ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ БИМАТОПРОСТА, КОТОРЫЙ НАНОСИТСЯ В ВИДЕ КАПЕЛЬ Российский патент 2019 года по МПК A61K9/06 A61K31/00 A61K47/10 A61K47/32 A61P27/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к офтальмологическому гелю биматопроста, который наносится в виде капель, где указанный гель имеет состав, содержащий биматопрост; полиакрилат (карбомер); повидон (PVP), декстран, полиэтиленгликоль (PEG) или поли(виниловый спирт) (PVA); изотонизирующее средство; соль для модификации вязкости; основание для доведения pH от 6 до 8; наполнители, обычно используемые в офтальмологических гелях и воду. Указанный гель предназначен для применения в качестве лекарственного средства и для применения для лечения повышенного внутриглазного давления (IOP).

Предпосылки создания изобретения

Используемые местно в настоящее время аналоги простагландина являются наиболее современными инновационными лекарственными средствами для снижения внутриглазного давления. Дополнительно к их мощному эффекту на IOP, отсутствие существенных системных побочных эффектов и дозирование один раз в сутки быстро переместило аналоги простагландина в терапию «первой линии» для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления. Несколько агентов были разрешены к применению в виде препаратов в виде "классических" водных глазных капель либо с консервантами или без консервантов. Очевидно, биматопрост проявляет наибольшую эффективность для снижения IOP в этом фармакологическом классе, тем не менее, из наиболее частных описанных распространенных побочных эффектов в этой группе, таких как конъюнктивальная гиперемия и раздражение, глазные капли биматопроста могут иметь незначительно более высокое число случаев гиперемии.

Биматопрост представляет собой аналог простагландина с химическим названием (ИЮПАК) (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(Е,3S)-3-гидрокси-5-фенилпент-1-енил]циклопентил]-N-этилгепт-5-енамид и формулой I:

Эффективность продукта, содержащего 0,03% по весу биматопроста и 0,005% по весу хлорида бензалкония (консервант), инициировала существенные попытки улучшения местной переносимости путем уменьшения в особенности частоты конъюнктивальной гиперемии.

В ЕР 1753434 описана композиция, содержащая от 0,005% до 0,02% биматопроста по весу и от 100 част, на млн до 250 част, на млн хлорида бензалкония, где указанная композиция представляет собой водную жидкость, которая приготовлена в виде препарата для местного введения в глаза.

Альтернативный способ улучшения местной переносимости и уменьшения частоты местных побочных действий включает применение глазных капель без консерванта. В ЕР 2598117 описан 0,03% раствор биматопроста без консерванта и было обнаружено, что он "не уступает и эквивалентен" 0,03% биматопросту с консервантом со сходным профилем безопасности для обоих продуктов.

В ЕР 2127638 и ЕР 2178504 описаны препараты, содержащие биматопрост, отличающиеся от препаратов, описанных в ЕР 2598117. ЕР 2127638 относится к водному офтальмологическому раствору, содержащему аналог PGF2α, где раствор содержит неионное поверхностно-активное вещество, стабилизирующий агент, и по существу без консервантов, в контейнере, состоящем по существу из полиэтилена. Аналог PGF2α выбирают из группы, включающей латанопрост, изопропил унопростон, травопрост, биматопрост и тафлупрост.

В ЕР 2178504 описан офтальмологический раствор без антимикробного консерванта, включающий в качестве активного вещества по меньшей мере один простагландин и поверхностно-активное вещество в качестве солюбилизирующего средства, характеризующийся тем, что солюбилизатор представляет собой полиоксил-15-гидроксистеарат и характеризующийся тем, что концентрация простагландина в растворе находится в диапазоне от 0,02 до 1,5 г/л; Указаны следующие простагландины: латанопрост, травопрост, биматопрост, тафлупрост, унопростон.

В US 2011/319487 А1 описан офтальмологический раствор, активный компонент которого включает по меньшей мере один простагландин без противомикробных средств. Кроме того, офтальмологический раствор содержит солюбилизирующий агент, гелеобразующий агент, агент, ингибирующий полимеризацию карбомера и со- гелеобразующий /со-солюбилизирующий агент и проявляет вязкость от 8 до 20 мПа*с.

