ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам, наборам, комбинациям и композициям для доставки через кожу эффективного количества тестостерона в виде водно-спиртового геля.
ОПИСАНИЕ ПРЕДЫДУЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Трансдермальные препараты тестостерона обеспечивают систему доставки, пригодную для нормализации уровней сывороточного тестостерона у гипогонадальных мужчин и предупреждения клинических симптомов и продолжительного действия на организм мужчин с андрогенной недостаточностью. Соответствующие трансдермальные препараты тестостерона включают, например, TESTODERM®, TESTODERM® TTS и ANDRODERM®. Тестостерон также можно применять в виде других препаратов, включая препараты для инъекций, например, DEPO-TESTOSTERONE® (тестостерон ципионат) и DELATESTRYL BTG® (тестостерон энантат) или в виде геля, например ANDROGEL®, выпускаемый Unimed Pharmaceuticals, Inc., Illinois.
У мужчин трансдермальные пластыри применяют, накладывая на скротальную кожу или другие части тела. Недавно однопроцентный гель тестостерона был усовершенствован с целью применения у мужчин; этот гель обеспечивает гибкость дозирования при минимальном раздражении кожи. Этот гель выпускается под названием ANDROGEL®. Однако все выпускаемые в настоящее время трансдермальные продукты тестостерона в Соединенных Штатах противопоказаны к применению у женщин. Помимо этого, ни один из выпускаемых в настоящее время андрогенных препаратов для женщин, например метилтестостерон для перорального применения, сложные эфиры тестостерона для внутримышечных инъекций или подкожные имплантаты тестостерона, не позволяет достичь постоянно, ежедневно воспроизводимых уровней сывороточного тестостерона.
А. Физиологические процессы тестостерона в женском организме.
Выделение андрогенных стероидов с мочой у взрослых женщин продемонстрировано более 50 лет назад. С этого момента физиологи и клиницисты изучили источники и биологические функции тестостерона и других эндогенных андрогенных гормонов в женском организме, см., например, Geist S.H., Androgen therapy in the human female, J. Clin. Endocrinol. 1941; 1: 154-161. Известно, что эти андрогены секретируются у женщин как в яичниках, так и в надпочечниках. Каждый источник вносит около 50% (непосредственно или в виде предшественников) (см., например, Abraham G.E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974; 39: 340-346) в примерно 300 мкг тестостерона, ежедневно продуцируемого в организме женщин с нормальным "циклом" (см., например, Southren A.L., et al., Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28: 1105-1112). Хотя побочные эффекты избыточной продукции андрогенов, наблюдающейся при синдроме поликистоза яичников, хорошо описаны (см, например, Lobo R.A., Chapter 20: Androgen excess in Infertility, Contraception and Reproductive Endocrinology. Third Edition. DR Mishell, V.Davajan and R.Lobo, Editors. Blackwell Scientific Publications, Boston, pp.422-426, 1991), нормальные физиологические процессы андрогенов в женском организме изучены намного хуже. Как можно заключить из опытов на животных, из исследования физиологии мужского организма и на основании симптомов у женщин с недостаточной продукцией андрогенов, основное физиологическое действие андрогенов в организме нормальной женщины включает, но без ограничения, анаболическое влияние, оказываемое на мышцы, кожу, волосы и кости; стимулирующее влияние на эритропоэз; модулирующее воздействие, оказываемое на иммунную функцию; физиологическое воздействие, оказываемое на настроение, состояние здоровья и половую функцию.
Кроме того, эндогенные андрогены важны для развития лобковых волос и, как полагают, они модулируют воздействие эстрогенов и прогестинов на многие ткани с репродуктивной функцией. Полагают также, что андрогены играют важную роль в модулировании секреторной функции слезной железы.
Пятьдесят процентов циркулирующего тестостерона образуется при прямой овариальной секреции в текальных клетках под контролем лютеинизирующего гормона. Другая половина образуется при периферической конверсии предшественников андрогенов надпочечников дегидроэпиандростерона, андростенедиона и дегидроэпиандростерона сульфата. Тестостерон может также превращаться в дигидротестостерон или эстрадиол. Таким образом, тестостерон служит как в качестве гормона, так и в качестве прогормона.
Тестостерон циркулирует в крови на 98% в связанном виде. У женщин около 66% связывания представляет собой связывание с высокоаффинным глобулином, связывающим половые гормоны. Остальные 34% слабо связаны с альбумином. Таким образом, ряд определений для тестостерона можно сделать в клинических лабораториях. Термин "свободный" тестостерон, применяемый в данном описании, относится к части тестостерона, которая не связана с белком. Термин "общий тестостерон" или "тестостерон", применяемый в данном описании, обозначает свободный тестостерон плюс тестостерон, связанный с белком. Термин "биодоступный тестостерон", применяемый в данном описании, относится к тестостерону, не связанному с глобулином, связывающим половые гормоны, и включает тестостерон, слабо связанный с альбумином. Порядок аффинности для стероидов, наиболее прочно связываемых глобулином, связывающим половые гормоны, следующий: дигидротестостерон > тестостерон > андростенедион > эстроген. Глобулин, связывающий половые гормоны, слабо связывает дигидротестостерон, но не дигидротестостерон сульфат. В Таблице 1 показаны примерные гормональные уровни у здоровых женщин перед менопаузой.
Уровни гормонов у здоровых женщин перед менопаузой
Однако нет единодушного мнения о том, что такое "недостаточность тестостерона" у женщин, так как исторически было невозможно осуществить анализы, с помощью которых можно было бы определить столь малые гормональные уровни. Это в особенности справедливо для измерения уровней свободного или биодоступного тестостерона. Следовательно, доступные современные лабораторные оценки, включая определение уровней общего, свободного и биодоступного сывороточного тестостерона, не находили широкого применения для определения гипоандрогенного состояния у женщин.
В. Применение андрогена у женщин
По сравнению с другими состояниями гормональной недостаточности недостаточность тестостерона у женщин как нозологическая форма большей частью игнорировался. Тем не менее, имеются хорошо описанные группы больных, в которых продукция андрогена определенно недостаточна и у которых описана связанная с этим симптоматология, включая, например, женщин, перенесших в молодости овариэктомию/гистерэктомию, женщин в период менопаузы, проходящих курс эстрогензамещающей терапии, женщин, применяющих пероральные контрацептивы, женщин с дисфункцией яичников, женщин с индуцированной кортикостероидами супрессией надпочечников и женщин с положительной реакцией при тестировании на вирус иммунодефицита человека.
Несмотря на несомненные преимущества применения тестостерона как женщинами с нормальными уровнями тестостерона, так и женщинами с дефицитом тестостерона, почти все препараты, доставляющие тестостерон в организм человека, предназначены для гипогонадальных мужчин, которым требуется значительно более высокие количества тестостерона, чем женщинам с дефицитом тестостерона. В результате эти препараты и устройства непригодны для женщин, которьм требуются низкие дозы тестостерона. Внутримышечные инъекции сложных эфиров тестостерона, например, являются популярной формой замещения андрогенов у мужчин, но не годятся для женщин вследствие высоких уровней тестостерона в первые 2-3 дня после инъекции. Помимо этого, многие женщины сообщают об увеличении угрей и редкой клиторомегалии при таком способе применения. Пациенты, получающие лечение в виде инъекций, часто жалуются, что механизм доставки болезненен и вызывает местные кожные реакции.
Так как было показано, что повышение концентраций тестостерона изменяет половую активность и либидо, исследователи изучали методы доставки тестостерона в организме человека. Эти методы включают внутримышечные инъекции (43%), пероральное замещение (24%), имплантированные гранулы (23%) и трансдермальные капсулы (10%). Эти методы сведены в Таблицу 2.
Способ применения и дозы различных препаратов тестостерона
Однако ни один из современных тестостеронзамещающих продуктов, выпускаемых для применения у женщин, не утвержден в Соединенных Штатах к применению для лечения женщин с низким уровнем тестостерона, представленных в данном описании. Кроме того, выпускаемые в настоящее время продукты метилтестостерона, которые можно применять перорально, более не рекомендуются в качестве метода замещения тестостерона у гипогонадальных мужчин, см. например, Cooren L.J. G and Polderman К.Н., Safety aspects of androgens. In Testosterone: Action? Deficiency, Substitution. E.Nieschlag and HM.Behre, editors, Springer-Verlag, Heidelberg, p.136 (1990). Инъецируемые сложные эфиры тестостерона пролонгированного действия, такие как энантат или ципионат, приготовлены для применения мужчинами в виде высоких доз (например, 200-300 мг) и дают уровни гормонов, превышающие пределы физиологической нормы, даже когда даются в более низких дозах женщинам (например, 50-100 мг) (см., например, Sherwin B.B. and Gelfand M.M., Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause, Am. J. Obstet. Gynecol. 1985; 151: 153-160). Имплантаты тестостерона, которые могли применять экспериментально в прошлом, аналогично могут давать у женщин уровни гормонов выше физиологических, см., например Burger H.G. et al., The management of persistent menopausal symptoms with oestradiol-testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results, Maturitas 1984; 6: 351-358. Уровни андрогенов, обусловленные этими продуктами, превышающие пределы физиологической нормы, вызывают у некоторых больных побочные эффекты вирилизации, см., например, Burger et al., (1984). См. также, например, Sherwin B.B, and Gelfand M.M., (1985). См. также, например, Urman В., et al., Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy, Obstet. Gynecol., 1991; 7: 595-598.
Тем не менее, даже учитывая все вышеизложенное, андрогенным продуктом, наиболее широко применяемым в Соединенных Штатах для лечения женщин, является ESTRATEST®, который представляет собой комбинацию метилтестостерона и этерифицированных эстрогенов в виде пероральных таблеток. Однако в настоящее время существует только единственное одобренное показание к его применению для лечения от средней тяжести до тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, у тех пациентов, у которых не наблюдается улучшения при использовании одного эстрогена. Фармакологические дозы метилтестостерона выше, чем фармакологические дозы, которые назначают гипогонадальным мужчинам, а также женщинам для лечения рака молочной железы. Однако при пероральном применении образуются неподходящие уровни тестостерона и возникают разговоры между пациентами о непрогнозируемом всасывании (Buckler 1998). Кроме этого, так как процесс обмена этого препарата происходит в печени, существует риск гепатотоксичности, не говоря уже о первичном метаболизме.
