ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА В ТКАНЯХ ГЛАЗА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ТКАНЕЙ ГЛАЗА Российский патент 2014 года по МПК A61K31/185 A61K31/4425 A61K47/38 A61K47/04 A61K9/08 A61K9/06 A61P27/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения различных заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза. Препарат может быть использован в лечении язвенных, травматических, инфекционно-аллергических и дистрофических заболеваниях роговицы, в терапии увеитов, хронической оптической невропатии, дегенеративно-дистрофических поражениях глаз (глаукоме, макулодистрофии, атрофии зрительного нерва, тяжелой близорукости, в лечении болезни сухого глаза, возрастной, диабетической и лучевой катаракты).

Известно биогенное соединение - таурин, в больших концентрациях содержащееся в тканях сетчатки и хрусталика и являющееся одним из конечных продуктов метаболизма серосодержащих кислот (цистеина, метионина, глутатиона, цистина), который непосредственно участвует в проведении нервного импульса и в регуляции метаболических процессов - энергетического, белкового и углеводного обмена, осморегуляции. Характерной особенностью таурина является способность стимулировать репаративные процессы при дистрофических поражениях тканей глаза. Наиболее широкое признание получили капли на основе таурина, известные как глазные капли "Тауфон".

Применяют тауфон у взрослых при дистрофических (связанных с нарушением питания ткани) поражениях сетчатой оболочки глаза, в том числе наследственной тапеторетинальной дегенерации, дистрофиях роговицы, старческих, диабетических, травматических и лучевых катарактах, а также как средство стабилизации электролитного состава цитоплазмы, стимуляции восстановительных процессов при травмах роговицы (прозрачной оболочки глаза). Имеются данные об эффективности тауфона в качества средства, снижающего внутриглазное давление у больных глаукомой за счет торможения синаптической передачи (с повышенным внутриглазным давлением). Данный препарат может применяться длительное время, а при лечении открытоугольной глаукомы глазными каплями сочетание тауфона с тимололмалеатом приводит к возможности снижения концентрации тимолола малеата, т.е. устранению или уменьшению отрицательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, центральной нервной системы.

(Сертификат на "Тауфон" ICN "Лексредства", г. Курск; Майчук Ю.Ф. "Новые лекарственные средства в лечении бактериальных кератитов и хламидийных конъюктивитов". Русский медицинский журнал, М., 1998 г.; Майчук Ю.Ф., Ларина Л.А. "Применение Вита-йодурола методом инсталляции и магнитофореза в лечении метаболических заболеваний глаз". Клиническая офтальмология, т.4, №3, 2003 г.)

Недостатком тауфона, как и многих других монопрепаратов глазных капель, является их достаточно короткий терапевтический эффект, что приводит к необходимости закапывать капли по 4-6 раз в день. Однако частые инстилляции 4% раствора таурина нередко вызывают раздражение глаза.

Известно, что при лечении тауфоном начальных неосложненных старческих катаракт, повреждений роговой оболочки глаза дополнительная инстилляция в глаз витаминных капель приводит к усилению терапевтического эффекта. Витаминные глазные капли на основе цианокоболамина (витамина B₁₂) как монопрепарат применяют не менее 4 раз в день при повреждении роговой оболочки глаза, лечении изъязвлений роговой оболочки глаза, неврита ретробульбарного нерва, перерождения сетчатки глаза, при начальных стадиях катаракты.

Однако для пациентов довольно сложно четко выполнять назначения врача по закапыванию глаз разными препаратами по несколько раз в день. Кроме того, при частом воздействии глазных препаратов страдает слизистая глаза, которая при различных заболеваниях и так находится в раздраженном состоянии.

В связи с этим возникла тенденция комбинирования различных веществ с целью устранения побочных действий для расширения терапевтического действия и пролонгации терапевтического воздействия. В настоящее время широко известны работы, направленные на комбинирование различных лекарственных веществ. Но, несмотря на это, комбинированных препаратов во всем мире насчитывается не более 30% от всей номенклатуры лекарственных офтальмологических препаратов.