В этом контексте, Европейская фармакопея (ЕФ, Ph. Eur.) устанавливает требования для препарата, который местно вводится в глаза: "Глазные препараты являются стерильными… Глазные капли могут содержать наполнители, например, для корректировки тоничности или вязкости препарата, для корректировки или стабилизации рН, для повышения растворимости активного вещества, или для стабилизации препарата. Эти препараты не оказывают отрицательного воздействия на предполагаемое лечебное действие или, при используемых концентрациях, не вызывают неподходящего местного раздражения.

Водные препараты, поставляемые во многодозовых контейнерах, содержат подходящий антимикробный консервант в подходящей концентрации за исключением тех случаев, когда сам препарат обладает достаточными антимикробными свойствами. Выбранный антимикробный консервант должен быть совместим с другими компонентами препарата и должен сохранять эффективность в течение периода времени, когда используются глазные капли."

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение стабильных офтальмологических гелей биматопроста, которые наносятся в виде капель, с соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи (ЕФ, Ph. Eur.), регулирующей разработку, составление рецептуры и приготовление глазных препаратов и глазных капель, предоставляя возможность пролонгированного времени удерживания в глазе для улучшения их потенциальной эффективности и местной переносимости, и для минимизации вторичных эффектов по сравнению с известным уровнем техники. Кроме того, необходимо использовать только хорошо известные компоненты, уже используемые в препаратах для глаз и стандартные методы для приготовления таких продуктов.

Для гелей, которые вводятся в глаза, важно обладать следующими свойствами:

- обеспечивать соблюдение пациентом режима и схемы лечения, надлежащее и общепринятое хранение гелей является обязательным,

то есть вязкость гелей должна регулироваться до диапазона таким образом, что они наносятся в виде капель из коммерчески доступных контейнеров или флаконов (аналогично глазным каплям и в отличие от глазных мазей).

- с другой стороны, вязкость смеси, полученной из применяемых глазных капель и слезной пленки, должна находиться в диапазоне, переносимом глазами.

Следовательно, одним объектом изобретения является разработка препаратов для приготовления гелей, которые наносятся в виде капель, имеющих пролонгированное время удерживания на поверхности глаза, которые специфически созданы для активного компонента биматопроста, используемого в офтальмологии.

Новые препараты, рассматривая требования Ph. Eur., относятся к следующим характеристикам:

Тоничность: Соли и/или нейтральные органические вещества в достаточных количествах для доведения осмоляльности до диапазона толерантности глаза, (то есть прибл. 200-400 мОсмол/кг), предпочтительный диапазон составляет 270-330 мОсмол/кг. Поскольку также могут содержаться соли с другой функцией, чем доведение осмоляльности, их вклад в тоничность также следует принимать во внимание, рассчитывая необходимую корректировку с применением регуляторов тоничности. Чрезвычайно подходящими агентами для доведения тоничности в офтальмологических гелях, содержащих полиакрилат, являются органические полиспирты, такие как, например, маннит, сорбит или глицерин. Особенно предпочтительным агентом является глицерин, поскольку необходимые количества вещества являются более низкими, чем для маннита или сорбита, в связи с его меньшей молекулярной массой. Глицерин является жидкостью, в то время как маннит и сорбит твердыми веществами. Таким образом, препарат содержит больше жидкости и воду и становится более близким к естественному содержанию в слезной пленке - дополнительное преимущество глицерина.

Вязкость: Полиакрилат (карбомер) является основным компонентом, создающим вязкость гелей. В соответствии с настоящим изобретением, можно использовать любые коммерчески доступные типы полиакрилата (типы карбомера). Рекомендуется выбирать водорастворимые типы, имеющие молекулярный вес в диапазоне от 1 млн до 4 млн, в специфическом случае они представляют собой карбомер 934, 934Р, 940, 941 951, 954, 974, 974Р, 980, 981 (ср. Н.Р. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3^rd edition 1989, Edition Cantor Aulendorf, ключевые слова: полиакриловая кислота, Карбопол).

