АКУСТОФОРЕТИЧЕСКАЯ СЕПАРАЦИЯ ЛИПИДНЫХ ЧАСТИЦ ОТ ЭРИТРОЦИТОВ Российский патент 2017 года по МПК A61M1/38 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка заявляет приоритет по заявке на патент США №61/636515, поданной 20 апреля 2012 г. Данная заявка в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Во время операции на сердце, функцию сердца и легких заменяют внешним насосом вследствие сложности операции на пульсирующем сердце. Данный метод, называемый сердечно-легочным шунтированием (CPB), поддерживает циркуляцию крови и кислорода в теле пациента. Ретрансфузия представляет интерес потому, что она снижает потребность в аллогенной трансфузии, минимизирует затраты и снижает заболеваемость, связанную с трансфузией. Гетеротрансфузии связаны также с повышенной летальностью в отдаленном периоде после операции на сердце.

Однако когда во время операции вырезают слои жира, они высвобождают липиды, которые могут собираться насосом в ходе всасывания. Тогда упомянутые липиды непреднамеренно вводятся в кровоток, когда выполняется ретрансфузия крови в тело. Липиды могут вызывать липидные микроэмболы, при которых эмульгированные (в суспензии) жировые клетки перемещаются в органы пациента (например, почки, легкие, сердце) и могут вызывать блокаду кровеносных сосудов (эмболизацию). Это особенно опасно, когда липидные микроэмболы возникают в головном мозге, так как они могут вызывать различные нейрокогнитивные расстройства. Более 50% пациентов испытывают неврологические расстройства в первую неделю после CPB, 10-30% получают длительные или постоянные поражения, и 1-5% испытывают постоянную инвалидность или умирают.

Существующие способы удаления липидов из крови, например фильтрация и центрифугирование, являются либо неэффективными, либо губительными для эритроцитов в крови. Липидные частицы имеют распределение размеров приблизительно от 5 до 70 микрометров (мкм) в диаметре, причем большинство частиц ≤10 мкм. Это приблизительно такой же размер, как у эритроцитов. Типичные фильтры имеют размер пор 25-40 мкм и эффективность удаления липидов 30-40%. Кроме того, фильтры закупориваются и испытывают ограничения производительности, требуют замены и могут диспергировать более крупные капли на менее крупные капли. Центрифугирование занимает много времени, дорого стоит и требует обученного персонала. Кроме того, высокие скорости, требуемые для центрифугирования, могут повредить клетки крови и удаляют полезные компоненты крови, например тромбоциты и факторы свертывающей системы крови. Применялись некоторые устройства на основе микроэлектромеханической системы (MEMS-устройства), но они действуют на основе очень узких проходов, которые, по существу, «выстраивают в линию» эритроциты и липидные частицы для сепарации. Это приводит к очень низкой производительности и не может обеспечить обработку больших количеств в массе.

Существует потребность в технологии сепарации, которая может эффективно и удовлетворительно удалять липиды из крови.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к системам и устройствам, которые используют акустофорез, чтобы улавливать и сепарировать липиды из крови. Устройства используют ультразвуковой преобразователь, как изложено в настоящей заявке.

В настоящей заявке раскрывается способ сепарации липидов из крови. Поток крови пропускают через проточную камеру. Проточная камера содержит источник акустической энергии и, на противоположной стороне проточной камеры, отражатель акустической энергии. Кровь содержит липиды. Источник акустической энергии активизируется, чтобы создавать множество падающих волн в крови. Отражатель отражает множество падающих волн, создавая множество отраженных волн, резонирующих с падающими волнами, формируя, тем самым, множество стоячих волн. Липиды, захваченные в стоячие волны, могут затем удаляться из крови.

В других вариантах осуществления раскрывается устройство. Устройство включает в себя проточную камеру с впускным отверстием и выпускным отверстием, через которую пропускают поток крови, содержащей липиды, ультразвуковой преобразователь на стенке проточной камеры, при этом преобразователь включает в себя керамический кристалл, который образует сторону преобразователя, причем преобразователь приводится в действие осциллирующим периодическим или импульсным сигналом напряжения ультразвуковых частот, который вынуждает преобразователь создавать стоячие волны в проточной камере, и отражатель, расположенный на стенке на стороне проточной камеры, противоположной от преобразователя.

В еще одном варианте осуществления устройство содержит всасывающую трубку для сбора крови из пациента, проточную камеру с впускным отверстием и выпускным отверстием, через которую пропускают поток крови, множество ультразвуковых преобразователей, расположенных на стенке проточной камеры, при этом преобразователи включают в себя, каждый, керамический кристалл, приводимый в действие осциллирующим периодическим или импульсным сигналом напряжения ультразвуковых частот, который вынуждает преобразователи колебаться в непостоянном режиме смещения, чтобы создавать стоячие волны в проточном канале, и отражатель, расположенный на стенке на стороне проточной камеры, противоположной от преобразователя.

Приведенные и другие неограничивающие характеристики более детально описаны ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Ниже приведено краткое описание чертежей, которые представлены с целью иллюстрации примерных вариантов осуществления, раскрытых в настоящей заявке, а не с целью ограничения изобретения.

Фигура 1 - изображение акустофоретического сепаратора, содержащего один преобразователь.

Фигура 2 - схема, поясняющая функцию акустофоретического сепаратора.

Фигура 3 - изображение акустофоретического сепаратора, содержащего множество преобразователей.

Фигура 4A - подробный вид диффузора, используемого в качестве входного отверстия в сепараторе, показанном на фигуре 3.