Гранулы тестостерона (50 или 100 мг тестостерона), имплантированные под местным наркозом в стенку желудка, используют в сочетании с имплантатами гранул эстрогена в течение многих лет. Уровни тестостерона достигают пика примерно через один месяц после имплантации, а затем к пятому или шестому месяцу возвращаются до базового уровня. Уровни тестостерона в течение этого периода высоки и характеризуются значительными подъемами и падениями через нескольких месяцев и заметными индивидуальными изменениями. Кроме того, имплантаты требуют хирургической процедуры, которую многие мужчины и женщины просто не желают переносить. У гипогонадальных мужчин, например, имплантация включает риск вытеснения (8,5%), кровотечения (2,3%) или инфицирования (0,6%).
Учитывая трудности, связанные с методами доставки тестостерона с помощью инъекций, перорального применения и имплантации, исследователи недавно начали проводить эксперименты с препаратами, выделение которые проще контролировать и которые могут обеспечивать доставку устойчивых уровней тестостерона в пределах физиологической нормы в организме женщин. В прошедшее десятилетие трансдермальный способ доставки эстрадиола признан безопасным, физиологичным и благоприятным для больных способом эстрогензаместительной терапии у женщин. Второе поколение пластырей эстрадиола, в которых применяют технологию адгезивной матрицы, недавно стали выпускать в Соединенных Штатах и в Европе. В настоящее время матричная технология применяется для трансдермального введения одного тестостерона в количестве, соответствующем физиологической норме, для лечения андрогенной недостаточности у женщин. Так как в описанной выше группе больных более чем у 50% наблюдается низкий уровень продукции тестостерона, созданы трансдермальные системы для доставки примерно половины нормальной ежедневной нормы продукции тестостерона или около 150 мкг/день. Трансдермальное введение тестостерона с помощью матричной технологии успешно применено для лечения у женщин истощения, вызванного синдромом приобретенного иммунодефицита, и дисфункции женских половых органов после овариэктомии.
В условиях клиники испытаны два пластыря с тестостероном для женщин. Buckler и его сотрудники исследовали пластырь с тестостероном (Ethical Pharmaceutical, UK), с помощью которого можно доставлять 840, 1100, 3000 мкг тестостерона в день, накладываемый дважды в неделю на живот спереди, но не раскрывают состав пластыря (Buckler 1998). Другой пластырь, пластырь TMTDS (Watson Laboratories, Salt Lake Cite, UT), представляет собой прозрачный пластырь с площадью поверхности 18 см2, в котором в качестве энхансера проницаемости используют сорбитан моноолеат и акриловый адгезив с пониженной аллергенностью на безспиртовой подложке. Среднее содержание тестостерона в каждом пластыре составляет 4,1 мг. Каждый пластырь предназначен для доставки номинально 150 мкг тестостерона в день в течение периода применения - трех-четырех дней. Следовательно, пластырь TMTDS накладывают дважды в неделю (Javanbakht et al., 2000).
Хотя клинические исследования показали, что тестостеронсодержащий пластырь способен повышать концентрацию тестостерона у женщин по механизму контролируемого выделения, пластыри не обеспечивают гибкости дозирования. Кроме того, их внешний вид может быть эстетически неприемлем для некоторых женщин и они могут спадать, особенно в момент интенсивных физических упражнений.
В международной заявке WO 98/34621 раскрыт способ лечения нарушений, обусловленных недостаточностью тестостерона у женщин, путем нанесения андрогенного стероида на слизистую оболочку гениталий. Однако он не позволяет обеспечить стабильно воспроизводимых уровней тестстерона и, кроме того, неудобен для применения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Исходя из предшествующего уровня техники задачей настоящего изобретения является создание способа лечения, предупреждения и снижения развития нарушения - недостаточности тестостерона у нуждающихся в этом женских особей млекопитающих, который бы обеспечивал гибкость дозирования вводимого тестостерона, поддержание постоянно, ежедневно воспроизводимых уровней его и в то же время был бы удобен в практическом применении.
Данная задача решается настоящим изобретением благодаря созданию способа, который заключается в нанесении на кожу субъекта геля, содержащего от 0,1 до 10 вес.% тестостерона, от 0,1 до 5 вес.% изопропилмиристата, до 98 вес.% этанола и от 0,1 до 5 вес.% загустителя.
Предпочтительное содержание тестостерона в геле от 0,5 до 1 вес.%, а изопропилмиристата, около 0,5 вес.%.
В качестве загустителя целесообразно использовать полиакриловую кислоту (около 1 вес.%) или карбоксиметилцеллюлозу.
Гель может дополнительно содержать 0,1 N едкого натра и воду.
Гель используется в количестве, обеспечивающем уровень сывороточного тестостерона от 20 до 80 нг/дл.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или уменьшения риска развития нарушения - недостаточности тестостерона, или симптомов, обусловленных недостаточностью тестостерона, или связанных с недостаточностью тестостерона у нуждающихся в этом женских особей млекопитающих. Способ заключается во введении через кожу эффективного при расстройстве, связанном с недостаточностью тестостерона, количества тестостерона женской особи млекопитающего. Настоящее изобретение включает способы реверсирования, остановки или замедления развития недостаточности тестостерона, когда оно становится клинически очевидным, или лечения симптомов, обусловленных нарушением - низким содержанием тестостерона, или связанных с нарушением - низким содержанием тестостерона. У пациента уже может быть низкое содержание тестостерона во время применения или существует повышенный риск развития недостаточности тестостерона.
Помимо применения для лечения человека, настоящее изобретение также пригодно для ветеринарии при лечении домашних млекопитающих, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. В одном варианте изобретения млекопитающие включают лошадей, собак и кошек.
Класс стероидов, участвующих в синтетическом метаболическом пути тестостерона, применимые в способах, наборах, комбинациях и композициях по данному изобретению, включают стероиды в анаболическом и катаболическом пути обмена веществ. В широком аспекте данного изобретения активные ингредиенты, применяемые в композиции, могут включать анаболические стероиды, такие как андроизоксазол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метенолон, метилтриенолон, нандролон, оксиместерон, хинболон, стенболон, тренболон; андрогенные стероиды, такие как болденон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, 17α-метилтестостерон, 17альфа-метилтестостерон-3-циклопентиловый эфир енола, норэтандролон, норметандрон, оксандролон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станозолол, дигидротестостерон, тестостерон; и прогестероны, такие как анагестон, хлормадинон ацетат, делмадинон ацетат, демегестон, диметистерон, дигидрогестерон, этинилэстренол, этистерон, этинодиол, этинодиол диацетат, флурогестон ацетат, гестоден, гестонорон капроат, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17альфа-гидроксипрогестерон капроат, медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол ацетат, меленгестрол, норэтиндрон, норэтиндрон ацетат, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, 19-норпрогестерон, норвинистерон, пентагестрон, прогестерон, промегестон, хингестрон и тренгестон; все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и производные этих соединений (на основе перечня, приведенного в The Merk Index, Merk & Co. Rahway, N.Y. (1998)). Могут применяться комбинации вышеуказанных стероидов.
В одном варианте изобретения препарат тестостерона готовят в виде водно-спиртового геля. В другом варианте изобретения гель содержит тестостерон, один или более низших спиртов, таких как этанол или изопропанол, энхансер проницаемости, загуститель и воду. Кроме этого, гель необязательно включает соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства или производные тестостерона, а также мягчители, стабилизаторы, антимикробные средства, ароматизаторы и диспергаторы.
К примеру, некоторые препараты по данному изобретению доставляют больному с помощью дозирующего устройства около 0,01-100,0 г тестостерона или его эквивалент. В другом варианте изобретения препарат доставляет больному с помощью дозирующего устройства около 0,1-10,0 г тестостерона или его эквивалент. Еще в одном варианте настоящего изобретения препараты по данному изобретению доставляют больному с помощью дозирующего устройства около 0,17-0,5 г тестостерона или его эквивалент. Еще в одном варианте настоящего изобретения препараты по данному изобретению доставляют больному с помощью дозирующего устройства около 0,25 г тестостерона или его эквивалент. Таким образом, например, гель тестостерона, приготовленный в виде однократной дозы для введения один раз в день, содержит около 0,17 г, или около 0,25 г, или около 0,5 г тестостерона, тогда как гель, приготовленный в виде однократной дозы для введения один раз в неделю, содержит около 1,19 г, или около 1,75 г, или около 3,50 г тестостерона соответственно.
В одном варианте изобретения препарат представляет собой гель и содержит следующие вещества в примерных количествах:
Состав геля тестостерона
Гель втирают в чистую сухую кожу верхней части внешней стороны бедра и таза один раз в день. После нанесения гель высыхает на воздухе. Пациент моет руки. Применение геля обеспечивает повышенный уровень тестостерона с заданными фармакокинетическими показателями, сходными с показателями здоровых женщин. Следовательно, гель применим для лечения ряда состояний и заболеваний у женщин.
С помощью геля тестостерона удается достичь доставки намеченных доз, что можно оценить по фармакокинетике геля тестостерона у мужчин. Величины средней сывороточной концентрации (Cavg) у мужчин после нанесения различных количеств геля на верхнюю половину тела даны ниже, в Таблице 4.
Усредненные значения средней сывороточной концентрации тестостерона и ежедневная доза доставки после применения 1% геля тестостерона у мужчин
Результаты, полученные при наблюдении за мужчинами, показывают, что при дозе геля 0,5 грамм в день доставляется около 300 мкг тестостерона в день.
Наглядный пример: при терапии взрослых женщин количество тестостерона, эффективное для лечения недостаточности тестостерона, при введении ежедневной дозы доставляет в кровь как правило примерно от 100-150 мкг до 300 мкг тестостерона в день. Таким образом, для того чтобы достичь в сыворотке крови уровня около 100 мкг тестостерона, вводят RELIBRA™ (торговая марка, присвоенная гелеобразному продукту, выпускаемому заявителем для женщин) в количестве примерно 0,17 г/день, в этом случае к коже доставляется около 1,7 мг/день тестостерона, из которых всасывается примерно 0,1 мг; или для того, чтобы достичь в сыворотке крови уровня около 150 мкг тестостерона, вводят RELIBRA в количестве примерно 0,25 г/день, в этом случае к коже доставляется около 2,5 мг/день тестостерона, из которых всасывается примерно 0,15 мг; или для того, чтобы достичь в сыворотке крови уровня около 300 мкг тестостерона, вводят RELIBRA в количестве примерно 0,5 г/день, в этом случае к коже доставляется около 5 мг/день тестостерона, из которых всасывается примерно 0,3 мг.
