ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/20 A61K31/585 A61K31/565 A61K31/567 A61K31/525 A61P15/00 A61P15/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, в частности к пероральным противозачаточным средствам, содержащим тетрагидрофолиевую кислоту, таким как 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат кальция. Композиции, предоставляемые в настоящем изобретении, позволяют обеспечить хорошую стабильность тетрагидрофолиевой кислоты при хранении, и при этом они обеспечивают быстрое и достоверное высвобождение эстрогена и прогестогена, присутствующих в композиции.

Предпосылки создания изобретения

У беременных женщин, корректирование низких уровней фосфатов в сыворотке крови происходит по меньшей мере в течение двух месяцев и может сохраняться всего несколько недель. Следовательно, в соответствии с рекомендациями Министерства здравоохранения, все женщины, которые могут забеременеть, должны потреблять 400 мкг/сутки фолиевой кислоты для уменьшения рисков врожденных пороков развития (MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep.1992; 41(RR-14):1-7). Пополнение запасов фолиевой кислоты сразу после отмены применения пероральных контрацептивов, или сразу после получения положительного теста на беременность, может быть недостаточно для оптимальной защиты развивающегося плода. Дополнительно, в различных исследованиях, проведенных на женщинах, применяющих пероральные контрацептивы, было показано снижение уровней фолата в сыворотке по сравнению с негативными контролями. Предполагаемые механизмы, описанные для этого явления, включают снижение абсорбции полиглутаматов, повышение экскреции фолиевых кислот, повышение продукции белков, связывающих фолаты, и индукцию фолат-зависимых микросомальных ферментов в печени. Таким образом, снижение уровней фолата в сыворотке крови является дополнительным фактором риска для тех потребителей, которые забеременивают в течение трех - шести месяцев после отмены применения.

Следовательно, фолиевая кислота в идеале должна быть додана к пероральным противозачаточным средствам, так как недостаточное поступление фолиевой кислоты в периконцептуальный период помогает защитить от различных врожденных пороков развития, включая дефекты мозговой трубки, такие как расщепление позвоночника (неполное закрытие спинного мозга и позвоночника), анэнцефалия (тяжелое недоразвитие головного мозга) и грыжа головного мозга (где ткань головного мозга выступает на поверхность кожи из аномального отверстия в черепе). Все эти дефекты происходят в течение первых 28 дней беременности - обычно до того, когда женщина узнает о беременности.

Тем не менее, включение фолиевой кислоты в пероральные противозачаточные средства может являться серьезным фактором риска для здоровья человека, поскольку она буде подавлять симптомы дефицита витамина В12, такие как анемия. Например, фолиевая кислота может корректировать анемию, связанную с дефицитом витамина В12, но, к сожалению, фолиевая кислота не будет корректировать изменения нервной системы, которые развиваются вследствие дефицита витамина В12. Следовательно, могут происходить долговременные изменения в нервной системе, если не лечить дефицит витамина В12. Таким образом, изобретатель настоящего изобретения полагает, что включение тетрагидрофолиевой кислоты, такой как производного природной фолиевой кислоты, 5-метил-(6S)-фолиевой кислоты, которое образуется в весьма сложном катаболическом пути пролекарства фолиевой кислоты, в пероральном противозачаточном средстве. Включение тетрагидрофолиевых кислот, таких как as 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевая кислота, в пероральное противозачаточное средство может обеспечивать все положительные действия, связанные с фолиевой кислотой, но без потенциального неблагоприятного действия маскирования анемии вследствие дефицита витамина В12.

Однако тетрагидрофолиевые кислоты являются очень нестабильными и чрезвычайно чувствительны к окислению и влажности. Следовательно, включение тетрагидрофолиевой кислоты в твердые пероральные лекарственные средства, такие как пероральные противозачаточные средства, является очень сложной задачей с точки зрения приготовления лекарственных средств. Полагают, что полученная твердая фармацевтическая композиция не только должна проявлять достаточную стабильность (по отношению к тетрагидрофолиевой кислоте) при хранении, но и само приготовление композиции может быть проблематичным вследствие воздействия окислительных наполнителей, влажности и/или доступа воздуха, и эти факторы могут вызывать разложение тетрагидрофолиевой кислоты и поэтому их следует избегать. Следовательно, и как будет показано в примерах, приведенных в настоящем изобретении, проблема стабилизации тетрагидрофолиевой кислоты не может быть решена отдельно, так как оказывается, что стабилизация тетрагидрофолиевой кислоты во многих случаях неожиданно вызывает недостаточное высвобождение других активных компонентов композиции.

Кроме того, в пероральном противозачаточном средстве тетрагидрофолиевая кислота рассматривается как активный компонент. Следовательно, стандартные методы определения стабилизации, которые обычно используются в продуктах с витаминными добавками, такими как передозировка и более широкий допустимый предел, непригодны для пероральных противозачаточных средств. Обычно передозировку в продуктах с витаминными добавками осуществляют вплоть до 25% и доза Metafolin® в некоторых продуктах с витаминными добавками является выше на 0,6-5,6 мг по сравнению с рекомендованной суточной дозой (0,45 мг). Поскольку проблемы стабильности являются более выраженными при включении в фармацевтические композиции в низких концентрациях, то приготовление стабильных фармацевтических композиций, содержащих тетрагидрофолиевую кислоту в низких дозах, являются чрезвычайно важной задачей.

Несмотря на это, изобретатель настоящего изобретения неожиданно, с помощью осторожного отбора определяющих наполнителей и/или процессов приготовления, добился успеха в получении пероральных противозачаточных средств, которые, с одной стороны, проявляют достаточную стабильность по отношению к тетрагидрофолиевой кислоты, а, с другой стороны, все же отвечают необходимым требованиям по отношению к высвобождению, и, следовательно, биодоступности эстрогена и прогестогена, которые содержатся в композиции.

В заявке WO 03/070255 описаны наборы для контрацепции и гормонозаместительной терапии, которые содержат один или несколько стероидов, таких как эстрогены и прогестогены; один или несколько тетрагидрофолатных компонентов; и витамин В12.

В US 6,190,693 описаны фармацевтические композиции, подходящие в качестве перорального противозачаточного средства или для гормонозаместительной терапии, содержащие фолиевую кислоту.

US 6,011,040 относится к применению тетрагидрофолатов для влияния на уровень гомоцистеина, в особенности для содействия повторному метилированию гомоцистеина.

В US 6,441,168 описаны стабильные кристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.

Сущность изобретения

В первом аспекте, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей прогестоген, эстроген, тетрагидрофолиевую кислоту или ее соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального применения, содержащей композицию в соответствии с изобретением.

Другие аспекты настоящего изобретения станут понятными из нижеприведенного описания и приложенных пунктов формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показано стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция в таблетке, приготовленной, как описано в примере 1. На оси Y указано % 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция, оставшегося после хранения, а также сумму продуктов распада. На оси X указано время хранения в месяцах. ● 25°С/60% ОВ (закрытый контейнер); ◆ 40°С/75% ОВ (закрытый контейнер); ■ 25°С/60% ОВ (закрытый контейнер); ▲ 40°С/75% ОВ (закрытый контейнер).

На фигуре 2 показано растворение дроспиренона, этинилэстрадиола и 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция из таблеток, приготовленных в примере 1. На оси Y указано растворенное количество, а на оси X указано время исследования растворимости в минутах. ▲ дроспиренон; ■ этинилэстрадиол; ◆ 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат кальция.

На фигуре 3 показано растворение дроспиренона из таблеток, приготовленных в примерах. На оси Y указано растворенное количество, а на оси X указано время исследования растворимости в минутах. ◆ пример 1; ■ пример 4; ▲ пример 5; X пример 6; △ Yasmin®; □ Yaz®.

