Способ вакцинопрофилактики кори, эпидемического паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных детей Российский патент 2017 года по МПК A61K39/12 A61K39/165 A61K39/20 A61P31/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для повышения эффективности вакцинопрофилактики кори, эпидемического паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных детей.

Актуальность обусловлена высокой заболеваемостью детей с ВИЧ инфекционными заболеваниями, среди которых особенно тяжело протекает корь. Известно, что ВИЧ инфекция приводит к серьезной прогрессирующей иммунодепрессии, формируется дефицит гуморальных и клеточных факторов иммунной системы. В ряде исследований было показано, что ВИЧ-инфицированные способны вырабатывать специфические антитела к вакцинам, но титры могут быть низкими и быстрее утрачиваются [С. Jones, 2013; S. Zinna, 2011]. Этот факт служит основанием к внедрению индивидуальных схем вакцинации ВИЧ-инфицированных детей, введению дополнительных ревакцинаций на основании изучения длительности сохранения протективного иммунитета к коревому, паротитному, краснушному вирусам. В России подобные исследования отсутствуют. Этот вопрос является особенно актуальным в рамках стратегического плана ВОЗ по ликвидации кори и краснухи на 2011-2020 гг. и, соответственно, Национальной программы РФ на 2016-2020 гг. по «Элиминации кори и краснухи», которые предполагают обеспечение и поддержание высоких уровней охвата прививками (вакцинацией и ревакцинацией) против кори и краснухи детей в декретированных возрастах, включая группы повышенного риска, а также проведение подчищающей иммунизации.

Известны способы эффективной коревой вакцинации у ВИЧ-инфицированных детей, в которых показано, что уровень серопротекции после прививки значительно ниже, чем у детей с ВИЧ негативным статусом [W.J. Moss, 2007; P. Scott, 2011] и частота уровня определяемых антител к кори колеблется в пределах 25%-70% [ΑΑΡ. Measles immunization in HIV-infected children. Committee on Infectious Diseases and Committee on Pediatric AIDS // Pediatrics. - 1999. - Vol. 103, №5. - 1057-1060 р.]. Установлено, что субнормальный ответ на вакцины не ограничивается коревым компонентом. Только 60% привитых детей со степенью иммуносупрессии от умеренной, до тяжелой ответили на вакцинацию против краснухи и 80% на вакцинацию против эпидемического паротита [Lima, M. Rubella immunization in human immunodeficiency virus type 1-infected children: cause for concern in vaccination strategies / M. Lima, R.C. De Menezes Succi, A.M. Nunes Dos Santos, L.Y. Weckx, M.I. De Moraes-Pinto // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2004. - Vol. 23, №7. - 604-607 р.]. Доказана также более быстрая утрата специфического иммунитета к вакцинным антигенам [W.J. Moss, 2013]. В исследовании Aurpibul и соавт. [Aurpibul, L. Response to measles, mumps, and rubella revaccination in HIV-infected children with immune recovery after highly active antiretroviral therapy / L. Aurpibul, T. Puthanakit, T. Sirisanthana, V. Sirisanthana // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 45, №1. - 637-642 p.] была изучена эффективность ревакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита и показано, что после возрастного бустера уровень антител значительно увеличивается, но к 24 неделе после иммунизации, и коревые антитела обнаруживали у 80% детей, краснушные - у 94% и паротитные у 61%. Полученные данные в зарубежных исследованиях не привели к разработке индивидуальной тактики вакцинации детей с ВИЧ. По международным рекомендациям первая вакцинация против кори, эпидемического паротита, краснухи проводится однократно в возрасте 12-15 месяцев и введение второй дозы вакцины предусмотрено в возрасте от 4 до 6 лет как для всех категорий детей [CDC. General recommendations on immunization recommendations of ACIP and Morbidity Mortality Weekly Report // MMWR. - 2011. - Vol. 60, №2. – 1. - 61 p.], [NACI. Updated Recommendations for the use of varicella and MMR vaccines in HIV-infected individuals. - 2010. - Vol. 36. Available at: - URL: http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/10vol36/acs-7/index-eng.php]. Результатом полученных сведений явилась только рекомендация по использованию специфического противокоревого иммуноглобулина для экстренной профилактики ВИЧ-инфицированных детей вне зависимости от вакцинального статуса.

