Композиции диклофенака натрия для местного применения Российский патент 2019 года по МПК A61K9/107 A61K31/196 A61K47/02 A61K47/10 A61K47/32 A61K47/44 A61P29/00 

Предшествующий уровень техники

Продукты для местного трансдермального применения, содержащие диклофенак, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) класса уксусной кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль, в настоящее время доступны для пациентов и потребителей в США и других странах и широко используются благодаря своим анальгезирующим и противовоспалительным свойствам, с пониженным риском системных неблагоприятных эффектов, с которыми можно столкнуться при пероральном приеме композиций на основе NSAID.

Кислотная форма диклофенака обладает очень низкой растворимостью в воде, поскольку единственная гидрофильная функциональная группа, то есть карбоксильная группа, вовлечена в образование димера и, следовательно, не является легко доступной для взаимодействия с растворителем (Fini et al., "Diclofenac Salts, VIII. Effect of the Counterions on the Permeation through Porcine Membrane from Aqueous Saturated Solutions", Pharmaceutics, 2012, 4, 413-429). Часто, для решения проблем растворимости кислотных форм, в имеющихся в продаже композициях для местного применения предпочтительно используют солевые формы, тем не менее, растворимость натриевой соли диклофенака остается достаточно низкой; по результатам изучения кинетики процесса сообщалось, что ее растворимость составляет 40±5 мкг/мл для безводной формы (Llinas et al., "Diclofenac Solubility: Independent Determination of the Intrinsic Solubility of Three Crystal Forms", J. Med. Chem., 2007, Mar 8, 50(5): 979-83).

Продукт для местного трансдермального применения с низкой, то есть 1%-ной, концентрацией диклофенака натрия, приготовленный в виде эмульсионного геля («эмульгеля»), был одобрен к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 2007 г. как безопасный и эффективный продукт для ослабления боли при остеоартрите суставов, подлежащих местному лечению, таких как коленные суставы и суставы рук, при местном нанесении на нижние и/или верхние конечности по схеме четыре раза в сутки, и он поставляется на рынок в США под названием Voltaren^® Gel (эмульгель диклофенака натрия, 1%; обозначаемый в данном описании как «DSG 1%» если не указано иное). Исследования показывают, что системное воздействие препарата DSG 1% при рекомендованном применении (нанесении на 1 колено 4×4 г в сутки) в среднем в 17 раз слабее, чем при пероральном введении в дозе 3×50 мг в сутки; и средняя максимальная концентрация в плазме крови в 158 раз ниже, чем при пероральном применении.

Кроме того, в 1985 г. был впервые одобрен к применению в Европе эмульгель 1,16% диклофенака диэтиламмония (DEA) (эквивалентного 1% соли натрия) для местного нанесения под названием Voltaren^® (или Voltarol^®) 1,16% Emulgel^®, и в настоящее время он поставляется на рынок более чем в 115 стран; см. также GB 2128087. Получено разрешение к применению этой DEA-содержащей композиции, например, для ослабления боли, воспаления и отека при посттравматическом воспалении сухожилий, связок, мышц и суставов (например, обусловленном растяжением связок, растяжением сухожилий, мышц или гематомами), при локализованных формах ревматизма мягких тканей (например, при тендините, эпикондилите, синдроме плечо-кисть и периартропатии) и для местного лечения дегенеративных состояний суставов (например, остеоартрита периферических суставов и позвоночного столба). Помимо этого в практику был введен эмульгель диклофенака DEA с концентрацией 2,32% (эквивалентного 2% соли натрия), содержащий олеиловый спирт в качестве усилителя проникновения, под названием Voltaren^® (Voltarol^®) (и далее упоминаемый как «VEG 2%»), что предоставляло пациентам и потребителям за пределами США более удобный режим применения два раза в сутки (2х/сут); см. WO 2009/056522. Тем не менее, данная солевая, на основе DEA, форма диклофенака не одобрена к применению в США в качестве солевой формы.

Другие продукты на основе диклофенака натрия для местного трансдермального применения включают Solaraze^®, 3%-ный гель, для лечения актинического кератоза, в котором используется гиалуронат натрия в качестве усилителя проникновения, а также Pennsaid^® в виде 1,5%-ного и 2%-ного растворов, содержащих диметилсульфоксид (DMSO) в качестве усилителя проникновения.

Основная задача авторов изобретения заключалась в предложении пациентам и потребителям в США, а также рынкам других стран, продукта диклофенака натрия для местного трансдермального применения в более высокой концентрации, то есть до примерно 5%, который можно наносить с меньшей частотой, но при той же или даже более высокой эффективности, чем в случае DSG 1%. Сокращенный режим применения обеспечил бы важное преимущество в отношении облегчения соблюдения пациентами режима и схемы лечения при надлежащем применении данного продукта.

Конкретная задача заключалась в предложении композиции диклофенака натрия в более высокой концентрации в форме эмульгеля или геля для местного трансдермального применения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что под «эмульгелем» понимается лекарственная форма, содержащая как эмульсию (например, типа масло-в-воде или типа вода-в-масле), так и гель (например, гидрогель или водно-спиртовой гель), см., например, Panwar et al., "Emulgel: A Review", Asian Journal of Pharmacy and Life Science, Vol. 1 (3), July-Sept, 2011, 333-343. Эмульгели, в частности, обладают преимуществами как эмульсий, так и гелей, и обычно хорошо удовлетворяют потребностям пациентов благодаря тому, что являются тиксотропными, нежирными, легко наносимыми, легко удаляемыми, смягчающими и так далее средствами.

Важной задачей также являлось предложение фармацевтически приемлемой композиции, содержащей диклофенак натрия в концентрации 1% или больше, которая способствует быстрому, непрерывному и воспроизводимому проникновению активного ингредиента. Для того чтобы продукт в более высокой концентрации был терапевтически эффективным, необходимо, чтобы содержащийся в такой композиции диклофенак в большем количестве всасывался кожей и проникал в достаточных количествах в воспаленные целевые ткани или синовиальную жидкость суставов. Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая 2% диклофенака натрия, например, способствовала проникновению через кожу активного ингредиента со скоростью, по меньшей мере в два раза более высокой, чем в случае DSG 1%.

Кожа, однако, представляет собой естественный барьер, причем ее внешний слой, роговой слой, действует как гидрофобный барьер в отношении чрескожного всасывания большинства лекарственных средств, в особенности гидрофильных или ионизированных средств, таких как диклофенак натрия. Для достижения желаемого профиля проникновения диклофенака из композиции с более высокой (то есть больше 1%) концентрацией, как можно ожидать, потребуется содействие дополнительных усилителей проникновения, таких как олеиловый спирт в VEG 2%, DMSO, или гиалуроновая кислота либо ее соли, или тому подобное.

Также в задачу входило предложение композиции, характеризующейся очень низким системным всасыванием, предпочтительно как продемонстрировано величиной AUC (площади под кривой от t=0 до Т=12 ч), составляющей менее 30 мкг × час/мл.

Также в задачу входило предложение композиции, по существу не оказывающей раздражающего действия на кожу человека после нанесения. Известно, что переносимость препаратов DSG 1%, а также VEG 2% при местном применении на кожу является очень хорошей в обоих случаях, то есть появление на коже раздражений после нанесения случается редко, и также отмечается очень низкая системная токсичность указанных продуктов. Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в получении соответствующего или улучшенного профиля безопасности, установленного этими продуктами.

Кроме того, в задачу входило создание стабильных композиций, подходящих для продвижения на рынок, в плане устойчивости к расслоению фаз и сохранения эластичных свойств геля при нанесении на кожу.

Наконец, задача заключалась в приготовлении эмульгелевой или гелевой композиции, имеющей органолептические свойства, схожие со свойствами поставляемых на рынок продуктов (то есть приятные ощущения при нанесении на кожу, быстрое высыхание, охлаждающее действие).