Фигура 4B - подробный вид альтернативного впускного диффузора, который можно использовать с сепаратором, показанным на фигуре 3.

Фигура 5 - альтернативный вариант осуществления акустофоретического сепаратора, содержащего один преобразователь.

Фигура 6 - вид в перспективе с пространственным разделением деталей акустофоретического сепаратора, показанного на фигуре 5.

Фигура 7 - вид в разрезе ультразвукового преобразователя в соответствии с настоящим изобретением. Внутри преобразователя присутствует воздушный зазор и отсутствует подстилающий слой.

Фигура 8 - график, представляющий коэффициенты контрастности клеток крови и липидов.

Фигура 9 - график, показывающий липиды и клетки крови, захваченные в стоячие волны.

Фигура 10 - компьютерная модель акустофоретического сепаратора, смоделированного для создания фигур 11A-D.

Фигуры 11A-D - имитационные модели сил, действующих на частицу в акустофоретическом сепараторе.

Фигура 12 - график зависимости амплитуды импеданса от частоты, когда квадратный преобразователь приводится в действие на разных частотах.

Фигура 13 - изображения конфигураций узлов для семи максимальных амплитуд, показанных на фигуре 12.

Фигуры 14 и 15 - изображения конфигураций матриц преобразователей.

Фигура 16 - фотография акустофоретического сепаратора, показанного на фигуре 5, в лабораторной установке для удаления эритроцитов.

Фигура 17 - две фотографии смотрового окна акустофоретического сепаратора, показанного на фигуре 5 и фигуре 16.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение легче понять при обращении к нижеприведенному подробному описанию требуемых вариантов осуществления и включенных в него примеров. В нижеприведенном описании и формуле изобретения, которая изложена после него, содержатся ссылки на ряд терминов, которые следует определить как имеющие следующие значения.

Форма единственного числа (в оригинале с неопределенным и определенным артиклями) включает в себя ссылки на множественное число, если контекст явно не требует иного.

В контексте описания и формулы изобретения термин «содержащий» может включать в себя варианты осуществления «состоящий из» и «состоящий, по существу, из».

Численные значения следует понимать как включающие в себя численные значения, которые являются одинаковыми при приведении к одинаковому числу значащих цифр, и численные значения, которые отличаются от установленного значения меньше, чем на экспериментальную погрешность традиционного метода измерения такого типа, который описан в настоящей заявке для определения значения.

Все диапазоны, раскрытые в настоящей заявке, включают в себя перечисленные конечные точки и допускают независимое объединение (например, диапазон «от 2 грамм до 10 грамм» включает в себя конечные точки 2 грамма и 10 грамм и все промежуточные значения).

В контексте настоящей заявки приближенная формулировка может применяться для определения любого количественного представления, которое может изменяться без приведения к изменению основной функции, к которой упомянутое представление относится. Соответственно, значение, определяемое таким(и) термином или терминами, как «приблизительно» и «по существу», в некоторых случаях не может ограничиваться точным указанным значением. Определитель «приблизительно» следует также рассматривать как раскрывающий диапазон, заданный абсолютными значениями двух конечных точек. Например, выражение «от приблизительно 2 до приблизительно 4» раскрывает также диапазон «от 2 до 4».

Некоторые из терминов, используемых в настоящем описании, являются относительными терминами. Термины «впускное отверстие» и «выпускное отверстие» относятся к текучей среде, протекающей через них относительно данной конструкции, например текучая среда втекает через впускное отверстие в конструкцию и вытекает через выпускное отверстие из конструкции. Термины «передний по ходу» и «задний по ходу» относятся к направлению, в котором текучая среда протекает через различные компоненты, т.е. текучая среда протекает через передний по ходу компонент до протекания через задний по ходу компонент. Термины «верхний» и «нижний» приводятся относительно центральной точки. Верхний компонент расположен в одном направлении от центральной точки, и нижний компонент будет располагаться в противоположном направлении от центральной точки.

Термины «горизонтальный» и «вертикальный» используются для указания направления относительно абсолютного опорного уровня, т.е. поверхности земли. Однако приведенные термины не следует интерпретировать как требующие, чтобы конструкции были абсолютно параллельными или абсолютно перпендикулярными друг к другу. Например, первая вертикальная конструкция и вторая вертикальная конструкция не обязательно являются параллельными одна другой. Термины «верх» и «низ» или «основание» используются для отнесения к поверхностям, при этом верх всегда выше, чем низ/основание относительно абсолютного опорного уровня, т.е. поверхности земли. Термины «вверх» и «вниз» также приводятся относительно абсолютного опорного уровня; вверх всегда означает против силы тяжести земли.

Настоящее изобретение относится к частицам и каплям. Следует считать, что термин «частицы» относится к материалам, которые плотнее, чем вода, а термин «капли» относится к материалам, которые являются менее плотными, чем вода. Однако, упомянутые два термина имеют также общую характеристику присутствия в суспензионной или дисперсной форме в текучей среде и желательной сепарации из текучей среды. В зависимости от контекста, упоминание любого из терминов следует интерпретировать как упоминание каждого термина вследствие упомянутой общей характеристики и, таким образом, нельзя интерпретировать как некоторым образом ограничивающее только одним использованным термином, основанным на плотности.

Как упоминалось выше, существует потребность в эффективных технологиях сепарации для потоков многокомпонентных жидкостей, например липидов из крови. В этом отношении, термин «кровь» относится к сочетанию клеток крови, суспендированных в плазме. Термин «плазма» относится к жидкой компоненте крови, которая содержит растворенные белки, глюкозу, факторы свертывающей системы крови, ионы минеральных солей, гормоны и диоксид углерода. Термин «клетки крови» относится как к эритроцитам, так и к лейкоцитам. Липиды, которые желательно удалять из крови, имеют приблизительно такой же размер, как клетки крови, что осложняет сепарацию с использованием традиционных способов.

