ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ ТАУРИНА Российский патент 2017 года по МПК A61K9/08 A61K31/47 A61K31/185 A61K47/58 A61P27/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области медицины, в частности офтальмологии, и может быть использовано для лечения травматических поражений глаз.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Перечень глазных болезней достаточно велик. К наиболее распространенным офтальмологическим заболеваниям относятся: катаракта, дистрофия сетчатки, синдром сухого глаза и травматические заболевания глаз. Анализ литературы показывает ограниченность медикаментозного лечения данных заболеваний. В связи с этим проблема эффективной терапии и профилактики глазных болезней является актуальной задачей на сегодняшний день.

Из уровня техники известны различные офтальмологические композиции с основным действующим веществом таурин, который стимулирует репаративные процессы в тканях глаза, позволяет ускорять метаболизм клеточных мембран, активизировать энергетические и обменные процессы в цитоплазме, улучшать проведение нервного импульса. Широкое применение нашел в офтальмологии 4,0% раствор таурина в форме глазных капель (препарат «Тауфон»).

К недостаткам глазных капель относятся короткий период терапевтического эффекта и низкая биодоступность лекарственных средств, неэффективный способ введения и вымывание лекарственного вещества слезной жидкостью при моргании. В патенте RU 2504372 (опубл. 20.01.2014) приведен перечень глазных капель, в состав которых входит таурин. Описаны их недостатки, основными из которых являются наличие побочных эффектов в виде раздражения тканей и достаточно короткий терапевтический эффект, что приводит к необходимости введения препарата 4-6 раз в день. Предложен альтернативный метод решения этих проблем, основанный на создании комбинированных капель для расширения терапевтического эффекта и пролонгации воздействия. Для этих целей в комбинированные препараты помимо лекарственного вещества добавляют витамины, антиоксиданты, аминокислоты, ферменты, полимеры. Другим альтернативным вариантом пролонгированных глазных лекарственных форм являются офтальмологические гели.

Для получения пролонгированных офтальмологических лекарственных форм в качестве полимерной основы предложено использование различных веществ, например, производных целлюлозы (гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза), поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгинатов, гиалуроновой кислоты, редкосшитой полиакриловой кислоты или ее производных.

В патенте RU 2575558 (опубл. 20.02.2016) раскрыта формула фармацевтической композиции в виде геля, содержащая карнозин, гиалоурановую кислоту в качестве гелеобразователя, консервант, воду, а также дополнительные компоненты, выбранные из группы: карбомер, макрогол 400, повидон.

В патенте RU 2340327 (опубл. 10.12.2008) предложен способ приготовления офтальмологического геля, содержащего стабилизатор, консервант, гелевую основу и антибиотик. Также приведен перечень офтальмологических гелей, существующих на рынке, к ним относятся: Видисик (фирмы Dr. Mann Pharma, Германия, 2005 г.), Корнерегель (фирмы Dr. Mann Pharma, Германия, 2005 г.), актовегин-гель 20% (фирмы Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед, Норвегия), солкосерил-гель 20% (фирмы Меда, Швейцария), Офтагель (фирмы SANTEN OY, Тампере, Финляндия).

В патенте US 8389014 (опубл. 30.05.2013) раскрыт способ приготовления порошка, который в своем составе содержит природные или синтетические полимеры для формирования гелевой структуры, буфер, сахарид, лекарственное вещество. В соответствии с изобретением порошок растворяют в очищенной воде непосредственно перед применением. Преимущество данной композиции заключается в том, что она не требует введения консервантов. Однако одним из существенных недостатков является неудобство применения.

В патенте US 5427778 (опубл. 27.06.1995) раскрыта рецептура гелей на основе Carbopol (гели полиакриловой кислоты) и Pluronic (блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена), в которых действующим веществом является эпидермальный фактор роста. Гели предназначены для лечения поверхностных и резаных ран кожи, повреждений передней камеры глаза и других глазных заболеваний.

В качестве прототипа авторами выбрана композиция, раскрытая в описании изобретения к патенту RU 2521337 (опубл. 270614), а именно - фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, содержащая таурин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, борную кислоту и гидроксипропилметилцеллюлозу (гелеобразователь). Остальное составляет консистентнообразующая основа.

Недостатком прототипа является сложный состав, что затрудняет его изготовление. Дополнительным недостатком является наличие в составе кроме биогенного компонента - таурина, этилметилгидроксипиридина сукцината - активного компонента синтетической природы, что может вызывать аллергические реакции и приводить к индивидуальной непереносимости данного препарата и невозможности его применения в медицинской практике.

