Карбомер относится к классу гомополимеров акриловой кислоты с высокой молекулярной массой, которые сшиты при помощи любого из нескольких аллиловых эфиров полиспиртов. Неограничивающими примерами карбомеров являются карбомер 940, карбомер 973, карбомер 980NF и карбомер С981 NF (где число указывает среднюю молекулярную массу полимерных цепей). В конкретном воплощении гелеобразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой карбомер C980NF. В еще одном воплощении гелеобразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой карбомер C980NF в количестве 1,20% масс.

Следует понимать, что термин ”нейтрализующий агент” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более агентов, способных нейтрализовать кислый или щелочной компонент композиции по изобретению для получения стабильной и гомогенной композиции. Неограничивающие примеры нейтрализующего агента включают: диэтиламин, диизопропиламин, третичный амин, такой как триэтаноламин или трометаноамин, тетрагидроксипропилэтилендиамин, и щелочи, такие как раствор KOH или NaOH. Например, нейтрализацию водно-спиртовых гелей, содержащих полимер карбомер, можно осуществить, используя разные основания. Соль полимера карбомера должна быть набухающей в системе растворителей, в противном случае она будет осаждаться и не будет иметь место загущающий эффект. Триэтаноламин можно использовать в водно-спиртовых гелях со спиртом в количестве вплоть до 50%.

В одном воплощении нейтрализующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой триэтаноламин (также взаимозаменяемо называемый троламин). В другом воплощении нейтрализующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой триэтаноламин в количестве примерно 0,35% масс. Эта концентрация триэтаноламина (0,35% масс.) в композиции по изобретению обеспечивает уровень pH от примерно 5,6 до примерно 6,8.

Следует понимать, что термин ”хелатообразующий агент” при использовании в данном описании изобретения охватывает один или более агентов, которые образуют комплексы с остаточными следами свободных многовалентных катионов, которые могут вызывать физическое разрушение гелевой матрицы (тем самым вызывая потерю вязкости и разрушение композиции), и отделяют их. Хелатообразующие агенты обеспечивают улучшенную физическую стабильность и устойчивость композиции по изобретению.

В одном воплощении хелатообразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой динатрия эдетат. В других воплощениях хелатообразующий агент, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой динатрия эдетат в количестве примерно 0,06% масс.

При использовании в данном описании изобретения термин ”растворитель” может охватывать любой тип растворителя, подходящий для использования в трансдермальной или трансмукозальной композиции по изобретению, и может являться таким же как какой-либо другой компонент композиции по изобретению, как подробно описано в данном описании изобретения выше, или отличным от него.

В одном воплощении растворитель, содержащийся в композиции по изобретению, представляет собой воду.

В изобретении также предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля и 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В рассматриваемом изобретении конкретно предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется), где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В рассматриваемом изобретении дополнительно предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция, состоящая из 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетат и воды (сколько требуется).

В конкретном воплощении карбомер представляет собой карбомер C980NF. В другом конкретном воплощении карбомер C980NF присутствует в количестве 1,20% масс. в композиции по изобретению.

В рассматриваемом изобретении, таким образом, предлагается улучшенная система улучшения трансдермального проникновения, содержащая комбинацию летучего растворителя (например этанола) и нелетучих сорастворителей (например пропиленгликоля и, например, моноэтилового эфира диэтиленгликоля), заключенных в водно-гелевую матрицу акрилового полимера.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один агент из буферизующего агента, смачивающего агента, увлажнителя, поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, смягчающего вещества или буфера.

В некоторых других воплощениях композиция по изобретению находится в форме геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомной системы, лака, пластыря, повязки, буккальной таблетки, облатки, сублингвальной таблетки, суппозитория, вагинальной лекарственной формы или окклюзионной повязки. В конкретном воплощении композиция представляет собой гель.

В других воплощениях композиция по изобретению находится в форме по меньшей мере одного из следующих: прозрачной (невидимой) композиции, смываемой водой композиции, холодной на ощупь композиции, быстросохнущей композиции, легко намазываемой композиции и композиции с нежирной текстурой.

В некоторых воплощениях указанная композиция находится в форме геля. В других воплощениях указанная композиция находится в форме прозрачного невидимого геля.

В некоторых воплощениях композицию по настоящему изобретению наносят непосредственно на кожу посредством, например, геля, мази или крема, или опосредованно при помощи пластыря, повязки или другой окклюзионной повязки.

Трансдермальную композицию по изобретению можно наносить местно на любую часть тела, такую как грудная клетка, бедро, живот, плечо, верхняя часть руки, верхняя часть торса, спина, шея, ноги, руки, подмышечная впадина или мошонка. В одном воплощении композицию по изобретению наносят на живот. В другом воплощении композицию по изобретению наносят на живот один раз в сутки. В другом воплощении композицию по изобретению наносят на верхнюю часть руки. В другом воплощении композицию по изобретению наносят на верхнюю часть руки один раз в сутки.

В одном воплощении композицию в форме геля наносят на площадь кожи от примерно 100 см² вплоть до примерно 1500 см², так что тестостерон наносят, например, в количестве примерно 50 микрограммов на квадратный сантиметр кожи. Нанесение можно осуществлять на чередующиеся участки тела при чередующихся нанесениях. Это может быть целесообразным для уменьшения любой чувствительности кожи к повторяющемуся воздействию компонентов композиции.

Композицию по изобретению можно наносить один раз в сутки или несколько раз в сутки в зависимости от состояния пациента.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению адаптирована для трансдермального или трансмукозального введения согласно расписанию (режиму дозирования), имеющему периодичность, выбранную из дозирования от одного до пяти раз в сутки, дозирования один раз в неделю или дозирования один раз в две недели.

В некоторых воплощениях указанная композиция адаптирована для трансдермального или трансмукозального введения один раз в сутки. В других воплощениях указанная композиция адаптирована для трансдермального или трансмукозального введения один раз в сутки в живот (или его часть) млекопитающего, нуждающегося в этом. В других воплощениях указанная композиция адаптирована для трансдермального или трансмукозального введения один раз в сутки в верхнюю часть конечности (или ее часть) млекопитающего, нуждающегося в этом.

В настоящем изобретении также предлагается способ введения тестостерона млекопитающему, нуждающемуся в этом, включающий трансдермальное введение композиции по изобретению в кожу или слизистую оболочку млекопитающего. Предполагается, что это введение предназначено для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с пониженной эндогенной выработкой тестостерона.

В другом аспекте изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона, включающий трансдермальное введение композиции по изобретению в кожу или слизистую оболочку млекопитающего.