Подробное описание изобретение

Термин "эстроген" охватывает все соединения (природные или синтетические, стероидные или нестероидные соединения), которые проявляют эстрогенную активность. Такие соединения охватывают, в частности, конъюгированные эстрогены, специфические агонисты рецептора эстрогена и нестероидные соединения, которые проявляют эстрогенную активность. Этот термин дополнительно охватывает все изомерные и физические формы эстрогенов, включая гидраты, сольваты, соли и комплексы, такие как комплексы с циклодекстринами. Более предпочтительно, эстроген может быть выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрадиола сульфаматы, эстрадиола валерат, эстрадиола бензоат, эстрон, местранол, эстриол, эстриола сукцинат и конъюгированные эстрогены, включая конъюгированные конские эстрогены, такие как эстрона сульфат, 17β-эстрадиол сульфат, 17α-эстрадиол сульфат, эквилин сульфат, 17β-дигидроэквилин сульфат, 17α-дигидроэквилин сульфат, эквиленин сульфат, 17β-дигидроэквиленин сульфат и 17α-дигидроэквиленин сульфат. Эстрогены, которые представляют особый интерес, выбраны из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрадиола сульфаматы, эстрадиола валерат, эстрадиола бензоат, эстрон, местранол и эстрона сульфат. Более предпочтительно, эстроген выбирают из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол и местранол. Наиболее предпочтительным эстрогеном является этинилэстрадиол.

В контексте настоящего изобретения, термин "прогестоген" (также в некоторых местах обозначается как "гестаген") охватывает синтетические гормональные соединения, которая проявляют анти-эстрогенные (противодействуют эффектам эстрогенов в организме) и анти-гонадотропными (ингибируют продукцию половых стероидов и гонад) свойствами. Специфическими примерами прогестогенов являются, но не ограничиваясь только ими, прогестогены, выбранные из группы, включающей лево-норгестрел, норгестрел, норэтиндрон (норэтистерон), диеногест, норэтиндрон (норэтистерон) ацетат, этинодиол диацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат, норэтинодрел, аллилэстренол, линестренол, хингестанол ацетат, медрогестон, норгестриенон, диметистерон, этистерон, хлормадинон ацетат, мегестрол, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, тиболон, ципротерон ацетат и дроспиренон. Особенно предпочтительным прогестогеном является дроспиренон.

Термин "терапевтически эквивалентное количество этинилэстрадиола", обозначает, что другие эстрогены вводят в количествах, которые вызывают такое же терапевтическое действие, что и указанное количество этинилэстрадиола. Аналогично, термин "терапевтически эквивалентное количество дроспиренона" обозначает, что другие прогестогены вводят в количествах, которые вызывают такое же терапевтическое действие, что и указанное количество дроспиренона. Средний специалист в данной области техники легко может определить терапевтически эквивалентные количества или дозы таких других и/или прогестогенов, если известна эффективная доза этинилэстрадиола и/или дроспиренона. Например, в статье Timmer и Geurts приведены указания для определения эквивалентных доз (см. "Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomised, single-dose, 3-way cross-over" в European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1):47-53,1999). Кроме того, можно сослаться на ЕР 1 253 607, в котором приведено подробное описание терапевтически эквивалентных количеств этинилэстрадиола и эстрадиола с одной стороны, и различных прогестогенов с другой стороны. Дополнительные детали относительно определения дозовых эквивалентов для различных эстрогенов и прогестогенов, можно привести ссылку на "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" [Problems of Dose-Finding: Sex Hormones]; F. Neumann и др. в "Arzneimittelforschung" (Pharmaceutical Agent Research) 27, 2a, 296-318 (1977), а также "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption" [Current Developments in Hormonal Contraception]; H. Kuhl в Gynäkologe" [Gynecologist] 25: 231-240 (1992).

Как используется в настоящем изобретении, термин "микронизированный" обозначает распределение частиц по размерам таким образом, что по меньшей мере 90% частиц имеет диаметр частицы меньше, чем 30 мкм (рассчитанный согласно кривой объемного распределения для допущенных сферических частиц), то есть значение d₉₀ в большинства составляет 30 мкм. Следовательно, важно отметить, что всякий раз, когда в настоящем изобретении используются термины "распределение частиц по размерам", "диаметр частицы", "d₉₀", и т.д., то следует понимать, что конкретные значения или диапазоны, используемые в связи с вышеизложенным, всегда определяются согласно кривой объемного распределения для допущенных сферических частиц.

Из описания настоящего изобретения станет понятным, включая примеры, приведенные в настоящем изобретении, что чрезвычайно важным является высвобождение эстрогена, а также прогестогена быстрым и достоверным образом в нейтральных или кислотных условиях. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, термин "быстрое высвобождение" или "незамедлительное высвобождение", когда они используются применительно к термину эстроген, означает, что по меньшей мере 70% эстрогена, например, этинилэстрадиола, растворяется из композиции в течение 30 минут, как это определено в соответствии с описанным в Фармакопее США XXIX лопастным методом II, используя воду, или 0,1 н. HCl, при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об/мин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% эстрогена, например, этинилэстрадиола, растворяется из композиции в течение 30 минут, при проведении исследования, как описано выше.

Аналогично, всякий раз, когда термин "быстрое высвобождение" или "незамедлительное высвобождение" используется применительно к термину прогестоген, то это обозначает, что по меньшей мере 70% прогестогена, например, дроспиренона, растворяется из композиции в течение 30 минут, как это определено в соответствии с описанным в Фармакопее США XXIX лопастным методом II, используя воду, или 0,1 н. HCl, при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об/мин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% прогестогена, например, дроспиренона, растворяется из композиции в течение 30 минут, при проведении исследования, как описано выше.

Аналогичным образом, всякий раз, когда термин "быстрое высвобождение" или "незамедлительное высвобождение" используется применительно к термину тетрагидрофолиевая кислота, то это обозначает, что по меньшей мере 70% тетрагидрофолиевой кислоты, например, 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция, растворяется из композиции в течение 30 минут, как это определено в соответствии с описанным в Фармакопее США XXIX лопастным методом II, используя 0,03% водный раствор аскорбиновой кислоты (доведенный до рН 3,5 с помощью 0,05 М фосфатного буфера) при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об/мин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% или по меньшей мере 90% тетрагидрофолиевой кислоты, например, 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат кальция, растворяется из композиции в течение 30 минут, при проведении исследования, как описано выше.

Термин "гранулированная композиция" относится к композиции порошка, где размер частиц порошка или повышается путем обработки с жидкостью или путем прессования. Жидкостью может быть подходящие водные или органические растворителю любого типа, или их смеси, необязательно дополнительно содержащие связующее. Таким образом, термин "гранулированная композиция" охватывает гранулы, пеллеты и спрессованный порошок или любые частицы, образованные путем грануляции, пеллетирования или прессования порошка таким образом, чтобы образовывались частицы со среднем размером (d₅₀) по меньшей мере приблизительно 100 мкм.

Под терминами "грануляция" и "гранулирование" понимают механический процесс, при котором порошок, содержащий активный (е) компонент (ы) и наполнители частично агломерируют в частицы и/или гранулы, имеющие больший размер частиц, чем необработанный порошок. В одном варианте осуществления, порошкообразную смесь вводят в контакт с грануляционной жидкостью, которая может содержать связующее, набухшее, частично растворенное или полностью растворенное в грануляционной жидкости. Грануляционной жидкостью может быть любой подходящий растворитель, но обычно применимы водные растворы или только вода. В одном варианте осуществления, порошкообразную смесь вводят в контакт с грануляционной жидкостью, используя подходящее оборудование для влажной грануляции, такое как оборудование для грануляции в пседоожиженном слое. Кроме того, вместо грануляции в пседоожиженном слое можно использовать грануляцию с большим усилием сдвига.

Термин "комплекс эстроген-циклодекстрин" или "эстроген в комплексе с циклодекстрином" обозначает комплекс между эстрогеном и циклодекстрином, в котором молекула эстрогена по меньшей мере частично вставлена в полость молекулы циклодекстрина. Молярное отношение между эстрогеном и циклодекстрином может быть доведено до любого желательного значения. В представляющих интерес вариантах осуществления изобретения, молярное отношение между эстрогеном и циклодекстрином представляет собой приблизительно от 2:1 до 1:10, предпочтительно приблизительно от 1:1 до 1:5, наиболее предпочтительно приблизительно от 1:1 до 1:3, такое как 1:1 или 1:2. Кроме того, молекула эстрогена может по меньшей мере частично вставлена в полость двух или более молекул циклодекстрина, например, одна молекула эстрогена может быть вставлена в две молекулы циклодекстрина с получением соотношения 2:1 между циклодекстрином и эстрогеном. Подобным образом, комплекс может содержать больше одной молекулы эстрогена, которая по меньшей мере частично вставлена в одну молекулу циклодекстрина, например, две молекулы эстрогена могут быть по меньшей мере частично вставлены в одну молекулу циклодекстрина с получением соотношения 1:2 между циклодекстрином и эстрогеном. Комплексы между эстрогенами и циклодекстринами могут быть получены с помощью методов, известных в данной области, например, как описано в US 5,798,338 и ЕР 1 353 700.