Акустофорез

Акустофорез представляет собой сепарацию частиц с использованием высокоинтенсивных звуковых волн. Давно известно, что высокоинтенсивные стоячие волны звука могут прилагать силы к частицам. Стоячая волна имеет профиль давления, который, как представляется, «стоит» неподвижно во времени. Профиль давления в стоячей волне изменяется от зон высокого давления (узлов) к зонам низкого давления (антиузлам). Стоячие волны создаются в акустических резонаторах. Обычные примеры акустических резонаторов включают в себя многие музыкальные духовые инструменты, например органные трубы, флейты, кларнеты и трубы.

Акустофорез является потребляющим низкую мощность, не создающим перепадов давления и закупоривания, работающим в трех измерениях подходом к удалению частиц из дисперсий в текучих средах, т.е. данный подход применяют для достижения сепараций, которые обычно выполняют с помощью пористых фильтров, но данный подход не имеет ни одного из недостатков фильтров.

Технология акустофоретических фазовых сепараторов, использующая ультразвуковые стоячие волны, обеспечивает преимущество отсутствия расходных материалов, отсутствия создаваемых отходов и низких затрат на энергию. Данная технология эффективна при удалении частиц с широко изменяющимися размерами, включая сепарацию частиц с микрометровыми и субмикрометровыми размерами, как поясняется в патентной заявке США №13/844754 того же автора, которая в полном объеме включена в настоящую заявку путем отсылки. Примеры акустических фильтров/коллекторов, использующих акустофорез, можно найти в патентных заявках США №№12/947757; 13/085299; 13/216049; и 13/216035 того же автора, содержание каждой из которых в полном объеме полностью включено в настоящую заявку путем отсылки.

Акустофорез можно использовать для такой сепарации клеток крови и липидов, имеющих одинаковые размеры, друг от друга, чтобы удалялись только липиды. Акустофорез можно использовать в непрерывном процессе, в котором кровь протекает через проточную камеру, допуская непрерывный замкнутый процесс без какого-либо прерывания потока. В проточной камере липиды отделяются от клеток крови и плазмы и, таким образом, могут удаляться. Это может быть полезно, например, во время хирургической операции, когда липиды вносятся в кровоток хирургического пациента. Липиды можно удалять из кровотока в процессе циркуляции крови по внешнему контуру, что снижает вероятность липидных микроэмбол, вызываемых хирургической операцией. Это может ослабить послеоперационные осложнения. Макроразмерное устройство допускает расходы потоков до нескольких литров в час (л/ч). Специально обученный персонал не требуется.

Акустический резонатор выполнен с возможностью создания трехмерной стоячей ультразвуковой волны высокой интенсивности, которая имеет результатом силу акустического излучения, которая больше, чем совместные действия сопротивления текучей среды и плавучести, и, следовательно, способна захватывать, т.е. неподвижно удерживать, суспендированную фазу. Современные системы обладают способностью создавать поля стоячих ультразвуковых волн, которые могут захватывать частицы в полях течения с линейной скоростью, превышающей 1 см/с. Высокие эффективности сепарации частиц продемонстрированы для частиц небольших размеров вплоть до одного микрометра, т.е. намного меньше, чем клетки крови и липидов.

Технология акустофоретической сепарации использует стоячие ультразвуковые волны для захвата, т.е. неподвижного удерживания, частиц вторичной фазы в потоке вмещающей текучей среды. Это является важным отличием от предыдущих подходов, при которых траектории частиц только изменялись посредством воздействия силы акустического излучения. Рассеяние акустического поля на частицах имеет следствием пространственную силу акустического излучения, которое действует как трехмерное захватывающее поле. Сила акустического излучения пропорциональна объему частицы (например, кубу радиуса). Сила пропорциональна частоте и акустическому коэффициенту контрастности. Сила также изменяется в масштабе с изменением акустической энергии (например, квадрата амплитуды акустического давления). Именно синусоидальное пространственное изменение приводит частицы в устойчивые позиции стоячих волн. Когда сила акустического излучения, прикладываемая к частицам, больше, чем совместное действие сопротивления текучей среды и плавучести/гравитационной силы, частица захватывается внутри поля стоячих акустических волн. Действие акустических сил на захваченные частицы приводит к концентрации, агломерации и/или слипанию частиц и капель. Частицы тяжелее воды (т.е. более плотные, чем вода, например эритроциты) отделяются посредством усиленного гравитационного осаждения, и частицы легче воды (например, липиды) отделяются посредством повышенной плавучести.

Схематическое представление одного варианта осуществления акустофоретического сепаратора 1 частиц показано на фигуре 1. Поток многокомпонентной жидкости (например, воды или другой текучей среды) втекает во впускное отверстие 4 и сепарированная текучая среда вытекает на противоположном конце через выпускное отверстие 6. Следует отметить, что упомянутый поток жидкости обычно находится под давлением, при протекании через сепаратор. Сепаратор 1 частиц имеет продольную проточную камеру 8, которая несет поток многокомпонентной жидкости и протекает через резонатор 10. Резонатор 10 включает в себя преобразователь 12 или, в некоторых вариантах осуществления, матрицу преобразователей, которые действуют как источник возбуждения акустических волн. Акустический резонатор 10 содержит отражатель 14, который расположен на стенке, противоположной преобразователю 12. Сборный карман 16 собирает примеси и также расположен противоположно преобразователю. Как определяется в настоящей заявке, примеси включают в себя частицы или текучие среды, отличающиеся от вмещающей текучей среды. Другой сборный карман (не видимый) расположен в верхней части устройства вблизи преобразователя. Акустический резонатор 10 предназначен поддерживать трехмерные стоячие акустические волны высокой интенсивности. Система приводится в действие функциональным генератором и усилителем (не показан). Рабочие характеристики системы контролируются и управляются компьютером.