Специалист в данной области поймет, что составляющие этой рецептуры могут изменяться количественно, но при этом продолжают соответствовать сущности и объему настоящего изобретения. Например, композиция может содержать около 0,01-100,0 г тестостерона, около 0,1-5,0 г карбопола, около 0,1-5,0 г изопропилмиристата и около 30,0-98 г этанола.
Термин "около", применяемый в данном описании, означает "примерно", и применение термина "около" указывает, что дозы, незначительно отклоняющиеся от приведенных интервалов, также могут быть эффективны и безопасны, и такие дозы также входят в объем формулы настоящего изобретения.
Выражение "фармацевтически приемлемый", применяемое в качестве прилагательного в данном описании, обозначает, что поясняемое им существительное пригодно для применения в качестве фармацевтического продукта. Фармацевтически приемлемые катионы включают ионы металлов и органические ионы. Более предпочтительные соединения ионов металлов включают, но без ограничения, соответствующие соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и другие физиологически приемлемые соли металлов. Примеры ионов включают ионы алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка с их обычной валентностью. Предпочтительные органические ионы включают катионы протонированных третичных аминов и четвертичные аммониевые катионы, включая, отчасти, катионы, образуемые триметиламином, диэтиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглумином (N-метилглюкамином) и прокаином. Примеры фармацевтически приемлемых кислот включают, без ограничения, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, изолимонную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевоуксусную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту и т.п.
Выражение "энхансер проницаемости" относится к агенту, который, как известно, ускоряет доставку лекарственного вещества через кожу. Такие агенты также называют ускорителями, адъювантами и промоторами всасывания и в целом их в данном описании называют "энхансеры". Этот класс соединений включает агенты с различными механизмами действия, включая вещества, улучшающие растворимость и диффузионную способность лекарственного вещества, и агенты, повышающие всасывание через кожу за счет изменения способности роговидного слоя удерживать влагу, за счет смягчения кожи, увеличения проницаемости кожи. Этот класс агентов включает агенты с различными механизмами действия, включая механизмы, улучшающие растворимость и диффузионную способность лекарственного вещества, и механизмы, повышающие всасывание через кожу за счет изменения способности роговидного слоя удерживать влагу, смягчения кожи, увеличения проницаемости кожи, действующие как вещества, способствующие проникновению (всасыванию) или открывающие волосяные фолликулы или изменяющие состояние кожи, например, пограничного слоя.
Усилитель (энхансер) всасывания по настоящему изобретению представляет собой функциональное производное жирной кислоты, которое включает изостерические модификации жирных кислот или не-кислые производные жирной кислоты по карбоксильной функциональной группе или их изостерические модификации. В одном варианте изобретения функциональное производное жирной кислоты представляет собой ненасыщенную алкановую кислоту, в которой -СООН- группа замещена ее функциональным производным, таким как спирты, полиолы, амиды, и их замещенными производными. Термин "жирная кислота" обозначает жирную кислоту, содержащую от четырех (4) до двадцати четырех (24) атомов углерода.
He-ограничивающие примеры энхансеров всасывания включают жирные кислоты С8-С22, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; жирные спирты С8-С22, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; низшие алкиловые эфиры жирных кислот С8-С22, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; ди(низшие)алкиловые эфиры дикарбоновых кислот С6-С22, такие как диизопропиладипинат; моноглицериды жирных кислот С8-С22, такие как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; 2-(2-этоксиэтокси)этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры полиэтиленоксида; монометиловые эфиры полиэтиленоксида; диметиловые эфиры полиэтиленоксида; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; N-алкилпирролидон; терпены.
Загустители, применяемые в данном описании, могут включать анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (CARBOPOL® от B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), карбоксиметилцеллюлоза и т.п. Другие загустители, энхансеры и адъюванты можно, как правило, найти в Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Fonnulary.
Применяемый в данном описании термин "низший спирт", один или в сочетании, обозначает линейный или разветвленный радикал со спиртовой группой, содержащий примерно один-шесть атомов углерода. В одном варианте изобретения низший спирт содержит примерно один-четыре углеродных атома, а в другом варианте низший спирт содержит примерно один-три углеродных атома. Примеры таких спиртов включают метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, вт.-бутанол и трет.-бутанол.
Применяемый в данном описании термин "низший алкил", один или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий примерно один-шесть углеродных атомов. В одном варианте изобретения низший алкил содержит примерно один-четыре углеродных атома. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вт.-бутил и трет.-бутил.
Термин "лечить" или "лечение", применяемый в данном описании, относится к любому лечению состояния, нарушения или заболевания млекопитающего, связанного с андрогенной недостаточностью или с недостаточностью тестостерона, и включает, но без ограничения, предупреждение состояния, нарушения или заболевания у млекопитающего, которое может быть предрасположено к состоянию, нарушению или заболеванию, но у них еще не диагностировано состояние, нарушение или заболевание; ингибирование состояния, нарушения или заболевания, например прекращение развития состояния, нарушения или заболевания; облегчение состояния, нарушения или заболевания, например, которого добиваются, вызывая регрессирование состояния, нарушения или заболевания; или облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, например прекращение симптомов заболевания или нарушения.
Термин "предупреждать" ("предотвращать") или "предупреждение" ("предотвращение") по отношению к состоянию, нарушению или заболеванию, связанному с недостаточностью тестостерона, обозначает отсутствие развития состояния, нарушения или заболевания, связанного с недостаточностью тестостерона, если это состояние, нарушение, заболевание еще не наблюдается, или отсутствие дальнейшего развития состояния, нарушения или заболевания, связанного с недостаточностью тестостерона, если уже произошло развитие состояния, нарушения или заболевания, связанного с недостаточностью тестостерона.
Выражение "недостаточность тестостерона" относится к состоянию, нарушению или заболеванию млекопитающего вследствие недостатка продукции эндогенного тестостерона. У женщин такие состояния, нарушения или заболевания включают, но без ограничения, гипогонадизм, половую дисфункцию, пониженное либидо, гиперхолистеринемию, аномальные электрокардиограммы, вазомоторные симптомы, диабетическую ретинопатию, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипоинсулинемию, избыточное содержание жировой клетчатки в организме, гипертензию, ожирение, остеопороз, нарушение остеогенеза, вагинальную сухость, истончение вагинальной стенки, симптомы менопаузы и "приливы", когнитивную дисфункцию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, слабоумие, катаракту и рак шейки матки, рак матки или рак молочной железы.
Пониженная продукция тестостерона у женщин может быть вызвана несколькими факторами, включая, но без ограничения, применение пероральных контрацептивов; хирургическую операцию, например удаление матки (гистерэктомия) или удаление одного или обоих яичников (оофорэктомия/овариэктомия); эстрогензаместительную терапию у женщин в постменструальный период; преждевременное нарушение овуляции; дисфункцию надпочечников, например первичную почечную недостаточность; индуцируемое кортикостероидами угнетение яичников; гипофизарную кахексию; хроническое заболевание, такое как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническое обструкционное заболевание легких и заболевание почек в последней стадии.
Физиологические и психологические расстройства, связанные с недостаточностью тестостерона у женщин, включают, например, пониженное либидо и пониженную половую активность, пониженную плотность минералов кости и родственных маркеров, ослабленный организм, синдром истощения, вызванный вирусом иммунодефицита человека, пониженные когнитивные способности, плохое настроение и заниженную самооценку, уменьшенную мышечную массу и пониженную активность, предменструальный синдром и аутоиммунное заболевание.
Выражения "эффективное воздействие на недостаточность тестостерона" или "количество, эффективно действующее на недостаточность тестостерона" характеризуют количество тестостерона, требующееся для лечения или предупреждения нарушения - недостаточности тестостерона в организме млекопитающих или для некоторого облегчения одного или более симптомов, обусловленных или связанных с недостаточностью тестостерона в организме млекопитающих. У женщин это лечение или предупреждение включает, но без ограничения, нормализацию гипогонадизма; восстановление половой функции; повышение полового влечения; нормализацию уровней холестерина; нормализацию аномальной кардиограммы пациентов и ослабление симптомов сердечно-сосудистых нарушений; ослабление диабетической ретинопатии, а также уменьшение потребности в инсулине у больных диабетом; снижение процентного содержания жировой клетчатки; нормализацию уровней глюкозы; уменьшение факторов риска сердечно-сосудистого заболевания, включая нормализацию артериального давления и лечение ожирения; предупреждение остеопороза, остеопении, вагинальной сухости и истончения вагинальной стенки; облегчение симптомов менопаузы и "приливов"; повышение когнитивной функции; лечение, предупреждение или ослабление сердечно-сосудистого заболевания, болезни Альцгеймера, слабоумия и катаракты; и лечение, предупреждение или снижение риска заболевания раком шейки матки, раком матки или раком молочной железы.
Композиции по данному изобретению применяются в "количестве, эффективно действующем на недостаточность тестостерона". Это означает, что концентрация тестостерона такова, что терапевтический уровень лекарственного вещества доставляется за то время, в течение которого следует использовать доставляемый через кожу препарат. Такая доставка зависит от ряда переменных, включая время, в течение которого следует применять элемент (устройство) с индивидуальной дозой, скорость вытекания терапевтического агента, например тестостерона, из геля, площадь поверхности в месте нанесения препарата и т.д. Необходимое количество терапевтического агента можно определить экспериментально, учитывая скорость протекания лекарственного вещества через гель и через кожу в присутствии и в отсутствие энхансеров. Ясно, однако, что конкретные уровни доз терапевтических агентов по данному изобретению зависят от многих факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету больного, время применения, скорость выделения, комбинацию лекарственных веществ и тяжесть конкретного нарушения, подлежащего лечению, и форму применения. Лечебную дозу, как правило, можно корректировать с целью оптимальной безопасности и эффективности. Обычно соотношение доза-эффект, полученное в испытаниях in vitro и in vivo, может служить начальным полезным руководством для подбора пациенту соответствующей дозы. Исследования на животных моделях, как правило, можно использовать как руководство к эффективным дозам для лечения в период менопаузы согласно настоящему изобретению. Изучение лечебных протоколов показывает, что применяемая дозировка зависит от нескольких факторов, включая конкретный применяемый агент, способ применения, состояние конкретного пациента и т.д. Вообще говоря, желательно вводить такое количество соединения, которое позволяет успешно достигать сывороточного уровня, соизмеримого с концентрациями, которые, как это было найдено, эффективны in vitro. Так, например, если найдено, что соединение проявляет активность in vitro при концентрации 10 нг/мл, желательно применять количество лекарственного вещества, которое эффективно создает концентрацию около 10 нг/мл in vivo. Определение этих показателей хорошо известно специалистам в данной области техники. Эти соображения, так же как эффективные методы приготовления и применения препаратов, хорошо известны из уровня техники и описаны в стандартных учебниках.