Термин "комплекс этинилэстрадиол-β-циклодекстрин" обозначает комплекс, в любом молярном отношении, между этинилэстрадиолом и β-циклодекстрином. Однако, комплекс этинилэстрадиол-β-циклодекстрин, описанный в данной заявке, обычно представляет собой комплекс между одной молекулой этинилэстрадиола и двумя молекулами β-циклодекстрина, то есть комплекс 1:2 этинилэстрадиол-β-циклодекстрин.

Термин "комплекс прогестоген-циклодекстрин" или "прогестоген в комплексе с циклодекстрином" обозначает комплекс между прогестогеном и циклодекстрином, в котором молекула прогестогена по меньшей мере частично вставлена в полость молекулы циклодекстрина. Молярное отношение между прогестогеном и циклодекстрином может быть доведено до любого желательного значения. В представляющих интерес вариантах осуществления изобретения, молярное отношение между прогестогеном и циклодекстрином представляет собой приблизительно от 2:1 до 1:10, предпочтительно приблизительно от 1:1 до 1:5, наиболее предпочтительно приблизительно от 1:1 до 1:3. Кроме того, молекула прогестогена может быть по меньшей мере частично вставлена в полость двух или более молекул циклодекстрина, например, одна молекула прогестогена может быть вставлена в две молекулы циклодекстрина с получением соотношения 2:1 между циклодекстрином и прогестогеном. Подобным образом, комплекс может содержать больше одной молекулы прогестогена, по меньшей мере частично вставленной в одну молекулу циклодекстрина, например, две молекулы прогестогена могут быть по меньшей мере частично вставлены в одну молекулу циклодекстрина с получением соотношения 1:2 между циклодекстрином и прогестогеном. Комплексы между прогестогенами и циклодекстринами могут быть получены с помощью методов, известных в данной области, например, как описано в US 6,610,670 и ссылках, приведенных в этом патенте.

Термин "комплекс дроспиренон-β-циклодекстрин" обозначает комплекс, в любом молярном отношении, между дроспиреноном и β-циклодекстрином, как описано в US 6,610,670. Однако, комплекс дроспиренон-β-циклодекстрин обычно представляет собой комплекс между одной молекулой дроспиренона и тремя молекулами β-циклодекстрина, то есть комплекс 1:3 дроспиренон-β-циклодекстрин.

Термин "циклодекстрин" обозначает циклодекстрин или его производное, а также смеси различных циклодекстринов, смеси различных производных циклодекстринов и смеси различных циклодекстринов и их производных. Циклодекстрин может быть выбран из группы, включающей α- циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные. Циклодекстрин может быть модифицирован таким образом, что несколько или все из первичных или вторичных гидроксильных групп макроцикла алкилированы или ацилированы. Методы модификации этих гидроксильных групп хорошо известны специалисту в данной области техники и многие такие модифицированные циклодекстрины коммерчески доступны. Таким образом, некоторые или все из гидроксильных групп циклодекстрина могут быть замещены О-R группой или O-C(O)-R группой, где R представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алкильную, необязательно замещенную С_2-6 алкенильную, необязательно замещенную С_2-6 алкинильную, необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу. Таким образом, R может представлять собой метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, или гексильную группу, то есть O-C(O)-R может представлять собой ацетат. Кроме того, гидроксильные группы могут быть пер-бензилированы, пер-бензоилированы, бензилированы или бензоилированы только на одной стороне макроцикла, то есть только 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гидроксильные группы являются бензилированными или бензоилированными. Естественно, гидроксильные группы также могут быть пер-алкилированы или пер-ацилированы, такие как пер-метилированы или пер-ацетилированы, алкилированы или ацилированы, такие как метилированы или ацетилированы, только на одной стороне макроцикла, то есть только 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гидроксильные группы являются алкилированными или ацетилированными, такие как метилированные или ацетилированные.

Подразумевается, что твердая композиция по изобретению содержит по меньшей мере один, такой как один эстроген, как описано выше. Эстроген может быть выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрадиола сульфаматы, эстрадиола валерат, эстрадиола бензоат, эстрон, местранол и эстрона сульфат, включая их микронизированные формы. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения, эстроген представляет собой этинилэстрадиол, в особенности микронизированный этинилэстрадиол. В одном варианте осуществления изобретения, эстроген, в особенности этинилэстрадиол образует комплекс с циклодекстрином, например, как описано в ЕР 1 353 700. Циклодекстрин обычно вибирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные. В варианте осуществления изобретения, который представляет особый интерес, циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин или их производные. Эстроген-циклодекстрин комплекс благоприятно может находиться в микронизированной формы.

Дополнительно, твердая композиция по изобретению содержит по меньшей мере один, такой как один прогестоген, как описано выше. Прогестоген может быть выбран из группы, включающей лево-норгестрел, норгестрел, норэтиндрон (норэтистерон), норэтиндрон (норэтистерон) ацетат, диеногест, этинодиол диацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат, норэтинодрел, аллилэстренол, линестренол, хингестанол ацетат, медрогестон, норгестриенон, диметистерон, этистерон, хлормадинон ацетат, мегестрол, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, тиболон, ципротерон ацетат и дроспиренон. В предпочтительном варианте осуществления изобретения прогестоген выбирают из группы, включающей лево-норгестрел, норгестрел, норэтиндрон (норэтистерон), норэтиндрон (норэтистерон) ацетат, диеногест, этинодиол диацетат, дезогестрел, норгестимат, гестоден, ципротерон ацетат и дроспиренон. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения, прогестоген представляет собой дроспиренон, в особенности микронизированный дроспиренон.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит лево-норгестрел и этинилэстрадиол, норгестрел и этинилэстрадиол, норэтиндрон (норэтистерон) и этинилэстрадиол, норэтиндрон (норэтистерон) ацетат и этинилэстрадиол, диеногест и этинилэстрадиол, этинодиол диацетат и этинилэстрадиол, дезогестрел и этинилэстрадиол, норгестимат и этинилэстрадиол, гестоден и этинилэстрадиол, ципротерон ацетат и этинилэстрадиол, и дроспиренон и этинилэстрадиол. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция содержит дроспиренон и этинилэстрадиол, более предпочтительно микронизированный дроспиренон и микронизированный этинилэстрадиол, например, микронизированный дроспиренон и комплекс микронизированный этинилэстрадиол-циклодекстрин, такой как микронизированный дроспиренон и комплекс микронизированный этинилэстрадиол-β-циклодекстрин.

Дополнительно к эстрогену и прогестогену, композиция по изобретению дополнительно содержит тетрагидрофолиевую кислоту или ее соль. Конкретными примерами тетрагидрофолиевой кислоты являются 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевая кислота, (6S)-тетрагидрофолиевая кислота, 5-формил-(6S)-тетрагидрофолиевая кислота, 10-формил-(6R)-тетрагидрофолиевая кислота, 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевая кислота, 5,10-метенил-(6R)-тетрагидрофолиевая кислота, 5-форимино-(6S)-тетрагидрофолиевая кислота, включая фармацевтически приемлемые соли этих тетрагидрофолиевых кислот и глутамильные производные этих тетрагидрофолиевых кислот. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, тетрагидрофолиевая кислота представляет собой 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты представляет собой соль щелочноземельного металла, в особенности кальциевую соль. Соль, такая как кальциевая соль, 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты предпочтительно должна находиться в кристаллической форме, такая как кристаллическая форма I типа, описанная в US 6,441,168. Кристаллическая форма I типа 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция коммерчески доступна от Merck KGaA под торговой маркой Metafolin®. Является предпочтительным, если композиция по изобретению не содержит других витаминов, в частности, если композиция по изобретению не содержит витамина В, такого как витамин В6 и/или витамин В12. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция содержит тетрагидрофолиевую кислоту в виде единственного витаминового компонента.