Схематическое представление варианта осуществления для удаления липидов из крови показано на фигуре 2. Преобразователем 20 подаются частоты возбуждения, обычно, в диапазоне от сотен кГц до нескольких МГц. Клетки 22 крови и липиды 23 захватываются в узлах стоячих волн 24 и агломерируются, что дает возможность плавучим липидам всплывать вверх и более тяжелым клеткам крови оседать. Технология акустофоретической сепарации может исполнять многокомпонентную сепарацию частиц без какого-либо загрязнения при намного меньших затратах.

Фигура 3 изображает другой вариант осуществления акустофоретического сепаратора 30 частиц. Подобно акустофоретическому сепаратору 1, акустофоретический сепаратор 30 содержит коробку 42 с впускным отверстием 32 и выпускным отверстием 34. Впускное отверстие 32 оборудовано соплом или диффузором 36, имеющим сотовую структуру для облегчения развития поршневого потока. Акустофоретический сепаратор 30 содержит матрицу 38 преобразователей 40, в данном случае шесть преобразователей, расположенных на одной и той же стенке. Преобразователи расположены так, что они охватывают все сечение протока. Система акустофоретической сепарации на фигуре 3 имеет в некоторых вариантах осуществления квадратное сечение 6 дюймов×6 дюймов и работает с расходами потока до 3 галлонов в минуту (GPM) (0,23 л/с) или с линейной скоростью 8 мм/с. Преобразователями 40 являются шесть преобразователей PZT-8 (цирконат-титанат свинца) диаметром 1 дюйм и номинальной резонансной частотой 2 МГц. Каждый преобразователь потребляет приблизительно 28 Вт мощности для захвата капель при расходе потока 3 GPM (0,23 л/с). Это приводит к энергозатратам 0,25 кВт-ч/м³. Приведенное значение указывает на очень низкие энергозатраты данной технологии. Целесообразно, чтобы каждый преобразователь снабжался питанием и управлялся собственным усилителем.

Фигуры 4A и фигура 4B представляют два разных диффузора, которые можно применять на впускном отверстии акустофоретического сепаратора. Диффузоры 44A и 44B имеют вход 46 (в данном случае круглой формы) и выход 48 (в данном случае, квадратной формы). Диффузор на фигуре 4A изображен на фигуре 3. Фигура 4A содержит сетку или сотовую структуру 50, а фигура 4B не содержит. Сетка помогает обеспечить однородный поток.

Фигура 5 представляет другой вариант осуществления акустофоретического сепаратора, содержащего один преобразователь. Преобразователь 54 содержит пьезоэлектрический кристалл 52 из PZT-8. Преобразователь 54 закреплен к верхней части сепаратора 56.

Фигура 6 является видом в перспективе с пространственным разделением деталей сепаратора, представленного на фигуре 5, с изображением отдельных компонентов. В центре сепаратора находится корпус 66, который изображен в данном случае с шестью гранями, окружающими камеру 60. Иначе говоря, корпус является пустотелым. Камера 60 является местом, в котором образуются стоячие волны и в котором происходит сепарация крови и липидов. В данном случае, каждая грань содержит отверстие для доступа в камеру. Впускное отверстие 61 и выпускное отверстие 62 расположены в данном случае на противоположных гранях корпуса. В эксплуатации, кровь втекает в сепаратор через впускное отверстие 61 и вытекает через выпускное отверстие 62. В данном случае, на верхней грани показано круглое отверстие, через которое ультразвуковой преобразователь соприкасается с кровью. В данном случае показан круглый кристалл 52. На верхней грани расположена также опорная деталь 67 преобразователя и верхняя деталь 65. Предполагается, что ультразвуковой преобразователь будет вложен в опорную деталь 67 и затем закрыт верхней деталью 65. В данном случае не показан, но предусмотрен, сборный карман сверху, в который могут направляться сепарированные липиды. Отверстие в верхней детали допускает подсоединение небольшого соединителя 63 для коаксиального кабеля (BNC) к преобразователю. На нижней (т.е. противоположной преобразователю) грани находится пластина 58 отражателя, выполненная в данном случае из стали. Смотровые окна 64 расположены на двух остальных гранях. Упомянутые смотровые окна являются опциональными. Вокруг каждого отверстия корпуса присутствуют прокладки для улучшения водонепроницаемости.

Фигура 7 является видом в разрезе ультразвукового преобразователя 81 в соответствии с настоящим изобретением, который можно использовать с акустофоретическими сепараторами, показанными на фигуре 1, фигуре 3 или фигуре 5. Преобразователь 81 будет находиться в опорной детали 67 преобразователя, показанной на фигуре 6.

Преобразователь 81 имеет алюминиевую коробку 82. Кристалл PZT (цирконата-титаната свинца) 86 образует нижний торец преобразователя и выходит на внешнюю поверхность коробки. Кристалл опирается по его периметру на коробку.