Для измерения и определения количества тестостерона, эффективно действующего при недостаточности тестостерона, которое следует доставлять больному, можно определить концентрации сывороточного тестостерона стандартными методами анализа. Уровни свободного тестостерона в сыворотке измеряют недавно утвержденным и высокочувствительным методом равновесного диализа, обсуждаемым в статье Sinha-Hikim et al., The Use of a Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Levels in Healthy, Cycling Women and in HIV-Infected Women, 83 J. Clinical Endocrinology & Metabolism 1312-18 (1998), которая во всей полноте вводится в данное описание в качестве ссылки.
Применяемые в данном описании выражения "андрогенная недостаточность" или "недостаточность тестостерона" взаимозаменяемы и относятся к низким уровням свободного тестостерона у пациента по сравнению со срединными (медиана) сывороточными уровнями у здоровых женщин такого же возраста. У женщин с нормальным менструальным циклом продукция тестостерона составляет около 300 мкг в день. Уровни общего сывороточного тестостерона у этих женщин, как правило, находятся в диапазоне около 20-80 нг/дл, в среднем 40 нг/дл. Например, у здоровых молодых женщин средние уровни свободного тестостерона, как правило, составляют около 3,6 пг/мл. Однако на уровни как общего, так и свободного сывороточного тестостерона может влиять ряд факторов. Например, у женщин с регулярной овуляцией наблюдается небольшое, но заметное повышение уровней тестостерона в плазме в средней трети менструального цикла. Однако средние уровни тестостерона (1,2 нмол/л или 33 нг/дл) и средние уровни свободного тестостерона (12,8 пмол/л или 3,6 пг/мл) в лютеиновой и фолликулярной фазах отличаются незначительно. Кроме того, продукция тестостерона непрерывно падает в возрасте свыше 30 лет, так что уровни сывороточного тестостерона у 60-летней женщины составляют всего лишь 50% от уровней тестостерона у 30-летней женщины. Хотя процентное содержание свободного тестостерона, как правило, не изменяется со временем, наблюдается абсолютное падение свободного тестостерона. Это падение происходит не внезапно в период менопаузы, но постепенно и непрерывно в результате снижения с возрастом продукции андрогена в надпочечниках и в яичниках. Таким образом, женщины начинают испытывать симптомы, связанные с менопаузой, в годы непосредственно перед ней. Падение уровней тестостерона в период менопаузы происходит в результате сочетания нарушения овуляции, понижения почечной секреции и периферической конверсии. Также, например, после овариэктомии концентрация тестостерона падает примерно на 50%. Диагностика недостаточности тестостерона известна среднему врачу, практикующему в релевантной области медицины.
Тем не менее, имеется хорошо описанная группа пациентов, в которой продукция тестостерона явно недостаточна, и в которой описана связанная с этим симптоматология, и такую группу охватывает настоящее изобретение.
В число пациентов, подлежащих лечению по данному изобретению, входят пациенты с повышенной степенью риска развития недостаточности тестостерона, или пациенты, в данный момент испытывающие расстройство, связанное с недостаточностью тестостерона. Стандартные факторы риска, способные вызвать недостаточность тестостерона, известны среднему врачу, практикующему в релевантной области медицины. Известно, что у пациентов, у которых обнаружен один или более факторов риска, возможно развитие расстройства - недостаточности тестостерона, а также предполагается, что люди с уже имеющейся недостаточностью тестостерона должны быть включены в группу, рассматриваемую как группу с повышенным риском развития недостаточности тестостерона.
Помимо этого, рассматриваемые способы, наборы, комбинации и композиции по настоящему изобретению применяются для лечения недостаточности тестостерона у женщин, у которых недостаточна продукция тестостерона или женщин, у которых клинически очевидна симптоматология, связанная с недостаточной продукцией тестостерона. Эта группа включает, например, женщин после оофорэктомии/гистерэктомии, женщин в период менопаузы, проходящих эстрогензаместительную терапию, или женщин, принимающих пероральные контрацептивы, женщин, перенесших овариэктомию, женщин с преждевременным нарушением овуляции, женщин с дисфункцией надпочечников, женщин с индуцируемым кортикостероидами угнетением яичников; женщин с гипофизарной кахексией; женщин с первичной почечной недостаточностью и женщин с хроническим заболеванием, таким как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническое обструкционное заболевание легких и заболевание почек в последней стадии.
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин, перенесших хирургическую операцию, включая, например, билатеральную оофорэктомию с гистерэктомией и, в особенности, женщин, перенесших операцию в более молодом возрасте, перед естественной менопаузой. Только в США более 250000 женщин ежегодно подвергаются совместной оофорэктомии/гистерэктомии и у них четко прослеживается недостаточность продукции тестостерона. Уровни сывороточного тестостерона, как правило, понижаются на 50% у женщин после оофорэктомии по сравнению с предоперационными уровнями, однако в некоторых случаях уровни еще могут сохраняться в нормальном диапазоне (примерно 20-8 - нг/дл). Уровни эстрогена и прогестерона, которые в первую очередь зависят от секреции яичников, также заметно понижаются после оофорэктомии. Возникающее состояние множественной гормональной недостаточности ассоциируется с вазомоторными симптомами, с остеопорозом с высоким обменом и дисфункцией женских половых органов. Хотя эстрогензаместительная терапия является стандартной при лечении вазомоторных симптомов и остеопороза у женщин, перенесших оофорэктомию/гистерэктомию, сопутствующая тестеронотерапия не показана для лечения половой дисфункции у женщин или для совместной с эстрогеном заместительной терапии при метаболизме костей. Лечение таких женщин входит в объем настоящего изобретения.
В другом варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин в период менопаузы. В противоположность состоянию после оофорэктомии яичник в период менопаузы может продолжать синтезировать тестостерон в стромальных клетках со скоростью, не обязательно более низкой, чем в период перед менопаузой. У некоторых женщин в период менопаузы уровни тестостерона повышаются в соответствии с ответом стромальных клеток на повышенные уровни лютеинизирующего гормона, тогда как у других уровни тестостерона понижаются или остаются неизменными. Так как эстрогензаместительная терапия понижает уровни лютеинизирующего гормона, предполагается, что секреция тестостерона в яичниках понизится у женщин в период менопаузы, проходящих эстрогензаместительную терапию. При приеме пероральных препаратов заместительной терапии падение уровней тестостерона может быть незаметно из-за сопутствующего повышения уровней глобулина, связывающего половые гормоны, который снижет клиренс тестостерона. Однако найдено, что уровни свободного и/или биодоступного тестостерона ниже у женщин в период менопаузы, получающих пероральные препараты эстрогензаместительной терапии. Хотя действие трансдермальной эстрогензаместительной терапии на статус андрогена/лютеинизирующего гормона у женщин в период менопаузы не изучался, также предполагалось понижение уровней общего и свободного тестостерона, связанное с понижением уровней лютеинизирующего гормона. Так как многие женщины в период менопаузы испытывают симптомы половой дисфункции, которые не ослабляются под действием эстрогензаместительной терапии, полагают, что недостаточность тестостерона является фактором, вносящим вклад в это явления, и лечение этих женщин входит в объем настоящего изобретения.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Пероральная контрацепция является наиболее широко применяемым методом контрацепции среди молодежи, а в целом около 46% сексуально активного населения использует пероральную контрацепцию. Наиболее употребительный контрацептив содержит как эстроген, так и прогестин и, как доказано, его эффективность составляет 99%. Таким образом, половина всех женщин в период перед менопаузой (в возрасте <44 лет), возможно принимали пероральные контрацептивы. По сравнению со здоровыми женщинами с нормальным менструальным циклом у женщин, принимавших эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, уровни тестостерона заметно ниже, особенно в предовуляционной фазе нормального цикла, когда уровни тестостерона наиболее высоки. Этот эффект возникает вследствие подавления лютеинизирующего гормона, продуцируемого пероральными контрацептивами, и аналогичен действию эстрогензаместительной терапии, описанному выше. На психосексуальное восприятие действуют пониженные уровни тестостерона, и это может быть связано с наблюдениями в клинике за некоторыми женщинами с пониженным либидо, принимающими пероральные контрацептивы.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция по настоящему изобретению применяются для лечения женщин, которые перенесли овариэктомию, например, с помощью хирургической операции, химических методов, облучения или антагонистов гонадотропина. Подобная операция приводит к уменьшению продукции андрогена в яичниках.
В другом варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью. Преждевременная яичниковая недостаточность, например, такая, которая связана с синдромом Тернера, или аутоиммунным заболеванием, или идиопатическим разрушением яичника, обусловлена нарушением продукции тестостерона.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин с пониженной функцией надпочечников. Больные с пониженной функцией надпочечников, которая может вызываться различными причинами, представляют собой другую категорию пациентов, у которых продукция тестостерона может быть уменьшена примерно на 50%. Первичная адренокортикальная недостаточность, или болезнь Аддисона, является редким эндокринным заболеванием со сложной этиологией, включая туберкулез и грибковые инфекции. По оценкам она встречается с частотой примерно 5 на 100000. Из-за недостаточной секреции глюкокортикоидного и минералокортикоидного гормона болезнь Аддисона может быть опасной для жизни. Хотя некоторые исследователи отмечали связанную с ней недостаточность тестостерона, заместительная терапия часто игнорировалась. Так как адренокортикотропный гормон, по-видимому, является первичным стимулятором продукции андрогенов в надпочечниках, недостаточность секреции адренокортикотропного гормона также может привести к недостаточности тестостерона у женщин. Это может быть результатом заболевания или хирургической операции гипофиза, например, вторичная адренокортикальная недостаточность, или результатом применения экзогенных кортикостероидов, которые могут угнетать секрецию адренокортикотропного гормона.