Поскольку препараты карбомера в отношении вязкостей чувствительны к ионным соединениям неорганического и органического происхождения, был обнаружен полимерный носитель, который является подходящим для стабилизации "гелевой структуры" и предотвращения осаждения в геле. Второй полимер добавляется в качестве носителя (ср., например, ЕР 0562445) для улучшения стабильности и возможности управления в диапазоне желательной вязкости (200-2000 мПа⋅с; Brookfield RVDV-II Вискозиметр с SSA 27/13R, веретено SC4-27, 100 част. на млн, 25°С). Подходящие вторые полимеры представляют собой повидон (PVP), декстраны или полиэтиленгликоли (PEG) или карбоксиметилцеллюлозу (CMC) или поли(виниловый спирт) (PVA); наиболее предпочтительными являются поли(виниловый спирт) (PVA) и повидон (PVP).

Доведение вязкости: Дополнительно, вязкость продукта следует модифицировать таким образом, чтобы предоставлять возможность заполнения в обычные пластмассовые флаконы с помощью обычного стандартного оборудования для заполнения глазных капель. Несмотря на то, что, в основном, любая моновалентная соль будет осуществлять это, предпочтительно использовать ацетат натрия для доведения вязкости препарата соответственно (поскольку это соединение является синтетической примесью в карбомере). Кроме того, на примере приготовления карбомерных гелей, содержащих второй полимер, было показано, что фиксированные количества ацетата натрия не обязательно обеспечивают вязкость, как указано, с любой коммерчески доступной партией карбомера. Это наблюдение основано на неизбежных колебаниях вязкости карбомера для разных партий, несмотря на то, что исходный материал карбомера соответствует спецификации.

Доведение или стабилизация рН: Растворы гидроксида натрия, гидроксида калия или органических оснований пригодны для доведения рН до диапазона, толерантного для глаз (рН от приблизительно 6 до 8, предпочтительно рН 7,3). Наиболее предпочтительное органическое основание представляет собой трометамол (трис(гидроксиметил)-аминометан), поскольку он представляет собой неионное соединение, которое не оказывает влияние на вязкость путем взаимодействия со структурой полиакрилатного геля.

Солюбилизатор (повышения растворимости активного вещества): Несмотря на то, что растворимость биматопроста лучше растворимости некоторых других аналогов простагландина, подходящие солюбилизаторы облегчают приготовление и стабилизируют конечный продукт. Предпочтительным солюбилизатором является полисорбат.

Антимикробный консервант: Если гель содержит консервант, то предпочтительным является хлорид бензалкония (ВАС), хотя также можно использовать консерванты, обычно включаемые в глазные капли.

Любое вещество, используемое в новых препаратах, должно быть совместимым с карбомером (дополнительно к требованиям Ph. Eur.).

Сейчас было обнаружено, что представляется возможным улучшить потенциальную эффективность и уменьшить вторичные эффекты по сравнению с известным уровнем техники, с помощью стабильной офтальмологической гелевой композиции, которая наносится в виде капель, по пункту 1. Даже при более низких дозах биматопроста по сравнению с известным уровнем техники, можно достичь сопоставимой потенциальной эффективности и местной переносимости.

Таким образом, настоящее изобретение относится к офтальмологическому гелю, который наносится в виде капель, где указанный гель содержит

1) биматопрост в количестве от 0,003 до 0,03% по весу,

2а) полиакрилат (карбомер) в количестве>0,2% по весу,

2б) повидон (PVP), декстран, полиэтиленгликоли (PEG), карбоксиметилцеллюлозу (CMC) или поли(виниловый спирт) (PVA) в количестве от 0,2 до 10,0% по весу,

3) изотонизирующее средство в количестве для получения осмоляльности от 200 до 400 мОсмол/кг, предпочтительно от 270 до 330 мОсмол/кг,

4) соль для модификации вязкости в количестве от 0,05 до 0,4% по весу,

5) основание в количестве для доведения рН от 6 до 8, предпочтительно рН 7 3

6) наполнители, обычно используемые в офтальмологических гелях, например, солюбилизатор и

7) воду ("quantum satis"),

имеющий вязкость в диапазоне от 200 до 2000 мПа⋅с.