Винты (не показаны) закрепляют алюминиевую верхнюю пластину 82a коробки к корпусу 82b коробки на резьбе 88. Верхняя пластина содержит соединитель 84 для подачи питания к кристаллу PZT 86 (который сопрягается с соединителем BNC 63, показанным на фигуре 6). Электрическая мощность подается в кристалл PZT 86 по электрическому проводу 90. Следует отметить, что кристалл 86 не имеет подстилающего слоя. Иначе говоря, в преобразователе отсутствует воздушный зазор 87 между алюминиевой верхней пластиной 82a и кристаллом 86. Минимальный подслой может обеспечиваться в некоторых вариантах осуществления.

Конструкция преобразователя влияет на рабочие характеристики системы. Типичный преобразователь является многослойной структурой с керамическим кристаллом, прикрепленным к подстилающему слою, и износостойкой пластиной. Поскольку преобразователь нагружается высоким механическим импедансом, представляемым стоячей волной, то традиционные правила проектирования износостойких пластин, например половину или четвертьволновой толщины, и способы изготовления могут быть непригодными. Предпочтительно в одном варианте осуществления настоящего изобретения преобразователи не имеют износостойкой пластины или подслоя, что позволяет кристаллу колебаться с высокой добротностью (Q). В этом отношении, добротность описывает звук, исходящий из преобразователя в соответствии с уравнением Q=f₀/ширина полосы, где f₀ означает центральную частоту, и полоса частот является шириной распределения частот. Преобразователь с «высокой добротностью» имеет относительно небольшую ширину полосы и большую пространственную длину импульса. Преобразователь с «низкой добротностью» имеет относительно большую ширину полосы и короткую пространственную длину импульса.

Колеблющийся керамический кристалл/диск непосредственно соприкасается с текучей средой, протекающей через проточную камеру. В вариантах осуществления, на каждой стороне колеблющегося кристалла находится серебряный электрод. Обычно, на обеих сторонах кристалла PZT находится тонкий металлический слой, чтобы возбуждать преобразователь.

Удаление подслоя (например, изготовление кристалла с воздушным подслоем) также позволяет керамическому кристаллу получать моды колебаний высших порядков (например, модальное смещение высшего порядка). В преобразователе, содержащем кристалл с подслоем, кристалл колеблется с равномерным смещением, подобно поршню. Удаление подслоя позволяет кристаллу колебаться в моде с неравномерным смещением. Чем выше порядок формы моды колебаний кристалла, тем больше линий узлов, которые имеет кристалл. Модальное смещение высшего порядка кристалла создает больше линий захвата, хотя корреляция линии захвата с узлом не обязательно имеет вид один к одному, и возбуждение кристалла на более высокой частоте не обязательно будет создавать больше линий захват.

В некоторых вариантах осуществления кристалл может иметь подслой, который минимально влияет на добротность кристалла (например, меньше чем 5%). Подслой может быть выполнен из, по существу, акустически прозрачного материала, например древесины или коры пробкового дерева, который позволяет кристаллу колебаться с формой мод высших порядков и поддерживать высокую добротность, при этом все же с обеспечением некоторой механической опоры для кристалла. В другом варианте осуществления, подслой может быть решетчатой конструкцией, которая повторяет узлы колеблющегося кристалла в конкретной моде колебаний высшего порядка, обеспечивая опору в местах узлов, при этом допуская свободное колебание остальной части кристалла. Назначение решетчатой конструкции или акустически прозрачного материала состоит в том, чтобы обеспечивать опору без снижения добротности кристалла.

Размещение кристалла в непосредственном контакте с текучей средой (т.е. кровью) или обеспечение насколько возможно тонкой износостойкой пластины между кристаллом и текучей средой также способствует высокой добротности посредством исключения эффектов демпфирования и поглощения энергии износостойкой пластиной. В системе для сепарации липидов от крови износостойкая пластина полезна для предотвращения соприкосновения кристалла PZT, который содержит свинец, с кровью. Возможными износостойкими слоями являются хром, электролитический никель или химически осажденный никель. Химическое осаждение из паровой фазы также можно применить для нанесения слоя поли(п-ксилилена) (например, ПАРИЛЕНА™) или другого полимера. Органические и биосовместимые покрытия, например силикон или полиуретан, также предполагаются в качестве износостойкой поверхности.

Системы в соответствии с настоящим изобретением приводятся в действие при таком напряжении, что частицы захватываются в стоячих ультразвуковых волнах, т.е. остаются в неподвижной позиции. Частицы (т.е. липиды и клетки крови) собираются по четко определенным линиям захвата, разделенным полуволной. В пределах каждой узловой плоскости частицы захватываются в минимумах потенциала поля акустического излучения. Аксиальная составляющая силы акустического излучения приводит в движение частицы с положительным коэффициентом контрастности к плоскостям узлов давления, тогда как частицы с отрицательным коэффициентом контрастности приводятся в движение к плоскостям антиузлов давления. Радиальная или латеральная составляющая силы акустического излучения является силой, которая захватывает частицу. В системах, использующих типичные преобразователи, радиальная или латеральная составляющая силы акустического излучения обычно на несколько порядков величины меньше, чем аксиальная составляющая силы акустического излучения. Однако латеральная сила в сепараторах 1, 30 и 56 может быть значительной, такого же порядка величины, как аксиальная составляющая силы, и достаточной для преодоления силы сопротивления текучей среды при линейных скоростях до 1 см/с. Как изложено выше, латеральную силу можно увеличить посредством возбуждения преобразователя в формах мод высших порядков, в противоположность форме колебаний, при которых кристалл, фактически, движется как поршень, имеющий равномерное смещение. Данные моды высших порядков колебаний подобны колебаниям мембраны в модах барабана, например модах (1, 1), (1, 2), (2, 1), (2, 2), (2, 3) или (m, n), где m и n равны 1 или больше. Акустическое давление пропорционально напряжению возбуждения преобразователя. Электрическая мощность пропорциональна квадрату напряжения.