Известен способ вакцинопрофилактики контролируемых инфекционных заболеваний у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами: диссертации д-ра. мед. наук / Н.Ф. Снегова. - М., 2006. - 273 с.]. Впервые была изучена динамика формировании специфического вакцинального иммунитета у ВИЧ-инфицированных детей к широкому спектру инактивированных (АКДС, ИПВ, Акт-Хиб, Пневмо 23) и живых (БЦЖ, ОПВ, ЖКИ) вакцин. Было выявлено, что напряженность иммунитета и длительность сохранения специфических антител у ВИЧ-инфицированных пациентов меньше, чем у не инфицированных ВИЧ, особенно к вирусу кори. Показано, что дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией, вакцинированные в декретированные сроки, нуждаются в контроле уровня специфических антител через 1-6 месяцев после законченного курса иммунизации. В случае выявления низкого титра специфических антител необходимо проведение досрочной или дополнительной бустер вакцинации. Недостатком данного метода является отсутствие изучения специфического иммунитета в динамике вакцинального процесса и отсутствие рекомендаций по дальнейшим ревакцинациям.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ, описанный в диссертационной работе, сущность которого заключается в изучении специфического иммунного ответа на первую вакцинацию против кори [Лянко, Л. М. Клинико-иммунологическая характеристика АКДС и коревого вакцинального процесса у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей: диссертации канд. мед. наук / Л.М. Лянко. - СПб., 2006. - 145 с.]. По результатам данного исследования до 24% ВИЧ-инфицированных детей остаются серонегативными после первой прививки. В этой связи предлагается повторное введение вакцины против кори через 6 месяцев после первого тем, кто остался не защищенным. Исследование титров антител через 45 дней у ограниченного числа повторно привитых (5 детей) обнаруживает 100% серопротекцию. Недостатком данного метода также является отсутствие дальнейшего изучения персистенции антител (до и после ревакцинации) у привитых детей. Способ вакцинопрофилактики ВИЧ-инфицированных включает в себя только рекомендацию по двукратной первичной вакцинации против кори и не предусматривает изменение сроков дальнейшей ревакцинации. В группу наблюдения вошли только дети раннего возраста. Лабораторные исследования касались только коревых антител. Таким образом, способ не обеспечивает повышение эффективности вакцинации ВИЧ-инфицированных детей.

С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ вакцинопрофилактики кори, эпидемического паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных детей. Технический результат, достигаемый в данном способе, заключается в повышении эффективности вакцинации ВИЧ-инфицированных детей, повышении уровня их защищенности за счет увеличения кратности введения живых вакцин под контролем специфического антителообразования в течение всего вакцинального процесса и изменение сроков ревакцинации.

Это достигается тем, что наряду с клиническими, иммунологическими и серологическими критериями у ВИЧ-инфицированных детей проводят двукратно с интервалом 6 месяцев первичную иммунизацию живыми вакцинами против кори, эпидемического паротита, краснухи, через 4 года осуществляют ревакцинацию, затем каждые 4-5 лет проводят динамический контроль специфического иммунитета к вирусам против кори, эпидемического паротита, краснухи и при отсутствии защитных тиров антител проводят повторное введение вакцин/вакцины.

Как показали наши многолетние изучения специфического антителообразования при вакцинации против кори, эпидемического паротита и краснухи - у ВИЧ-инфицированных выявлена низкая серологическая эффективность вакцин и быстрая утрата протективного иммунитета. Это побудило нас разработать тактику вакцинации ВИЧ-инфицированных детей против кори, эпидемического паротита, краснухи. В доступных источниках подобных способов нами не обнаружено.

Нами показано, что эффективность иммунизации у ВИЧ-инфицированных детей достоверно ниже, чем у неинфицированных пациентов. После первичной вакцинации не имеют антител, например, к кори 24% привитых ВИЧ-инфицированных (группа сравнения 2,4%, pχ2<0,05) и 62% вырабатывают антитела в низких титрах (группа сравнения 9,5%, pχ2<0,01). Повторное введение коревой вакцины ВИЧ-инфицированным детям, оставшимся серонегативными через 6 месяцев после первого введения, увеличивает серопротекцию до 100%.

Нами выявлено, что к моменту возрастной ревакцинации через 4,3±0,3 лет серонегативны к кори 41,2% ВИЧ-инфицированных (группа сравнения 10,7%, pχ2<0,05); серонегативны к вирусу паротита - 88,2%, что служит основанием к сокращению сроков между вакцинацией и ревакцинацией до 4 лет (в отличие от сроков Национального календаря прививок). И нами показано, что после ревакцинации защитный уровень коревых антител имеют 94,1% к эпидемическому паротиту 76,2% привитых (ГС 42,9, ρχ2<0,05);

Нами установлено, что несмотря на высокую эффективность ревакцинации через 7,34±1,0 лет после нее вновь утрачивают антитела к вирусу кори 33,4% - (группа сравнения - 25%); к эпидемическому паротиту - 77,8% (группа сравнения - 45%), что служит основанием к необходимости динамического контроля титров антител ранее, чем через 7 лет, и с учетом вышеуказанных данных об утрате специфических антител между вакцинацией и ревакцинацией, т.е. каждые 4-5 лет и в случае отсутствия определяемых тиров - повторное введение вакцин/вакцины.