Однако, в стремлении решить указанные выше задачи авторам изобретения пришлось столкнуться с рядом технических проблем. Во-первых, низкая растворимость в воде натриевой соли в концентрациях, превышающих 1%, может приводить к образованию кристаллов, что существенно повышает риск неравномерного дозирования. Во-вторых, натриевая соль в более высоких концентрациях может компенсировать эффективность гелеобразования, обусловленную действием гелеобразующего компонента композиции (например, карбомера), уменьшая тем самым вязкость до уровня ниже приемлемого диапазона. Авторы изобретения с самого начала обнаружили, например, что простое удвоение концентрации диклофенака натрия в том же наполнителе для композиций, который используется для DSG 1%, является технически невыполнимым. В-третьих, по существу невозможно предсказать, будет ли композиция, даже если она преодолевает первые две проблемы, способствовать достижению достаточно высоких значений проникновения и потока для активного ингредиента с точки зрения терапевтической эффективности, не говоря уже о возможности использования сокращенного (например, дважды или трижды в сутки) режима применения. Таким образом, авторы изобретения столкнулись с всеобщей проблемой - добиться труднодостижимого баланса между солюбилизацией активного ингредиента, поддержанием достаточной вязкости композиции и достижением высоких значений проникновения и потока.

Краткое изложение сущности изобретения

При проведении экспериментов с трехкомпонентными системами растворителей, содержащими воду, смешивающийся с водой летучий органический растворитель и смешивающийся с водой нелетучий органический растворитель, авторы изобретения установили системы растворителей, взятых в определенных пропорциях, которые эффективны для солюбилизации диклофенака натрия в концентрациях 1% или выше и потому, как обнаружено, подходят для использования в изготовлении новых стабильных эмульгелевых и гелевых композиций по изобретению.

Кроме того, установлено, что такие трехкомпонентные системы растворителей, используемые при приготовлении эмульгеля или геля, обеспечивают получение фармацевтических композиций по изобретению, которые, неожиданным образом, в очень высокой степени способствуют проникновению диклофенака натрия через роговой слой даже при отсутствии дополнительных усилителей проникновения.

Композиции по изобретению содержат диклофенак натрия, то есть 2-[(2,6-дихлор-фенил)амино]бензолуксусную кислоту, (моно)натриевую соль, в концентрации от примерно 1 до примерно 5 масс. % (например, от примерно 1,2 до примерно 5 масс. %), в частности, от примерно 1,2 до примерно 4 масс. %; например, от примерно 2 до примерно 4 масс. % и, в частности, 2 масс. %.

Соответственно, настоящее изобретение решает описанные задачи путем предложения эмульгелевых и гелевых композиций с высокой концентрацией диклофенака натрия, имеющих благоприятные свойства в отношении растворимости, вязкости и проникновения лекарственного средства.

Предпочтительно, что в случае местного нанесения в соответствии с режимом применения два раза в сутки (2х/сут), композиции 2% диклофенака натрия по изобретению демонстрируют фармакокинетический профиль, сопоставимый с таковым для DSG 1%, наносимого четыре раза в сутки (4х/сут), при аналогичном системном воздействии диклофенака.

Создание данных композиций предоставляет пациентам и потребителям в США важную благоприятную возможность и преимущество, заключающиеся в обеспечении их продуктами для местного применения на основе диклофенака натрия в более высоких (то есть больше 1%) концентрациях, которые являются терапевтически эффективными даже при нанесении в соответствии с сокращенным режимом применения по сравнению с существующим в настоящее время продуктом с концентрацией 1%.

Термин «терапевтически эффективный» означает эффективность в случае местного симптоматического ослабления боли и/или воспаления.

Краткое описание графических материалов

На ФИГ. 1 представлена трехкомпонентная диаграмма растворимости диклофенака натрия, 2 масс. %, при 25°С, как определено по поглощению в ультрафиолете (УФ), в смесях растворителей, содержащих изопропиловый спирт (нижняя ось), пропиленгликоль (левая ось) и воду (правая ось) в разных количествах. Экспериментальные точки относятся к смесям растворителей, растворимость в которых, как установлено, находится на уровне или выше (кружки) либо ниже (квадраты) целевой (то есть 2%) растворимости.

На ФИГ. 2 представлена диаграмма вязкостей различных смесей растворителей: пропиленгликоля (ось х), изопропилового спирта (ось z) и карбомера типа С (Carbopol® 980) (ось у) при 25°С. Экспериментальные точки показывают вязкость в пределах (ромбы) или вне (кружки) целевого диапазона вязкости 5000-10000 сантипуаз (сП).

На ФИГ. 3 и ФИГ. 4 представлены графики, отражающие суммарное проникновение (мкг/см²) (Фиг. 3) и поток (мкг/см²/ч) (ФИГ. 4) за 24 часа (ч), для эмульгеля, имеющего состав 39 из приведенной ниже Таблицы 2 (обозначенного как «DSG 2%, с 12,5% PG (пропиленгликоль), в виде эмульгеля (AADX-2952.39)»), и геля, имеющего состав 44 из Таблицы 2 (обозначенного как «DSG 2%, с 12,5% PG, в виде геля (AADX-2952.44)»), в сравнении с этими же показателями для VEG 1%, VEG 2% (обозначенного как Voltaren^® Forte) и DSG 1%.

На ФИГ. 5 представлен график, показывающий среднюю балльную оценку эритемы для различных композиций по изобретению по результатам измерений в момент нанесения («1-е» сутки) и в течение периода 28 суток после этого, с использованием DSG 1% в качестве образца сравнения.

Подробное описание изобретения

Трехкомпонентные системы растворителей, исследованные авторами изобретения, содержат в определенных пропорциях (1) в качестве смешивающегося с водой летучего органического растворителя: низший спирт, выбранный из С₂-С₄-алканолов и их смесей, (2) в качестве смешивающегося с водой нелетучего органического растворителя: гликоль, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля (200-20000) и их смесей, и (3) воду.

Фиг. 1 является иллюстрацией исследований растворимости взятого в количестве 2% диклофенака натрия в таких системах растворителей, содержащих изопропиловый спирт (IPA), пропиленгликоль (PG) и воду. Полная растворимость соли, как определено по поглощению в УФ, достигается путем подбора среди относительно широкого круга систем растворителей, представленных кружками на Фиг. 1. (Неполная солюбилизация представлена квадратами.)

Однако, в исследованиях вязкости систем растворителей, представленных кружками, к которым добавляют карбомер типа С (Carbopol^® 980) в концентрации 2,0; 2,4 или 2,8%, обнаружено, что только некоторые системы обеспечивают получение композиций, имеющих желаемую вязкость в диапазоне от примерно 5000 до примерно 10000 сП и оптимально в диапазоне от примерно 7000 до примерно 8000 сП, например, 7500 сП, как показано на Фиг. 2 и в Таблице 1.

Как показано выше, при концентрации карбомера 2,4% достигают вязкости, близкой к оптимальной, используя систему растворителей, содержащую: 12,5% IPA/12,5% PG/и в качестве остальной части (75%) воду (образцы Е, K, N, R, X; вязкость приблизительно 7370 сП); или 12,5% IPA/10% PG/77,5% воды (образец Т; 7960 сП). При концентрации карбомера 2,0% достигают вязкости в пределах предпочтительного диапазона, используя систему растворителей, содержащую: 10% IPA/10% PG и в качестве остальной части (80%) воду (образец L; 7680 сП); или 10% IPA/15% PG и 75% воды (образец J; 7120 сП). При концентрации карбомера 2,8% приемлемую вязкость наблюдают, используя систему растворителей, содержащую: 15% IPA/10% PG/75% воды (образец W; 6660 сП); или 12,5% IPA/12,5% PG/75% воды (образец F; 8860 сП).

На основании приведенных выше исследований авторы изобретения идентифицировали некоторые новые композиции диклофенака натрия в форме эмульгелей и гелей, которые содержат следующие ингредиенты («состав I»):

(a) 1-5% диклофенака натрия,

(b) по меньшей мере примерно 50% воды,

(c) 5-20% по меньшей мере одного С₂-С₄-алканола,

(d) 5-25% гликолевого растворителя, выбранного из группы, состоящей из пропиленгликоля и полиэтиленгликоля (200-20000),

(e) 0,2-5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров, смесей карбомеров и смесей одного или более чем одного карбомера с одной или более чем одной гидрокси- и/или карбоксизамещенной целлюлозой,

(f) 0-10% липида, образующего масляную фазу,

(g) 0-5% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества, и

(h) основный агент для доведения рН всей композиции до 6-9,

при этом все процентные содержания приведены по массе (масс./масс.) из расчета на общую массу композиции.