В другом из аспектов изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 1-2% масс. тестостерона, C₂-C₄алканол, 20,0% масс. пропиленгликоля и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В еще одном аспекте изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 1-2% масс. тестостерона, C₂-C₄ алканол, 20,0% масс. пропиленгликоля, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент, хелатообразующий агент и растворитель, где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В конкретном воплощении изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной выработкой эндогенной тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей 1-2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,2% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется), где указанная композиция по существу не содержит длинноцепочечных жирных спиртов, длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных сложных эфиров жирных кислот.

В конкретном воплощении изобретения предлагается способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, состоящей из 1-2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,2% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воды (сколько требуется).

В другом аспекте изобретения предлагается трансдермальная или трансмукозальная композиция по изобретению для применения в лечении заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона.

В контексте данного изобретения следует понимать, что ”заболевания и расстройства, ассоциированные с пониженной эндогенной выработкой тестостерона” охватывают любое заболевание или расстройство, которое прямо или косвенно относится к состоянию млекопитающего, при котором эндогенная выработка тестостерона является либо пониженной, либо по существу отсутствует или прекратилась.

В одном воплощении изобретения заболевания и расстройства, ассоциированные с пониженной эндогенной выработкой тестостерона, относятся к гормональным расстройствам, таким как, например, гипогонадизм, женское сексуальное расстройство, гипоактивное сексуальное расстройство и недостаточность надпочечников.

В некоторых воплощениях введение композиции по изобретению снижает частоту по меньшей мере одного клинического симптома подвергающегося лечению заболевания или расстройства, ассоциированного с пониженной эндогенной выработкой тестостерона, такого как приступообразные ощущения жара (приливы), ночная потливость, снижение полового влечения, остеопороз и так далее.

Для мужчин заболевания и расстройства, ассоциированные с пониженной эндогенной выработкой тестостерона, могут приводить к концентрациям тестостерона в сыворотке меньшим, чем концентрация, выбранная из 500 нг/дл, 300 нг/дл, 100 нг/дл, 50 нг/дл и 10 нг/дл. Такие состояний включают, без ограничения, первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность) и вторичный гипогонадизм.

Основные причины первичного гипогонадизма включают: аномалию яичек, синдром Клайнфельтера, врожденную аномалию половых хромосом X и Y, неопустившиеся яички, гемохроматоз, высокие уровни железа в крови, травму яичек, предшествующую хирургию грыжи, лечение ракового заболевания и обычное старение.

Основные причины вторичного мужского гипогонадизма включают: дефекты гипофиза, связанные с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленную тестикулярную функцию (иногда вызванную дефектами химических сигналов от гипофиза к яичкам), воспалительные заболевания и применение некоторых лекарственных средств (таких как, например, лекарственные средства для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания) и старение.

Дополнительные ”заболевания и расстройства, ассоциированные с пониженной эндогенной выработкой тестостерона” представляют собой недостаток тестостерона, бесплодие, импотенцию, пониженное сексуальное желание, усталость, потерю энергии, угнетенное настроение, регрессию вторичных половых признаков, мышечную слабость и остеопороз.

В одном воплощении указанное заболевание или расстройство, ассоциированное с пониженной выработкой эндогенного тестостерона, представляет собой гипогонадизм.

В некоторых воплощениях композицию по изобретению вводят млекопитающему мужского пола с целью обеспечить указанное млекопитающее терапевтически эффективной дозой тестостерона примерно 50 мг/сутки, таким образом обеспечивая у субъекта мужского пола концентрацию свободного тестостерона в сыворотке в диапазоне от по меньшей мере примерно 300 до примерно 1000 нг/дл.

В дополнение к вышесказанному, в некоторых воплощениях композицию по изобретению можно вводить субъекту женского пола, нуждающемуся в этом.

В некоторых воплощениях субъект женского пола, проходящая лечение композицией по изобретению, может быть детородного возраста или старше, у которой выработка андрогена была прекращена либо из-за естественной менопаузы, хирургических манипуляций, облучения, химической абляции или экстирпации яичников, либо из-за преждевременного угасания функции яичников. Кроме того, снижение эндогенного тестостерона у субъектов женского пола можно рассматривать как вызванное состояниями, которые подавляют секрецию андрогена надпочечниками (т.е. острый стресс, нервная анорексия, синдром Кушинга и гипофизарная почечная недостаточность), состояниями, которые могут снижать секрецию андрогена яичниками (т.е. угасание функции яичников и применение фармакологических доз глюкокортикоидов) и хроническими заболеваниями, такими как атрофирующие мышцы заболевания, подобные синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Кроме того, пониженные уровни тестостерона у субъектов женского пола могут приводить к женской половой дисфункции (FSD), результатом которой являются такие клинические симптомы, как отсутствие полового влечения, возбуждения или удовольствия, недостаточная энергия, пониженное ощущение благополучия и остеопороз. Следовательно, некоторые результаты применения композиции по изобретению для лечения FSD у субъектов женского пола могут включать одно или более из следующих: повышенная энергия, возросшее ощущение благополучия, уменьшенная потеря кальция из костей и повышенная половая активность и влечение.

У женщин в пременопаузе концентрации общего тестостерона в плазме обычно находятся в диапазоне от 15 до 65 нг/дл (свободный тестостерон у женщин в пременопаузе составляет приблизительно от 1,5 до 7 пг/мл) и меняются в течение менструального цикла с пиками концентрации андрогена, соответствующим пикам эстрогенов в плазме, в предовуляционной и лютеиновой фазах цикла. В годы перехода к постменопаузе уровни циркулирующих андрогенов начинают снижаться в результате возрастных снижений секреции как яичников, так и надпочечников. В исследованиях сообщается, что 24-часовые средние уровни тестостерона в плазме у обычных женщин в пременопаузе в возрасте после 40 лет составляют половину от его уровней у женщин в возрасте чуть старше 20 лет. Однако общепринято, что женщины с недостатком андрогена имеют уровни общего тестостерона в плазме ниже 25 нг/дл (в возрасте младше 50 лет) или менее 20 нг/дл (старше или ровно 50 лет), в то время как женщины, подвергнутые овариэктомии, могут иметь уровни общего тестостерона в плазме ниже 10 нг/дл.

В некоторых воплощениях композицию по изобретению вводят субъекту женского пола, чтобы обеспечить ее терапевтически эффективной суточной дозой тестостерона от примерно 1 мг до примерно 3 мг. В некоторых воплощениях композиция по изобретению обеспечивает у субъекта женского пола концентрацию общего тестостерона в сыворотке от по меньшей мере примерно 15 до примерно 55 нг/дл, или концентрацию свободного тестостерона в сыворотке от примерно 2 до примерно 7 пг/мл.