Такими препаратами являются различные комбинированные составы с таурином (тауфоном): глазные капли для лечения дистрофических заболеваний и травм глаз (RU 2414218, 2009 г.); глазные капли «Цитарин» репаративного и антиглаукомного действия (RU 2295331, 2007 г.); глазные капли, содержащие таурин, карнозин и глутатион (RU 2404768, 2010 г.) и другие.

Наиболее близким к заявленному изобретению по предлагаемой сущности и достигаемому результату является комбинированный препарат «Цитарин», содержащий таурин, цианокобаламин, декстран, бензалкония хлорид и воду в качестве консистентнообразующей основы (RU 2295331, 2007 г.).

Однако данные композиции не обеспечивают достаточную эффективность. Кроме того, применение указанных глазных капель вызывает побочные действия в виде раздражения тканей глаза и тяжелую переносимость больными.

Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного отечественного средства, чем известные композиции, в виде комбинированного препарата, обладающего антиоксидантным, репаративным и регенеративным терапевтическим действием при воспалительных, травматических, дистрофических поражениях тканей глаза, обеспечивающего увеличение контакта препарата с роговицей для сокращения числа инстилляций, а также позволяющих исключить опасность их побочного действия и обеспечить хорошую переносимость больными.

Техническим результатом изобретения является повышение терапевтической эффективности заявленного средства за счет их антиоксидантного, репаративного и регенеративного терапевтического действия, обеспечивающего пролонгированное действие средства на роговицу глаза, обеспечивающего сокращение курса терапии и снижение осложнений по сравнению с прототипом.

Для достижения указанного технического результата фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза, содержащая таурин и консистентнообразующую основу, согласно изобретению, она дополнительно содержит этилметилгидроксипиридина сукцинат, борную кислоту и гидроксипропилметилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов в г на 1 мл смеси:

таурин 0,00001-0,5 этилметилгидроксипиридина сукцинат 0,00001-0,5 борная кислота 0,00001-0,5 гидроксипропилметилцеллюлоза 0,00001-0,5 консистентнообразующая основа остальное

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать этилендиаминтетрауксусную кислоту в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать поливинилпирролидон в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать поливиниловый спирт в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.

Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать консервант, выбранный из группы: нипагин, нипазол, бензойная кислота, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, бензалкония хлорид в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.

В качестве консистентнообразующей основы заявленная фармацевтическая композиция может содержать в зависимости от лекарственной формы следующие компоненты: дистиллированную воду, полиэтиленоксид 400, полиэтиленоксид 4000, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, фосфатный буфер, боратный буфер, ацетатно-боратную буферную смесь.

Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной фармацевтической композиции, позволил установить, что заявители не обнаружили аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленной фармацевтической композиции.

Определение из перечня выявленных аналогов прототипа позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому техническому результату отличительных признаков в заявленной фармацевтической композиции, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленные заявленная фармацевтическая композиция соответствует критерию "новизна".

Для проверки соответствия заявленной фармацевтической композиции уровню техники заявители провели дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.

Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленной фармацевтической композиции преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что заявленная фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным, репаративным и ренегеративным действием при воспалительных, травматических и дистрофических поражениях тканей глаза с длительной фиксацией на роговице глаза, способствующая пролонгированному действию и может быть успешно использована для лечения различных заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза.

Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами исполнения, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.

Пример 1. Приготовление заявленной фармацевтической композиции осуществляют стандартным способом приготовления глазных капель, путем смешивания всех входящих в их состав компонентов до получения однородной массы, растворимой в дистиллированной воде, используемой в качестве консистентнообразующей основы. Полученные глазные капли соответствуют требованиям к фармацевтическому средству.