Коэффициент контрастности

Сепарация липидов и клеток крови возможна благодаря их различным акустическим коэффициентам контрастности. Акустический коэффициент X контрастности частицы p в текучей среде f можно вычислить в соответствии со следующим уравнением:

,

где ρ_p означает плотность частицы, βρ означает сжимаемость частицы, ρ_f означает плотность текучей среды, и β_f означает сжимаемость текучей среды.

Можно полагать, что плазма имеет свойства, сходные с водой, и следующие данные приведены в таблице 1. Обозначение «E» относится к 10 в степени следующего числа (например, E+2=10^∧2 или 100).

Таблица 1 Материал Диаметр (мкм) Плотность (кг/м³) Сжимаемость (Па^-1) Акустический коэффициент X контрастности ρ_p/ρ_H2O β_p/β_H2O Вода 1000 4,55 E-10 Не применимо Не применимо Не применимо Эритроциты 6-10 1092 3,48 E-10 3,22 E-01 1,092 0,76 Липиды 10-60 921 5,17 E-10 -2,19 E-01 0,921 1,14

Фигура 8 представляет график акустического коэффициента контрастности (ACF) для эритроцитов и липидов с кривой X=0, указывающей, где коэффициент контрастности равен нулю, при этом текучая среда является водой. Частица, имеющая нулевой коэффициент контрастности, не будет испытывать никакого силового воздействия из-за наличия свойств, сходных с раствором, в котором она находится (например, водой). Благодаря тому, что коэффициент контрастности 93 эритроцитов и коэффициент контрастности 92 липидов находятся с противоположных сторон от кривой X=0, т.е. одни имеют положительный коэффициент ACF и другие имеют отрицательный коэффициент ACF, упомянутые частицы можно эффективно разделять.

Фигура 9 показывает силу акустического излучения (ARF), воспринимаемую частицами, имеющими положительный и отрицательный акустические коэффициенты контрастности. Для эритроцитов, имеющих коэффициент контрастности выше нуля, силы 94 и 95 толкают клетки крови к узлу 99 стоячей волны, который отстоит на полволны от узла 98, в котором собираются липиды. Липиды выталкиваются к антиузлу 98 силами 96 и 97. Клетки крови и липиды испытывают воздействие разных сил, так как частицы, имеющие положительный акустический коэффициент контрастности, двигаются к узлу 99 давления, и частицы, имеющие отрицательный акустический коэффициент контрастности, двигаются к антиузлу 98 давления. Другими словами, липиды отделяются от эритроцитов в столбах по полволны. Стоящие волны, в общем, перпендикулярны направлению потока, и столбы будут, в общем, параллельны направлению потока. По мере того, как липиды слипаются, они становятся, в конечном счете, плавучими и будут всплывать вверх. Эритроциты будут оседать вниз и могут быть отдельно собраны или могут перемещаться вместе с остальной кровью обратно к пациенту.

Фигура 10 является компьютерной моделью акустофоретического сепаратора 102, смоделированного для создания фигур 11A-11D. Пьезокерамический кристалл 104 находится в непосредственном контакте с текучей средой в водном канале 106. В варианте осуществления для сепарации липидов из крови предполагается, что будет применена тонкая износостойкая пластина. Слой силикона 103 находится между кристаллом 104 и алюминиевой верхней пластиной 100. Отражатель 112 отражает волны для создания стоячих волн. Отражатель изготовлен из материала с высоким акустическим импедансом, например стали или вольфрама, обеспечивающим достаточное отражение. Для ссылки, Y-ось 110 будет называться аксиальным направлением. X-ось 108 будет называться радиальным или латеральным направлением. Модели акустического давления и скорости вычислены в программе COMSOL, включающей пьезоэлектрические модели преобразователя на PZT, линейно-упругие модели окружающей структуры (например, пластины отражателя и стенок) и линейную акустическую модель волн в водном столбе. Акустическое давление и скорость экспортировали в виде данных в программу MATLAB. Сила излучения, действующая на частицу суспензии, вычислена в программе MATLAB с использованием формулы Горькова. Свойства материалов частицы и текучей среды, например плотность, скорость звука и размер частицы, вводятся в программу и используются для определения вкладов от рассеяния монополем и диполем. Сила акустического излучения определяется посредством выполнения операции вычисления градиента потенциала U поля, который является функцией объема частицы и усредненного по времени потенциала и кинетической энергии акустического поля.

Фигуры 11A-11D представляют имитационные модели разницы захвата между одиночной акустической волной и многомодовой акустической волной. Фигура 11A показывает аксиальную силу, соответствующую одиночной стоячей акустической волне. Фигура 11B показывает латеральную силу, вызванную одиночной стоячей акустической волной. Фигуры 11C и 11D показывают аксиальную силу и латеральную силу соответственно при многомодовом возбуждении пьезоэлектрического кристалла (в модах колебаний высших порядков, содержащих несколько узлов), когда формируются несколько стоячих волн. Электрический ввод является таким же, как в случае единственной моды, показанной на фигурах 11A и 11B, но захватывающая сила (латеральная сила) в 70 раз больше (см. шкалу справа на фигуре 11B в сравнении с 11D). Фигуры созданы посредством компьютерного имитационного моделирования 1-МГц пьезоэлектрического преобразователя, возбуждаемого напряжением 10 В переменного тока, вложенного в алюминиевую верхнюю пластину, в открытом водном канале, заканчивающемся стальным отражателем (см. фигуру 10). Поле на фигурах 11A и 11B имеет частоту 960 кГц с максимальным давлением 400 кПа. Поле на фигурах 11C и 11D имеет частоту 961 кГц с максимальным давлением 1400 кПа. В дополнение к увеличенным силам, 961-кГц поле (фигуры 11C и 11D) имеет более сильные градиенты и больше фокальных точек.