В некоторых воплощениях способа по изобретению композицию по изобретению вводят в комбинации с другим лечением, таким как, но без ограничения им, заместительная терапия эстрогенами (ERT), или с любым другим лекарственным средством или немедикаментозным лечением. Такое введение других терапевтических средств можно осуществлять до введения композиции по изобретению, после введения композиции по изобретению или одновременно с введением композиции по изобретению, или любой другой схемы лечения, назначенной медицинским работником.

В еще одном аспекте изобретение предлагается набор, включающий по меньшей мере один контейнер, содержащий композицию по изобретению и инструкции по ее применению.

В некоторых воплощениях набор по изобретению содержит контейнер, который адаптирован для дозирования заданного отмеренного количества указанной композиции.

ПРИМЕРЫ

Изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые никоим образом не следует рассматривать как ограничение объема заявленных изобретений.

ПРИМЕР 1: Получение 1% масс. и 2% масс. композиций тестостеронового геля

Композиции 1% масс. и 2% масс. тестостерона изготавливали способами, известными в данной области техники, как схематически показано на Фиг.1. Изготовление выполняли в контролируемом окружении в непрерывно поддерживаемом вакууме и слое азота, с контролем температуры, в планетарном смесителе из нержавеющей стали.

В Таблице 1 показано изготовление 10-килограммовой партии 1% масс. композиции тестостеронового геля. В Таблице 2 показано изготовление 10-килограммовой партии 2% масс. композиции тестостеронового геля.

Таблица 1 Производственная рецептура 1%-ного тестостеронового геля Размер партии: 10 кг Количество на партию Компонент Тестостерон 100,0 г Этанол 96% об./об. (выражен как безводный этанол) 4400 г Пропиленгликоль 2000 г Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 500 г Карбомер 980 120 г Троламин 35 г Динатрия эдетат 6 г Очищенная вода Вплоть до 10 кг

Таблица 2 Производственная рецептура 2%-ного тестостеронового геля Размер партии: 10 кг Количество на партию Компонент Тестостерон 200,0 г Этанол 96% об./об. (выражен как безводный этанол) 4400 г Пропиленгликоль 2000 г Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 500 г Карбомер 980 120 г Троламин 35 г Динатрия эдетат 6 г Очищенная вода Вплоть до 10 кг

Все эксперименты, описанные ниже в данном описании изобретения, выполняли, используя композиции, полученные по существу, как описано в Примере 1.

А. ПРИМЕРЫ IN VITRO

Общий протокол и измерения

Все эксперименты in vitro выполняли, используя свежие кусочки кожи (свиное ухо, кожа человека), установленные в стандартные вертикальные диффузионные ячейки Франца (Hanson Research Inc.).

Загрузка лекарственного средства составляла приблизительно 5,6 мг геля/см² (согласно руководству OECD (Организация экономического сотрудничества и развития) №28, Париж, декабрь 2000 г), если не указано иное.

Температуру поддерживали при 35°C на протяжении всего исследования проникновения через кожу (24 часа).

Суммарные количества лекарственного средства, проникавшие за 24 часов (мкг/см²), определяли при помощи методик высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Пример 2: Влияние концентрации спирта на проникновение тестостерона

В Таблице 1 ниже предлагаются композиции, используемые для оценки влияния уровней алканола на проникновение композиции тестостерона по изобретению.

Таблица 3 Композиции тестостерона, используемые в Примере 1 Компонент Композиция 1 Композиция 2 Тестостерон 1,00% масс. 1,00% масс. Этанол, безводный 53,0% масс. 69,0% масс. Карбомер 980 1,20% масс. 1,20% масс. Динатрия эдетат 0,06% масс. 0,06% масс. Троламин 0,35% масс. 0,35% масс. Очищенная вода вплоть до 100% масс. вплоть до 100% масс.

На Фиг.2А-2В показан суммарный профиль проникновения (абсолютный кинетический профиль, Фиг.2А) и поток лекарственного средства (Фиг.2Б) тестостерона. Эти результаты свидетельствуют о том, что нет необходимости увеличивать концентрацию этанола выше приблизительно 50% масс., уровня, выше которого увеличение концентрации этанола не приводит к улучшению проникновения через кожу. Кроме того, уровни этанола выше примерно 50% масс./масс. могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как сенсибилизация кожи (сухость кожи, покраснение и зуд), особенно в случаях, когда местное применение является постоянным, например один раз в сутки в течение от нескольких месяцев до нескольких лет.

Пример 3: Эффект системы улучшения проникновения

Разные концентрации компонентов системы улучшения проникновения (содержащей этанол, пропиленгликоль и DGME), содержащихся в композициях по изобретению, тестировали в отношении оптимизированного максимального всасывания тестостерона через кожу. В Таблицах 4 и 5 ниже представлены протестированные композиции. Эти композиции сравнивали с всасыванием, наблюдаемым для продукта ANDROGEL®.

Таблица 4 Компоненты композиции (результаты показаны на Фиг.3-8 для исследований №№1-6 соответственно) Компоненты ANDROGEL® партия 1 1% тестостероновый гель партия 2 1% тестостероновыйн гель партия 3 2% тестостероновый гель партия 4 Тестостерон 1,00% масс. 1,00% масс. 1,00% масс. 2,00% масс. Этанол, безводный 67,0% масс. 47,5% масс. 44,0% масс. 44,0% масс. Изопропилмиристат 0,50% масс. - - - DGME - 5,00% масс. 5,00% масс. 5,00% масс. Пропиленгликоль - 20,0% масс. 20,0% масс. 20,0% масс. Карбомер С980 0,90% масс. 1,20% масс. 1,20% масс. 1,20% масс. Гидроксид натрия 4,72% масс. - - - Троламин - 0,35% масс. 0,35% масс. 0,35% масс. Динатрия эдетат - 0,06% масс. 0,06% масс. 0,06% масс. Очищенная вода вплоть до 100% масс. вплоть до 100% масс. вплоть до 100% масс. вплоть до 100% масс.