Полиакрилат (карбомер) в количестве > 0,2% по весу в сложной смеси необходим для обеспечения офтальмологического геля, который наносится в виде капель, имеющего вязкость в диапазоне от 200 до 2000 мПа⋅с.

Содержание компонентов в % по весу относится к общему весу офтальмологического геля.

Предпочтительные варианты осуществления геля раскрыты в зависимых пунктах 2-11 формулы изобретения.

Предпочтительно, количество полиакрилата находится в диапазоне от > 0,2% до 3,0% по весу, предпочтительно в диапазоне от > 0,2% до 0,7% по весу.

Предпочтительно, гель содержит биматопрост в количестве меньше, чем 0,01% по весу, более предпочтительно в количестве меньше, чем 0,0045% по весу.

В количестве меньше, чем 0,003% по весу биматопроста эффект является недостаточным.

Предпочтительно, гель содержит в качестве полиакрилата такие типы, которые имеют молекулярный вес в диапазоне от 1 млн до 4 млн.

Предпочтительно, используемые вторые полимеры представляют собой поли(виниловый спирт) или повидон.

Если поли(виниловый спирт) используется в качестве второго полимера в количестве от 0,2 до 0,8%, то он предпочтительно представлен в полностью гидролизованном состоянии, то есть степень гидролиза составляет по меньшей мере 99% и молекулярный вес находится в диапазоне от 15000 до 200,000.

Если второй полимер представляет собой повидон (поливинилпирролидон или PVP), гель предпочтительно содержит повидон в количестве от > 0,8 до 10,0% по весу; более предпочтительно, повидон в количестве от > 2,5 до 10% по весу, поскольку эти гели неожиданно проявляют лучший эффект, чем гели с поли(виниловым спиртом) в качестве второго полимера (ср. Таблицу 2 и Фигуру 2). Предпочтительно, повидон является типа K25 или типа K30.

Предпочтительно, гель дополнительно содержит сорбит, маннит или глицерин в количестве от 1,2 до 5,5% по весу в качестве изотонизирующего средства для получения осмоляльности от 200 до 400 мОсмол/кг, предпочтительно от 270 до 330 мОсмол/кг. Более предпочтительно, изотонизирующее средство представляет собой глицерин в количестве от 1,2 до 3% по весу, наиболее предпочтительно с 2% по весу.

Предпочтительно гель содержит основание в количестве от 0,1 до 0,8% по весу для доведения рН от 6 до 8, предпочтительно до рН 7,3.

Предпочтительно, основание представляет собой трометамол, то есть Трис(гидроксиметил)-аминометан.

Предпочтительно, гель не содержит консерванта.

Предпочтительно, гель содержит антимикробные консерванты в качестве наполнителей.

Предпочтительно, гель с консервантом содержит хлорид бензалкония в качестве консерванта, более предпочтительно в диапазоне от 0,005 до 0,02% по весу.

Кроме того, гель в соответствии с настоящим изобретением характеризуется вязкостью от 200 до 2000 мПа⋅с (Вискозиметр Brookfield). Он предназначен для применения в качестве лекарственного средства и для применения для лечения повышенного внутриглазного давления.

Наполнители, то есть любое вещество, используемое в новых препаратах, должно быть совместимым с карбомером (дополнительно к требованиям Ph. Eur.), и предпочтительно является хорошо известным компонентом глазных препаратов.

Способ приготовления

Предпочтительно гель приготавливали в сосуде со встроенной (ыми) мешалкой (ами). Он оборудован для обработки в вакууме и стерилизации с помощью насыщенного пара. Стерилизацию конечного гелевого продукта можно осуществлять путем стерилизации паром. Альтернативно, смешанные растворы наполнителей, резистентные к условиям обработки, стерилизовали паром, и раствор с биматопростом плюс солюбилизатор, если он используется, и растворы наполнителей, не резистентных к паровой стерилизации, добавляли к ранее стерилизованных паром смешанным растворам наполнителей с помощью мембранной фильтрации (стандартная процедура для стерилизации водных глазных капель низкой вязкости).