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин, которым оказывают постоянное лечение с помощью кортикостероидов. Постоянная кортикостероидная терапия применяется для лечения различных состояний, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Сегрена, иммуносупрессию при трансплантации, астму и т.д. Больные со стимулированным кортикоидами угнетением функции надпочечников представляют самую большую группу пациентов с недостаточной продукцией андрогенов в надпочечниках. Андрогенная недостаточность считается фактором, вносящим вклад в стимулируемый кортикостероидами остеопороз. Стимулируя формирование костей (остеобластная активность), замещение тестостерона благотворно действует при лечении стимулируемого кортикостероидами остеопороза у женщин в период перед менопаузой и полезно при эстрогензаместительной терапии, проводимой у женщин в период менопаузы. У женщин с аутоиммунными нарушениями, такими как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, недостаточность тестостерона может влиять на скрытую склонность к выработке аутоантител, что наблюдается на многих животных моделях аутоиммунного заболевания. Таким образом, замещение тестостерона может способствовать более легкому протеканию самого аутоиммунного заболевания. Несмотря на эти соображения, потенциальные терапевтические преимущества замещения тестостерона при лечении женщин с супрессией секреции кортикоидов в значительной степени игнорировались.
В другом варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин с гипофизарной кахексией. Гипофизарная кахексия, вне зависимости от ее причины, сопровождается тяжелой недостаточностью тестостерона вследствие нарушения секреции андрогена как в яичниках, так и в надпочечниках.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин с первичной недостаточностью надпочечников. Первичная недостаточность надпочечников связана с недостаточностью тестостерона.
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин с хроническими заболеваниями. Хронические заболевания у женщин сопровождаются пониженными концентрациями тестостерона в кровотоке. Применение глюкокортикоидов ингибирует продукцию андрогена в надпочечниках, что вызвано их ингибирующим действием на секрецию адренокортикотропного гормона. Помимо этого, глюкокортикоиды также оказывают ингибирующее действие систему гипоталамус - гипофиз - яичники на всех уровнях.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения женщин с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека. В отличие от мужчин с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека, у которых недостаточность тестостерона является обычной, неизвестно, присуща ли недостаточность тестостерона женщинам с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека. Аменорея, которая, по-видимому, чаще встречается у женщин с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), может служить показателем того, что продукция стероидов в яичниках понижается. Функция надпочечников также может быть ослабленной у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита вследствие инфекции вирусом цитомегалии, туберкулезной и/или грибковой инфекции. Мегестрол ацетат, гестагенный агент, применяемый для стимуляции аппетита у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, подавляет гонадотропины и, как полагают, понижает уровни тестостерона у женщин, аналогично действию на мужчин. Помимо этого, применение пероральных контрацептивов у женщин с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека также понижает уровни тестостерона, как описано выше для здоровых женщин. Замещение тестостерона в пределах физиологической нормы можно применять в качестве анаболического агента для лечения/предупреждения синдрома истощения и для повышения жизненного тонуса у женщин.
Способы, наборы, комбинации и композиция по данному изобретению пригодны также для лечения женщин с рядом физиологических и психологических характеристик, связанных с недостаточностью тестостерона, и включают, например, повышение полового влечения, половой активности и нормализации половой функции, повышение плотности минералов кости и родственных маркеров, укрепление организма, предупреждение синдрома истощения при инфицировании вирусом иммунодефицита человека, повышение настроения и самооценки, увеличение мышечной массы, лечение предменструального синдрома и лечение аутоиммунных заболеваний.
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения нарушений полового влечения у женщин. Прослеживается четкое влияние концентраций тестостерона на либидо у женщин. В течение нескольких последних десятилетий в ряде исследований по корреляции найдено, что повышенные уровни тестостерона связаны с более редкими случаями избегания половых отношений, с бóльшим удовлетворением от сексуальных отношений, более частыми сексуальными грезами, повышенной стимуляцией половой активности, повышенным сексуальным интересом и желанием и более часто проявляемой половой активностью. Недавно обнаружена корреляция между сексуальным желанием и тестостероном в группе женщин с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека.
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения нарушений половой активности у женщин. Исследования показали, что тестостерон влияет на половую активность женщин. В исследованиях по корреляции обнаружено, что тестостерон связан с повышенной способностью возбуждать половое влечение, определяемой реакцией сосудов на эротические фильмы, повышенной частотой мастурбации, повышенной частотой коитуса и бóльшим числом сексуальных партнеров. В других корреляционных исследованиях также показано, что тестостерон связан с пониженной вагинальной атрофией.
В другом варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения половой дисфункции у женщин. Менопауза в результате хирургической операции, то есть общей абдоминальной гистерэктомии и двусторонней сальпинго-оофорэктомии, проведенной до наступления естественной менопаузы, вызывает синдром половой дисфункции у значительного числа женщин, который не ослабляется с помощью обычной эстрогензаместительной терапии. Сексуальные компоненты этого синдрома включают пониженное либидо, пониженное возбуждение и пониженную способность испытывать оргазм. Психологические компоненты включают пониженную энергию, депрессивное состояние и общее ухудшение здоровья. Эти симптомы обычно отличаются от классических симптомов недостаточности эстрогена, а именно вагинальной атрофии, уменьшения смазывания, "приливов" и эмоциональной склонности, которые могут вредно влиять на половую функцию и психологическое здоровье женщин, не получающих адекватную эстрогензаместительную терапию, в период менопаузы. Гормональной основой для этого синдрома является скорее недостаточность тестостерона, вызванная отсутствием продукции тестостерона и его предшественников, нежели недостаточность эстрогена.
В одном исследовании действие тестостерона на женщин с ослаблением сексуальной функции после наступления менопаузы в результате хирургической операции оценивают, используя трансдермальные пластыри. Семьдесят пять женщин в возрасте от 31 года до 56 лет, перенесшие операцию оофорэктомии и гистерэктомии, получают комбинированное лечение: эстрогены лошади (по меньшей мере, 0,625 мг в день перорально) и, в произвольном порядке, 150 мкг тестостерона и 300 мкг тестостерона в день трансдермально, в течение 12 недель каждая. Получают результаты, заносимые в Краткий Индекс Сексуальной Функции для Женщин (Brief Index of Sexual Functioning for Women, BISF), Индекс Психологического Состояния (PGWI) и в дневник половой функции, заполняемый по телефону. Средние (± SD, среднее отклонение) концентрации свободного тестостерона увеличиваются от 1,2±0,8 пг/мл при приеме плацебо до 3,9±2,4 пк/мл и 4,9±4,8 пг/мл при приеме 160 и 300 мкг тестостерона в день, соответственно (нормальный диапазон 1,3-6,8 пк/мл). Несмотря на заметную реакцию в случае приема плацебо, более высокая доза тестостерона дает дополнительное увеличение оценок частоты половой активности и удовольствия - оргазма по Краткому Индексу Сексуальной Функции для Женщин (Р=0,03 в обоих случаях по сравнению с плацебо). При приеме более высокой дозы процент женщин, переживающих сексуальные фантазии, мастурбирующих или участвующих в половом акте, по меньшей мере, один раз в неделю, возрастает в два - три раза по сравнению с базовой линией. Показатель "хорошее самочувствие" - "состояние депрессии" и промежуточные оценки Индекса Психологического Состояния также улучшаются при более высоких дозах (Р=0,04, Р=0,04, соответственно, по сравнению с плацебо), но оценки в дневнике на основании телефонного опроса растут незначительно.
В другом варианте настоящего изобретения лечение тестостероном применяют в сочетании с лечением эстрогеном. Исследования показывают, что тестостерон- и эстрогензаместительная терапия приводит к повышенному сексуальному желанию, более частым сексуальным фантазиям, сексуальному возбуждению и более частым половым сношениям и оргазмам по сравнению с одним эстрогеном или с плацебо; сообщая о том, что у женщин, получающих эстроген плюс тестостерон, наблюдается увеличение полового влечения, активности, удовлетворения, наслаждения, фантазий, частоты оргазмов и релевантности по сравнению с женщинами, принимающими один эстроген. При лечении премарином и метилтестостероном значительно чаще сообщают о наслаждении при мастурбации. Лечение эстрогеном и метилтестостероном аналогично приводит к повышенному интересу к сексу. Позднее было найдено, что лечение тестостероном, вводимым женщинам после оофорэктомии через кожу, интенсифицирует половую функцию и улучшает психологическое состояние. Это позволило предположить, что применение одного тестостерона, без эстрогена, даст терапевтический эффект. Например, у женщин с аменореей, опосредуемой гипоталамусом, наблюдается повышенная вагинальная сосудистая гиперемия при лечении тестостероном по сравнению с плацебо.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения у женщин пониженной плотности костей. Другим физиологическим показателем, связанным с применением тестостерона у женщин, является пониженная плотность минералов кости. В ряде исследований по корреляции показано, что повышенные концентрации тестостерона ассоциируются с повышенной плотностью минералов кости. Найдено, что повышенные уровни биодоступного тестостерона связаны с повышенной плотностью минералов ультрадистальной лучевой кости у женщин. У женщин с синдромом поликистоза яичников имеется корреляция плотности минералов кости шейных позвонков с уровнями свободного тестостерона. Плотность минералов костей верхней половины тела в значительной степени соотносится с уровнями тестостерона. Анализ концентрации половых гормонов и плотности минералов кости у женщин разных групп, отобранных для участия в намечаемом исследовании факторов повышенного риска заболевания остеопорозом, обнаружил значительную позитивную корреляцию между уровнями тестостерона и плотностью минералов кости. В другом исследовании, в котором участвовали 304 женщины, распределенные по возрасту, найден коэффициент корреляции плотности минералов кости и тестостерона, как показано ниже, в Таблице 5:
Коэффициенты корреляции тестостерона и плотности минералов кости*
Как и в случае либидо и половой активности, тестостерон часто назначают в сочетании с эстрогеном для предупреждения остеопороза или повышения плотности минералов кости. Например, в исследовании, охватывающем все группы женщин (поперечный срез), найдено, что подкожно вводимые эстрадиол (75 мг) и тестостерон (100 мг) предупреждают остеопороз и поддерживают нормальную плотность минералов кости у женщин в период после наступления менопаузы. В другом исследовании сравнивают действие одного эстрогена с действием эстрогена плюс андрогена на женщин в период менопаузы. В то время, как в группе, получающей один эстроген, наблюдается уменьшение в сыворотке уровня маркеров костного образования, у женщин, получавших комбинированное лечение эстроген + тестостерон, виден рост количества маркеров костного образования. Аналогично показано, что замещение эстрогена и тестостерона с применением имплантированных гранул (пилюль) увеличивает массу костной ткани более, нежели имплантаты одного эстрогена, повышает плотность минералов кости в области позвоночника на 5,7% и на 5,2% в области шейки бедра. Лечение эстрогеном и метилтестостероном приводит к сходному увеличению плотности минералов костей позвоночника и бедренной кости. Сообщалось также, что перорально принимаемые эстроген и метилтестостерон предупреждают остеопороз и повышают плотность минералов костей позвоночника и бедренной кости.