Твердая фармацевтическая композиция по изобретению содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Этими наполнителями могут являться, например:

- инертные наполнители или разбавители,

такие как сахароза, сорбит, сахара, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы, хлорид натрия, фосфат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, например, моногидрат лактозы, или их комбинацию. Инертный разбавитель или наполнитель обычно присутствует в количестве 10-99% по весу композиции. Предпочтительно, инертный разбавитель или наполнитель присутствует в количестве 50-99% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 75-99% по весу композиции, еще более предпочтительно в количестве 80-97% по весу композиции, наиболее предпочтительно в количестве 85-97% по весу композиции. Как очевидно из примеров, приведенных в настоящем изобретении, чрезвычайно предпочтительными наполнителями является лактоза, в особенности моногидрат лактозы, и микрокристаллическая целлюлоза.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу или комбинацию моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в количествах, указанных выше. Таким образом, в одном представляющем интерес варианте осуществления изобретения, композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу. Микрокристаллическая целлюлоза обычно присутствует в количестве 10-99% по весу композиции, предпочтительно в количестве 50-99% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 75-99% по весу композиции, еще более предпочтительно в количестве 80-97% по весу композиции, наиболее предпочтительно в количестве 85-97% по весу композиции. Микрокристаллическая целлюлоза может быть только или единственным наполнителем, который присутствует в композиции, то есть композиция по изобретению может не содержать других наполнителей, отличных от микрокристаллической целлюлозы. В другом представляющем интерес варианте осуществления изобретения, композиция содержит моногидрат лактозы. Моногидрат лактозы обычно присутствует в количестве 10-99% по весу композиции, предпочтительно в количестве 50-99% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 75-99% по весу композиции, еще более предпочтительно в количестве 80-97% по весу композиции, наиболее предпочтительно в количестве 85-97% по весу композиции. Моногидрат лактозы может быть только или единственным наполнителем, который присутствует в композиции, то есть композиция по изобретению может не содержать других наполнителей, отличных от моногидрата лактозы. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы. Микрокристаллическая целлюлоза обычно присутствует в количестве 20-80% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 20-80% по весу композиции. В одном варианте осуществления этого аспекта изобретения микрокристаллическая целлюлоза составляет основную часть системы наполнителей микрокристаллическая целлюлоза-моногидрат лактозы, то есть композиция содержит моногидрат лактозы в количестве 20-60% по весу композиции и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 40-80% по весу композиции, например, моногидрат лактозы в количестве 20-45% по весу композиции и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 40-70% по весу композиции, например, моногидрат лактозы в количестве 25-36% по весу композиции и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 52-63% по весу композиции. Микрокристаллическая целлюлоза и моногидрат лактозы могут быть единственными наполнителями, которые содержатся в композиции, то есть композиция по изобретению может не содержать других наполнителей, отличных от микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. В другом и особенно предпочтительно варианте этого аспекта изобретения моногидрат лактозы составляет основную часть системы наполнителей микрокристаллическая целлюлоза-моногидрат лактозы, то есть композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20-60% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 40-80% по весу композиции. Более предпочтительно, композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20-45% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 40-70% по весу композиции. Наиболее предпочтительно, композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 25-36% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 52-63% по весу композиции. Микрокристаллическая целлюлоза и моногидрат лактозы могут быть единственными наполнителями, которые содержатся в композиции, то есть композиция по изобретению может не содержать других наполнителей, отличных от микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы.

Микрокристаллическая целлюлоза является коммерчески доступной с различными размерами частиц и степенями влажности. Примерами коммерчески доступных препаратов микрокристаллической целлюлозы являются Avicel® РН-серий от FMC Biopolymer, Emcocel® М-серий от Penwest Pharmaceuticals Со. и Vivapur®-серий от Rettenmaier & Söhne GmbH. Особенно предпочтительным коммерческим продуктом для использования для целей, описанных в настоящей заявке, является Avicel® РН-101. Подобным образом, коммерчески доступны различные типы моногидрата лактозы, которые имеют различные физические свойства, такие распределение частиц по размерам и характеристики текучести. Тип моногидрата лактозы может существенно зависеть от конкретной дозированной формы, которую нужно приготовить. Например, типы моногидрата лактозы прямого прессования, такие как Tablettose® (агломерированный) или типы для порошковых смесей, такие как Pharmatose® DCL 11 (высушенный распылением), имеют улучшенные свойства текучести и являются более сжимаемыми, чем порошкообразный или кристаллический моногидрат лактозы. Такие препараты моногидрата лактозы не являются особенно предпочтительными для целей, раскрытых в настоящем изобретении. До некоторой степени, предпочтительными являются более тонкоизмельченный моногидрат лактозы, такой как порошкообразный или кристаллический моногидрат лактозы, в особенности кристаллический моногидрат лактозы, в котором 90% частиц имеют диаметр меньше, чем 0,1 мм.

- Связующие,

такие как сахароза, глюкоза, сорбит, гуммиарабик, альгиновая кислота, альгинат натрия, желатин, крахмал, желатинированный крахмал, алюмосиликат магния, карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC натрия), метил целлюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилацетат или полиэтилен гликоль. Связующее обычно присутствует в количестве 0,1-10% по весу композиции. Предпочтительно, связующее присутствует в количестве 0,2-5% по весу композиции, например, 0,5-5% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 1-3% по весу композиции. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, связующее представляет собой НРС. Следует принять во внимание, что тогда как поливинилпирролидон (ПВП) во многих случаях является "лучшим связующим", в особенности в связи с процессами влажного гранулирования, но включение ПВП в композицию по изобретению не является желательным в связи с возможным окислением этого наполнителя. Действительно, изобретателем настоящего изобретения было обнаружено, что ПВП ускоряет распад 5-метил-(6Б)-тетрагидрофолиевой кислоты (данные не показаны).

Таким образом, вследствие распада чувствительной к окислению тетрагидрофолиевой кислоты, количество ПВП в композиции по изобретению следует поддерживать на чрезвычайно минимальном уровне и предпочтительно его следует исключать. Таким образом, композиция по изобретению обычно содержит меньше, чем 2% ПВП по весу композиции, предпочтительно меньше, чем 1% ПВП по весу композиции, более предпочтительно меньше, чем 0,5% ПВП по весу композиции. Наиболее предпочтительно, композиция по изобретению по существу не содержит ПВП.

- Замасливатели, включая вещества, способствующие скольжению, и антиадгезивы,

такие как стеарат магния, стеарат цинка, стеариновая кислота, диоксиды кремния, гидрогенизированные растительные масла или тальк. Замасливатель обычно присутствует в количестве 0,1-10% по весу композиции. Предпочтительно, замасливатель присутствует в количестве 0,2-5% по весу композиции, например, 0,5-5% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 1-3% по весу композиции. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, замасливатель представляет собой стеарат магния.

- Агенты, вызывающие дезинтеграцию,

такие как, натриевая соль гликолята крахмала, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, поперечно сшитый повидон или агенты, вызывающие дезинтеграцию, на основе карбоксиметилцеллюлозы. Агенты, вызывающие дезинтеграцию, на основе карбоксиметилцеллюлозы, могут присутствовать в виде свободной кислоты, но предпочтительно находятся в форме соли, например, в форме соли щелочного металла, такой как калиевая соль или натриевая соль, в особенности натриевая соль, или в форме соли иона двухвалентного металла, магниевая соль, кальциевая соль или цинковая соль, в особенности кальциевая соль. Агент, вызывающий дезинтеграцию, на основе карбоксиметилцеллюлозы может быть поперечно сшитым или не-поперечно сшитым. Конкретными примерами предпочтительных не-поперечно сшитых агентов, вызывающих дезинтеграцию, на основе карбоксиметилцеллюлозы, являются карбоксиметилцеллюлоза кальция (кармеллоза кальция) и карбоксиметилцеллюлоза натрия (кармеллоза натрия), в особенности карбоксиметилцеллюлоза кальция. В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения агент, вызывающий дезинтеграцию, на основе карбоксиметилцеллюлозы, является поперечно сшитым. Конкретным примером предпочтительного поперечно сшитого агента, вызывающего дезинтеграцию, на основе карбоксиметилцеллюлоза, является поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (кроскармеллоза натрия). Кроскармеллоза натрия коммерчески доступна под торговыми марками Ac-Di-Sol®, Explocel® и Solutab®. Агент, вызывающий дезинтеграцию, обычно присутствует в количестве 0,1-10% по весу композиции. Предпочтительно, агент, вызывающий дезинтеграцию, присутствует в количестве 0,2-5% по весу композиции, например, 0,5-5% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 1-4% по весу композиции.