В завершение, стерилизованный конечный продукт асептически заполняли в предварительно стерилизованные многодозовые пластмассовые контейнеры, соответственно в (стерильные) однодозовые контейнеры, если глазной гель без консервантов, то есть, например, без хлорида бензалкония (ВАС).

Краткое описание фигур

На фигуре 1 представлена диаграмма фармакокинетики биматопроста со сравнением значений AUC (площадь под кривой) геля в соответствии с изобретением (черные столбики) по сравнению с известным уровнем техники (серые столбики). На фигуре 2 представлены значения AUC для сравнения гелей в соответствии с изобретением, содержащих поли(виниловый спирт) (PVA) (мозаичные столбики) или поливинилпирролидон (PVP) (черные столбики) с известным уровнем техники (серые столбики).

Пример 1

0,004% гель биматопроста с консервантом, содержащий поли(виниловый спирт):

Раствор А: Растворяли 1,6 г поли(винилового) спирта в 30,4 г очищенной воды путем нагревания до 95°С при перемешивании.

Раствор Б: Растворяли 1,05 г трометамола в 10 г очищенной воды.

Раствор В: Растворяли 8 мг биматопроста, 4 мл хлорида бензалкония 1% раствор, 4,8 г глицерина, 0,44 г ацетата натрия ⋅ 3 Н₂О в 90 г очищенной воды, и в завершение диспергировали 0,70 г карбомера.

Объединяли Раствор В с Раствором А, затем добавляли Раствор Б и дополняли очищенной водой до конечного веса 200,0 г. Смешивали в течение 30 минут. Смесь автоклавировали в течение 20 минут при 121-124°С. Использовали оборудование для вакуумного дегазирования, при необходимости, для получения беспузырькового геля.

Гель является очищенным, прозрачным и бесцветным, имеет значение рН 7,47, вязкость 450 мПа⋅с, и осмоляльность 291 мОсмоль/кг

Пример 2

0,004% гель биматопроста без консерванта, содержащий поли(виниловый спирт):

Раствор А: Растворяли 0,8 г поли(винилового) спирта в 15,2 г очищенной воды путем нагревания до 95°С при перемешивании.

Раствор Б: Растворяли 0,5 г трометамола в 10 г очищенной воды.

Раствор В: Растворяли 4 мг биматопроста, 50 мкл полисорбата 80, 2,4 г глицерина, 0,22 г ацетата натрия ⋅ 3 Н₂О в 45 г очищенной воды, и в завершение диспергировали 0,35 г карбомера.

Объединяли Раствор В с Раствором А, затем добавляли Раствор Б и дополняли очищенной водой до конечного веса 100,0 г. Смешивали в течение 30 минут. Смесь автоклавировали в течение 20 минут при 121-124°С. Использовали оборудование для вакуумного дегазирования, при необходимости, для получения беспузырькового геля.

Гель является очищенным, прозрачным и бесцветным, имеет значение рН 7,30, вязкость 422,5 мПа⋅с, и осмоляльность 295 мОсмоль/кг.

Пример 3:

0,004% гель биматопроста с консервантом, содержащий повидон:

Раствор А: Растворяли 4,0 г повидона и 1,02 г трометамола в 40 г очищенной воды.

Раствор Б: Растворяли 8,4 мг биматопроста (5% суммарно) в 5 г очищенной воды.

Смесь В: Растворяли 0,37 г ацетата натрия ⋅ 3 Н₂О, 4 мл хлорида бензалкония 1% раствор, и 4,6 г глицерина в 80 г очищенной воды, затем диспергировали 0,7 г карбомера. Использовали всего 10 г очищенной воды подходящими порциями для промывания контейнеров во время дополнительных стадий. Смесь взбалтывали в течение 30 минут, затем автоклавировали Смесь В в течение 20 минут при 121-124°С.

Приготовление конечного геля: Добавляли Раствор Б к Смеси В через стерильный мембранный фильтр (размер пор 0,22 мкм), промывали очищенной водой, затем добавляли Раствор А через стерильный мембранный фильтр (размер пор 0,22 мкм), промывали очищенной водой; использовали всего 30 г очищенной воды, разделенной на подходящие порции для промывания контейнеров и мембранные фильтры во время дополнительных стадий. В конечном итоге завершали процедуру с помощью очищенной воды путем доведения до конечного веса 200,0 г.