В частности, вышеупомянутые композиции состава I являются объектом следующих предпочтительных вариантов (А), и/или (В), и/или (С):

(А) - соответствующие количества низшего спирта (или смеси спиртов) и гликолевого растворителя (или смеси растворителей) предпочтительно доведены до соотношения по массе, лежащего в диапазоне:

- от примерно 1,5 (спирт):1 (гликоль) до примерно 1 (спирт):2,5 (гликоль);

- предпочтительно от примерно 1,5 (спирт):1 (гликоль) до примерно 1 (спирт):2,0 (гликоль);

- более предпочтительно от примерно 1 (спирт):1 (гликоль) до примерно 1 (спирт):1,75 (гликоль);

- например, от примерно 1 (спирт):1 (гликоль) до примерно 1 (спирт): 1,5 (гликоль),

- например, примерно 1:1 (масс./масс.); и/или

(B) - низший спирт и гликолевый растворитель предпочтительно совместно составляют по меньшей мере примерно 20%, но предпочтительно не более примерно 40%, и более предпочтительно не более примерно 30%, и еще более предпочтительно не более примерно 25% (по массе) композиции по изобретению; и/или

(C) - гликолевый растворитель и вода вместе предпочтительно составляют по меньшей мере примерно 60% по массе композиции по изобретению.

Например, в предпочтительном воплощении композиций по изобретению концентрация гелеобразующего агента (например, карбомера) находится в диапазоне от примерно 2,0 до примерно 2,8% (например, 2,4%); концентрация гликолевого растворителя составляет от примерно 10 до примерно 15% (например, 12,5%); концентрация спирта составляет от примерно 10 до примерно 15% (например, 12,5%) и концентрация воды составляет от примерно 60 до примерно 70%.

Следует понимать, что все проценты, приведенные в данном описании, относятся к процентам по массе (масс./масс. из расчета на общую массу композиции), если не указано иное.

Соответственно, образцы Е, K, N, R, X, Т, L, J, W и F из Таблицы 1 иллюстрируют предпочтительные воплощения гелеобразных систем растворителей, которые могут быть использованы для приготовления эмульгелевых или гелевых композиций по изобретению.

Гелевые композиции по изобретению могут включать композиции состава I, которые по существу не содержат (например, имеют 0%) компонента (f) (липида, образующего масляную фазу), и предпочтительно которые по существу не содержат (например, имеют 0%) каждого из компонентов (f) и (g) (неионного поверхностно-активного вещества).

Эмульгелевые композиции по изобретению могут включать композиции состава I, где (f) и (g) имеют приведенные ниже значения:

(f) 2-8% по меньшей мере одного липида, образующего масляную фазу эмульгеля, и

(g) 1-5% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества.

Композиции по изобретению явно отличаются от композиций, примеры которых приведены в патенте США №4917886 (Asche и др.) и заявке US 2010/0286268 (Caillet-Bois и др.), которые включены посредством ссылки, которые содержат 2,5х, 3х или еще большее количество изопропилового спирта по отношению к пропиленгликолю, по массе. См. также заявку Steiger, US 2010/0234462, включенную посредством ссылки.

Неожиданным образом обнаружено, что композиции по изобретению, имеющие соответствующее требованиям значение проникновения через кожу, могут быть изготовлены без добавления усилителей проникновения, таких как насыщенные или ненасыщенные жирные С₁₀-С₁₈-спирты (например, олеиловый спирт, стеариловый спирт, миристиловый спирт или лауриловый спирт), либо гиалуроновая кислота или ее соли, либо диметилсульфоксид (DMSO). Таким образом, в предпочтительном воплощении композиции по изобретению не содержат какого-либо одного или более чем одного компонента из перечисленных выше.

Комбинации диклофенака с одним или более чем одним другим активным фармацевтическим агентом включены в объем данного изобретения. Однако, в следующем воплощении изобретения указанная композиция не содержит какого-либо другого активного фармацевтического агента (например, противогрибкового лекарственного средства; например, не содержит тербинафин или его приемлемые для местного применения соли).

Изготовление композиций по изобретению осуществляют известным способом, который проиллюстрирован в примере 1.

Предпочтительно, согласно изобретению предложены композиции, содержащие 1-5% (масс./масс.), например, 1,2-5% (масс./масс.), или 1,2-4% (масс./масс.), или 2-4%, в особенности, 2% (масс./масс.) натриевой соли диклофенака, при этом указанные композиции (А) имеют высокую степень проникновения через кожу, (В) демонстрируют только очень низкое системное всасывание, (С) не демонстрируют по существу никакого раздражения на коже человека после введения, (D) являются химически и физически стабильными при хранении при 25°С и относительной влажности 60% в течение 12 месяцев, и (Е) могут обеспечивать продолжительное ослабление боли.

Таким образом, фармацевтические препараты по настоящему изобретению для местного применения проявляют различные полезные свойства, дополнительно описанные ниже.

(A) Обладают достаточными возможностями для проникновения через кожу, например, суммарное проникновение in vitro через кожу человека за 24 часа в случае продукта с 2% диклофенака натрия по меньшей мере примерно в два раза превосходит таковое у поставляемого на рынок продукта DSG 1%.

(B) Очень низкое системное всасывание. Несмотря на высокую степень чрескожного всасывания у композиций для местного применения по изобретению, они демонстрируют только очень низкое системное всасывание, а, значит, имеют значение AUC (площадь под кривой от t=0 до Т=12 ч), составляющее менее 30 мкг × час/мл, предпочтительно менее 25, более предпочтительно менее 20 и, особенно, менее 15 мкг × час/мл, полученное из фармакокинетической кривой «зависимости концентрации диклофенака (в крови) от времени» после одного нанесения его в количестве 2 г на участок тела 400 см²; при этом «участок тела» предпочтительно означает колено, но указанные численные значения также действительны для других участков тела, например лодыжки или локтя.

Можно показать, что системное воздействие диклофенака из эмульгелевых композиций по изобретению на основе 2% диклофенака натрия (далее «DSG 2%», если не указано иное) (нанесенных 2х/сут по 4 г на суставы нижних конечностей; нанесенных 2х/сут по 2 г на суставы верхних конечностей, одновременно на 2 сустава) будет аналогичным системному воздействию препарата DSG 1% (нанесенного 4х/сут по 4 г на суставы нижних конечностей; нанесенного 4х/сут по 2 г на суставы верхних конечностей, одновременно на 2 сустава) и существенно более низким, чем в случае режима перорального введения таблетки, содержащей 50 мг диклофенака натрия, принимаемой 3 раза сутки (3х/сут), что является рекомендуемой терапией для лечения признаков и симптомов остеоартрита.

(C) По существу не оказывают никакого раздражающего действия на кожу человека после введения. Толерантность кожи при предполагаемом применении на людях является очень хорошей.

Это можно продемонстрировать, например, в тесте с введением провокационной пробы in vivo на кроликах, получающих один раз в сутки 4-часовое введение продукта в течение 28 суток; или в исследовании раздражения под действием света и/или в исследовании фотосенсибилизации на морских свинках. Переносимость при местном применении можно оценивать на людях, например, в исследованиях фототоксичности, раздражающего действия и сенсибилизации; и/или в исследованиях фотосенсибилизации.

(D) Химическая и физическая стабильность. Данные композиции являются химически и физически стабильными; это означает, что они имеют срок хранения по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 24 месяца, при хранении при 25°С и относительной влажности (RH) 60%. В течение этого промежутка времени у них сохраняется полная растворимость натриевой соли диклофенака. Аналогичным образом, они являются стабильными в течение по меньшей мере 6 месяцев при хранении при 40°С и относительной влажности 75%.

Под «полной растворимостью натриевой соли диклофенака» понимают, что активное вещество остается полностью растворенным (в эмульгелевой или гелевой структуре композиции), так что даже при рассмотрении под микроскопом невозможно обнаружить в ней по существу никаких кристаллов натриевой соли диклофенака.

Химическая и физическая стабильность также означает, что (1) структура эмульсионного геля композиции сохраняется без разрушения эмульсии или потери эластичных свойств (то есть без слеживания), и что (2) исходный цвет композиции заметно не изменяется, например, не происходит пожелтения, в течение периода по меньшей мере 12 месяцев при хранении при 25°С и относительной влажности 60%.

После хранения в течение 6 месяцев при 40°С и относительной влажности 75% эмульгелевая композиция по изобретению демонстрирует (1) незначительное образование капель, превышающих 30 микрон в диаметре (то есть 3 или меньше; и предпочтительно 2 или меньше и в самом типичном случае 1 или 0 таких капель на площади обзора 11 мм², как определено с использованием оптической микроскопии); и (2) малый размер капель, то есть не превышающий 5 микрон, по меньшей мере для 95 масс. %, например, по меньшей мере 98 масс. % и, в более типичном случае, по меньшей мере 99 масс. % (например, 100 масс. %) композиции.