В состав заявленного средства вводят таурин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, борную кислоту и гидроксипропилметилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов в г на 1 мл смеси:

  Варианты   1 2 3 4 таурин 0,00001 0,02 0,04 0,5 этилметилгидроксипиридина сукцинат 0,00001 0,015 0,03 0,5 борная кислота 0,5 0,03 0,05 0,00001 гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 0,05 0,05 0,00001 консистентнообразующая основа остальное до 1 мл смеси

Пример 2. Для приготовления заявленной фармацевтической композиции в форме геля осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в состав дополнительно вводят этилендиаминтетрауксусную кислоту в количестве 0,00001-0,5 г на 1 мл смеси.

Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в состав дополнительно вводят поливинилпирролидон в количестве 0,00001-0,5 г на 1 мл смеси.

Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в состав дополнительно вводят поливиниловый спирт в количестве 0,00001-0,5 г на 1 мл смеси.

Пример 5. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в состав дополнительно вводят консерванты, выбранные из группы: нипагин, нипазол, бензойная кислота, бензоат натрия, бензалкония хлорид, сорбиновая кислота в количестве 0,00001-0,5 г на 1 мл смеси.

Полученная фармацевтическая композиция имеют вид прозрачной смеси раствора или геля.

У полученных составов контролировали ряд характеристик, отражающих доброкачественность и эффективность. Это значения pH, прозрачность, оптическое преломление, увлажняющее действие, поверхностное натяжение, динамическую вязкость, отсутствие раздражающего действия на роговицу глаза, а также длительность удерживания на роговице.

Значения pH разработанных составов подвергались незначительному изменению и лежали в пределах 6,8-7,6.

Исследуемые смеси заявленной фармацевтической композиции на черном фоне в рассеянном свете не отличались от воды по прозрачности.

Измерение известными методами поверхностного натяжения составов заявленной фармацевтической композиции показало, что все составы обладают поверхностной активностью и, следовательно, хорошо растекаются по роговице.

Коэффициент преломления разработанных составов заявленной фармацевтической композиции невелик, не вызывает затуманивания взора и близок к слезной жидкости (1,334).

Время удерживания заявленной фармацевтической композиции на роговице определялось на группе кроликов. Результаты исследования показали в 2-3 раза большую пролонгирующую способность заявленных составов заявленной фармацевтической композиции за счет повышенного проникновения в ткани глаза, повышенного их обволакивающего действия, повышенной вязкости и повышенной избирательностью относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом.

Раздражающее и токсическое действие составов заявленной фармацевтической композиции исследовали на кроликах при введении их в конъюнктивальный мешок 5-8 раз в день по 1-2 капли в течение 2-х недель. В результате исследования не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюнктивы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления.

На модели легкого неинфекционного воспаления конъюнктивы глаза сокращалось время лечения воспалительных поражений конъюнктивы глаза при применении заявленной фармацевтической композиции.

Эффективность заявленной фармацевтической композиции, изготовленной по представленным примерам, была исследована на 4 группах больных, по 5 человек в каждой, страдающих болезнью сухого глаза (БСГ) - сухого кератоконъюнктивита.

Первой группе больных (контрольной), с диагнозом - БСГ с явлениями кератопатии после герпетического стромального кератита одного глаза, проводили лечение по прототипу. Через 20 дней наблюдалось улучшение самочувствия больных. Глаз полностью успокоился. Восстановление роговичной поверхности и уменьшение степени помутнения роговой оболочки на обоих глазах наступило через месяц после начала лечения.

Вторая группа больных. Диагноз: БСГ с явлениями кератопатии после герпетического стромального кератита одного глаза. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 1, по 2 капли 6 раз в день в течение двух недель. В результате лечения у больных на 2-й день отмечены признаки улучшения состояния: уменьшилось слезотечение и светобоязнь. Через неделю глаз стал более спокойным, инфильтраты в строме роговицы уменьшились. Глаз полностью успокоился, роговичная поверхность восстановилась. К 16 дню после начала лечения наступило значительное восстановление прозрачности роговой оболочки.