Использовали оборудование для вакуумного дегазирования, при необходимости, для получения беспузырькового геля.

Гель является очищенным, прозрачным, светло-желтым, и имеет значение рН 7,20, вязкость 465 мПа⋅с, и осмоляльность 295 мОсмоль/кг.

Пример 4:

0,004% гель биматопроста без консерванта, содержащий поливинилпирролидон:

Раствор А: Растворяли 4,0 г повидона и 1,02 г трометамола в 30 г очищенной воды.

Раствор Б: Растворяли 8,4 мг биматопроста (5% суммарно) в 5 г очищенной воды.

Смесь В: Растворяли 0,37 г ацетата натрия ⋅ 3 Н₂О, и 4,6 г глицерина в 80 г очищенной воды, затем диспергировали 0,7 г карбомера. Использовали всего 10 г очищенной воды подходящими порциями для промывания контейнеров во время дополнительных стадий. Смесь взбалтывали в течение 30 минут, затем автоклавировали Смесь В в течение 20 минут при 121-124°С.

Приготовление конечного геля: Добавляли Раствор Б к Смеси В через стерильный мембранный фильтр (размер пор 0,22 мкм), промывали очищенной водой, затем добавляли Раствор А через стерильный мембранный фильтр (размер пор 0,22 мкм), промывали очищенной водой; использовали всего 30 г очищенной воды, разделенной на подходящие порции для промывания контейнеров и мембранные фильтры во время дополнительных стадий. В конечном итоге завершали процедуру с помощью очищенной воды путем доведения до конечного веса 200,0 г.

Использовали оборудование для вакуумного дегазирования, при необходимости, для получения беспузырькового геля.

Гель является очищенным, прозрачным, светло-желтым, и имеет значение рН 7,22, вязкость 467,5 мПа⋅с, и осмоляльность 292 мОсмоль/кг.

Фармакокинетические исследования на кроликах

Фармакокинетические исследования на кроликах в целом обеспечивают неклиническое подтверждение, что препараты с различным составом могут действовать сравнительно с улучшенным препаратом из уровня техники ® (ср. "Экспертный отчет для Люмигана®" (Ссылка: ЕМА/105752/2010)).

Состав для Люмиган® 0,1 мг/мл глазные капли был следующим:

Биматопрост 0,1 мг/мл, Хлорид бензалкония 0,2 мг/мл, Хлорид натрия, Гептагидрат двухосновного фосфата натрия, Лимонная кислота моногидрат, Соляная кислота или гидроксид натрия (для доведения рН), Очищенная вода.

Состав для Люмиган® 0,3 мг/мл глазные капли был следующим:

Биматопрост 0,3 мг/мл, Хлорид бензалкония 0,05 мг/мл, Хлорид натрия, Гептагидрат двухосновного фосфата натрия, Лимонная кислота моногидрат, Соляная кислота или гидроксид натрия (для доведения рН), Очищенная вода.

Офтальмологическая абсорбция биматопроста, как определяли во внутриглазной жидкости и иридо-цилиарной зоне, является приемлемым критерием "глазной биодоступности", что предоставляет возможность оценки клинической эффективности. Тестировали различные глазные гели, содержащие биматопрост, в следующей экспериментальной схеме:

Пигментированные кролики (штамм HY79b), 6 на группу, 3 на временную точку получали однократное закапывание 30 мкл в правый и левый глаз. Через 1 и 4 часа после введения отбирали образцы внутриглазной жидкости (АН) и иридо-цилиарной зоны (ICB) из обоих леченных глаз. При анализе биматопроста и кислоты биматопроста (основного активного метаболита биматопроста) в образцах АН и ICB получали профили концентрации, используемые для расчета площади под кривой (AUC) в диапазоне от 0 до 4 ч. В глазной фармакокинетике, AUC определяли на графиках концентрации лекарственного средства в АН и ICB. Концентрацию измеряли в определенные моменты времени, и использовали правило трапеций для расчета AUC в виде концентрации * время (единица [нг*ч/мл] в АН и [нг*ч/г] в ICB). Содержания биматопроста и кислоты биматопроста, переносимой на биматопрост, добавляли для каждой временной точки для расчета AUC 0-4. В колонках "AUC 0-4 ч" в Таблице 1 и Таблице 2 представлены результаты (ср. Фигуру 1 и Фигуру 2), которые можно рассматривать как эквивалентные для количества лекарственного вещества, проникшего в ткани глаза.