(F) Длительное ослабление боли. Композиции 2% диклофенака натрия по изобретению могут обеспечивать более длительное ослабление боли, чем другие имеющиеся в продаже препараты диклофенака натрия для местного применения, такие как DSG 1%.

Изобретение также относится к способу лечения боли или воспаления, включающему местное введение млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для местного применения по изобретению.

Термин «человек» включает взрослых и всех детей, или, например, в конкретных случаях может относиться, например, к взрослым в возрасте 18 лет и старше; или детям в возрасте 17 лет и младше; или взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ ослабления хронической боли и ассоциированного с ней воспаления у пациента, нуждающегося в этом. Согласно другому аспекту изобретения предложен способ ослабления острой боли и ассоциированного с ней воспаления у пациента, нуждающегося в этом.

Таким образом, согласно изобретению предложен способ ослабления хронической боли при остеоартрите суставов, подлежащих местному лечению, таких как коленные суставы и суставы рук, или боли в спине.

Согласно изобретению также предложен способ лечения субъекта-млекопитающего, нуждающегося в этом, для обеспечения временного облегчения болезненных ощущений и болей, в степени от легкой до умеренной, в мышцах и суставах, например, ассоциированных с состояниями, выбранными из одного или более: артрита, растяжений сухожилий, растяжений связок и мышц, гематом и просто болей в спине, путем введения этому субъекту композиции по изобретению.

Изобретение также относится к композиции, описанной в данной заявке, для применения в терапии. В частности, согласно данному изобретению предложена композиция для применения в терапии для лечения боли и/или воспаления у субъекта-млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом.

Согласно одному из аспектов изобретения предложена композиция для применения в терапии для ослабления хронической боли и ассоциированного с ней воспаления у пациента, нуждающегося в этом. Согласно другому аспекту изобретения предложена композиция для применения в терапии для ослабления острой боли и ассоциированного с ней воспаления.

Таким образом, согласно изобретению предложена композиция для применения в терапии для ослабления хронической боли при остеоартрите суставов, подлежащих местному лечению, таких как коленные суставы и суставы рук, или боли в спине у пациента, нуждающегося в этом.

Согласно изобретению также предложена композиция для применения в терапии для лечения субъекта-млекопитающего, нуждающегося в этом, для обеспечения временного облегчения болезненных ощущений и болей, в степени от легкой до умеренной, в мышцах и суставах, например, ассоциированных с состояниями, выбранными из одного или более: артрита, растяжений сухожилий, растяжений связок и мышц, гематом и просто болей в спине.

Согласно другим аспектам, композиции можно применять местно для ослабления боли, воспаления и отека при посттравматическом воспалении сухожилий, связок, мышц и суставов (например, вследствие растяжения связок и мышц, растяжения сухожилий или гематом), при локализованных формах ревматизма мягких тканей (например, тендините, эпикондилите, синдроме плечо-кисть и периартропатии) и для местного лечения дегенеративных состояний суставов (например, остеоартрита периферических суставов и позвоночного столба).

Под «острой болью» обычно понимают боль, которая возникает внезапно и обычно бывает резкой по характеру. Острая боль может быть вызвана растяжением сухожилий, растяжением связок и мышц и гематомами, в том числе травматическим повреждением мягких тканей и ушибами конечностей при ударе тупым предметом, или повреждением сустава с вовлечением мягкой ткани, таким как растяжение связок голеностопного сустава, а также синдромом отсроченной мышечной болезненности.

Ушибы мышц, в частности, относятся к самым распространенным спортивным травмам (Best Т.М. (1997) Clin. Sports Med., 16(3): 419-434; Nozaki et al. (2008) Am. J. Sports Med., 36(12): 2354-2362), уступая только растяжениям. Ушибы вызваны тупыми травмами, наносимыми с наружной стороны мышцы, приводящими к повреждению тканей и клеток и образованию гематом глубоко в мышцах и между поверхностями мышц. Свежие травмы/ушибы в результате ударов обычно заживают самопроизвольно, но тем не менее могут быть причиной значительного дискомфорта, заметных функциональных ограничений, неявки на работу и отказа от активной деятельности. Цель лечения заключается в минимизации геморрагических осложнений и воспаления и регулировании боли. До настоящего изобретения для уменьшения боли и воспаления с целью содействия реабилитации и достижения более раннего выздоровления обычно использовали пероральные NSAID.

Хроническая боль остается, несмотря на факт излечения повреждения. Передача болевых сигналов в нервной системе сохраняется активированной в течение недель, месяцев или лет. Хроническая боль может возникнуть в результате первоначально полученных травмы/повреждения или инфекции, или может существовать постоянная причина боли, или она может иметь место в отсутствие прошлой травмы или признаков повреждения организма. Общие жалобы на хроническую боль также включают боль при артрите (остеоартрите и ревматоидном артрите) и боль в пояснице (например, «просто» боль в спине).

Острая боль может быть легкой и преходящей или может быть сильной и продолжаться в течение нескольких недель или месяцев. В большинстве случаев острая боль длится не более шести месяцев и прекращается, когда исходная причина боли ликвидирована в процессе лечения или излечена. Однако в отсутствие лечения острая боль может привести к появлению хронической боли. В общем случае термин «острая боль» относится к боли продолжительностью от примерно 3 до примерно 6 месяцев с момента возникновения; но его также используют в отношение боли, длящейся до примерно 12 месяцев с момента возникновения. Альтернативно, термин, «острая боль» ограничен вариантом боли, длящейся примерно до 30 суток с момента возникновения, а «хроническая боль» - боли, длящейся шесть месяцев или более, при этом «подострой болью» называется боль, которая длится примерно до шести месяцев. Еще одно определение «хронической боли» не подразумевает никакой фиксированной продолжительности, а скорее относится к боли, продолжительность которой выходит за пределы ожидаемого периода излечения.

Композиции для местного применения по изобретению вводят путем местного нанесения на кожу пораженного болью участка для ослабления острых и/или хронических болевых состояний.

Терапевтически эффективные дозы и схемы применения могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, как будет понятно специалисту в данной области техники.

В условиях клиники действие терапевтически эффективной дозы и схемы применения для лечения остеоартрита колена может быть продемонстрировано в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, в котором боль оценивают пациенты с использованием субиндекса боли WOMAC (индекса выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера; (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index); и для лечения остеоартрита руки может быть продемонстрировано в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, в котором боль в подлежащей лечению руке оценивают пациенты по 100-мм визуальной аналоговой шкале (VAS).

Аналогичным образом, действие терапевтически эффективной дозы и схемы применения для лечения болезненных ощущений и болей, в степени от легкой до умеренной, в мышцах и суставах может быть продемонстрировано в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании на модели острого растяжения связок голеностопного сустава, демонстрирующем в качестве первичного результата статистически значимые уменьшения боли при движении (РОМ), например, не меньше 50 мм по 100-мм VAS.

Если лечение начинают в течение трех часов от начала повреждения, то, предпочтительно, боль, испытываемая пациентом при движении (РОМ), может быть снижена не меньше, чем на 50%, через 24 часа после начала лечения по результатам измерений по 100-мм визуальной аналоговой шкале («VAS»), при этом точка отсчета 0 означает «отсутствие какой-либо боли», и 100 означает «максимально сильную боль».

Предпочтительно, статистически значимая разница (р≤0,05) в отношении тяжести острой боли может ощущаться пациентом уже через один или самое большее через два часа после первоначального введения; и значительного ослабления боли можно достичь только через 4 часа после первоначального введения.

Композиции могут быть прописаны медицинским работником, таким как врач или фармацевт. Согласно одному из аспектов, композиции можно вводить только по рецепту (RX). Согласно другому аспекту, композиции можно вводить без рецепта врача по рекомендации фармацевта («без рецепта врача»).

Альтернативно, такие композиции могут обеспечивать эффективный и безопасный «безрецептурный» (ОТС) режим применения для самостоятельного лечения острой, а также хронической боли, нуждающемуся в этом потребителю. Термин «потребитель», использованный в данном описании, будет относиться к субъекту-млекопитающему (например, человеку), предпочтительно взрослому человеку в возрасте 18 лет или старше, а также включает ребенка в возрасте 17 лет или младше. В случае режима ОТС можно исключить этапы консультации с врачом, получения рецепта от врача и представления рецепта в лицензированную аптеку для получения продукта. Это является существенным преимуществом, дающим потребителям возможность раньше начать лечение и, следовательно, быстрее добиться ослабления боли. Схема лечения ОТС удовлетворяет важную потребность в быстродействующих болеутоляющих средствах при лечении типов повреждений, чаще всего случающихся у пользователей безрецептурных лекарственных препаратов, таких как растяжения сухожилий, растяжения связок и мышц и ушибы.