Исследования проникновения через кожу in vitro №№1-6 показаны на Фиг.3-8 и также обобщены в Таблицах 5 и 6 ниже:

Таблица 5 Суммарный тестостерон, проникший [%] через 24 часа № исследования №1 №2 №3 №4 №5 №6 ANDROGEL® 1,67 1,11 1,40 1,31 1,00 2,17 Тестостероновый гель 1% 3,93 3,76 3,34 2,55 4,42 9,82 Тестостероновый гель 2% 4,56 4,07 5,06 3,37 3,65 8,21

Таблица 6 Максимальный мгновенный поток тестостерона [мг/см²ч] № исследования №1 №2 №3 №4 №5 №6 ANDROGEL® N/A 0,04 0,07 N/A N/A 0,07 (19H) (19H) (9H) Тестостероновый 0,13 0,14 0,15 0,12 0,17 0,39 гель 1% (14H) (14H) (9H) (14H) (14H) (9H) Тестостероновый 0,31 0,28 0,20 0,22 0,27 0,67 гель 2% (14H) (14H) (14H) (19H) (14H) (9H)

Результаты исследования in vitro №1 (Фиг.3А-3Б и Таблицы 5 и 6) показывают, что при концентрации тестостерона 1% (Таблица 4, партия 3) система улучшения проникновения композиции делала возможным проникновение тестостерона через кожу, которое в 2,4 раза выше, чем проникновения через кожу ANDROGEL® (Таблица 4, партия 1). Удвоение концентрации тестостерона (от 1% масс. до 2% Таблица 4, партия 4) приводило к дополнительному 2,3-кратному улучшению проникновения тестостерона через кожу.

Результаты исследования in vitro №2 (Фиг.4А-4Б и Таблицы 5 и 6) показывают, что применение системы улучшения проникновения (Таблица 4, партии 2 и 4), как определено в данном описании изобретения выше, обеспечивает улучшенные результаты проникновения через кожу по сравнению с ANDROGEL® (Таблица 4, партия 1). Удвоение концентрации тестостерона от 1% масс. до 2% масс. и снижение концентрации алканола (от 47,5% масс. в партии 2 до 44% масс. в партии 3) обеспечивало улучшенное проникновение.

Результаты исследований in vitro №3-6 (Фиг.5-8 и Таблицы 5 и 6) показывают, что применение системы улучшения проникновения (Таблица 4, партия 3), как определено в данном описании изобретения выше, обеспечивает улучшенные результаты проникновения через кожу по сравнению с ANDROGEL® (партия 1). Удвоение концентрации тестостерона (от 1% масс. в партии 3 до 2% масс. в партии 4) обеспечивало улучшенные показатели мгновенного потока тестостерона (Таблица 6 и Фиг.5Б, 6Б, 7Б и 8Б).

Пример 4: Влияние объема дозы на проникновение тестостерона

Следующие композиции испытывали на проникновение тестостерона in vitro:

Использовали тестостероновый гель 1%, 10 мг геля (0,1 мг тестостерона) на ячейку.

Использовали тестостероновый гель 1%, 20 мг геля (0,2 мг тестостерона) на ячейку.

Использовали тестостероновый гель 2%, 10 мг геля (0,2 мг тестостерона) на ячейку.

Все композиции содержали следующие дополнительные компоненты: 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера С980 NF, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется).

Каждую тестируемую композицию испытывали в 4 повторах (4 разных донора кожи). В целом использовали двенадцать образцов кожи. Толщину каждого образца измеряли при помощи микрометра. Образцы последовательно помещали в вертикальные стеклянные диффузионные ячейки Франца с рецепторным отделением примерно 7,5 мл, донорным отделением 3,0 мл и с площадью диффузии 1,77 см².

Фосфатно-солевой буфер (PBS), имеющий pH 7,4, с добавлением 2% масс./об. олет-20, то есть олеилового эфира полиоксиэтиленгликоля (VOLPO™ 20 или BRIJ™ 98, в настоящее время BRIJ™ O20), использовали в качестве рецепторного раствора, поддерживали при 35°C в течение всего исследования и перемешивали при 600 об/мин. Исследование выполняли, используя автоматический пробоотборник Microette®. После 2 часов предварительной инкубации образцов кожи с рецепторным раствором и оценки целостности посредством эвапорометрии, примерно 10 мг (5,65 мг/см²) или 20 мг (11,3 мг/см²) тестируемой композиция наносили при помощи кончика поршня пластикового шприца и осторожно распределяли по поверхности диффузии. Обеспечивали возможность диффузии лекарственного средства в незакупоренных условиях в течение 24 часов. Образцы рецепторного раствора (1,2 мл) отбирали через 9 часов, 14 часов, 19 часов и 24 часа (после первоначального заполнения рецепторного отделения 0,8 мл). Образцы собирали в 2 мл флаконы желтого стекла для HPLC, предварительно закрытые мембранными обжимными крышками и предварительно заполненные 10 мкл 10% раствора трифторуксусной кислоты (TFA). Затем образцы переносили в микропробирки Эппендорфа и центрифугировали при 13500 об/мин (центрифуга SIGMA 2-16 Р) в течение 10 мин. Каждый супернатант (0,9 мл) переносили в 2 мл флакон из желтого стекла для HPLC. Анализ образцов выполняли посредством HPLC.

На Фиг.9 показано, что 2%-ный образец обеспечивал лучшее проникновение тестостерона через кожу по сравнению с 1%-ным образцом, при сохранении одинаковой загрузки геля на единицу площади (5,6 мг/см²):

(1) абсолютное суммарное количество тестостерона, проникнувшего через 24 часа, было в 1,6 раз выше (3,227 мкг/см² по сравнению с 2,06 мкг/см²) у 2%-ного образца;

(2) максимальный мгновенный поток тестостерона был в 1,7 раз выше (0,209 мкг/см² по сравнению с 0,123 мкг/см²) у 2%-ного образца;

(3) мгновенный поток тестостерона в 24 часа был в 1,9 раз выше (0,130 мкг/см² по сравнению с 0,070 мкг/см²) у 2%-ного образца;

На Фиг.9 также показано, что удвоение количества 1% тестостеронового геля, нанесенного на см², от примерно 5,6 мг/см² до примерно 11,2 мг/см², то есть удвоение количества тестостерона, нанесенного на см², от примерно 56 мкг/см² до примерно 112 мкг/см², абсолютное суммарное количество тестостерона, проникнувшего за 24 часа, почти утраивалось (6,11 мкг/см² по сравнению с 2,06 мкг/см²).

На Фиг.10 показано, что максимальный поток тестостерона при проникновении, при загрузке 10 мг 2%-ного образца, нанесенного на 1,77 см² (2% тестостерон/5,6 мг/см²), получали через 19 часов, тогда как максимальный поток тестостерона при проникновении, при загрузке 20 мг 1% образца, наносимого на 1,77 см² (1% тестостерон/11,2 мг/см²), получали через 14 часов. Это было тем более неожиданно, поскольку на Фиг.10 также показано, что увеличение загрузки тестостерона из 1% образца от 5,6 мкг/см² до 11,2 мкг/см² не оказывает влияние на время, в которое имеет место максимальный мгновенный поток (14 часов).

Пример 5: Влияние концентрации пропиленгликоля на проникновение тестостерона

Следующие композиции испытывали на проникновение тестостерона in vitro:

Тестостероновый гель 1%, содержащий 15% масс. пропиленгликоля.

Тестостероновый гель 1%, содержащий 20% масс. пропиленгликоля.