В шестой и седьмой колонке представлено соотношение AUC относительно усредненной AUC для Люмиган® 0,3 мг/мл (= Люм 0,03 мас. %) (без консерванта) и соотношение AUC относительно усредненной AUC для Люмиган® 0,1 мг/мл ( =Люм 0,01 мас. %). В Таблице 2 представлена аналогичная схема, однако, в шестой колонке Соотношение отн. Люм 0,03% из Таблицы 1 заменено на содержание PVP в Таблице 2.

На Фигурах 1 и 2, значения AUC представлены на вертикальной оси и различные концентрации биматопроста представлены на горизонтальной оси. Выше каждого столбика графически представлено различное количество хлорида бензалкония (ВАС). Количество 0,02% по весу (0,02 мас. %) обозначает количество 200 част, на млн по отношению к составу биматопроста. Например, в крайней левой композиции, количество ВАС составляет 200 част на млн. На Фигурах 1 и 2 мозаичная линия представляет усредненное AUC тестируемых образцов Люмиган® 0,01% (средние значения: 75,44 на Фигуре 1 и 51,95 на Фигуре 2).

На Фигуре 1, гели биматопроста в соответствии с изобретением, которые дополнительно содержат 0,05 мас. % полисорбата 80 (PS), обозначены с помощью "+PS" выше соответствующего столбика.

Неожиданным результатом является тот факт, что на основании концентраций биматопроста, гели обеспечивают двух-трехкратное повышение офтальмологической биодоступности биматопроста по сравнению с Люмиганом®. Различные гели биматопроста только с 40% препаратом Люмиган® 0,01% обеспечивают по существу сходную офтальмологическую биодоступность (ср. Фигуру 1). Как можно увидеть на Фигуре 1, гели в соответствии с изобретением (черные столбики) с количеством только 0,004% по весу биматопроста проявляют сравнимые AUC-значения относительно AUC-значений препарата из уровня техники Люмиган® (серые столбики и мозаичная линия для усредненных значений Люмиган® 0,01%) с более высокой концентрацией биматопроста (0,01 и даже 0,03% по весу).

Кроме того, гели в соответствии с изобретением с концентрацией 0,01% по весу и без ВАС (0 чат. на млн) проявляли повышенные AUC-значения по сравнению с Люмиган® с идентичной концентрацией 0,01% по весу и 200 чат. на млн ВАС. Наиболее выраженный эффект можно наблюдать при сравнении между препаратом 0,03% по весу Люмиган® с гелями в соответствии с изобретением. Можно наблюдать трехкратное повышение офтальмологической биодоступности биматопроста по сравнению с препаратом Люмиган® (четыре столбика с правого края диаграмм на Фигуре 1).

Еще более неожиданно (ср. Фиг. 2), гели в соответствии с изобретением с повидоном в качестве второго полимера (черные столбики), содержащие аналогичное количество биматопроста (0,01% по весу), как и известный из уровня техники препарат Люмиган® (серые столбики и мозаичная линия для усредненных значений Люмиган® 0,01%) и геля биматопроста с поли(виниловым) спиртом в качестве второго полимера (мозаичные черные столбики) проявляют AUC-значения в четыре раза выше по сравнению с AUC-значениями Люмиган® и в 1,5 раза выше по сравнению с AUC-значениями геля биматопроста с поли(виниловым) спиртом. При более высокой концентрации биматопроста (0,03% по весу) можно наблюдать трехкратное увеличение офтальмологической биодоступности биматопроста для геля биматопроста с консервантом с повидоном в качестве второго полимера по сравнению со сравнительным препаратом Люмиган® с консервантом (два столбика на правом краю диаграмм на Фигуре 2).