Исходя из этого, технической задачей изобретения является расширение арсенала средств для лечения травм глаза, а именно - разработка состава более эффективного и удобного в применении средства, чем известные композиции.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения установили, что недостатки существующего уровня техники, в частности прототипа, могут быть устранены заменой гелеобразователя - гидроксипропилметилцеллюлозы на редкосшитый полимер полиакриловой кислоты (карбомер) Это позволяет достичь длительного и прочного соединения пленки лекарственного препарата с роговицей, а также увеличивает вязкость слезы. Основываясь на данных, взятых из каталогов различных производителей, в качестве гелеобразователя подходящими для целей настоящего изобретения являются карбомеры марок Acrypol 974Р (Corel Pharma Chem, India) и Cadpol 980 (Shree Chemicals, India). Для регулирования тиксотропных и осмотических свойств был применен сорбитол, а в качестве консерванта - бензалкония хлорид (Unilab chemicals and pharmaceuticals PVT. LTD., India), так как он является наиболее широко применяемым консервантом в офтальмологии.

Таким образом, авторы настоящего изобретения установили, что недостатки существующего уровня техники могут быть устранены созданием офтальмологического геля для лечения травматических повреждений глазных тканей, содержащего таурин, гелеобразующий компонент, регулятор осмоляльности и консервант, в котором гелеобразующим компонентом является редкосшитая полиакриловая кислота, регулятором осмоляльности является сорбитол, консервантом является бензалкония хлорид, и гель дополнительно содержит регулятор кислотности - гидроксид натрия при следующих содержаниях компонентов (масс. %):

Таурин 3,0-4,0 Редкосшитая полиакриловая кислота 0,2-0,25 Сорбитол 0,5-1,5 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06-0,1 Вода очищенная До 100

Предпочтительно, редкосшитая полиакриловая кислота является карбомером 974Р, а гель имеет следующие соотношения компонентов (масс. %):

Таурин 3,0-4,0 Карбомер 974Р 0,25 Сорбитол 0,5-1,5 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06-0,1 Вода остальное До 100

Также предпочтительно, редкосшитая полиакриловая кислота является карбомером 980, а гель имеет следующие соотношения компонентов (масс. %):

Таурин 4,0 Карбомер 980 0,25 Сорбитол 0,5 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06 Вода остальное До 100

Действующая Государственная Фармакопея РФ (XIII издание, ГФ XIII) предъявляет к офтальмологическим препаратам основные требования стерильности и отсутствия механических включений. Соблюдение этих требований обеспечивается предварительной стерилизации раствора карбомера водяным паром (1,1 ати, 120°С) в автоклаве в течение 8-12 минут, фильтрацией раствора смеси бензалкония хлорида, сорбитола и таурина через мембранный фильтр (0,2 мкм) и последующего смешения растворов и розлива в потребительскую тару в асептических условиях.

Кроме того, офтальмологические препараты должны быть комфортными для глаза, то есть обладать изотоничностью и иметь величину рН в диапазоне естественных значений. Для достижения оптимального значения осмоляльности в диапазоне от 260 до 320 мОсм/кг в соответствии с изобретением в состав геля вводят от 0,5 до 1,5 масс. % сорбитола. Для регулирования рН применяют раствор гидроксида натрия.

Для эффективного применения офтальмологического геля требуется, чтобы такой препарат обладал достаточной вязкостью. В соответствии с изобретением введение в состав геля редкосшитой полиакриловой кислоты (например, коммерчески доступной как карбомер 974Р) позволяет получить значения показателя вязкости в диапазоне, характерном для присутствующих на рынке офтальмологических гелей, таких как «Офтагель» (SANTEN OY, Тампере, Финляндия).

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость.

Пример 1. Способ приготовления офтальмологического геля

Отдельно готовят раствор полимера, являющегося основой композиции. Для этого при постоянном перемешивании навеску карбомера вносят в дистиллированную воду, взятую в объеме 40-50% от объема готового препарата и оставляют для набухания на 3-4 часа. Затем проводят стерилизацию набухшего карбомера водяным паром (1,1 ати, 120°С) в автоклаве в течение 8-12 минут.