В другом варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для корреляции строения тела у женщин. Обнаруживается позитивная корреляция тестостерона с индексом массы тела, а экзогенные андрогены влияют на строение тела и распределение в организме жировой клетчатки при ожирении у женщин в период менопаузы. Другие исследователи обнаружили увеличение массы нежировой ткани и уменьшение отношения массы жира к нежировой массе у женщин в период менопаузы, прошедших курс совместной эстроген- тестостеронзаместительной терапии. Таким образом, введение тестостерона здоровым женщинам или женщинам с недостаточностью тестостерона может привести к улучшению строения тела.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения или предупреждения у женщин синдрома истощения, обусловленного вирусом иммунодефицита человека. В последние годы исследователи обнаружили, что введение тестостерона женщинам, инфицированным вирусом иммунодефицита человека, помогает лечить или предупреждать синдром истощения при инфицировании вирусом иммунодефицита человека. Найдено, что понижение уровней свободного тестостерона у инфицированных вирусом иммунодефицита человека женщин при применении метода радиоактивного аналога наблюдается понижение уровней свободного тестостерона. Например, замещение тестостерона с помощью пластыря, доставляющего 150 мкг/день тестостерона ВИЧ инфицированным женщинам, в течение 12 недель повышает вес тела на 4%. Кроме того, пациенты ощущают повышенное качество жизни. Следовательно, введение тестостерона можно использовать как метод предупреждения истощения у женщин, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита или родственными нарушениями.
Еще в одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для лечения или предупреждения нарушения оперативной и долговременной памяти и других высших когнитивных функций у женщин. Половые стероиды важны для оперативной и долговременной памяти и других высших когнитивных функций. У женщин в период менопаузы, получающих эстроген плюс тестостерон после оофорэктомии, более высокие оценки в двух тестах по проверке оперативной памяти, в тесте по проверке долговременной памяти и в тесте по проверке логического мышления. Сообщается, что применение тестостерона связано с пространственно-зрительным восприятием и лингвистическими способностями. У женщин с более высокими уровнями тестостерона более высокие баллы, полученные за решение специальных/математических задач, чем у женщин с более низкими концентрациями тестостерона. У женщин, чей интеллектуальный уровень оценен повышенными баллами, значительно более высокие средние концентрации общего и биосовместимого тестостерона. Уровни тестостерона также связаны с беглостью, плавностью речи. И снова, положительное воздействие введения тестостерона на характеристики познавательных способностей можно оптимизировать с помощью одновременного применения эстрогена. Например, обнаружено, что подкожные имплантаты эстрадиола (40 мг) и тестостерона (100 мг) повышают (их) концентрацию (в крови).
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиции применяются для лечения или предупреждения плохого настроения или низкой самооценки у женщин. Настроение и самооценка представляют собой, показатели, связанные с уровнем сывороточного тестостерона. Женщины в период менопаузы, которые получают эстроген и тестостерон, чувствуют себя более спокойными, энергичными, находятся в приподнятом настроении по сравнению с теми, кому назначен один эстроген. Сходным образом обнаруживается позитивная корреляция между концентрацией тестостерона и самооценкой. Следовательно, предполагается, что тестостеронзаместительная терапия повышает настроение одна или в сочетании с лечением эстрогеном.
В другом варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиция применяются для наращивания мускулов у женщин и повышения их мощи, активности. Андрогены и анаболические стероиды давно используются для наращивания мускулов у мужчин и повышения их силы. Недавно исследователи обнаружили, что тестостерон также является решающим фактором для наращивания мускулов у женщин с синдромом поликистоза яичников. Таким образом, введение тестостерона здоровым женщинам с недостаточностью тестостерона может применяться для увеличения массы и крепости, силы мышц.
Многие из описанных выше симптомов подпадают под широкое понятие, которое обычно называют предменструальный синдром (PMS). Как правило, у женщин, которые страдают предменструальным синдромом, наблюдаются более низкие уровни тестостерона в течение менструального цикла, чем в контрольной группе. В настоящее время замещение тестостерона используют в Соединенном Королевстве и в Австралии в качестве средства, помогающего при предменструальном синдроме. Лечение предменструального синдрома с помощью имплантатов эстрадиола/тестостерона приводит к повышению либидо, большему удовольствию от секса и отсутствию усталости. Следовательно, предполагается, что способы, наборы, комбинации и композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения предменструального синдрома у женщин, в особенности в сочетании с применением эстрогена.
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиции применяются для подавления как клеточного, так и гуморального иммунного ответа у женщин. По-видимому, андрогены подавляют как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ. Многие исследователи придерживаются точки зрения, что повышение уровней тестостерона у женщин представляет собой защиту от иммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Следовательно, предполагается, что применение тестостерона эффективно при лечении женщин с такими расстройствами.
Токсичность и терапевтическую эффективность терапевтических агентов по данному изобретению можно определить стандартными фармацевтическими методами, например с помощью определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение терапевтического и токсического эффектов дозы представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен в виде отношения LD50/ED50. Предпочтительными являются соединения с более высокими терапевтическими индексами. Хотя можно использовать соединения, дающие побочные эффекты, следует соблюдать осторожность при создании систем доставки, которые нацеливают такие соединения на место с пораженной тканью, чтобы свести к минимуму возможный вред, наносимый неинфицированным клеткам, и тем самым уменьшить побочное действие.
Активные агенты по данному изобретению можно при желании вводить в форме солей, сложных эфиров, амидов, энантиомеров, изомеров, таутомеров, пролекарств, производных и т.п., при условии, что соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства или производные фармакологически пригодны, то есть эффективны при применении в способах, наборах, комбинациях и композициях по данному изобретению. Соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства и другие производные активных веществ можно получать по стандартным методикам, известным специалистам в области синтетической органической химии и описанных, например, в J.March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Например, соли присоединения кислот получают из свободного основания по обычной методике, проводя реакцию с соответствующей кислотой. Как правило, лекарственное вещество в виде основания растворяют в полярном органическом растворителе, таком как метанол или этанол, и к нему прибавляют кислоту. Образующаяся соль либо выпадает, либо ее можно высадить из раствора, добавляя менее полярный растворитель. Подходящие кислоты для получения солей присоединения кислот включают как органические кислоты, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфокислоту, салициловую кислоту и т.п., так и неорганические кислоты, например соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Соль присоединения кислоты можно снова превратить в свободное основание обработкой соответствующим основанием. Особенно предпочтительными солями присоединения активных агентов по данному описанию являются соли галоидоводородных кислот, такие, которые получают, применяя хлористоводородную или бромистоводородную кислоту. Особенно предпочтительными основными солями по данному описанию являются соли щелочных металлов, например соль натрия, соли меди. Получение сложных эфиров включает функционализацию гидроксильной и/или карбоксильной групп, которые могут присутствовать в молекуле лекарственного вещества. Сложные эфиры, как правило, представляют собой ацилзамещенные по свободным спиртовым группам, т.е. это производные карбоновых кислот формулы RCOOH, где R обозначает алкил, предпочтительно низший алкил. Сложные эфиры можно, если это требуется, снова превратить в свободные кислоты с помощью обычного гидрогенолиза или гидролиза. Амиды и пролекарства можно также получать, применяя методы, известные специалистам в данной области техники или описанные в соответствующей литературе. Например, амиды можно получать из сложных эфиров, применяя соответствующие амины, или их можно получать из ангидрида или хлорангидрида кислот по реакции с аммиаком или низшим алкиламином. Пролекарства, как правило, получают присоединением по ковалентной связи фрагмента, что в результате дает соединение, терапевтически неактивное до тех пор, пока оно не будет модифицировано в процессе обмена веществ в организме пациента.
Терапевтические агенты по данному изобретению можно готовить в виде единой фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один терапевтический агент, или в виде нескольких независимых фармацевтических композиций, при этом каждая композиция содержит, по меньшей мере, один терапевтический агент. Фармацевтические композиции по данному изобретению включают композиции, содержащие, по меньшей мере, один терапевтический агент, приготовленные в виде препарата для введения через кожу. Чрескожное введение включает трансдермальную систему доставки, в которую входят пластыри (накладки), гели, липкие пластыри и кремы, а также эта система может содержать эксципиенты, такие как спирты, энхансеры проницаемости и загустители, солюбилизаторы (например, полиэтиленгликоль, соли желчных кислот и аминокислоты), гидрофильные полимеры (например, поликарбофил и поливинилпирролидон) и адгезивы и вещества, повышающие клейкость (например, полиизобутилены, адгезивы на основе кремния, акрилаты и полибутен).
Терапевтические агенты по данному изобретению можно вводить через кожу в виде дозированных препаратов, содержащих, при необходимости, обычные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители. Соединения по данному изобретению можно применять любыми обычными способами вместе с фармацевтическими препаратами либо в виде индивидуальных терапевтических соединений, либо в виде комбинации терапевтических соединений.
Соединения по данному изобретению для лечения, предупреждения или снижения риска развития недостаточности тестостерона у млекопитающих можно применять любыми способами, при которых возможен контакт этих соединений с местом их действия в организме, например, подвздошной кишкой, плазмой или печенью млекопитающего.
Помимо этого, способы, наборы, комбинации и композиции по данному изобретению могут, при необходимости, включать соли, мягчители, стабилизаторы, антимикробные средства, ароматизаторы и диспергаторы.