В дополнение к форме преобразователя, на эффективность сепарации масла влияет форма моды преобразователя (форма, в которой совершает колебания преобразователь). Создание большего числа узлов обеспечивает больше мест для захвата масла. Фигура 12 представляет измеренную амплитуду электрического импеданса преобразователя в виде функции частоты вблизи 2,2-МГц резонанса преобразователя. Минимумы импеданса преобразователя соответствуют акустическим резонансам водного столба и представляют потенциальные частоты для работы. Численное моделирование показало, что профиль смещения преобразователя значительно изменяется на упомянутых частотах акустического резонанса и, тем самым, непосредственно влияет на акустическую стоячую волну и получаемую захватывающую силу. Форма моды смещения преобразователя изменяется от единственной полуволновой моды колебаний до формы моды с тремя полуволнами. Картины модальных смещений преобразователя высших порядков приводят к увеличенным захватывающим силам и нескольким устойчивым местам захвата для собираемых масляных капель. Одиночная полуволновая мода дает, в результате, одну линию захваченных капель, а мода с тремя полуволнами дает, в результате, три параллельные линии захваченных капель поперек канала с текучей средой.

Для исследования влияния формы моды преобразователя на акустическую захватывающую силу и эффективности сепарации масла, эксперимент повторяли десять раз, при идентичности всех условий, кроме частоты возбуждения. В качестве частот возбуждения использовали десять последовательных частот акустического резонанса, указанных обведенными кружками цифрами 1-9 и буквой A на фигуре 12. Условиями были длительность эксперимента 30 мин, концентрация масла 1000 частей на млн, расход потока 500 мл/мин и подводимая мощность 20 Вт.

Когда эмульсия проходила мимо преобразователя, выполняли наблюдение и определение характеристик узловых линий захвата. Определение характеристик включало в себя наблюдение картины из нескольких узловых линий захвата через канал с текучей средой, как показано на фигуре 13, для семи из десяти резонансных частот, указанных на фигуре 12.

Влияние частоты возбуждения четко задает число узловых линий захвата, которое изменяется от единственной линии захвата на частоте возбуждения акустического резонанса 5 и 9 до девяти узловых линий захвата на частоте 4 акустического резонанса. На других частота возбуждения наблюдались четыре или пять узловых линий захвата. Разные моды колебаний преобразователя могут создавать разные (большее число) узлы стоячих волн, при этом большее число узлов обычно создает более значительные захватывающие силы.

Можно реализовать разные схемы расположения преобразователей. На фигуре 14 показана матрица 120 преобразователей, включающая в себя три квадратных кристалла 120a, 120b, 120c 1 дюйм × 1 дюйм (25,4 мм × 25,4 мм). Два квадрата параллельны друг другу, и третий квадрат смещен для формирования треугольной картины. Фигура 15 представляет матрицу 122 преобразователей, включающую в себя два прямоугольных кристалла 122a, 122b 1 дюйм × 2,5 дюйма (25,4 мм × 63,5 мм), расположенных с их длинными осями, параллельными друг другу. Диссипация мощности на один преобразователь была 10 Вт на площадь 1 дюйм × 1 дюйм сечения преобразователя и на один дюйм охвата стоячей акустической волной, чтобы получить достаточные акустические захватывающие силы. Для охвата 4 дюймов (101,6 мм) в системе промежуточного размера, каждый квадратный преобразователь 1 дюйм × 1 дюйм потребляет 40 Вт. Прямоугольный преобразователь большего размера 1 дюйм × 2,5 дюйма потребляет 100 Вт в системе промежуточного размера. Матрица из трех квадратных преобразователей 1 дюйм × 1 дюйм будет потреблять в сумме 120 Вт, и матрица из двух преобразователей 1 дюйм × 2,5 дюйма будет потреблять приблизительно 200 Вт.

Фигура 16 представляет лабораторную установку, использующую сепаратор 56 для удаления эритроцитов из потока крови. Поток крови имеет направление 130. Распространение акустических волн происходит в X-направлении (выходит из страницы на фигуре 16). То есть фотография показывает стальную пластину 57, и преобразователь находится на противоположной стороне сепаратора 56.

С использованием установки провели серию испытаний с бычьей кровью, разбавленной в отношениях 100×, 50×, 25× и 10×. Во время всех четырех испытаниях, клетки крови можно наблюдать через смотровое окно 64 сепаратора. Дополнительные испытания провели с использованием 10× разведенной бычьей кровью с 0,75% сафлоровой эмульсией. Масло визуально наблюдали поднимающимся вверх. Показания гематокритного числа, показателя концентраций эритроцитов, брали из камеры сепаратора 56. Время и показания были: 3% при 0 минутах (базовая линия), 55% при 10 минутах и 23% при 20 минутах. Как полагают, снижение при 20 минутах вызвано сниженным числом эритроцитов после отбора при 10 минутах.

Фигура 17 представляет два изображения окна 64, показывающих агломерацию масла и подъем из стоячей акустической волны. Это показывает, что акустофоретическая сепарация является эффективным способом концентрирования эритроцитов и сепарации липидов для предотвращения микроэмбол.