Таким образом, авторами доказано, что для повышения эффективности вакцинации ВИЧ-инфицированных детей против кори, эпидемического паротита требуется сокращение сроков между первичной вакцинацией и ревакцинацией до 4 лет и динамическое исследование антителообразования к коревому, паротитному и краснушному вирусам каждые 4-5 лет и дополнительная ревакцинация при отсутствии защитного титра антител.

Учитывая высокую вероятность отсутствия защитных антител у ребенка с ВИЧ-инфекцией на любом этапе вакцинального процесса, в очаге эпидемического паротита и коревой инфекции, при невозможности контроля титров антител, показано введение иммуноглобулина нормального человеческого.

Таким образом, предложенный авторами способ отличается новизной, существенностью отличий, изобретательским уровнем.

Способ осуществляется следующим образом. Введение живых вакцин ВИЧ-инфицированным детям проводят при отсутствии клинических признаков иммунодефицита (стадия N, А, В) и при числе CD4+ клеток 15% от возрастной нормы, для детей старшего возраста CD4+ клеток 200 в мкл. Через 6 месяцев после первой прививки против кори, эпидемического паротита, краснухи проводится контроль уровня специфических антител, и при отсутствии сероконверсии, повторное введение вакцин/вакцины. Ревакцинация против кори, эпидемического паротита, краснухи в отличие от традиционной схемы проводиться через 4 года после первого введения. Каждые 4-5 лет после ревакцинации против кори, эпидемического паротита, осуществляется контроль уровня специфических антител и при отсутствии защитного титра показано дополнительное введение вакцины/вакцин. При возникновении очага кори и эпидемического паротита вне зависимости от вакцинального анамнеза ВИЧ-инфицированных детей необходимо введение иммуноглобулина нормального человеческого, при отсутствии контроля титров антител.

Способ вакцинопрофилактики кори, эпидемического паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных детей может быть подтвержден следующими примерами:

Пример 1. Д-ва Галина, дата рождения 08.12.2002. Диагноз: ВИЧ инфекция (В-23), стадия А 2. Гепатомегалия, резидуальная энцефалопатия, нормотензивная микроцефалия, непостоянное расходящееся косоглазие OS, анизометропия, гиперметропия высокой степени OS, слабой OD, амблиопия тяжелой степени OD, неполное удвоение левой почки, задержка роста. Атопический дерматит, ремиссия. В анамнезе: алкогольная фетопатия. Перинатальное поражение ЦНС. Против кори, эпидемического паротита, краснухи привита в 1 год 4 месяца. Перед прививкой проведено исследование иммунного статуса: CD4+ клеток 20%, CD3+ клеток 66% от возрастной нормы. На 8-й день поствакцинального периода субфебрильная температура, острый гнойный ринит, конъюнктивит, что расценено как интеркуррентная острая респираторная инфекция. Коревые антитела на 45-й день вакцинации - 0,836 Me/мл (защитные средние). При исследовании титров антител к кори, паротиту перед возрастной ревакцинацией, через 4 года 8 месяцев - специфические антитела не определяются (нулевые). Ребенок подлежал ревакцинирующей прививке, привита. Титры антител на 45-й день после иммунизации: к вирусу эпидемического паротита 0,4 (защитные низкие), коревые 5,0 Me/мл (защитные высокие). Рекомендован контроль через 4-5 лет. При отсутствии определяемых титров антител - повторное введение вакцины.

Пример 2. Д-ва Марина, дата рождения 25.02.2003. Диагноз: ВИЧ инфекция (В-23), стадия В 2, хронический сиалоаденит вне обострения, альтернирующее сходящееся содружественное косоглазие, гиперметропический астигматизм обоих глаз обратного типа, энурез, аденоиды 2 ст. В анамнезе перинатальное ишемически-гипоксическое поражение головного мозга; носительство антител к HCV. В 1 год 8 месяцев проведена вакцинация против кори, паротита, краснухи. Перед прививкой проведено исследование иммунного статуса: CD4+ клеток 33%, CD3+ клеток 63% от возрастной нормы. На 11-й день подъем температуры до 37,8°С, ринит, что было расценено как поствакцинальная реакция средней силы. Титры коревых антител на 45-й день после прививки - не определяются. Через 6 рекомендована и проведена повторная вакцинация против кори. На 45-й день после повторной прививки титры коревых антител 1,805 Me/мл (защитные высокие). При обследовании специфических титров антител перед возрастной ревакцинацией антитела к вирусу паротита- нулевые, антитела к вирусу кори - 1,4 Me/мл (защитные средние). Проведена ревакцинация против кори и эпидемического паротита. Специфические антитела на 45-й день после прививки: к вирусу паротита 0,5 (защитные, низкие), коревые 5,0 Me/мл (защитные, высокие). Рекомендован контроль титров антител через 4-5 лет после ревакцинации и повторное введение вакцины при их отсутствии.