Тестостероновый гель 2%, содержащий 15% масс. пропиленгликоля.

Тестостероновый гель 2%, содержащий 20% масс. пропиленгликоля.

Все композиции содержали следующие дополнительные компоненты: 44,0% масс. этанола, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера С980 NF, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду (сколько требуется).

Каждую тестируемую композицию испытывали в 3 повторах (3 разных донора кожи). Всего использовали двенадцать образцов кожи. Протокол испытания был идентичен описанному в Примере 4.

На Фиг.11 показано, что суммарная доставка тестостерона через кожу через 24 часа составляла 1,225 мкг/см² у 1%-ного тестостеронового геля, содержащего 15% масс. пропиленгликоля, по сравнению с 0,743 мкг/см² у 1%-ного тестостеронового геля, содержащего 20% масс. пропиленгликоля.

Фиг.11 очень неожиданно демонстрирует, что в противоположность этому, увеличение концентрации пропиленгликоля от 15% масс. до 20% соответственно в 2%-ном (масс.) тестостероновом геле приводило к неожиданному увеличению суммарной доставки тестостерона через кожу через 24 часа: 1,877 мкг/см² по сравнению с 2,371 мкг/см² соответственно.

Б. ПРИМЕРЫ IN VIVO

Пример 6: Исследование in vivo трансдермальных композиций тестостерона на мужчинах

Композиции тестостеронового геля, изготовленные по существу, как описано в Примере 1, оценивали in vivo, как изложено ниже. Задачами исследования in vivo являлось определение относительной биодоступности, фармакокинетического профиля и оценка безопасности и переносимости трансдермальных композиций тестостеронового геля, содержащих 1% и 2% тестостерона, после однократного и многократных трансдермальных введений здоровым мужчинам в течение 7 суток многократного дозирования, в сравнении с TESTOGEL/ANDROGEL® (содержащим 1% тестостероновый гель для трансдермального применения, изготовленный в Laboratories Besins International).

В исследование были включены десять (10) здоровых субъектов мужского пола в возрасте 18-45 лет. Исследование включало три рандомизированных периода лечения, каждый по 7 суток, с отмывочным периодом 6-9 суток между ними, как изложено ниже:

- период лечения А: субъекту вводили 1%-ный (масс.) тестостероновый гель,

- период лечения Б: этому же субъекту вводили 2%-ный (масс.) тестостероновый гель,

- период лечения В: этому же субъекту вводили ANDROGEL®.

Перед включением в исследование всех субъектов подвергали общему медицинскому осмотру, включающему основные показатели состояния организма, ЭКГ в 12 отведениях, и лабораторной оценке, включающей гематологию, клиническую биохимию (включая PSA (простатоспецифический антиген)), гемостаз и анализ мочи. Чтобы гарантировать, что субъекты имели низкие уровни, <1 нг/мл, эндогенного тестостерона, субъекты получали две дозы (3,75 мг) агониста GnRH (гонадотропин-высвобождающий гормон) DECAPEPTYL N® для подавления эндогенной выработки тестостерона. DECAPEPTYL N® (трипторелин 3,75 мг 1-месячное депо) предлагали в виде предварительно заполненного шприца с порошком и 1 мл растворителя для суспензии. DECAPEPTYL N® суспендировали в 1 мл с получением концентрации 3,75 мг/мл, 1 мл которой инъецировали в ягодичную мышцу. Первую дозу DECAPEPTYL N® вводили в сутки -21 и вторую дозу вводили через 28 суток, то есть в сутки 8 первого периода лечения.

Субъекты приходили на резидентное пребывание в сутки 1 и 7 в каждом периоде лечения. Кроме того, субъекты приходили на амбулаторные приемы в сутки 3-6. Между периодами лечения был отмывочный период 6-9 суток. Последующий контрольный визит проводили на 14 сутки после последнего периода лечения для гарантии того, что уровень тестостерона вернулся к нормальному. LH (лютеинизирующий гормон) измеряли в сутки -1 и в сутки 1-8 в каждом периоде лечения для обнаружения какого-либо субъекта, избежавшего угнетающей регуляции во время лечения.

Дозу 5 г 1%-ного тестостеронового геля, дозу 2,5 г 2%-ного тестостеронового геля или 5 г ANDROGEL® вводили в каждом периоде лечения, на один и тот же участок живота площадью 1000 см² один раз в день в течение 7 суток во время каждого периода лечения. Эту дозу наносили на участок до полного абсорбирования геля. Участок нанесения оставляли высыхать, затем покрывали одеждой.

Образцы кровь/сыворотка собирали, как изложено ниже, в каждый период лечения в:

Сутки 1: до дозирования (0) (то есть до введения первой дозы) и затем в 2, 4, 6, 8, 12 и 16 часов после первой дозы.

Сутки 2-6: только перед дозированием

Сутки 7: до дозирования, в 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 и 48 (сутки 8) часов после последнего введения.

Концентрацию тестостерона в образцах сыворотки определяли количественно, используя известные способы, применяя жидкостную экстракцию в нанесенном слое посредством количественного определения при помощи высокоэффективной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (UPLC-MS/MS).

Фармакокинетические (РК) параметры оценивали, используя некомпартментный анализ. РК параметры вычисляли на основе измерения с суток 1 по сутки 2 и с суток 7 по сутки 8. РК параметры AUC_т и C_макс сравнивали по всем лечебным группам, используя модель ANOVA (дисперсионного анализа) для величин, преобразованных в log. Соотношение РК параметров оценивали вместе с границами доверительного интервала 90%. Анализ тестостерона и меченного радиолигандом ²H₃-тестостерона выполняли, используя систему UPLC-MS/MS.

В Таблице 7 ниже приведены показатели среднего значения и стандартного отклонения (SD) концентрации тестостерона in vivo для композиций 1% масс. и 2% масс. тестостеронового геля и ANDROGEL. В Таблице 8 приведены показатели C_макс и AUC_т для двух протестированных композиций и ANDROGEL.