Настоящее изобретение описано со ссылкой на примерные варианты осуществления. Очевидно, что специалистами после прочтения и изучения вышеприведенного подробного описания будут созданы модификации и внесены изменения. Предполагается, что настоящее изобретение следует интерпретировать как включающее в себя все такие модификации и изменения в той мере, в которой они находятся в пределах объема охраны прилагаемой формулы изобретения или ее эквивалентов.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к ультразвуковым устройствам сепарации липидов из крови. Способ содержит этапы, на которых пропускают кровь через проточную камеру, которая содержит источник акустической энергии и отражатель на противоположной стороне, активизируют источник акустической энергии для создания множества трехмерных стоячих волн в крови и удаляют липиды, захваченные в трехмерных стоячих волнах, имеющих силу акустического излучения, которая содержит компоненты аксиальной и латеральной сил одинакового порядка величины. Устройство содержит проточную камеру с впускным и выпускным отверстиями, ультразвуковой преобразователь на стенке проточной камеры, включающий керамический кристалл, преобразователь приводится в действие осциллирующим, периодическим или импульсным сигналом и создает трехмерные стоячие волны в проточной камере, и отражатель, расположенный на противоположной стенке от преобразователя. Использование изобретений позволяет повысить эффективность удаления липидов из крови. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 21 ил., 1 табл.

1. Способ сепарации липидов из крови, при этом способ содержит следующие этапы:

пропускают кровь через проточную камеру, причем проточная камера содержит источник акустической энергии и, на противоположной стороне проточной камеры, отражатель акустической энергии, и причем кровь содержит липиды;

активизируют источник акустической энергии для создания множества трехмерных стоячих волн в крови, и

удаляют липиды, захваченные в трехмерных стоячих волнах, из крови, причем каждая трехмерная стоячая волна приводит к силе акустического излучения, имеющей компоненту аксиальной силы и компоненту латеральной силы, которые имеют одинаковый порядок величины.

2. Способ по п. 1, в котором кровь пропускают непрерывным потоком через проточную камеру.

3. Способ по п. 1, в котором стоячие волны создают узловые линии, и латеральные силы захватывают липиды в узловые линии.

4. Способ по п. 3, в котором липиды, захваченные в узловые линии, слипаются или агломерируют так, что липиды сепарируются посредством повышенной плавучести.

5. Способ по п. 1, в котором липиды собираются в сборный карман в верхней части проточной камеры.

6. Способ по п. 1, дополнительно содержащий сбор крови из средостения посредством всасывания перед этапом пропускания крови через проточную камеру.

7. Способ по п. 1, в котором источник акустической энергии является ультразвуковым преобразователем, содержащим:

корпус, имеющий верхний конец, нижний конец и внутренний объем,

кристалл на нижнем конце корпуса, имеющий открытую внешнюю поверхность и внутреннюю поверхность, причем кристалл выполнен с возможностью вибрировать, когда приводится в действе сигналом напряжения, и

воздушный зазор между кристаллом и верхний концом корпуса.

8. Способ по п. 7, в котором подстилающий слой приводят в контакт с внутренней поверхностью кристалла, при этом подстилающий слой выполнен из по существу акустически прозрачного материала.

9. Способ по п. 8, в котором по существу акустически прозрачный материал представляет собой древесину пробкового дерева или кору пробкового дерева.

10. Способ по п. 8, в котором по существу акустически прозрачный материал выполнен в форме сетки.

11. Способ по п. 7, в котором внешняя поверхность кристалла покрыта износостойким поверхностным материалом с толщиной в половину длины волны или менее, при этом износостойкий поверхностный материал представляет собой силиконовое или полиуретановое покрытие.

12. Способ по п. 7, в котором кристалл не имеет подстилающего слоя или износостойкого поверхностного слоя.

13. Устройство для сепарации липидов из крови, содержащее:

проточную камеру с впускным отверстием и выпускным отверстием, через которую проходит поток крови, содержащей липиды;

ультразвуковой преобразователь на стенке проточной камеры, причем преобразователь включает в себя керамический кристалл, который образует сторону преобразователя, причем преобразователь приводится в действие осциллирующим, периодическим или импульсным сигналом напряжения ультразвуковых частот, который вынуждает преобразователь создавать трехмерные стоячие волны в проточной камере; и

отражатель, расположенный на стенке на стороне проточной камеры, противоположной от преобразователя,

причем каждая трехмерная стоячая волна приводит к силе акустического излучения, имеющей компоненту аксиальной силы и компоненту латеральной силы, которые имеют одинаковый порядок величины.

14. Устройство по п. 13, дополнительно содержащее сборный карман в верхней части проточной камеры.

15. Устройство по п. 13, дополнительно содержащее всасывающую трубку для сбора крови из пациента и насос, который вызывает протекание крови через камеру и в пациента.

16. Устройство по п. 13, в котором керамический кристалл выполнен из материала PZT-8 (цирконата-титаната свинца).

17. Устройство по п. 13, в котором преобразователь содержит коробку, содержащую керамический кристалл.

18. Устройство по п. 17, в котором коробка включает в себя верх и воздушный зазор, при этом воздушный зазор расположен между верхом и керамическим кристаллом.

19. Устройство по п. 18, в котором керамический кристалл не имеет подстилающего слоя.

20. Устройство по п. 13, в котором колебание преобразователя формирует стоячие волны в проточной камере.

21. Устройство по п. 13, в котором отражатель является стальным или вольфрамовым.

22. Устройство по п. 13, в котором стоячие волны в проточном канале прикладывают аксиальную силу и радиальную силу к липидам.