Пример 3. М-ва Елена, дата рождения 11.07.2006. Диагноз: ВИЧ инфекция (В-23), стадия В1. Резидуально-органическое поражение ЦНС. Гипотрофия 1 ст. Период высокоактивной антиретровирусной терапии. Из перенесенных заболеваний в анамнезе ОРВИ, повторные бронхиты с бронхообструктивным синдромом, ветряная оспа неосложненная. Первая вакцинация против кори, эпидемического паротита, краснухи проведена в возрасте 1 год 7 месяцев. Перед прививкой проведено исследование иммунного статуса: CD4+ клеток 28%, CD3+ клеток 62% от возрастной нормы. Поствакцинальный период протекал гладко. Оценка уровня специфических антител проведена через 4 года 3 месяца: паротит - отрицательные, корь - 0,3 Me/мл (низкие), краснуха - 200 Me/мл (средние). Ребенку была показана и проведена ревакцинация. В поствакцинальном периоде отмечался подъем температуры до 37,8°С на 7-й день, что расценено как общая поствакцинальная реакция средней степени тяжести. При исследовании титров специфических антител на 45-й день после прививки: антитела к вирусу паротита 0,667 (защитные низкие), антитела к вирусу кори 0,6 Me/мл (защитные средние), антитела к вирусу краснухи - 150 Me/мл (защитные средние). С учетом полученных показателей рекомендован контроль титров антител через 4-5 лет после ревакцинации и повторное введение вакцины/вакцин при их отсутствии.

В рамках предложенного способа перед возрастной ревакцинацией, через 4,3±0,3 лет после первичной иммунизации, проведено обследование 17 детей с ВИЧ инфекцией и 28 детей группы сравнения на содержание специфических антител к вирусам кори, эпидемического паротита, определение специфических антител к вирусу краснухи выполнено у 13 детей группы ВИЧ и 11 детей группы сравнения. По результатам проведенного лабораторного обследования к вирусу паротита были серонегативными 76,5% ВИЧ-инфицированных детей (группа сравнения - 42,9%), к вирусу кори 41,2% (группа сравнения - 10,7%), что достоверно выше чем в группе сравнения. К вирусу краснухи процент серонегативных детей с ВИЧ инфекцией был выше в 2,4 раза: 18,2% (группа сравнения - 7,6%). Оценка длительности сохранения специфических антител после ревакцинации в рамках предложенного способа проведена у 9 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте 14,04±0,55 лет и 20 из группы сравнения в возрасте 14,57±0,39 лет, т.е. через 7,34±1,0 лет после ревакцинации. Установлено, что в группе ВИЧ вновь утрачивают антитела к кори 33,4% детей, 77,8% к эпидемическому паротиту (в группе сравнения - 25,0% и 45,0%), не защищено от краснухи - 11,0% (группа сравнения 5%). Результаты представлены в таблице 1.

Выявленные закономерности антителообразования определили необходимость пересмотра тактики иммунизации ВИЧ-инфицированных детей: сокращение сроков между первичной вакцинацией и ревакцинацией до 4 лет, введение контроля специфического антителообразования после ревакцинации каждые 4-5 лет и, при утрате антител, дополнительные ревакцинации.

Применение предложенного нами способа позволит повысить эффективность вакцинации живыми вакцинами против кори, эпидемического паротита, краснухи и значительно сократить процент серонегативных ВИЧ-инфицированных детей. Этот факт соответствует выполнению Национальной программы по элиминации кори и краснухи, в том числе в группах риска.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для специфической профилактики кори, эпидемического паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных детей. Для этого проводят клинические, иммунологические и серологические исследования у ВИЧ-инфицированных детей. Затем проводят двукратно с интервалом 6 месяцев первичную иммунизацию живыми вакцинами. Через 4 года осуществляют ревакцинацию, затем каждые 4-5 лет осуществляют динамический контроль специфического иммунитета к вирусам кори, эпидемического паротита, краснухи. При отсутствии защитных тиров антител проводят повторное введение вакцин/вакцины. Применение предложенного способа позволит повысить эффективность вакцинации живыми вакцинами против кори, эпидемического паротита, краснухи и значительно сократить процент серонегативных ВИЧ-инфицированных детей. 3 пр., 1 табл.

Способ вакцинопрофилактики кори, эпидемического паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных детей, включающий клинические, иммунологические и серологические критерии, отличающийся тем, что у ВИЧ-инфицированных детей проводят двукратно с интервалом 6 месяцев первичную иммунизацию живыми вакцинами, через 4 года осуществляют ревакцинацию, затем каждые 4-5 лет проводят динамический контроль специфического иммунитета к вирусам кори, эпидемического паротита, краснухи и при отсутствии защитных тиров антител проводят повторное введение вакцин/вакцины.