- Поверхностно-активные вещества и смачивающие средства, такие как встречающиеся в природе фосфатиды, например, лецитин или соевый лецитин; продукты конденсации этиленоксида, например, с жирной кислотой, длинноцепочечным жирным спиртом, или частичным производным сложного эфира жирных кислот и гексита или ангидрида гексита, например полиоксиэтилен стеарат, полиоксиэтилен сорбит моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, и др.; или соли длинноцепочечных алифатических фосфатов, такие как лаурилсульфат натрия.

Примерами других фармацевтически приемлемых наполнителей, которые могут быть включены в твердую фармацевтическую композицию по изобретению, являются красители, ароматизаторы, пластификаторы, гигроскопические вещества, буферы и др.

В некоторых случаях, когда лекарственный препарат находится в виде твердой лекарственной формы для перорального применения, в особенности твердой стандартной лекарственная формы (например, таблетки, саше или капсулы, в особенности таблетки), то лекарственную форму адаптируют для перорального введения и она может иметь покрытие, такое как пленочное покрытие, сахарное покрытие, или другие. Таким образом, подходящее покрытие для лекарственной формы в соответствии с изобретением может представлять собой, например, сахарное покрытие или пленочное покрытие на основе одного или нескольких компонентов: гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтил метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полимеры акрилата (например, Eudragit®), полиэтиленгликоли или поливинилпирролидон.

В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения, лекарственная форма находится в форме таблетки, предпочтительно таблетки, покрытой оболочкой, более предпочтительно таблетки с пленочным покрытием.

Таблетка без оболочки обычно имеет вес в диапазоне 50-150 мг, например, в диапазоне 60-125 мг, например, в диапазоне 60-100 мг, предпочтительно в диапазоне 70-90 мг, например, приблизительно 80 мг.

Лекарственная форма обычно содержит количество прогестогена, соответствующее терапевтически эффективному количеству дроспиренона 0,25-4 мг, такое, как количество, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона 1-4 мг, например, в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона 2-4 мг, предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона 2,5-3,5 мг, наиболее предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона приблизительно 3 мг. Как обсуждалось выше, прогестоген может образовывать комплекс с циклодекстрином.

Кроме того, твердая лекарственная форма для перорального применения обычно содержит количество эстрогена, соответствующее терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола 0,005-0,05 мг, такое, как количество, которое соответствует терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола 0,01-0,05 мг, предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола 0,015-0,035 мг, наиболее предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола приблизительно 0,02 мг или приблизительно 0,03 мг. Как обсуждалось выше, эстроген может образовывать комплекс с циклодекстрином.

Таким образом, в варианте осуществления изобретения, который представляет особый интерес, лекарственная форма содержит 0,25-4 мг дроспиренона и 0,005-0,05 мг этинилэстрадиола, например, 1-4 мг дроспиренона и 0,005-0,05 мг этинилэстрадиола, например, 2-4 мг дроспиренона и 0,01-0,05 мг этинилэстрадиола, предпочтительно 2,5-3,5 мг дроспиренона и 0,015-0,035 мг этинилэстрадиола, более предпочтительно приблизительно 3 мг дроспиренона и приблизительно 0,03 мг этинилэстрадиола, или приблизительно 3 мг дроспиренона и приблизительно 0,02 мг этинилэстрадиола.

Несмотря на то, что предпочтительным прогестогеном является дроспиренон, объемом настоящего изобретения также охватывается включение других прогестогенов. Более предпочтительно, лекарственная форма может содержать дезогестрел в количестве 0,05-0,5 мг, предпочтительно 0,075-0,25 мг, например, 0,1 мг, 0,125 мг или 0,15 мг; этинодиол диацетат в количестве 0,25-2 мг, предпочтительно 0,75-1,5 мг, например, 1 мг; лево-норгестрел в количестве 0,025-0,3 мг, предпочтительно 0,075-0,25 мг, например, 0,1 мг или 0,15 мг; норэтиндрон (норэтистерон) в количестве 0,2-1,5 мг, предпочтительно 0,3-1,25 мг, например, 0,4 мг, 0,5 мг или 1 мг; норэтиндрон (норэтистерон) ацетат в количестве 0,5-2 мг, предпочтительно 1-1,5 мг, например, 1 мг или 1,5 мг; норгестрел в количестве 0,1-1 мг, предпочтительно 0,25-0,75 мг, например, 0,3 мг или 0,5 мг; норгестимат в количестве 0,1-0,5 мг, предпочтительно 0,15-0,3 мг, например, 0,18 мг, 0,215 мг или 0,25 мг; ципротерон ацетат в количестве 1-2 мг, предпочтительно 2 мг; диеногест в количестве 2-3 мг, предпочтительно 2 мг; гестоден в количестве 0,05-0,1 мг, предпочтительно 0,06-0,075 мг, например, 0,075 мг; и тиболон в количестве 2-3 мг, например, 2,5 мг. Подобным образом, несмотря на то, что предпочтительным эстрогеном является этинилэстрадиол, объемом настоящего изобретения также охватывается включение других эстрогенов. Более предпочтительно, лекарственная форма может содержать эстрадиол в количестве 1-4 мг или местранол 0,01-0,1 мг, предпочтительно 0,025-0,075 мг, например, 0,05 мг. Конкретные примеры комбинаций прогестоген-эстроген, включая предпочтительные дозы, представлены в таблице ниже:

Прогестоген Эстроген Название продукта Дроспиренон Этинилэстрадиол 0,25-4 мг 0,005-0,05 мг 1-4 мг 0,005-0,05 мг 2-4 мг 0,01-0,05 мг 2,5-3,5 мг 0,015-0,035 мг 3 мг 0,03 мг Yasmin®, монофазный 3 мг 0,02 мг Yaz®, монофазный, 24-ти дневная схема лечения ципротерон ацетат Этинилэстрадиол 1-2 мг 0,01-0,05 мг 2 мг 0,035 мг Diane-35®, монофазный Диеногест Этинилэстрадиол 2-3 мг 0,01-0,05 мг 2 мг 0,03 мг Valette®, монофазный Гестоден Этинилэстрадиол 0,05-0,1 мг 0,01-0,05 мг 0,06-0,075 мг 0,015-0,035 мг 0,075 мг 0,03 мг Femovan®, монофазный: Дезогестрел Этинилэстрадиол 0,05-0,5 мг 0,01-0,05 мг 0,075-0,25 мг 0,015-0,035 мг 0,15 мг 0,03 мг Desogen®, монофазный 0,15 мг (21 день) 0,02 мг (21 день) Mircette®, двухфазный 0,01 мг (5 дней) 0,1 мг 0,025 мг Cyclessa®, трехфазный 0,125 мг 0,025 мг 0,15 мг 0,025 мг Этинодиол диацетат Этинилэстрадиол 0,25-2 мг 0,01-0,05 мг 0,75-1,5 мг 0,015-0,035 мг 1 мг 0,035 мг Demulen 1/35®, монофазный 1 мг 0,05 мг Demulen 1/50®, мо нофазный Лево-норгестрел Этинилэстрадиол 0,025-0,3 мг 0,01-0,05 мг 0,075-0,25 мг 0,015-0,035 мг 0,1 мг 0,02 мг Levlite®, Miranova®, монофазный 0,125 мг 0,03 мг Monostep®, монофазный 0,15 мг 0,03 мг Levlen®, Microgynon®, монофазный 0,05 мг 0,03 мг Triphasil®, Novastep®, Triquilar®, 0,075 мг 0,04 мг трехфазный 0,125 мг 0,03 мг Норэтиндрон Этинилэстргадиол 0,2-1,5 мг 0,01-0,05 мг 0,3-1,25 мг 0,015-0,035 мг 0,4 мг 0,035 мг Ovcon-35®, монофазный 0,5 мг 0,035 мг Modicon®, монофазный 1 мг 0,035 мг Ortho-Novum 1-35®, монофазный 1 мг 0,05 мг Ovcon 50®, монофазный 0,5 мг 0,035 мг Ortho Novum 10-11®, двухфазный 1 мг 0,035 мг 0,5 мг 0,035 мг Ortho Novum 7-7-7®, трехфазный 0,75 мг 0,035 мг 1 мг 0,035 мг 0,5 мг 0,035 мг Tri-Norinyl®, трехфазный 1 мг 0,035 мг 0,5 мг 0,035 мг Норэтиндрон Местранол 0,2-1,5 мг 0,01-0,1 мг 0,3-1,25 мг 0,025-0,075 мг 1 мг 0,050 мг Ortho-Novum 1-50®, монофазный Норэтиндрон ацетат Этинилэстрадиол 0,5-2 мг 0,01-0,05 мг 1-1,5 мг 0,015-0,035 мг 1 мг 0,02 мг Loestrin 1-20®, монофазный 1 мг 0,02 мг Loestrin 24 FE®, 24-ти дневная схема лечения 1,5 мг 0,03 мг Loestrin 1,5-30®, монофазный 1 мг 0,02 мг Estrostep®, трехразный 1 мг 0,03 мг 1 мг 0,035 мг Норгестрел Этинилэстрадиол 0,1-1 мг 0,01-0,05 мг 0,25-0,75 мг 0,015-0,035 мг 0,3 мг 0,03 мг Lo-Ovral®, монофазный 0,5 мг 0,05 мг Ovral®, монофазный Норгестимат Этинилэстрадиол 0,1-0,5 мг 0,01-0,05 мг 0,15-0,3 мг 0,015-0,035 мг 0,25 мг 0,025 мг Ortho Tri-Cyclen Lo® 0,25 мг 0,035 мг Ortho-Cyclen®, мюнофазный 0,18 мг 0,035 мг Ortho- Tri-Cyclen®, трехфазный 0,215 мг 0,035 мг 0,25 мг 0,035 мг 0,18 мг 0,025 мг Ortho- Tri-Cyclen Lo®, трехфазный 0,215 мг 0,025 мг 0,25 мг 0,025 мг