Фармацевтические композиции для местного применения по изобретению вводят хорошо известным способом. Для местного применения обычно будет использовано любое открытое положение на теле, куда можно преимущественно нанести композицию по изобретению.

Обычно композиции по изобретению будут нанесены местно на пораженные участки в количестве приблизительно от 5 до 10 или 15 мкл/см², но обычно не больше примерно 20 мкл/см².

В одном из воплощений площадь нанесения может составлять примерно 200-300 см² (например, охватывающая обе стороны голеностопного сустава), вплоть до примерно 400 см² (с распространением вплоть до нижней части икроножной мышцы и середины стопы), в зависимости от размера пациента.

Так, например, при нанесении двух граммов композиции на поверхность тела 200/400 см² осуществляется доставка данной композиции в дозе 5-10 мкл/см² (с содержанием диклофенака натрия 0,2-0,1 мг/см²).

В общем случае, подходящая стандартная доза эмульгеля DSG 2% для местного применения по изобретению для ослабления боли в верхней части тела («UB») составляет примерно 2 грамма (например, 2 грамма, что соответствует 2 мг активного фармацевтического ингредиента (API)); и подходящая стандартная доза для ослабления боли в нижней части тела («LB») составляет примерно 4 грамма (например, 4 грамма, что соответствует 4 мг API).

Под «стандартной дозой» понимают количество лекарственного продукта (или, альтернативно, API), которое вводят за одно нанесение.

Композиции можно вводить по необходимости, либо четыре раза в сутки («4х/сут»), либо три раза в сутки («3х/сут»), либо, что предпочтительно, два раза в сутки («2х сут» или «2х/сут») (например, каждые 10-12 или 8-12 часов).

В случае композиций DSG 2% по изобретению подходящая схема применения для ослабления боли при остеоартрите суставов, подлежащих местному лечению, таких как коленные суставы и суставы рук, может включать местное нанесение 2х/сут дозы композиции в количестве 2 граммов на пораженный болью участок верхних конечностей и/или нанесение 2х/сут дозы композиции в количестве 4 граммов на пораженный болью участок нижних конечностей. Согласно одному из аспектов общая суточная доза для любого пораженного сустава верхних конечностей не превышает 4 граммов. Согласно другому аспекту общая суточная доза для любого пораженного сустава нижних конечностей не превышает 8 граммов. Согласно следующему аспекту суммарная доза не превышает 16 граммов в сутки для всех пораженных суставов.

Альтернативно, композиции DSG 2% по изобретению можно применять местно для временного облегчения болезненных ощущений и болей, в степени от легкой до умеренной, в мышцах и суставах, ассоциированных, например, с артритом, растяжениями сухожилий, растяжениями связок и мышц, гематомами и просто болью в спине, путем местного нанесения 2х/сут дозы композиции в количестве 2 граммов на пораженный болью участок тела выше талии, то есть в UB (например, на кисть, локоть, запястье, плечо, верхнюю часть спины и так далее) и/или нанесения 2х/сут дозы в количестве 4 граммов на пораженный болью участок тела ниже талии, то есть в LB (например, на стопу, колено, лодыжку, бедро, нижнюю часть спины и так далее). Эту схему применения повторяют в течение достаточного числа суток (например, 7 суток), пока не будет доставлено эффективное количество лекарственного средства, но обычно так, чтобы период лечения не превышал 10 суток.

Предпочтительно, композиции наносят каждые 8-12 часов на один или одновременно максимум на два участка тела, но не более 2 нанесений за 24 часа.

Под «одновременно» понимают нанесение по существу в один и тот же момент времени (например, в интервале 30-60 минут и, предпочтительно, в пределах 15 минут или меньше).

Применение композиции с целью получения с ее помощью терапевтической пользы может быть проиллюстрировано так, как приведено ниже:

(A) нанесение стандартной дозы на UB, либо направленной на одно место повреждения, либо одновременно на два места повреждения в UB (например, двух доз по 2 г, по одной на каждый пораженный участок);

(B) нанесение стандартной дозы на LB, либо направленной на одно место повреждения, либо одновременно на два места повреждения в LB (например, двух доз по 4 г, по одной на каждый пораженный участок);

(С) нанесение стандартной дозы на UB и одновременное нанесение стандартной дозы на LB (например, одной дозы по 2 г на UB и одной дозы по 4 г на LB).

Подходящие схемы применения для композиции DSG 2% по изобретению могут включать:

(АА) 2х/сут с дозировкой 2 грамма на UB и/или 4 грамма на LB при условии, что суммарная объединенная суточная доза для UB и LB не превышает 16 граммов; или

(ВВ) 2х/сут с дозировкой 4 грамма для одного пораженного участка в LB и/или 4 грамма для второго пораженного участка в LB при условии, что суммарная объединенная суточная доза не превышает 16 граммов.

Для каждого из вариантов (АА) и (ВВ) схему применения 2х/сут повторяют в течение достаточного числа суток, пока не будет введено эффективное количество лекарственного продукта (или API) для обеспечения ослабления боли и/или воспаления, но предпочтительно, чтобы период лечения не превышал 10 суток.

Предпочтительно, композиции DSG 2% по изобретению при местном нанесении 2х/сут могут обеспечить фармакокинетический профиль, сопоставимый с профилем, полученным для такого же количества DSG 1%, наносимого 4х/сут, при аналогичном системном воздействии диклофенака на пациента.

Следует понимать, что данное изобретению также включает набор, содержащий лекарственный продукт в его первичной упаковке (например, в тубе) и инструкцию по применению, а также, возможно, предварительно откалиброванное дозирующее устройство, которое содержит по меньшей мере одну и предпочтительно две дозирующих ячейки, соответствующие одной (и предпочтительно двум) стандартным дозам лекарственного продукта. Например, дозирующее устройство может включать две оттиснутые, предпочтительно удлиненные (например, прямоугольные) дозирующие лекарственное средство ячейки, которые сопоставимы, соответственно, со стандартной дозой, например, 2 или 3 г для лечения UB и, например, 3 или 4 г для лечения LB. Предпочтительно, данное устройство выполнено с возможностью использования в качестве ручного аппликатора, например, дозирующей пластинки или карты.

Первичная упаковка может быть подходящим контейнером любого типа, но предпочтительно представляет собой тубу, например, стандартную алюминиевую тубу. В качестве примеров, размеры туб, подходящих для применения потребителем, могут составлять 20 г, 50 г или 100 г.

В одном из воплощений первая и вторая дозирующие ячейки отличаются и отделены друг от друга, то есть не являются смежными (не соприкасаются или не имеют общей границы). В одном из примеров такого воплощения первая и вторая дозирующие ячейки располагаются одна над другой, предпочтительно параллельно.

Следует понимать, что применение удлиненной дозирующей ячейки в сочетании с открыванием тубы с фармацевтическим продуктом обеспечивает получение желаемого объема (то есть стандартной дозы) продукта. Продукт полностью заполняет дозирующую ячейку как в продольном, так и в поперечном направлениях.

Подходящие ручные аппликаторы описаны в публикации заявки на патент США №2010/0100060 (Turner), которая включена посредством ссылки.

Фармацевтические композиции для местного применения по настоящему изобретению либо в форме гелей, либо эмульгелей содержат компоненты (b), (с), (d), (е), (f), (g), (h) и (i), как указано для различных воплощений ниже.

Вода (b) присутствует в количестве по меньшей мере примерно 50%, предпочтительно от примерно 55 до примерно 85%, более предпочтительно от примерно 55 вплоть до примерно 80%, например, от примерно 60 до примерно 70%, в частности, от примерно 60 до примерно 65% от композиции по изобретению.

Предпочтительные в качестве С₂-С₄-алканолов соединения (с) выбраны из этанола, изопропанола и их смесей; и, в частности, изопропанола (в особенности, изопропилового спирта, 99%-ного по объему). Соединение (с) присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 20%, предпочтительно от примерно 7 до примерно 15%, в частности от примерно 10 до примерно 15%, например, 12,5% от композиции по изобретению.