Таблица 7 - Концентрации тестостерона in vivo (нг/дл) для 1%-ной масс. и 2%-ной масс. композиций и ANDROGEL® Сутки лечения Время (ч) Тестостероновый гель 1% Тестостероновый гель 2% ANDROGEL ® Среднее SD Среднее SD Среднее SD 0 (до дозирования) 0 ч 42,66 40,13 34,04 27,54 32,41 24,22 0 2 ч 127,46 120,87 101,43 41,59 57,81 39,24 0 4 ч 527,20 338,79 313,10 112,32 86,18 40,21 0 6 ч 553,70 231,06 281,40 71,24 107,74 48,55 0 8 ч 391,70 175,98 199,20 34,05 104,67 61,09 0 12 ч 271,20 83,86 169,80 20,84 147,58 96,93 0 16 ч 213,00 48,65 152,90 27,85 139,78 46,63 Сутки 1 24 ч 184,80 54,96 157,70 59,02 155,55 40,47 Сутки 2 (до дозирования) 48 ч 205,20 87,46 126,22 68,30 157,29 84,15 Сутки 3 (до дозирования) 72 ч 168,37 67,96 149,22 81,85 152,80 68,61 Сутки 4 (до дозирования) 96 ч 124,74 62,19 139,03 55,61 178,51 110,18

Сутки 5 (до дозирования) 120 ч 135,00 56,66 162,46 73,82 155,03 73,18 Сутки 6 (до дозирования) 144 ч 160,82 86,87 204,90 83,54 188,89 107,25 Сутки 6+2 ч 146 256,80 232,08 222,80 101,40 167,52 87,14 Сутки 6+4 ч 148 604,10 312,83 326,30 105,58 195,42 90,57 Сутки 6+6 ч 150 565,20 220,35 316,40 81,68 178,08 61,26 Сутки 6+8 ч 152 402,00 147,53 242,40 76,59 184,28 77,23 Сутки 6+12 ч 156 320,60 95,44 225,50 64,60 190,76 74,35 Сутки 6+16 ч 160 235,70 54,44 219,60 85,93 165,68 54,23 Сутки 7 168 199,90 60,35 189,20 61,53 207,00 58,75 Сутки 8 192 92,24 42,48 133,61 70,04 103,68 59,10

Таблица 8 РК (фармакокинетические) - значения конечной дозы (стерильный раствор) AUC_T (нг*ч/дл) SD RSD C_макс (нг/дл) SD RSD Тестостероновый гель 1% 6691,38 2452,2 36.6% 602,3 284,7 47,3% Тестостероновый гель 2% 4822,54 1757,4 36,4% 316,9 98,1 31,0% ANDROGEL® 3631,05 1409,9 38,8% 231,1 93,5 40,4% * SD - стандартное отклонение ** RSD - относительное стандартное отклонение

Представленные данные показывают, что 2%-ная композиция обеспечивает более устойчивые и контролируемые уровни в плазме во все моменты времени со значительно меньшими значениями C_макс. Кроме того, 2%-ный тестостероновый гель обеспечивает меньшую относительную изменчивость, судя по полученным SD.

На Фиг.12 показан суточный профиль в плазме в уравновешенном состоянии у мужчин с супрессирующим эффектом для двух композиций тестостеронового геля, протестированных после последнего введения, то есть с 168 часов до 192 часов (смотри Таблицу 7), каждой композиции. Показано, что уровни тестостерона в плазме после ежесуточного введения 2,5 г 2%-ного тестостеронового геля (50 мг тестостерона ежесуточно) в течение семи суток являлись более контролируемыми и имели меньшие колебания, чем уровни тестостерона в плазме после суточного введения 5 г 1%-ного тестостеронового геля (50 мг тестостерона ежесуточно).

Кроме того обнаружено, что максимальное значение (C_макс) ниже для 2% масс. тестостеронового геля, чем для 1% масс, тестостеронового геля. Вариабельность C_макс in vivo была менее выраженной для 2% масс. тестостеронового геля, чем для 1% масс. тестостеронового геля (RSD 31,0% по сравнению с 47,3%: смотри Таблицу 8), тогда как вариабельность AUCT in vivo была аналогичной для обеих концентраций тестостеронового геля (примерно 36%).

Таким образом, введение 2% масс. тестостеронового геля приводило к более регулируемому уровню тестостерона в плазме с меньшими колебаниями по сравнению с введением 1% масс. тестостеронового геля. Таким образом, 2% масс. тестостероновый гель обеспечивал более устойчивый терапевтический эффект, приводящий к меньшим побочным эффектам, чем 1% масс. тестостероновый гель.

Пример 7

Для достижения эквивалентных уровней в плазме, которые достигаются с суточной дозой 10 граммов 1% ANDROGEL®, требовалось примерно 5,4 граммов 1% тестостеронового геля или примерно 3,7 граммов 2% масс. тестостеронового геля по изобретению.

На Фиг.13 показана разница в величине объема подлежащей нанесению трансдермальной композиции тестостерона при применении 1% тестостеронового геля по сравнению с 2% масс. тестостероновым гелем.

Вышеприведенные данные показывают, что для данной суточной дозы тестостерона (например 50 мг) ежесуточное введение 2% масс. тестостеронового геля обеспечивает лучшие преимущества по сравнению с применением 1%-ного масс. тестостеронового геля, так как первый приводит к более гладким профилям в плазме вместе с более низкой дозой композиции и пониженной частотой дозирования, следовательно, к улучшенному профилю активность/безопасности для пациента, нуждающегося в этом.

Таким образом, композиции по изобретению демонстрируют эффективный объем для введения один раз в сутки. Такой эффективный объем введения приводит к сокращенному времени введения, к уменьшению количества неабсорбированного тестостерона, оставшегося на коже субъекта, к уменьшенному воздействию тестостерона на окружение и к уменьшенному воздействию на тестостерон процессов разрушения. Таким образом, показано, что композиции по изобретению доставляют терапевтические количества тестостерона посредством удобного и упрощенного режима дозирования.

Пример 8: Открытое исследование фазы 2 с последовательным увеличением дозы для оценки эффективности, фармакокинетики и безопасности трех объемов трансдермальной композиции тестостеронового геля, содержащей 2% тестостерона, у гипогонадных мужчин

Основными задачами исследования являлось определение фармакокинетики общего тестостерона после 10 суток лечения каждым из трех объемов - 1,25, 2,50 и 3,75 мл - трансдермальной композиции тестостеронового геля, содержащей 2% тестостерона (изготовленной по существу как описано в Примере 1), у гипогонадных мужчин и определение, восстанавливает ли это лечение тестостерон до нормального для мужчин физиологического диапазона (который составляет примерно 298-1043 нг/дл для общего тестостерона).

Три объема - 1,25, 2,50 и 3,75 мл - трансдермальной композиции тестостеронового геля, содержащей 2% тестостерона, соответственно эквивалентны 23, 46 и 70 мг тестостерона и 1,15, 2,3 и 3,45 граммам геля.

Дополнительными фармакокинетическими задачами исследования являлось определение кинетики однократной дозы 2,50 мл трансдермальной композиции тестостеронового геля, содержащей 2% тестостерона (изготовленной по существу, как описано в Примере 1), наносимой на три участка разной локализации: бедро, живот и плечо.