Твердая лекарственная форма для перорального применения обычно содержит тетрагидрофолиевую кислоту в количестве 0,1-5 мг, например, в количестве 0,1-2,5 мг, например, в количестве 0,2-0,8 мг, предпочтительно в количестве 0,3-0,7 мг, более предпочтительно в количестве 0,4-0,6 мг, наиболее предпочтительно в количестве 0,42-0,49 мг. Как пояснялось выше, тетрагидрофолиевая кислота представляет собой предпочтительно 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, такую как соль щелочноземельного металла, в особенности кальциевую соль. Соль, такая как кальциевая соль, 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты предпочтительно должна находиться в кристаллической форме, такая как кристаллическая форма I типа, описанная в US 6,441,168.

В лекарственную форму по изобретению могут быть включены различные наполнители в количестве, указанном ранее. Тем не менее, в представляющем интерес варианте по изобретению лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы или комбинацию микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы. Следовательно, в одном представляющем интерес варианте осуществления изобретения лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 5-80 мг, например, 10-80 мг. Предпочтительно, лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 40-80 мг. Более предпочтительно, лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 60-80 мг. Еще более предпочтительно, лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 65-80 мг. Наиболее предпочтительно, лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 65-77 мг.

Микрокристаллическая целлюлоза может быть только или единственным наполнителем, который присутствует в лекарственной форме, то есть лекарственная форма по изобретению может не содержать других наполнителей, отличных от микрокристаллической целлюлозы. В другом представляющем интерес варианте осуществления изобретения лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 5-80 мг, например, 10-80 мг. Предпочтительно, лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 40-80 мг. Более предпочтительно, лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 60-80 мг. Еще более предпочтительно, лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 65-80 мг. Наиболее предпочтительно, лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 65-77 мг. Моногидрат лактозы может быть только или единственным наполнителем, который присутствует в лекарственной форме, то есть лекарственная форма по изобретению может не содержать других наполнителей, отличных от моногидрата лактозы. В варианте по изобретению, представляющем особы интерес, лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-65 мг и моногидрат лактозы в количестве 15-65 мг. В одном варианте осуществления этого аспекта изобретения, микрокристаллическая целлюлоза составляет основную часть системы наполнителей микрокристаллическая целлюлоза-моногидрат лактозы, то есть лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 15-50 мг и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 25-65 мг. Еще более предпочтительно, лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 15-35 мг и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 30-55 мг. Наиболее предпочтительно, лекарственная форма содержит моногидрат лактозы в количестве 20-30 мг и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 40-50 мг. В другом и особенно предпочтительно варианте этого аспекта изобретения, моногидрат лактозы составляет основную часть системы наполнителей микрокристаллическая целлюлоза- моногидрат лактозы, то есть лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-50 мг и моногидрат лактозы в количестве 25-65 мг. Еще более предпочтительно, лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-35 мг и моногидрат лактозы в количестве 30-55 мг. Наиболее предпочтительно, лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20-30 мг и моногидрат лактозы в количестве 40-50 мг.

Изобретателем настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что проблема, касающаяся стабильности тетрагидрофолиевой кислоты, а также проблемы, связанной с получением быстрого высвобождения прогестогена из таблеток, приготовленных путем прямого прессования в действительности может быть решена, по меньшей мере частично, путем приготовления композиции с помощью грануляции, то есть в предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению представляет собой гранулированную композицию; вследствие подвергания механическому стрессу и влажности при осуществлении процесса грануляции, специалист в данной области не будет предполагать рассматривать приготовление композиции, содержащей тетрагидрофолиеву кислоту, путем грануляции, так как он будет полагать, что чувствительная к воздействию воздуха и влажности тетрагидрофолиевая кислота будет существенно разлагаться в таких условиях приготовления. Несмотря на это, изобретатель настоящего изобретения действовал против этого мнения и он обнаружил, что, путем объединения грануляции с правильным выбором наполнителей, может быть получена стабильная (по отношению к тетрагидрофолиевой кислоте) гранулированная композиция, которая одновременно соответствует необходимым требованиям для быстрого высвобождения эстрогена и прогестогена.

Следовательно, как становится понятным из вышеприведенного обсуждения, а также из примеров, представленных в настоящем изобретении, композицию по изобретению предпочтительно готовят с помощью процесса грануляции, то есть лекарственные вещества, включая тетрагидрофолиевую кислоту, вместе с подходящими наполнителями, подвергают процессу грануляции, предпочтительно процессу влажной грануляции, такой как процесс грануляции с псевдоожиженном слое. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению представляет собой гранулированную композицию. После процесса грануляции, гранулы можно в дальнейшем обрабатывать в конечную лекарственную форму. В одном варианте осуществления изобретения гранулами могут заполнять саше или капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы. Тем не менее, в предпочтительном варианте осуществления изобретения гранулы обрабатывают в таблетки путем прессования и затем покрывают пленочной оболочкой. Понятно, что тетрагидрофолиевая кислота может быть добавлена, в одном варианте осуществления изобретения, перед или в течение процесса грануляции. В этом случае тетрагидрофолиевая кислота может рассматриваться в качестве компонента "внутренней фазы", поскольку она образует часть гранул как таковых. В другом варианте осуществления изобретения, тетрагидрофолиевую кислоту добавляют в гранулы при завершении процесса грануляции, или после окончания процесса грануляции, то есть тетрагидрофолиевую кислоту можно рассматривать в качестве "внешнего компонента". Следовательно, тетрагидрофолиевая кислота может быть включена в гранулы в качестве компонента "внутренней фазы", так и компонента "внешней фазы" или в качестве их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, тетрагидрофолиевая кислота присутствует в качестве компонента "внешней фазы".

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу приготовления композиции в соответствии с изобретением, который включает стадии:

(i) подвергание прогестогена, эстрогена и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя процессу грануляции,

(ii) смешивание тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с гранулами, образованными на стадии (i), и

(iii) необязательно продолжение процесса грануляции, и/или

(iv) необязательно сбор гранул.