Предпочтительно, гликолевый растворитель (d) представляет собой пропиленгликоль (1,2-пропандиол). Альтернативно, в качестве (d) также можно использовать полиэтиленгликоль (200-20000), например полиэтиленгликоль (200-1000). Гликолевый растворитель (d) присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 25%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 15%, например, 12,5%, от композиции по изобретению.

Предпочтительно (с) и (d) совместно составляют не более примерно 40%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 40%, и более предпочтительно от примерно 20 до примерно 30%, еще более предпочтительно от примерно 20 до примерно 25% от композиции по изобретению.

В предпочтительных воплощениях композиции по изобретению по существу не содержат каких-либо дополнительных смешивающихся с водой углеводородных сорастворителей для диклофенака кроме необходимого спирта (с) и гликолевого растворителя (d). Например, композиции могут не содержать Transcutol® (то есть моноэтиловый эфира диэтиленгликоля).

Под карбомерами, в контексте настоящего изобретения, понимают гомо- или сополимеры акриловой кислоты. Carbopol^® представляет собой торговое название для общего класса высокомолекулярных гомо- и сополимеров акриловой кислоты, перекрестно сшитых полиалкениловым полиэфиром, имеющихся в продаже от Lubrizol Advanced Materials, Inc. (Ohio, USA). Гомополимеры Carbopol^® представляют собой полимеры акриловой кислоты, перекрестное сшивание для которых осуществляют, например, с использованием аллилового эфира пентаэритрита (аллилпентаэритрита) или аллилового эфира сахарозы (аллилсахарозы). Сополимерами Carbopol^® являются полимеры акриловой кислоты, для образования которых применяют незначительное количество длинноцепочечных (то есть С₁₀-С₃₀)алкилакрилатных сомономеров, перекрестно сшитые аллилпентаэритритом. В композициях по изобретению обычно предпочтительны гомополимеры.

Особенно предпочтительны карбомеры 980, 940, 981, 941, 974, 934 и 910. В частности, предпочтительны Carbopol^® 980 (карбомер гомополимер, тип С), имеющий вязкость 40000-60000 сП, и Carbopol^® 974 (карбомер гомополимер, тип В), имеющий вязкость 29400-39400 сП, в особенности Carbopol^® 980 и аналогичные карбомеры, продукты от других поставщиков. Полимеры типа Carbopol^® представляют собой флокулированные порошки, состоящие из частиц в среднем примерно 0,2 микрона в диаметре. Размер частиц флокулированных порошков в среднем составляет 2-7 микрон, как определено с помощью счетчика Культера. Также пригодны: полимер Carbopol^® Ultrez 10 (карбомер интерполимер, тип А, перекрестно сшитый полимер полиакриловой кислоты), имеющий вязкость 45000-65000 сП, и полимер Carbopol Ultrez 20 (акрилаты/С_10-30алкилакрилатный кроссполимер, вязкость 47000-67000 сП, измеренная для концентрации 0,5 масс. % при рН 6; см. Lubrizol Pharmaceutical Bulletin 1, Edition: May 31, 2011).

Различные гидрокси- или карбокси-замещенные целлюлозы можно объединять с карбомером для повышения вязкости. Примеры включают гидрокси-замещенные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), и карбокси-замещенные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза (CMC). Гидроксицеллюлозу можно включать в композицию в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 1%. Обнаружено, что смешанные гелеобразующие агенты, содержащие комбинации карбомера с НЕС или НРС, обеспечивают композиции с более высокой вязкостью, однако в некоторых случаях за счет достижения предела текучести (при этом «предел текучести» представляет собой способность геля сохранять свою форму при нанесении, то есть без слеживания, что определяется визуальным обследованием через 5 минут после нанесения на поверхность). Соответственно, в некоторых воплощениях изобретения предпочтительно гелеобразующий агент содержит один или более карбомеров в отсутствие гидроксилированной или карбоксилированной целлюлозы.

Используемые в качестве дополнительного компонента композиций полимерные эмульгаторы Pemulen® от Lubrizol, представляющие собой высокомолекулярные перекрестно сшитые сополимеры акриловой кислоты и гидрофобного сомономера, возможно могут стабилизировать эмульсии типа масло-в-воде при типичных уровнях применения от 0,15 до 0,4%.

Карбомер, смесь карбомеров или смесь карбомер/целлюлоза (е) используют в количестве от примерно 0,2 до примерно 5%, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 4%, более предпочтительно, от примерно 2 до примерно 3%, например, примерно 2,4% или 2,8%, из расчета на композицию по изобретению. Композиции по изобретению предпочтительно имеют значения вязкости не более 10000 сП, предпочтительно, от примерно 5000 до примерно 10,000 сП, например, от примерно 5000 до примерно 9000 сП, оптимально 7000-8000 сП, которые определены с использованием вискозиметра Брукфильда, снабженного шпинделем Т-образного профиля.

Жидкий липид (f) образует масляную фазу эмульгелевых композиций по изобретению. Он может быть растительного или животного происхождения либо частично или полностью синтетическим. При этом рассматриваются липиды без сложноэфирных связей, например, углеводороды, и липиды, имеющие сложноэфирные связи, например, глицериды, то есть сложные эфиры жирных кислот и глицерина, в особенности триглицериды или сложные эфиры жирных кислот, например, с C₁-С₃₆-алканолами, в особенности с С₈-С₃₆-алканолами. Примерами подходящих углеводородов являются, например, минеральное масло, парафин или вазелиновое масло. Подходящими глицеридами являются, например, оливковое масло, касторовое масло или кунжутное масло, при этом все указанные масла также возможно являются гидрогенизированными; триглицерид каприловой/каприновой кислоты или сложные моно-, ди- и триэфиры глицерина с пальмитиновой и/или стеариновой кислотой. Сложными эфирами жирных кислот с C₁-С₃₆-алканолами являются, например, пчелиный воск, карнаубский воск, цетилпальмитат, ланолин, изопропилмиристат, изопропилстеарат, дециловый эфир олеиновой кислоты, этилолеат или сложные эфиры С₆-С₁₂-алкановой кислоты, в особенности сложные эфиры каприловой/каприновой кислоты, с насыщенными жирными спиртами, в особенности С₁₂-С₁₈-насыщенными жирными спиртами.

Предпочтительно, жидкий липид (f) включает С₁₂-С₁₈-алкиловые эфиры С₆-С₁₂-алкановой кислоты. В частности, предпочтительной является смесь жидкого вазелина и С₁₂-С₁₈-алкиловых эфиров С₆-С₁₂-алкановой кислоты, в особенности сложных эфиров каприловой/каприновой кислоты с насыщенными жирными С₁₂-С₁₈-спиртами (кококаприлата/капрата), например Cetiol^® (BASF)).

Жидкий(ие) липид(ы) (f) присутствует(ют) в количестве в общей сложности от 0 до примерно 10%, а в эмульгелевых композициях по изобретению предпочтительно присутствует(ют) в количестве от примерно 2 до примерно 8%, предпочтительно, от примерно 4 до примерно 6%. Если используют смесь парафина и кококаприлата/капрата, то количество каждого из компонентов, парафина и кококаприлата/капрата, составляет предпочтительно от примерно 1,5 до примерно 3%, в особенности от примерно 2 до примерно 3,0% и наиболее предпочтительно, от примерно 2,25 до примерно 2,75% от всей композиции. Гелевые композиции по изобретению предпочтительно по существу не содержат липидный компонент (например, содержание (f) равно 0%).

В композициях по изобретению также можно использовать неионное поверхностно-активное вещество (g). Примеры включают сложные эфиры жирных кислот, в особенности жирной С₈-С₁₈-кислоты, с моногидрокси- или, предпочтительно, полигидрокси-соединениями, например, этиленгликолем, глицерином, ангидросорбитом или пентаэритритом. Другая важная группа неионных поверхностно-активных веществ представлена поли(оксиэтилированными) поверхностно-активными веществами, означающими соединения, которые имеют по меньшей мере один активный атом водорода, например, жирные спирты, в особенности жирный C₈-C₁₈-спирт, жирные кислоты, в особенности жирную C₈-C₁₈-кислоту, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, С₁-С₁₈-алкилфенолы или С₈-С₁₈-алкиламины, и все они являются поли(оксиэтилированными), предпочтительно содержащими от 2 вплоть до 40 единиц этиленгликоля или этиленоксида.