Очевидно, новый гелевый носитель поддерживает проникновение биматопроста в ткани глаза значительно более эффективно, чем такой у Люмиган®' "прозрачного, изотоничного, бесцветного, стерильного офтальмологического раствора".

Глазная переносимость, исследованная на модели у кроликов, относительно хемоза, разрыва, помутнения роговицы и покраснения конъюнктивы, является одинаковой для любого из продуктов, указанных в Таблице 1 и 2 и на Фигурах.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологическому гелю, который наносится в виде капель, содержащему 1) биматопрост в количестве от 0,003 до 0,03 % по весу, 2а) полиакрилат в количестве > 0,2 % по весу, 2б) повидон, декстран, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу или поли(виниловый спирт) в количестве от 0,2 до 10,0 % по весу, 3) изотонизирующее средство в количестве для получения осмоляльности от 200 до 400 мОсмол/кг, 4) соль для модификации вязкости в количестве от 0,05 до 0,4 % по весу, 5) основание в количестве для доведения рН от 6 до 8, 6) наполнители, обычно используемые в офтальмологических гелях, и 7) воду, и имеющий вязкость в диапазоне от 200 до 2000 мПа⋅с, измеренную с помощью вискозиметра Brookfield RVDV-II при 25°С. Настоящее изобретение обеспечивает получение стабильного офтальмологического геля биматопроста, который наносится в виде глазных капель, предоставляя возможность пролонгированного времени удерживания в глазе для улучшения их потенциальной эффективности и местной переносимости, и для минимизации вторичных эффектов по сравнению с известным уровнем техники. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр., 2 ил.

1. Офтальмологический гель, который наносится в виде капель, содержащий

1) биматопрост в количестве от 0,003 до 0,03 % по весу,

2а) полиакрилат в количестве > 0,2 % по весу,

2б) повидон, декстран, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу или поли(виниловый спирт) в количестве от 0,2 до 10,0 % по весу,

3) изотонизирующее средство в количестве для получения осмоляльности от 200 до 400 мОсмол/кг,

4) соль для модификации вязкости в количестве от 0,05 до 0,4 % по весу,

5) основание в количестве для доведения рН от 6 до 8,

6) наполнители, обычно используемые в офтальмологических гелях, и

7) воду,

и имеющий вязкость в диапазоне от 200 до 2000 мПа⋅с, измеренную с помощью вискозиметра Brookfield RVDV-II при 25°С.

2. Офтальмологический гель, который наносится в виде капель, по п. 1, отличающийся тем, что количество полиакрилата находится в диапазоне от > 0,2% до 3,0% по весу, предпочтительно в диапазоне от > 0,2% до 0,7% по весу.

3. Офтальмологический гель, который наносится в виде капель, по п. 1 или 2, отличающийся тем, что количество повидона находится в диапазоне от > 0,8% до 10% по весу, предпочтительно > 2,5% до 10% по весу.

4. Гель по п. 1, отличающийся тем, что количество биматопроста составляет меньше чем 0,01% по весу, предпочтительно меньше чем 0,0045% по весу.

5. Гель по п. 1, отличающийся тем, что он содержит сорбит, маннит или глицерин в качестве изотонизирующего средства в количестве от 1,2 до 5,5% по весу.

6. Гель по п. 1, отличающийся тем, что он содержит основание в количестве от 0,1 до 0,8% по весу.

7. Гель по п. 1, отличающийся тем, что основание представляет собой трометамол.

8. Гель по п. 1, отличающийся тем, что он содержит в качестве полиакрилата такие типы, имеющие молекулярный вес в диапазоне от 1 млн до 4 млн.

9. Гель по п. 1, отличающийся тем, что он не содержит консерванта.

10. Гель по п. 1, отличающийся тем, что он содержит хлорид бензалкония в качестве консерванта.

11. Гель по п. 10, отличающийся тем, что количество хлорида бензалкония находится в диапазоне от 0,005 до 0,02% по весу.

12. Гель по п. 1, отличающийся тем, что он размещен в однодозовом контейнере.

13. Гель по п. 1, отличающийся тем, что он размещен в многодозовом пластмассовом контейнере.

14. Гель по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства.

15. Гель по п. 1 для применения для лечения повышенного внутриглазного давления.