В первой части исследования субъекты получали последовательные однократные нанесения 2,50 мл геля, наносимого на внутреннюю часть бедра, живот и плечо/верхнюю часть руки. Образцы плазмы собирали с интервалами (до дозирования и в 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после дозирования) вплоть до 24 ч для фармакокинетического анализа. После первых двух однократных доз имели место 5-7-суточные отмывочные периоды, но после третьей дозы перед началом второй части исследования имел место только 24-часовой период.

Во второй части исследования многократные суточные дозы 1,25 мл наносили на плечо/верхнюю часть руки в течение 10 суток, затем 2,50 мл в течение 10 суток, затем 3,75 мл в течение 10 суток, без отмывки между уровнями доз. Образцы для фармакокинетического анализа собирали на 10^е сутки каждого уровня дозы. Для каждого фармакокинетического профиля образцы крови собирали до дозирования и в 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после дозирования.

Двенадцать субъектов начинали и завершили обе части исследования.

Анализировали четыре показателя: общий тестостерон, свободный тестостерон, дигидротестостерон (DHT) и глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG). Для общего и свободного тестостерона и DHT вычисляли C_макс, T_макс, C_мин, T_мин, AUC_0-24 и C_средн, используя некомпартментные фармакокинетические модели. Для SHBG вычисляли C_сред.

Общий тестостерон в сыворотке определяли посредством жидкостной хроматографии высокого давления с тандемным масс-спектрометрическим обнаружением (LC/MS/MS). Процент свободного тестостерона определяли посредством равновесного диализа, и концентрацию свободного тестостерона в сыворотке вычисляли, используя концентрацию общего тестостерона и процентное содержание свободного тестостерона. Концентрации метаболита тестостерона в сыворотке, DHT, определяли посредством LC/MS/MS. Концентрации SHBG определяли посредством иммунорадиометрического анализа (IRMA).

Результаты для однократных нанесений 2,50 мл на бедро, живот и плечо показаны в Таблице 9.

Таблица 9 Фармакокинетические параметры для однократных нанесений C_макс T_макс (ч) C_мин T_мин (ч) AUC_0-24 C_средн. Среднее ± SD Медианное Среднее ± SD Медианное Среднее ± SD Среднее ± SD Общий тестостерон (единицы измерения нг/дл для C_макс, C_мин и C_средн., единицы измерения нг⋅ч/дл для AUC_0-24) Бедро 519±171 24,0 304±81 5,0 9,473±2,306 395±96 Живот 451±157 9,0 268±61 0 8,917±2,925 372±122 Плечо 926±737 11,0 289±71 0 13,368±7,162 557±298 Свободный тестостерон (единицы измерения пг/мл для C_макс, C_мин и C_средн, единицы измерения пг⋅ч/мл для AUC_0-24) Бедро 101±35 24,0 51,0±20,4 3,0 1,738±534 72,4±22,2 Живот 96,4±49,2 8,0 43,5±14,4 5,0 1,639±775 68,3±32,3

Плечо 182±137 7,0 49,6±18,7 1,0 2,863±1,734 119±72 DHT (единицы измерения нг/дл для C_макс, C_мин и C_средн, единицы измерения нг⋅ч/дл для AUC_0-24) Бедро 61,5±28,2 10,0 22,9±8,1 0 1,173±589 48,9±24,5 Живот 45,9±19,1 8,0 22,8±9,3 0 884±407 36,9±17,0 Плечо 76,3±53,8 9,0 22,0±7,9 0 1,262±758 52,6±31,6 SHBG (единицы измерения нМ для C_средн.) Бедро - - - - - 26,3±9,7 Живот - - - - - 24,0±8,5 Плечо - - - - - 25,3±9,2

Результаты многократных нанесений в течение 10 суток 1,25, 2,50 и 3,75 мл геля на плечо показаны в Таблице 10.

Таблица 10 Фармакокинетические параметры для многократных применений C_макс T_макс (ч) C_мин T_мин (ч) AUC_0-24 C_средн. Среднее ± SD Медианное Среднее ± SD Медианное Среднее ± SD Среднее ± SD Общий тестостерон (единицы измерения нг/дл для C_макс, C_мин и C_средн., единицы измерения нг⋅ч/дл для AUC_0-24) 1,25 мл 586±290 6,0 261±83 8,0 9,229±2,946 385±123 2,50 мл 907±784 5,0 289±111 5,0 12,113±6,309 505±263 3,75 мл 1,258±774 6,0 381±174 7,0 17,633±9,256 735±386 Свободный тестостерон (единицы измерения пг/мл для C_макс, C_мин и C_средн, единицы измерения пг⋅ч/мл для AUC_0-24) 1,25 мл 134±90 6,0 49,4±20,2 7,0 1,766±781 73,6±32,5 2,50 мл 203 70,8 2,342 97,6 3,75 мл 382±342 6,0 86,4±57,5 5,0 4,686±3,575 195±149 DHT (единицы измерения нг/для для C_макс, C_мин и C_средн., единицы измерения нг⋅ч/дл для AUC_0-24) 1,25 мл 64,4±32,2 6,0 34,9±15,2 9,0 1,063±497 44,3±19,9 2,50 мл 93,3±51,9 4,0 41,7±18,1 12,0 1,458±727 60,7±30,3 3,75 мл 120±60 6,0 54,6±24,6 6,0 1,974±890 82,2±37,1 SHBG (единицы измерения нМ для C_средн.) 1,25 мл - - - - - 22,9±8,4 2,50 мл - - - - - 21,8±7,8 3,75 мл - - - - - 23,6±8,9

Примечание: Из-за многочисленных отсутствующих значений концентрации отдельные параметры для свободного тестостерона не могли быть вычислены для многократных нанесений 2,50 мл. Значения в таблице для 2,50 мл вычисляли, используя средние значения концентраций.

Выводы:

Общий тестостерон: Для однократных нанесений показатели для бедра и живота были аналогичными. Для плеча средние, медианные и максимальные значения C_макс, AUC_0-24 и C_средн. были выше соответствующих значений для бедра или живота. Для многократных нанесений на плечо средние, медианные, минимальные и максимальные значения C_макс, C_мин, AUC_0-24 и C_средн. увеличивались с увеличением дозы. Влияния участка нанесения и дозы на C_средн. были статистически значимыми (p<0,05).

Свободный тестостерон: Для однократных нанесений показатели для свободного тестостерона для бедра и живота были аналогичными. Для плеча средние, медианные и максимальные значения C_макс, AUC_0-24 и C_средн. были выше, чем соответствующие значения для бедра или живота. Для многократных нанесений средние, медианные и максимальные значения C_макс, C_мин, AUC_0-24 и C_средн. увеличивались с увеличением дозы. Некоторые отдельные субъекты демонстрировали явные увеличения с увеличением дозы, а другие субъекты не показали дозозависимых увеличений. Влияния участка нанесения и дозы на C_средн. были статистически значимыми (p<0,05).