Примерами вышеупомянутых неионных поверхностно-активных веществ являются неполные сложные эфиры жирных кислот и глицерина, такие как моностеарат глицерина; неполные сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или полиоксиэтиленсорбитана, такие как монолаурат сорбитана или моностеарат либо моноолеат полиэтиленгликоль(5-20)-сорбитана; простые эфиры полиоксиэтилена(3-40) и жирных спиртов, такие как полиоксиэтилен(3-12)-лауриловые эфиры или полиоксиэтилен(5-40)-цетостеариловые эфиры; сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена, такие как полиоксиэтилен(8-100)-стеарат; полиоксиэтилен-С₄-С₁₂-алкилфениловые простые эфиры, например полиоксиэтилен-(нонил или октил)фениловые эфиры; или полиоксиэтилен-С₈-С₁₈-алкиламины, например полиоксиэтиленолеиламин. Предпочтительны простые эфиры полиоксиэтилена(10-30) и жирных спиртов, в особенности полиоксиэтилен(20)-цетостеариловый эфир (например, Цетомакрогол 1000).

Неионное поверхностно-активное вещество (g) может присутствовать в количестве от 0 до примерно 5%, предпочтительно, от примерно 0 до примерно 3%, например, от примерно 1,5 до примерно 2,5% от всей эмульгелевой композиции. Гелевые композиции по существу могут не содержать этот компонент (например, содержание (g) равно 0%).

Основным агентом (h), используемым для нейтрализации карбомера и доведения рН всей композиции до 6-9, в частности 7-9, например, 7-8, предпочтительно является аммиак. Например, концентрированный аммиак (например, 29%) можно использовать в количестве от примерно 0,5 до примерно 2,5%, в особенности, от примерно 1,5 до примерно 2,25% от всей композиции, в зависимости от карбомера. Альтернативно, разбавленный, то есть 10%-ный раствор аммиака, можно использовать в соответствующих количествах, например, от примерно 1,25 до примерно 10% от всей композиции, в зависимости от карбомера. В общем случае, (h) может присутствовать, например, в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% от всей композиции.

Содержание воды в композициях по изобретению следует подсчитывать в соответствии с требованием к процентному содержанию по массе компонента (b) («вода») с учетом тех случаев, когда вода вводится в составе основного агента (h) (например, 10%-ного раствора аммиака) или другого компонента.

Композиции по изобретению, возможно, могут включать дополнительные традиционные эксципиенты, известные в данной области техники, например, ароматизаторы/отдушки (например, эвкалипт), антиоксиданты, например бутилгидрокситолуол, антимикробные консерванты, например бензиловый спирт, бензалконийхлорид или парабены (С₁-С₇-алкиловые эфиры 4-гидроксибензойной кислоты, например, метил-4-гидроксибензоат), и/или красители.

В эмульгелевые или гелевые композиции возможно могут быть включены усилители проникновения, такие как, например, насыщенные или ненасыщенные жирные С₁₀-С₁₈-спирты, выбранные из группы, состоящей из стеарилового спирта, миристилового спирта, лаурилового спирта и олеилового спирта. При условии включения подходящие количества будут составлять от примерно 0,5% до примерно 2,5%. Тем не менее, композиции по изобретению предпочтительно не содержат таких усилителей проникновения, которые могут влиять на стабильность композиции.

Предпочтительное воплощение фармацевтических композиций для местного применения по изобретению включает следующее («состав II»):

(a) 2% натриевой соли диклофенака,

(b) по меньшей мере примерно 55% воды,

(c) 10-20% по меньшей мере одного С₂-С₄-алканола,

(d) 10-20% по меньшей мере одного гликолевого растворителя, выбранного из группы, состоящей из 1,2-пропандиола и полиэтиленгликоля (200-20000),

(e) 0,5-5% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров,

(f) 0-10% липида, образующего масляную фазу,

(g) 0-5% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества и

(h) основный агент для доведения рН всей композиции до 6-9.

Предпочтительное воплощение изобретения в форме эмульгеля включает композиции состава II, где (f) и (g) включают:

(f) 3-7% по меньшей мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульгеля, и

(g) 1-3% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества.

Предпочтительное воплощение изобретения в форме геля включает композиции состава II, которые по существу не содержат компонент (f) (липид, образующий масляную фазу), и предпочтительно которые по существу не содержат (f) и (g) (неионное поверхностно-активное вещество).

Еще более предпочтительное воплощение фармацевтических композиций для местного применения по изобретению в форме эмульгеля включает («состав III»):

(а) 2% (масс./масс.) натриевой соли диклофенака,

(b) по меньшей мере примерно 60% воды,

(c) 10-15% по меньшей мере одного С₂-С₄-алканола,

(d) 10-15% по меньшей мере одного гликолевого растворителя, выбранного из группы, состоящей из 1,2-пропандиола и полиэтиленгликоля (200-20000),

(e) 0,7-3% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров, и

(f) 3-7% по меньшей мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульгеля,

(g) 1-3% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества, и

(h) 0,5-3% основания для доведения рН всей композиции до 6,5-8,5.

Аналогично композициям состава I, композиции составов II и III являются объектом указанных выше предпочтительных вариантов (А), (В) и/или (С).

Другой пример композиции по изобретению в форме эмульгеля содержит:

(a) 2% (масс./масс.) натриевой соли диклофенака,

(b) по меньшей мере примерно 60% воды,

(c) от примерно 10 до примерно 15% изопропанола,

(d) от примерно 10 до примерно 15% пропиленгликоля,

(е) от примерно 0,7 до примерно 3% карбомера или его смесей, предпочтительно карбомера гомополимера, тип С,

(f) от примерно 3 до примерно 7% по меньшей мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульгеля, выбранного из минерального масла и кокоилкаприлокапрата и их смесей,

(g) от примерно 1 до примерно 3% полиоксил-20-цетостеарилового эфира, и

(h) основный агент для доведения рН всей композиции до 7-9.

Эмульгелевые композиции по изобретению, согласно своему предпочтительному аспекту, могут быть описаны как непрозрачные, белые, мягкие, гомогенные, кремообразные эмульсии типа масло-в-воде для местного применения.

Фармацевтические композиции для местного применения по изобретению вводят хорошо известным способом на пораженные участки кожи.

Несмотря на то, что композиции предпочтительно состоят из натриевой соли диклофенака в качестве активного фармацевтического ингредиента, другие полезные соли диклофенака включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли калия, магния или кальция, соли алюминия или соли переходных металлов, такие как соли цинка или меди, или соответствующие соли с аммиаком или органическими аминами, такими как диэтиламин.

Концентрация диклофенака в композиции составляет предпочтительно 2% (в пересчете на натриевую соль), но также могут быть использованы другие концентрации (например, 0,1-10%).

Материалы, способы и примеры, упомянутые в данном описании, являются всего лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения изобретения.

Пример 1

Несколько композиций по изобретению 2% диклофенака натрия готовят так, как показано в следующей далее Таблице 2.

qs означает «в достаточном количестве».

В способе изготовления указанных выше композиций: (а) растворяют в (d) и части (с). Указанный раствор добавляют к смеси, полученной путем диспергирования (е) в остальной части (b) и (с), которые нейтрализуют путем добавления (i). Все остальные компоненты, (f), (g) (которые включены во все композиции за исключением №44), и возможные ингредиенты, такие как ВНТ (бутилгидрокситолуол) и/или отдушки, если они присутствуют, нагревают и медленно добавляют к вышеупомянутой смеси. После смешивания получают гомогенный эмульгель (или гель).

Пример 2. Стабильность

Стабильность композиции по изобретению можно протестировать посредством анализа содержания диклофенака натрия. С этой целью композицию хранят в различных условиях (температура/относительная влажность (RH)) и в течение различных промежутков времени хранения, например, при 25°С/60% RH, 30°С/75% RH и 40°С/75% RH в течение 3, 6 и 12 месяцев, после чего определяют количество диклофенака натрия.

Таким образом продемонстрировано, что активное вещество стабильно даже в жестких условиях хранения в течение продолжительных периодов времени.

Пример 3. Исследование под микроскопом

Композицию №39, эмульгель типа масло-в-воде, исследуют при 100-кратном увеличении и внимательно разглядывают в отношении присутствия каких-либо кристаллов натриевой соли диклофенака. Никаких кристаллов натриевой соли диклофенака не наблюдают.