Третья группа больных. Диагноз: аденовирусный кератоконъюктивит: резкая гиперемия и отек слизистой обоих глаз. В роговице субэпителиальные точечные инфильтраты и микроэрозии роговицы. Наряду с общепринятым лечением интерфероном назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 2, по 2 капли 3-4 раза в день в течение двух недель. На четвертый день достигнут положительный эффект: уменьшилась гиперемия, исчез дискомфорт. Через две недели глаза успокоились, наступило значительное рассасывание помутнения и полная эпителизация. При исследовании больных через 6 месяцев рецидивов эрозии роговицы не отмечены.

Четвертая группа больных. Диагноз: аденовирусный кератоконъюктивит с грубыми субэпителиальными помутнениями, микро- и макроэрозиями роговицы, фолликулярная и сосочковая реакция конъюктивы, выраженный отек. Назначена инстилляция левомицитина и заявленными глазными каплями по примеру 3. На 5 день отмечено заметное улучшение: уменьшение светобоязни, уменьшение отека конъюктивы, эпителизация роговицы, рассасывание части субэпителиальных инфильтратов. На 14 день после начала лечения глаза полностью успокоились; конъюктива стала спокойной. Роговица стала полностью прозрачной.

Анализ результатов лечения заявленной фармацевтической композиции показал положительный терапевтический результат во 2, 3 и 4 группах больных, проявляющийся в отсутствии побочного действия и аллергических реакций на фоне применения заявленной фармацевтической композиции.

Выбор компонентов заявленной фармацевтической композиции и их количественных значений дали возможность получить новый технический результат - проявление хорошего противовоспалительного эффекта, предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению эрозий, язв, перфораций.

Таким образом, заявленная фармацевтическая композиция обладает повышенной терапевтической эффективностью лечения широкого круга воспалительных заболеваний глаз, в лечении язвенных, травматических, инфекционно-аллергических и дистрофических заболеваниях роговицы, в терапии увеитов, хронической оптической невропатии, дегенеративно-дистрофических поражениях глаз (глаукоме, макулодистрофии, атрофии зрительного нерва, тяжелой близорукости, в лечении болезни сухого глаза, возрастной, диабетической и лучевой катаракты.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения различных заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза. Фармацевтическая композиция содержит таурин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, борную кислоту, гидроксипропилметилцеллюлозу и консистентнообразующую основу. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать этилендиаминтетрауксусную кислоту, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, консервант, выбранный из группы: нипагин, нипазол, бензойная кислота, бензоат натрия, сорбиновая кислота, бензалкония хлорид. В качестве консистентообразующей основы композиция может содержать в зависимости от лекарственной формы - дистиллированную воду, полиэтиленоксид 400, полиэтиленоксид 4000, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, фосфатный буфер, боратный буфер, ацетатно-боратную буферную смесь. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает высокую терапевтическую эффективность, увеличение контакта препарата с роговицей глаза, что сокращает число инстилляций, исключает опасность побочного действия и обеспечивает хорошую переносимость больными. 4 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза, содержащая таурин и консистентнообразующую основу, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит этилметилгидроксипиридина сукцинат, борную кислоту и гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов в г на 1 мл смеси:
таурин 0,00001-0,5 этилметилгидроксипиридина сукцинат 0,00001-0,5 борная кислота 0,00001-0,5 гидроксипропилметилцеллюлоза 0,00001-0,5 консистентнообразующая основа остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может содержать этилендиаминтетрауксусную кислоту в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающая тем, что она может содержать поливинилпирролидон в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может содержать поливиниловый спирт в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может содержать консервант, выбранный из группы: нипагин, нипазол, бензойная кислота, бензоат натрия, сорбиновая кислота, бензалкония хлорид в количестве 0,00001-0,5 г в 1 мл смеси.