На стадии (i), прогестоген, эстроген и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию, загружают в гранулятор, предпочтительно гранулятор с псевдоожиженным слоем. После этого применяют грануляционную жидкость, которая, как правило, содержит связующее, такое как НРС, и, в случае грануляции в псевдоожиженном слое, грануляционную жидкость непрерывно распыляют на псевдоожиженный слой, в то время как нагревают поток воздуха псевдоожиженного слоя. Для избегания разложения тетрагидрофолиевой кислоты при осуществлении процесса грануляции, является предпочтительным, когда тетрагидрофолиевую кислоту или ее соль смешивают с гранулами, образованными на стадии (i) в конце, близко к концу, или после процесса грануляции. Тем не менее, если это является желательным, то процесс грануляции можно продолжать после добавления тетрагидрофолиевой кислоты. Обычно, агент, вызывающий дезинтеграцию, и замасливатель также смешивают с гранулами, образованными на стадии (i), вместе с тетрагидрофолиевой кислотой.

Гранулы, полученные с помощью вышеописанного процесса, в дальнейшем могут превращаться в желательную лекарственную форму, например, в таблетку, путем прессования. Таким образом, в дальнейшем аспекте, настоящее изобретение также обеспечивает способ приготовления твердой лекарственной формы для перорального применения в соответствии с изобретением, который включает стадии:

(i) получение гранул согласно способу в соответствии с изобретением, и

(ii) приготовление гранул в твердые лекарственные формы для перорального применения.

Так как композиция по изобретению предпочтительно находится в форме гранулированной композиции, которая затем может быть превращена в желательную лекарственную форму, то предусматривается, что в случае приготовления лекарственных форм с содержанием прогестогена в низких дозах, проблемы быстрого высвобождения, связанные с этим активным компонентом, не будут настолько выраженными, как случае высоких доз прогестогена, в особенности дроспиренона, необходимых в лекарственной форме. Следовательно, настоящее изобретение также относится к таблетке, в особенности таблетке, приготовленной путем прямого прессования, содержащей прогестоген, эстроген, тетрагидрофолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель, в которой количество прогестогена составляет 0,025-1,5 мг, например, 0,025-1 мг, 0,05-1 мг, 0,075-0,75 мг или 0,1-0,5 мг. Следует принять во внимание, что для всех утверждений, приведенных выше, в особенности утверждений относительно предпочтительных наполнителей, предпочтительных прогестогенов, предпочтительных эстрогенов, предпочтительных тетрагидрофолиевых кислот, а также релевантных количестве таких компонентов, применятся mutatis mutandis к этому аспекту по изобретению.

Кроме того, несмотря на то, что композиция по изобретению предпочтительно содержит прогестоген, а также эстроген, следует принять во внимание, что в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены композиции и лекарственные формы, но такие композиции и лекарственные формы не содержат эстрогена. Одним примером такой лекарственной формы является Microlut® (также известна как "противозачаточная пилюля с низким содержанием действующего вещества"), которая содержит 0,03 мг лево-норгестрела и не содержит эстрогена. Таким образом, в дальнейшем аспекте, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, которая содержит прогестоген, тетрагидрофолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель. Следует принять во внимание, что для всех утверждений, приведенных выше, в особенности утверждений относительно предпочтительных наполнителей, предпочтительных прогестогенов, предпочтительных тетрагидрофолиевых кислот, а также релевантных количестве таких компонентов, применятся mutatis mutandis к этому аспекту по изобретению.

Относительно стабильности тетрагидрофолиевой кислоты, должны применяться нормальные допустимые пределы активного компонента. Подходящей ссылкой является Фармакопея США XXIX монография "Таблетки фолиевой кислоты", в которой указано, что впоследствии в продукте должно быть идентифицировано содержание 90-115% заявленного количества фолиевой кислоты. Композиции и лекарственные формы, обеспечиваемые в настоящем изобретении, соответствуют вышеописанным нормативным требованиям. Другими словами, композиция или лекарственная форма по изобретению имеет такую стабильность, что по меньшей мере 80% исходного количества тетрагидрофолиевой кислоты присутствует в композиции или в лекарственной форме после хранения в закрытом контейнере в течение 24 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60%. Дополнительно, или в качестве альтернативы, композиция или лекарственная форма по изобретению имеет такую стабильность, что по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, исходного количества тетрагидрофолиевой кислоты присутствует в композиции или в лекарственной форме после хранения в закрытом контейнере в течение 12 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60%. В контексте настоящего изобретения, термин "начальное содержание", когда используется относительно тетрагидрофолиевой кислоты, относится к измеренному количеству тетрагидрофолиевой кислоты, определенному сразу после приготовления композиции или лекарственной формы или, альтернативно, после хранения в закрытом контейнере не более, чем в течение 5 дней при температуре 25°С и относительной влажности 60%. Таким образом, термин "начальное количество" не относится к заявленному количеству тетрагидрофолиевой кислоты, ни к теоретическому количеству (добавленному) тетрагидрофолиевой кислоты, а относится к определенному количеству тетрагидрофолиевой кислоты, содержащемуся в композиции или лекарственной форме, определенному сразу после ее приготовления или после хранения в течение короткого промежутка времени, как описано выше.

В другом варианте, композиция или лекарственная форма по изобретению имеет такую стабильность, что по меньшей мере 80% заявленного количества тетрагидрофолиевой кислоты присутствует в композиции или в лекарственной форме после хранения в закрытом контейнере в течение 24 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60%. Дополнительно, или альтернативно, композиция или лекарственная форма по изобретению имеет такую стабильность, что по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, заявленного количества тетрагидрофолиевой кислоты присутствует в композиции или в лекарственной форме после хранения в закрытом контейнере в течение 12 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60%. В контексте настоящего изобретения, термин "заявленное количество" относится к официально заявленному количеству тетрагидрофолиевой кислоты, которое присутствует в композиции или дозировке. Заявленное количество тетрагидрофолиевой кислоты обычно можно узнать из информации, приведенной на вкладыше.

В еще другом варианте осуществления, композиция или лекарственная форма по изобретению имеет такую стабильность, что сумма продуктов разложения тетрагидрофолиевой кислоты составляет самое большее 10%, предпочтительно самое большее 8%, более предпочтительно самое большее 6%, еще более предпочтительно самое большее 5%, наиболее предпочтительно самое большее 4%, после хранения в закрытом контейнере в течение 6 месяцев или 12 месяцев при 25°С и относительной влажности 60%. Сумму продуктов разложения тетрагидрофолиевой кислоты можно определить, как описано в разделе настоящей заявки "Определение продуктов распада".

В еще другом варианте осуществления, композиция или лекарственная форма по изобретению имеет такую стабильность, что сумма продуктов разложения тетрагидрофолиевая кислота составляет самое большее 10%, предпочтительно самое большее 8%, более предпочтительно самое большее 6%, еще более предпочтительно самое большее 5%, наиболее предпочтительно самое большее 4%, после хранения в закрытом контейнере в течение 1 месяца, 2 месяцев или 3 месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%. Сумму продуктов разложения тетрагидрофолиевой кислоты можно определить, как описано в разделе настоящей заявки "Определение продуктов распада".

Как очевидно из раскрытия настоящей заявки, композиции или лекарственные формы по изобретению пригодны для ингибирования овуляции у женщин, то есть для обеспечения контрацепции у женщин. Дополнительно, благодаря присутствию тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, композиции и лекарственные формы по изобретению также пригодны для лечения или предотвращения дефицита фолата, включая анемию и кровотечения.

В еще дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату или набору, состоящему по существу из 21, 22, 23 или 24, в особенности 21 или 24, отдельно упакованных и отдельно удаляемых твердых лекарственных форм для перорального применения в соответствии с изобретением, помещенных в одну упаковку, и 7, 6, 5 или 4, в особенности 7 или 4, отдельно упакованных и отдельно удаляемых твердых лекарственных форм для перорального применения, содержащие в качестве единственного активного компонента тетрагидрофолиевую кислоту, помещенных в одну упаковку.

Лекарственные формы, содержащие в качестве единственного активного компонента тетрагидрофолиевую кислоту, могут быть приготовлены с помощью любого метода, известного в данной области, при условии, что тетрагидрофолиевая кислота все еще соответствует критериям стабильности, которые обсуждаются в настоящей заявке. В одном варианте осуществления, лекарственная форма, содержащая в качестве единственного активного компонента тетрагидрофолиевую кислоту, по существу идентична лекарственным формам, описанным в настоящем изобретении, но она не содержит прогестогенов и эстрогенов.