Пример 4. Суммарное проникновение in vitro

Полнослойные образцы кожи человека после проведения эстетической пластической хирургии, которые хранят в замороженном состоянии при -80°С до использования, частично размораживают и с помощью дерматома снимают кожные лоскуты толщиной 0,6 мм, затем закрепляют горизонтально, слоем дермы вниз, на статических ячейках вертикальной диффузии (ячейках Франца) с областью нанесения площадью 1,75 см², при 37°С. Контактирующую с рецепторами фазу в ячейке (приблизительно 8 мл), содержащую забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 7,4, перемешивают с использованием магнитной мешалки.

Композиции №№39 и 44, а также VEG 2%, DSG 1% и VEG 1% в качестве образцов сравнения, все по 20 мг/см², наносят на образцы кожи, предварительно протестированные по аналогичному проникновению в отношении тритиевой воды.

Применяют зажимы в неокклюзивных условиях. Через различные интервалы времени, то есть 0, 2, 4, 8 и 24 ч, отбирают образцы контактирующей с рецепторами фазы объемом 1 мл. После каждого отбора ячейку пополняют свежим рецепторным раствором в объеме извлеченного. Количество диклофенака, проникшего через кожу, определяют в анализе с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) собранных после фильтрования фракций.

Проникновение лекарственного средства in vitro, выраженное в виде суммарного проникновения (А) (мкг/см²) и потока (В) (мкг/см²/ч), представлено графически на Фиг. 3 и 4, соответственно. Величины представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего (SEM) для 4-5 повторов (n=4-5). (Данный тест дает относительные значения по сравнению с образцом сравнения, но не абсолютные значения.)

Как показано на Фиг. 3, суммарное проникновение в случае композиций №№39 и 44 более чем в 2 раза превосходит таковое в случае DSG 1% и VEG 1%; а также примерно равно таковому (№39) или составляет примерно (№44) 2х такового в случае VEG 2%.

Как показано на Фиг. 4, поток в случае композиций №№39 и 44 более чем в 2 раза превосходит таковой в случае DSG 1% и VEG 1%; а также примерно равен (№39) таковому или в 2 раза превышает (№44) таковой в случае VEG 2% (обозначен на Фиг. 4 как «Voltaren Forte (T)»).

Пример 5. Переносимость композиций при местном нанесении на кожу у кроликов (N=6)

Переносимость композиций 39, 41, 42, 43, 44 из Таблицы 2 при местном нанесении на кожу, с использованием DSG, 1%, в качестве образца сравнения, исследуют in vivo на одном и том же животном посредством полуокклюзивного многократного нанесения на кожу в продолжение 4-часового периода воздействия в каждые из 28 суток подряд. Тестируемые продукты наносят в дозе 0,10 мл (0,21 мл для образца сравнения) на неповрежденную зону площадью 4 см², что эквивалентно 25 мг/см² (50 мг/см² для образца сравнения). Контрольную область не обрабатывают.

Клинические обследования кожи (визуальные обследования) проводят перед первым нанесением и затем в течение 4 недель непосредственно перед новым местным нанесением и через 24 часа после последнего нанесения. Кожную реакцию оценивают в баллах в соответствии со следующей шкалой баллов.

Возникновение эритемы и образование струпа

Отсутствие какой-либо эритемы 0 Очень незначительная эритема (едва заметная) 1 Хорошо определяемая эритема 2 Эритема от умеренной до тяжелой 3 Тяжелая эритема (говяжья краснота) с образованием струпа, препятствующего классификации эритемы 4

Обнаружено, что переносимость композиций 39, 41, 42, 43, 44 при нанесении на кожу сопоставима с таковой или улучшена относительно таковой для образца сравнения, DSG 1%, как продемонстрировано на Фиг. 5.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме геля или эмульсионного геля для местного применения, содержащую: (a) 2% натриевой соли диклофенака, (b) по меньшей мере 55% воды, (c) от 10 до 15% изопропилового спирта, (d) от 10 до 15% пропиленгликоля, (e) от 2 до 3% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров, (f) от 0 до 10% жидкого липида, образующего масляную фазу, (g) от 0 до 5% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества, и (h) основный агент для доведения pH всей композиции до 6-9, при этом все процентные содержания даны по массе, где (c) и (d) совместно составляют от 20 до 25% от композиции, и вязкость композиции находится в диапазоне от 5000 до 10000 сП. Изобретение обеспечивает высокую степень проникновения через кожу, отсутствие раздражающего действия, высокую стабильность, полную растворимость активного ингредиента и эффективное ослабление боли. 2 н. и 8 з.п. ф-лы. 5 пр., 2 табл., 5 ил.

1. Фармацевтическая композиция в форме геля или эмульсионного геля для местного применения, содержащая:

(a) 2% натриевой соли диклофенака,

(b) по меньшей мере 55% воды,

(c) от 10 до 15% изопропилового спирта,

(d) от 10 до 15% пропиленгликоля,

(e) от 2 до 3% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров,

(f) от 0 до 10% жидкого липида, образующего масляную фазу,

(g) от 0 до 5% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества, и

(h) основный агент для доведения pH всей композиции до 6-9,

при этом все процентные содержания даны по массе,

где (c) и (d) совместно составляют от 20 до 25% от композиции, и вязкость композиции находится в диапазоне от 5000 до 10000 сП.

2. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, которая находится в форме эмульсионного геля или геля и содержит 2% масс./масс. натриевой соли диклофенака; при этом (A) указанная композиция имеет высокую степень проникновения через кожу, (B) указанная композиция демонстрирует только очень низкое системное всасывание, (C) указанная композиция не демонстрирует по существу никакого раздражения на коже человека после введения, и (D) указанная композиция является химически и физически стабильной при хранении при 25°C и относительной влажности 60% в течение 12 месяцев в том смысле, что (1) структура эмульсионного геля композиции сохраняется без разрушения эмульсии и (2) исходный цвет композиции заметно не изменяется, например не происходит пожелтения, в течение периода по меньшей мере 12 месяцев при хранении при 25°C и относительной влажности 60%, и (E) при этом в указанной композиции натриевая соль диклофенака также сохраняется в полностью растворенном состоянии, что означает, что даже при рассмотрении под микроскопом невозможно обнаружить в ней по существу никаких кристаллов натриевой соли диклофенака.

3. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1 в форме эмульсионного геля, содержащая:

(f) от 2 до 8% масс./масс. по меньшей мере одного липида, образующего масляную фазу эмульсионного геля; и

(g) от 1 до 5% масс./масс. по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества.

4. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 3, где (f) включает минеральное масло и кокоилкаприлокапрат, и (g) выбран из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот с моногидрокси- или полигидрокси-соединениями, полиоксиэтилированных поверхностно-активных веществ и их смесей.

5. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, которая по существу не содержит (f).

6. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 5, которая по существу не содержит (f) и (g).

7. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1 в форме эмульсионного геля, содержащая:

(a) 2% масс./масс. натриевой соли диклофенака,

(b) по меньшей мере 60% воды,

(c) от 10 до 15% изопропилового спирта,

(d) от 10 до 15% 1,2-пропандиола,

(e) от 2 до 3% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров, и

(f) от 3 до 7% по меньшей мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульсионного геля,

(g) от 1 до 3% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества, и

(h) от 0,5 до 3% основания для доведения pH всей композиции до 7-9,

где (c) и (d) совместно составляют от 20 до 25% от композиции, и вязкость композиции находится в диапазоне от 5000 до 10000 сП.

8. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 7, где (f) включает минеральное масло и кокоилкаприлокапрат, и (g) выбран из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот с моногидрокси- или полигидрокси-соединениями, полиоксиэтилированных поверхностно-активных веществ и их смесей.

9. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 7 или 8, где (g) включает полиоксил-20-цетостеариловый эфир.

10. Фармацевтическая композиция для местного применения в форме эмульсионного геля, содержащая:

(a) 2% масс./масс. натриевой соли диклофенака,

(b) по меньшей мере 60% воды,

(c) от 10 до 15% изопропанола,

(d) от 10 до 15% пропиленгликоля,

(e) от 0,7 до 3% карбомера или его смесей,

(f) от 3 до 7% по меньшей мере одного жидкого липида, образующего масляную фазу эмульсионного геля, выбранного из минерального масла и кокоилкаприлокапрата и их смесей,

(g) от 1 до 3% полиоксил-20-цетостеарилового эфира, и

(h) основный агент для доведения pH всей композиции до 7-9,

при этом все процентные содержания даны по массе,

где (c) и (d) совместно составляют от 20 до 25% от композиции, и вязкость композиции находится в диапазоне от 5000 до 10000 сП.