В дистиллированной воде, взятой в объеме 40% от объема готового препарата при перемешивании растворяют таурин, сорбитол и бензалкония хлорид. Проводят стерилизующую фильтрацию через фильтр с размером пор 0,2 мкм. Затем полученный раствор в асептических условиях смешивают со стерилизованным карбомером и добавляют предварительно простерилизованный 0,1 н раствор гидроксида натрия для формирования гелевой структуры и достижения рН 6,0-7,5. Вносят оставшуюся стерильную дистиллированную воду.

Компоненты смешивают в следующих соотношениях (масс. %):

Таурин 4,00 Карбомер 974Р 0,25 Сорбитол 0,50 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06 Вода остальное До 100

Пример 2. Приготовление вариантов офтальмологического геля

Приготовление вариантов офтальмологического геля осуществляют, как описано в примере 1 при различных соотношениях компонентов (масс. %).

Пример 3. Приготовление варианта офтальмологического геля

Приготовление варианта офтальмологического геля осуществляют, как описано в примере 1 за исключением того, что карбомер 974Р заменяют на карбомер 980.

Компоненты смешивают в следующих соотношениях (масс. %):

Таурин 4,00 Карбомер 980 0,20 Сорбитол 0,50 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06 Вода остальное До 100

Пример 4. Определение соответствия гелей требованиям ГФ XIII

В соответствии с методиками, описанными в ГФ XIII, проводят испытания офтальмологических гелей, приготовленных в соответствии с примерами 1-3. Результаты представлены в таблице 1.

Полученные результаты демонстрируют соответствие составов, приготовленных согласно предложенной формуле изобретения, требованиям ГФ XIII.

Пример 5. Лечение травм роговицы

Опыты проводят на 8 кроликах породы «Шиншилла» с массой тела 2-2,5 кг. После эпибульбарной анестезии трепаном диаметром 6,0 мм производят надрез передних слоев стромы роговицы, после чего слой этот под уровень кромки надреза удаляют вместе с эпителием. Это позволяет следить не только за скоростью эпителизации, но и за регенерацией стромы роговицы. Препарат по примеру 1 вводят 3 раза капельно в правый глаз, левый глаз служит контролем (в него вводят физиологический раствор).

Были получены следующие результаты. Послеоперационная воспалительная реакция в опыте не отмечается на 58 часов раньше, чем в контроле. В опыте налет на дефекте рассасывается на 39 часов раньше, а полная эпителизация раны наступает на 27 часов раньше, чем в контроле. В опыте по сравнению с контролем отек стромы исчезает на 98 часов раньше, а дефект заполняется тканью на 28 часов раньше.

Таким образом, препарат способствует более быстрому рассасыванию фибринной пленки и отека и ускоряет регенерацию роговицы, что подтверждает его промышленную применимость.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения травматических поражений глаз. Офтальмологический гель для лечения травматических повреждений глазных тканей содержит таурин, гелеобразующий компонент, регулятор осмоляльности, регулятор кислотности и консервант. Гелеобразующим компонентом является редкосшитая полиакриловая кислота. Регулятором осмоляльности является сорбитол. Регулятором кислотности является гидроксид натрия. Консервантом является бензалкония хлорид. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения травматических повреждений глазных тканей. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Офтальмологический гель для лечения травматических повреждений глазных тканей, содержащий таурин, гелеобразующий компонент, регулятор осмоляльности и консервант, отличающийся тем, что гелеобразующим компонентом является редкосшитая полиакриловая кислота, регулятором осмоляльности является сорбитол, консервантом является бензалкония хлорид и гель дополнительно содержит регулятор кислотности - гидроксид натрия при следующих содержаниях компонентов, мас.%:

Таурин 3,0-4,0 Редкосшитая полиакриловая кислота 0,2-0,25 Сорбитол 0,5-1,5 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06-0,1 Вода очищенная До 100

2. Офтальмологический гель по п. 1, отличающийся тем, что редкосшитая полиакриловая кислота является карбомером 974Р, а гель имеет следующие соотношения компонентов, мас.%:

Таурин 3,0-4,0 Карбомер 974Р 0,25 Сорбитол 0,5-1,5 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06-0,1 Вода Остальное до 100

3. Офтальмологический гель по п. 1, отличающийся тем, что редкосшитая полиакриловая кислота является карбомером 980, а гель имеет следующие соотношения компонентов, мас.%:

Таурин 4,0 Карбомер 980 0,25 Сорбитол 0,5 Бензалкония хлорид 0,006 Гидроксид натрия 0,06 Вода Остальное до 100