DHT: Для однократных нанесений C_макс, AUC_0-24 и C_средн. были аналогичными для бедра и плеча с очевидно более низкими значениями для живота. Однако отсутствовало статистически значимое влияние (p=0,218) на C_средн. или AUC_0-24. C_мин была почти идентичной для всех трех участков. Профили зависимости концентрации в плазме от времени свидетельствовали о всасывании и метаболизме тестостерона. Средние минимальные концентрации DHT для однократных нанесений представляли собой базовые концентрации до дозирования, и максимальные концентрации достигались в заметно более позднее время. Для многократных нанесений средние, медианные и максимальные значения C_макс, C_мин, AUC_0-24 и C_средн. увеличивались с увеличением дозы. Увеличения C_средн. с увеличением объема геля были статистически значимыми (p<0,05).

SHBG: И для однократных и для многократных нанесений значения C_средн. были аналогичными для всех участков и доз. Ни участок нанесения, ни объем геля не оказывали статистически значимого влияния на C_средн. (p=0,738 и 0,784 соответственно).

В целом: Средние концентрации и фармакокинетические параметры свидетельствовали о дозозависимом всасывании тестостерона с последующим метаболизмом в DHT.

Группа изобретений относится к медицине. Описана трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая: 2% масс. тестостерона, С₂-С₄алканол, примерно 20% масс. полиспирта и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля. Композиция имеет хорошую кожную переносимость. 10 н. и 24 з.п. ф-лы, 13 ил., 10 табл., 8 пр.

1. Трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая:

- 2% масс. тестостерона,

- С₂-С₄алканол,

- примерно 20% масс. полиспирта и

- моноалкиловый эфир диэтиленгликоля,

где указанная композиция содержит жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

2. Трансдермальная или трансмукозальная композиция по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один из:

- гелеобразующего агента,

- нейтрализующего агента,

- хелатообразующего агента и

- растворителя

или любые их комбинации.

3. Композиция по п. 1, где алканол присутствует в количестве 5-50% масс., усилитель проникновения присутствует в количестве 0,2-25% масс., гелеобразующий агент присутствует в количестве 0,05-4% масс., нейтрализующий агент присутствует в количестве 0,05-1% масс., и хелатообразующий агент присутствует в количестве 0,001-5,0% масс.

4. Композиция по п. 1, где алканол выбран из одного или более из группы, состоящей из этанола, изопропанола и н-пропанола.

5. Композиция по п. 1, где алканол представляет собой этанол.

6. Композиция по п. 1, где алканол представляет собой этанол, присутствующий в количестве 44,0% масс.

7. Композиция по п. 1, где полиспирт представляет собой пропиленгликоль.

8. Композиция по п. 1, где присутствует(ют) один или оба из моноэтилового эфира диэтиленгликоля и монометилового эфира диэтиленгликоля.

9. Композиция по п. 1, где моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве 5,0% масс.

10. Композиция по п. 2, где гелеобразующий агент представляет собой карбомер.

11. Композиция по п. 2, где гелеобразующий агент представляет собой карбомер, присутствующий в количестве 1,20% масс.

12. Композиция по п. 2, где гелеобразующий агент представляет собой карбомер C980NF, присутствующий в количестве 1,20% масс.

13. Композиция по п. 2, где нейтрализующий агент представляет собой триэтаноламин.

14. Композиция по п. 2, где нейтрализующий агент представляет собой триэтаноламин, присутствующий в количестве 0,35% масс.

15. Композиция по п. 2, где хелатообразующий агент представляет собой динатрия эдетат.

16. Композиция по п. 2, где хелатообразующий агент представляет собой динатрия эдетат, присутствующий в количестве 0,06% масс.

17. Композиция по п. 2, где растворитель представляет собой воду.

18. Трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля и 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где указанная композиция содержит жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

19. Трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая: 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду, где указанная композиция содержит жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

20. Трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, состоящая из 2% масс. тестостерона, 44,0% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5,0% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воды.

21. Композиция по любому из пп. 1-20, где указанная композиция находится в форме геля, лосьона, крема, спрея, аэрозоля, мази, эмульсии, суспензии, липосомной системы, лака, пластыря, повязки, буккальной таблетки, сублингвальной таблетки, суппозитория, вагинальной лекарственной формы или окклюзионной повязки.

22. Композиция по любому из пп. 1-20, где указанная композиция находится в форме геля.

23. Композиция по любому из пп. 1-20, адаптированная для трансдермального или трансмукозального введения согласно расписанию с периодичностью, выбранной из дозирования от одного до пяти раз в сутки, дозирования один раз в неделю или дозирования один раз в две недели.

24. Композиция по любому из пп. 1-20, адаптированная для трансдермального или трансмукозального введения один раз в сутки.

25. Композиция по любому из пп. 1-20, адаптированная для трансдермального или трансмукозального введения один раз в сутки в брюшной отдел субъекта мужского пола, нуждающегося в этом.

26. Композиция по любому из пп. 1-20, адаптированная для трансдермального или трансмукозального введения один раз в сутки в плечо субъекта мужского пола, нуждающегося в этом.

27. Способ лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции по любому из пп. 1-20.

28. Способ лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 2% масс. тестостерона, С₂-С₄алканол, 20,0% масс. пропиленгликоля и моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, где указанная композиция содержит жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

29. Способ лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей: 2% масс. тестостерона, С₂-С₄алканол, 20,0% масс. пропиленгликоля, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, гелеобразующий агент, нейтрализующий агент, хелатообразующий агент и растворитель, где указанная композиция содержит жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

30. Способ лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, содержащей 2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воду, где указанная композиция содержит жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, имеющие разветвленную или линейную кислотную группировку, содержащую 8 или более атомов углерода, или имеющие разветвленную или линейную спиртовую группировку, содержащую 8 или более атомов углерода в общем количестве менее чем примерно 0,1% масс.

31. Способ лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, включающий трансдермальное введение в кожу или слизистую оболочку субъекта мужского пола композиции, состоящей из 2% масс. тестостерона, 44% масс. этанола, 20,0% масс. пропиленгликоля, 5% масс. моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1,20% масс. карбомера, 0,35% масс. триэтаноламина, 0,06% масс. динатрия эдетата и воды.

32. Способ по любому из пп. 27-31, где указанную композицию вводят в комбинации с другим лечением.

33. Набор для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащий композицию по любому из пп. 1-20 в по меньшей мере одном контейнере и инструкции для ее применения.

34. Набор по п. 33, где указанный контейнер адаптирован для дозирования заданного отмеренного количества указанной композиции.