В другом варианте настоящего изобретения терапевтические агенты применяют в виде наборов или комплектов (упаковок), содержащих тестостерон. В качестве пояснения: наборы или комплекты (упаковки) содержат тестостерон в виде лекарственной формы, применимой для чрескожного введения, например, в виде геля или пластыря, с целью правильного дозирования лекарственных препаратов. Терапевтические агенты по данному изобретению могут быть упакованы в форме наборов или комплектов, в которых ежедневные (или с другой периодичностью) дозы расположены в порядке, соответствующем требуемому последовательному или одновременному способу введения. Кроме этого, настоящее изобретение обеспечивает ряд лекарственных доз, приспособленных для последовательного ежедневного введения, причем каждая лекарственная доза содержит, по меньшей мере, один из терапевтических агентов по данному изобретению. Эту систему доставки лекарственного вещества можно применять для облегчения введения терапевтических композиций по любому из различных вариантов настоящего изобретения. В одном варианте изобретения система содержит множество доз, которые следует вводить через кожу ежедневно или еженедельно. Наборы или комплекты также содержат набор инструкций для пациента. Способы, наборы, комбинации и композиции по данному изобретению можно также использовать в "комбинационной терапии" с другим стероидом или фармацевтическим агентом, который повышает уровни тестостерона у млекопитающих, или, как указывалось выше, с эстрогенным гормоном.
Класс стероидов или фармацевтических агентов, которые повышают уровень тестостерона у млекопитающих, применимых в способах, наборах, комбинациях и композициях по данному изобретению, включают соединения, которые ингибируют синтез глобулин, связывающий половые гормоны. Глобулин, связывающий половые гормоны, представляет собой сывороточный белок, и он, как известно, связывается с тестостероном и эстрадиолом, эффективно воздействует на биологическую активность этих гормонов. Конкретные соединения, представляющие интерес, которые ингибируют синтез глобулина, связывающего половые гормоны, включают, но без ограничения, метилтестостерон и флуоксиместрон и все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства или производные этих соединений. Метилтестостерон в настоящее время выпускают в виде различных препаратов, включая препараты для перорального применения, например ANDROID® и TESTRED®. Флуоксиместрон в настоящее время также выпускают в виде различных препаратов, включая препараты для перорального применения, например HALOSTESTIN®. Можно применять комбинации вышеуказанных соединений.
Существует мнение, хотя и не обоснованное теоретически, что метилтестостерон уменьшает синтез в печени эндогенных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны. Такое уменьшение количества синтезированного продукта понижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны в кровотоке, который представляет собой важнейший способ транспорта эндогенных гормонов. Уменьшение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, вызывает последующее повышение концентрации свободного гормона для связывания рецептора. Трансдермальное применение андрогена, например тестостерона, или эстрогена, например эстрадиола, позволяет идти в первый момент обходным метаболическим путем и создать способы повышения концентраций гормона в кровотоке. Следовательно, при совместном применении метилтестостерон и вводимый через кожу тестостерон (и, не обязательно, эстрадиол) дают более высокий терапевтический эффект и позволяют повысить концентрации гормона в кровотоке. Метилтестостерон и тестостерон (и, не обязательно, эстрадиол) дают более высокий терапевтический эффект, чем каждый из них по отдельности, в связи с тем, что пониженная способность связываться с гормоном обуславливает повышенную биодоступностью гормона, так как при этом продуцируются более высокие концентрации свободного гормона, чем в присутствии одного тестостерона.
В другом варианте настоящего изобретения эстрогенный гормон, который может применяться в сочетании по способам, наборам, комбинациям и композиции по данному изобретению, представляет собой природный эстроген 17 бета-эстрадиол (бета-эстрадиол; 1,3,5 (10)-эстратриен-3,17 бета-диол). Другие эстрогенные стероидные гормоны можно применять для частичного или полного замещения 17 бета-эстрадиола, например сложный эфир, который является биологически совместимым и может эффективно всасываться через кожу. Сложные эфиры эстрадиола могут представлять собой, например, эстрадиол-3,17-диацетат; эстрадиол-3-диацетат; эстрадиол-17-диацетат; эстрадиол-3,17-дивалерат; эстрадиол-3-валерат; эстрадиол-17-валерат; 3 моно-, 17-моно- и 3,17-диэфиры пропионовой кислоты, соответствующие ципионаты, гептаноаты, бензоаты и подобные эфиры; этинилэстрадиол; эстрон и другие эстрогенные стероиды и их соли, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства или производные, которые можно вводить трансдермальным путем. Другие родственные эстрогену соединения, которые можно применять в способах, наборах, комбинациях и композициях по данному изобретению, включают, но без ограничения, связанные эстрогены (включая эстрон сульфат, эквилин и 17-альфа-дигидроэквилин), эстрадиол валерат, эстриол, эстрон, эстрон сульфат, эстропипат, этинилэстрадиол, местранол и все соли, сложные эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры, таутомеры, пролекарства или производные этих соединений.
Эстрогенные гормоны выпускают в настоящее время в виде различных препаратов, включая, но без ограничения, крем, пессарий, вагинальное кольцо, вагинальную таблетку, трансдермальный препарат, гель и пероральную таблетку. Примеры вагинальных кремов включают PREMARIN® (конъюгированный эстроген), ORTHO DIENOSTROL® (диеностерол) и OVESTIN® (эстриол). Соответствующие препараты в виде пессариев включают ORTHO-GYNEST® (эстриол) и TAMPOVAGAN® (стильбестрол). Примером препарата в виде вагинального кольца является ESTRING® (эстрадиол), а примером вагинальной таблетки - VAGIFEM (эстрадиол). Выпускаемые трансдермальные препараты эстрогенов, содержащие эстрадиол, включают ERC ALORA®, CLIMARA®, DERMESTRIL®, ESTRADERM® TTS, ESTRADERM® MX, EVOREL®, FEMPATCH®, FEMSEVEN®, MENOREST®, PROGINOVA® TS и VIVELLE®. Гели эстрогена, содержащие эстрадиол, включают ESTRAGEL (разработка заявителя) и SANDRENA®. Эстрадиол выпускают также в виде имплантируемой пилюли, например ESTRADIOL IMPLANT®. Препараты в виде таблеток включают PREMARIN® (конъюгированный эстроген), ESTRATAB® (этерифицированный эстроген), ESTRATEST® (этерифицированный эстроген, метилтестостерон), MENEST® (этерифицированный эстроген), CLIMAGEST®, CLIMAVAL® (эстрадиол), ELLESTE SOLO® (эстрадиол), PROGINOVA® (эстрадиол), ZUMENON® (эстрадиол), HORMONIN® (эстрадиол, эстрон, эстриол), HARMOEN® (эстрон), OGEN® (эстропипат) и ORTHO-EST® (эстропипат).
Можно применять комбинации вышеприведенных эстрогенных гормонов.
В одном варианте настоящего изобретения препарат эстрогенного гормона готовят для чрескожного введения в виде водно-спиртового геля. Гель содержит один или более низших спиртов, энхансер проницаемости, загуститель и воду. Помимо этого, гель эстрогена может, не обязательно, включать соли, мягчители, стабилизаторы, антимикробные агенты, ароматизаторы и диспергаторы.
Для иллюстрации в Таблице 6, ниже, приводится состав геля эстрогена, содержащий следующие вещества в примерных количествах.
Состав ESTRAGEL
Специалисты в данной области техники поймут, что количества составляющих этой рецептуры могут меняться, но рецептура при этом продолжает соответствовать объему и сущности настоящего изобретения. Например, композиция может содержать около 0,1-10,0 г эстрадиола, около 0,1-5,0 г CARBOPOL, около 0,1-5,0 г триэтаноламина и около 30,0-98,0 этанола.)
Выражение "комбинированная терапия" охватывает применение стероида метаболического пути синтеза тестостерона в сочетании с другим стероидом или фармацевтическим агентом, который повышает уровни тестостерона в организме млекопитающих, или с эстрогенным гормоном, как часть специфической схемы лечения, имеющей целью достижение благотворного эффекта в результате совместного действия этих фармацевтических агентов при лечении недостаточности тестостерона у млекопитающих. Полезное (благотворное) действие этой комбинации включает, но без ограничения, совместное фармакокинетическое или фармакодинамическое действие, возникающее в результате совместного применения терапевтических агентов. Применение этих терапевтических агентов в комбинации, как правило, осуществляют в течение определенного периода времени (обычно в течение минут, часов, недель, месяцев или лет, в зависимости от выбранной комбинации). Понятие "комбинированная терапия", как правило, не намеревается охватить применение двух или более из этих терапевтических агентов как часть схем с раздельной монотерапией, когда случайно и непроизвольно возникают комбинации по данному соединению. Выражение "комбинированная терапия" охватывает последовательное введение этих терапевтических агентов, когда каждый из этих агентов вводят в разное время, а также практически одновременное введение этих терапевтических агентов, или, по меньшей мере, двух терапевтических агентов. Практически одновременное введение можно обеспечить, например, назначая пациенту один препарат в виде геля с постоянным соотношением терапевтических агентов или несколько отдельных препаратов каждого из терапевтических агентов в виде отдельных капсул, таблеток или гелей. Последовательное или практически одновременное применение каждого терапевтического агента можно осуществлять любым подходящим способом, включая, но без ограничения, оральный, чрескожный, внутривенный, внутримышечный способы и непосредственное всасывание через слизистую оболочку. Терапевтические агенты можно вводить одним и тем же способом или разными способами. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации можно вводить оральным путем, тогда как другие терапевтические агенты комбинации можно вводить через кожу. Или же, например, все терапевтические агенты можно вводить через кожу, или все терапевтические агенты можно вводить внутривенно, внутримышечно, или все терапевтические агенты можно вводить путем непосредственного всасывания через слизистую оболочку. Немаловажной является последовательность введения терапевтических агентов. Понятие "комбинированная терапия" также может охватывать применение терапевтических агентов, описанных выше, еще в одной комбинации с другими биологически активными ингредиентами, такими, как (но без ограничения), агенты для повышения половой активности или способности размножаться, и с нелекарственным лечением, таким как, но без ограничения, хирургическая операция.
Терапевтические соединения, которые входят в состав комбинированной терапии, могут быть приготовлены в виде общей лекарственной формы или в виде раздельных лекарственных форм, принимаемых перорально практически одновременно. Терапевтические соединения, которые входят в состав комбинированной терапии, можно также давать последовательно, при этом каждое терапевтическое соединение применяют по схеме, требующей двухстадийного введения. То есть по схеме может потребоваться последовательный прием терапевтических соединений с разделенным во времени введением отдельных активных агентов. Время между несколькими стадиями введения (приема) может составлять, например, от нескольких минут до нескольких часов или дней в зависимости от свойств каждого терапевтического соединения, таких как активность, растворимость, биоактивность, полулериод выведения из плазмы и кинетические характеристики терапевтического соединения, а также в зависимости от работы пищеварительного тракта и возраста и состояния пациента. Циркадное изменение концентрации молекулы целевого вещества может также определять оптимальный интервал между дозами. Терапевтические соединения комбинированной терапии, вводимые либо одновременно, практически одновременно, либо последовательно, могут вводиться по схеме, по которой одно терапевтическое соединение вводят орально, а второе терапевтическое соединение вводят через кожу. Если терапевтические соединения комбинированной терапии вводят перорально, в виде спрея для ингаляции, ректально, местно, трансбукально (например, сублингвально) или парентерально (например, с помощью подкожной, внутримышечной, внутривенной или интрадермальной инъекции или методом инфузии), по отдельности или вместе, каждое такое терапевтическое соединение входит в состав рецептуры, содержащей фармацевтически приемлемые эксципиенты, разбавители или другие компоненты. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых препаратов, содержащих терапевтические соединения, приводятся выше. Кроме этого, лекарственные препараты обсуждаются, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975. Обсуждение лекарственных препаратов можно также найти в Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y, 1980.
Настоящее изобретение далее иллюстрируют следующие примеры, которые никоим образом нельзя рассматривать как ограничивающие. В нижеприведенном примере полагают, что в организме женщин с нормальным менструальным циклом вырабатывается примерно 300 мкг тестостерона в день, а уровни сывороточного тестостерона составляют примерно 20 нг/дл - 80 нг/дл, в среднем около 40 нг/дл. После билатеральной оофорэктомии, проведенной в период перед менопаузой, продукция тестостерона в организме женщин снижается примерно на 50%, в результате средний уровень общего тестостерона составляет около 20 нг/дл. С точки зрения физиологической перспективы тестостерон-заместительная терапия у женщин с нарушением, например, половой функции, находящихся в периоде менопаузы в результате хирургической операции, требуется заместить около 150 мкг недостающей продукции тестостерона в яичниках в день и довести уровни тестостерона и его активного андрогенного метаболита дигидротестостерона (DHT) до первоначального уровня в пределах физиологической нормы.
Нижеприведенные примеры даны для иллюстрации настоящего изобретения и не претендуют никоим образом на его ограничение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Дозировка тестостерона у женщин после двусторонней оофорэктомии
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиции включают препарат тестостерона для доставки его через кожу. В этом примере препарат тестостерона готовят в виде геля для трансдермального введения, как это описано выше в Таблице 3 (RELIBRA).
В предсказуемостном примере 24 женщинам в периоде менопаузы, перенесшим двустороннюю оофорэктомию, произвольно дают: (а) 0,17 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 1,7 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,1 мг, в течение 30 дней; или(б) 0,25 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 2,5 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,15 мг, в течение 30 дней; или(в) 0,5 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 5,0 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,3 мг, в течение 30 дней; или (г) гель, содержащий плацебо, в течение 30 дней. Гель втирают в чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и ягодиц один раз в день. После нанесения гель должен высохнуть. Пациент моет руки.
Заявители полагают, что, с точки зрения перспектив для физиологии все проверяемые характеристики показывают улучшение половой функции по сравнению с плацебо. В соответствии с этим заявитель полагает, что RELIBRA можно применять для усиления половой функции по сравнению с плацебо у женщин, подвергшихся билатеральной оофорэктомии, в период перед менопаузой.
Пример 2. Дозировка тестостерона и метилтестостерона у женщин после двусторонней оофорэктомии
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиции включают препарат тестостерона для доставки его через кожу и препарат метилтестостерона для перорального применения. В этом примере препарат тестостерона готовят в виде геля для трансдермального введения, как это описано выше в Таблице 3 (RELIBRA), а метилтестостерон применяют в виде капсул для перорального применения и каждая стандартная доза содержит 10 мг метилтестостерона.
В предсказуемостном примере 24 женщинам в периоде менопаузы, перенесшим двустороннюю оофорэктомию, произвольно дают перорально дозу 10 мг или 50 мг метилтестостерона в течение 30 дней плюс: (а) 0,17 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 1,7 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,1 мг, в течение 30 дней; или(б) 0,25 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 2,5 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,15 мг, в течение 30 дней; или(в) 0,5 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 5,0 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,3 мг, в течение 30 дней; или (г) гель, содержащий плацебо, в течение 30 дней. Гель втирают в чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и ягодиц один раз в день. После нанесения гель должен высохнуть. Пациент моет руки.
Заявители полагают, что, с точки зрения перспектив для физиологии, все проверяемые характеристики показывают улучшение половой функции по сравнению с плацебо. В соответствии с этим заявитель полагает, что RELIBRA можно применять в комбинации с метилтестостероном для усиления половой функции по сравнению с плацебо у женщин, подвергшихся билатеральной оофорэктомии, в период перед менопаузой.
Пример 3. Дозировка тестостерона и эстрогена у женщин после двусторонней оофорэктомии
В одном варианте настоящего изобретения способы, наборы, комбинации и композиции включают препарат тестостерона для доставки его через кожу и препарат эстрогена не для перорального применения. В этом примере препарат тестостерона готовят в виде геля для трансдермального введения, как это описано выше в Таблице 3 (RELIBRA), а эстрадиол готовят в виде геля для трансдермального введения, как это описано выше в Таблице 5 (ESTRAGEL).
В предсказуемостном примере 24 женщинам в периоде менопаузы, перенесшим двустороннюю оофорэктомию, произвольно дают перорально дозу 5 г или 10 г ESTRAGEL в течение 30 дней плюс: (а) 0,17 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 1,7 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,1 мг, в течение 30 дней; или(б) 0,25 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 2,5 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,15 мг, в течение 30 дней; или(в) 0,5 г/день RELIBRA, при этом к коже доставляется 5,0 мг/день тестостерона, из которых всасывается около 0,3 мг, в течение 30 дней; или (г) гель, содержащий плацебо, в течение 30 дней. Гель втирают в чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и ягодиц один раз в день. После нанесения гель должен высохнуть. Пациент моет руки.
Заявители полагают, что, с точки зрения перспектив для физиологии, все проверяемые характеристики показывают улучшение половой функции по сравнению с плацебо. В соответствии с этим заявитель полагает, что RELIBRA можно применять в комбинации с эстрадиолом для усиления половой функции по сравнению с плацебо у женщин, подвергшихся билатеральной оофорэктомии, в период перед менопаузой.
Пример 4. Комбинированный гель тестостерона и эстрогена
Гель втирают в чистую сухую кожу верхней наружной части бедра и ягодиц один раз в день. После нанесения гель должен высохнуть. Пациент моет руки. Применение геля дает в результате повышенный уровень тестостерона с нужными фармакокинетическим характеристиками, аналогичными характеристикам здоровых женщин. Следовательно, гель пригоден для лечения ряда состояний или заболеваний у женщин.
Содержание всех цитированных в данной заявке ссылочных материалов специально вводится тем самым в данное описание в качестве ссылки. При практическом применении данного изобретения используются, если не указано иначе, обычные методы фармакологии и фармацевтики, которые известны специалистам в данной области техники.
Хотя данное изобретение описано с помощью конкретных его вариантов и на конкретных примерах, следует понимать, что другие варианты, использующие концепцию настоящего изобретения, возможны без нарушения объема изобретения. Настоящее изобретение определяют пункты формулы изобретения и любые и все модификации, изменения и эквиваленты, которые соответствуют истинной сущности и объему основных принципов.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ВВЕДЕНИЕ НЕПЕРОРАЛЬНЫМ ПУТЕМ АНДРОГЕННЫХ СТЕРОИДОВ ЖЕНЩИНАМ | 2000 |
|
RU2234920C2 |
| ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АКТИВНЫЕ АГЕНТЫ | 2010 |
|
RU2639087C2 |
| СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА, СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2592370C9 |
| Средство для коррекции нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств | 2022 |
|
RU2801514C1 |
| ПРЕРЫВИСТАЯ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ЭСТРОГЕНА | 2000 |
|
RU2245713C2 |
| ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕФИЦИТА АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН, СОДЕРЖАЩИЙ ЭНТОМОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОТЕИНЫ | 2015 |
|
RU2577225C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД МЕНОПАУЗЫ | 2007 |
|
RU2379043C2 |
| СПОСОБ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВНЕМАТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ ЭНДОМЕТРИАЛЬНОЙ ТКАНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ЕЮ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ В ОБЛАСТИ ТАЗА И НЕПРОХОДИМОСТИ ФАЛЛОПИЕВЫХ ТРУБ | 2000 |
|
RU2255759C2 |
| ДРОСПИРЕНОН ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ | 2001 |
|
RU2275198C2 |
| ДРОСПИРЕНОН ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ | 2005 |
|
RU2402331C2 |
Изобретение относится способу лечения, предупреждения и снижения развития нарушения - недостаточности тестостерона, или симптомов, обусловленных недостаточностью тестостерона, или связанных с недостаточностью тестостерона, у нуждающихся в этом женских особей млекопитающих, заключающийся в нанесении на кожу субъекта геля, содержащего от 0,1 до 10 вес.% тестостерона, от 0,1 до 5 вес.% изопропилмиристата, до 98 вес.% этанола и от 0,1 до 5 вес.% загустителя. Технический результат: обеспечение гибкости дозирования вводимого тестостерона, поддержание постоянно, ежедневно воспроизводимых уровней тестостерона, удобство в практическом применении. 7 з.п. ф-лы, 5 табл.
Приоритет по пунктам:
| WO 9834621 A1, 13.08.1998 | |||
| US 5955455 А, 21.09.1999 | |||
| US 4496556 А, 29.01.1985 | |||
| WO 9834621 A1, 19.02.1998 | |||
| СИСТЕМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И НИЗКИМИ ДОЗАМИ АНДРОГЕНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ ЭТИХ СИСТЕМ | 1992 |
|
RU2142276C1 |