Препарат (или набор) может представлять собой однофазный препарат, то есть препарат, в котором количества прогестогена и эстрогена остаются постоянными весь 21-, 22-, 23- или 24-ти дневной период. Альтернативно, количества одного или обоих активных компонентов (то есть прогестогена и эстрогена) могут изменяться в течение 21-, 22-, 23- или 24-ти дневного периода для получения многофазного препарата, например, двух- или трехфазного препарата, такого как описанный, например, в US 4,621,079. Таким образом, тогда как препарат может быть однофазным или многофазным препаратом, количество тетрагидрофолиевой кислоты предпочтительно остается постоянным в течение всего цикла, то есть все 28 дней.

Упаковка, содержащая лекарственные формы, описанные выше, может быть приготовлена способом, аналогичным приготовлению других пероральных противозачаточных средств. Она может представлять, например, обычную блистерную упаковку или любую другую форму, известную для этой цели, например, упаковку, содержащую подходящего количество дозированных единиц (в этом случае обычно 28 или кратно 28) в запечатанной блистерной упаковке с картонной, бумажной, фольговой или пластиковой основой и закрытую подходящим покрытием.

Более того, композиции или лекарственные формы по изобретению также пригодны для лечения заболеваний, состояний или симптомов, связанных с дефицитом эндогенных уровней эстрогена у женщин. В этом случае, вышеописанные прогестогены предпочтительно комбинируют с эстрогеном, выбранным из группы, включающей эстрадиол, эстрадиола сульфаматы, эстрадиола валерат, эстрадиола бензоат.Конкретный пример предпочтительной лекарственной формы содержит 0,25-3 мг дроспиренона и 0,5-2 мг эстрадиола, например, 1-3 мг дроспиренона и 0,5-2 мг эстрадиола, предпочтительно 1,5-2,5 мг дроспиренона и 0,5-1,5 мг эстрадиола, более предпочтительно приблизительно 2 мг дроспиренона и приблизительно 1 мг эстрадиола (Angeliq®). Другие примеры включают композиции или лекарственные формы, содержащие эстрадиола валерат и ципротерон ацетат, эстрадиола валерат и диеногест, этинилэстрадиол и гестоден, и этинилэстрадиол и лево-норгестрел. Недостаточные уровни эстрогена могут иметь место вследствие различных причин. Например, недостаточные уровни эстрогена могут вызываться, например, естественной менопаузой, пери-менопаузой, пост-менопаузой, гипогонадизмом, кастрацией или первичным нарушением функции яичников. Низкие уровни эстрогена, независимо от причины, приводят к общему снижению качества жизни женщины. Симптомы, заболевания и состояния изменяются от только незначительного недомогания до угрозы жизни. Композиции и лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении, обеспечивают эффективное облегчение всех физиологических и психологических признаков дефицита эстрогена. Переходящие симптомы, такие как вазомоторные признаки и физиологические симптомы, несомненно, охватываются данной терапией. Вазомоторные симптомы включают, но не ограничиваются только ими, приливы, приступы потоотделения, такие как ночные приступы потоотделения, и учащенное сердцебиение. Психологические симптомы дефицита эстрогена включают, но не ограничиваются только ими, бессонницу и другие нарушения сна, плохую память, утрату уверенности, изменения настроения, тревожность, потерю либидо, сложности концентрации, сложности в принятии решений, уменьшенную энергию и влечение, раздражительность и беспричинный плач. Лечение вышеописанных симптомов может быть связано с пери-менопаузной фазой в жизни женщины или после, в течение длительного времени после, менопаузы. Полагают, что композиции и лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении, пригодны для этих и других переходящих симптомов в течение пери-менопаузальной фазы, менопаузы или пост-менопаузальной фазы. Кроме того, вышеуказанные симптомы могут ослабляться, если причиной дефицита эстрогена является гипогонадизм, кастрация или первичное нарушение функции яичников. В другом варианте осуществления изобретения, композиции или лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении пригодны для лечения непрерывных воздействий дефицита эстрогена. Непрерывные воздействия включают физические изменения, такие как атрофия мочеполовой системы, атрофия молочных желез, сердечнососудистые заболевания, изменения оволоснения, толщины волос, изменения состояния кожи и остеопороз. Атрофия мочеполовой системы, и состояния, связанные с этой патологией, такие как сухость влагалища, повышение значения вагинального рН и последующие изменения микрофлоры, или процессы, приводящие к такой атрофии, такие как снижение васкуляризации, фрагментация эластичных волокон, слияние коллагеновых волокон, или снижения клеточного объема, представляют симптомы, которые, как полагают, являются чрезвычайно релевантными для лечения с помощью композиций или лекарственных форм, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, композиции или лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении, как полагают, являются релевантными по отношению к другим изменениям мочеполовой системы, связанным с дефицитом эстрогена, снижением продукции слизи, изменением популяции клеток, снижением продукции гликогена, снижением роста лактобактерий или усилением роста стрептококков, стафилококков или кишечной палочки. Другие ассоциированные изменения, которые, как полагают, могут быть предотвращены, путем введения композиций или лекарственных форм, описанных в настоящем изобретении, являются изменения, которые могут оказывать влияние на чувствительность влагалища к повреждению или инфекции, такие как экссудативные выделения, вагиниты и диспареуния. Кроме того, инфекции мочеполового тракта и недержания являются другими общими симптомами, связанными со сниженными уровнями эстрогена. Другие варианты осуществления изобретения включают предотвращение или облегчение физических изменений, связанных с дефицитом эстрогена, такие как изменения кожи, изменения оволоснения, толщины волос, атрофия молочных желез, или остеопороз. Предотвращение и лечение остеопороза, в особенности пост-менопаузального остеопороза, является чрезвычайно предпочтительным вариантом осуществления изобретения. Кроме того, полагают, что деминерализация костей, уменьшение костной массы и плотности костей, толщины и прерывание трабекул, и/или последующее повышение ломкости костей или деформации костей, являются особенно релевантными. Профилактическое лечение остеопороза является представляющим интерес терапевтическим применением композиций или лекарственных форм по изобретению. Вариант осуществления изобретения, представляющий особый интерес, направлен на уменьшение частоты, устойчивости, продолжительности и/или тяжести приливов, приступов потливости, учащенного сердцебиения, нарушений сна, изменений настроения, нервозности, тревожности, плохой памяти, снижения уверенности, снижения либидо, плохой концентрации, уменьшенной энергии, уменьшенного влечения, раздражительности, атрофии мочеполовой системы, атрофии молочных желез, сердечнососудистых заболеваний, изменения оволоснения, толщины волос, изменения состояния кожи и остеопороза (включая предотвращение остеопороза), в особенности приливов, приступов потливости, учащенного сердцебиения, нарушений сна, изменений настроения, нервозности,

тревожности, атрофии мочеполовой системы, атрофии молочных желез, а также предотвращение или лечение остеопороза. Другой представляющий интерес вариант осуществления изобретения направлен на лечение приливов, приступов потливости, учащенного сердцебиения, нарушений сна, изменений настроения, нервозности, тревожности, плохой памяти, снижения уверенности, снижения либидо, плохой концентрации, сниженной энергии, сниженного влечения, раздражительности, атрофии мочеполовой системы, атрофии молочных желез, сердечнососудистых заболеваний, изменений оволоснения, толщины волос, изменения состояния кожи и остеопороза (включая предотвращение остеопороза), в особенности приливов, приступов потливости, учащенного сердцебиения, нарушений сна, изменений настроения, нервозности, тревожности, атрофии мочеполовой системы, атрофии молочных желез, а также предотвращение или лечение остеопороза.

Далее изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.

Материалы и методы Определение продуктов распада

Разделение и количественное определение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция, а также продуктов его распада, осуществляли с помощью ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой (Европейская Фармакопея (Ph. Eur. 2,2,9, USP<621>, JP No. 27), используя стандартную внешнюю калибровку. Образцы следует исследовать без задержки.

Детектор: УФ-определение при 280 нм 250 нм Для идентичности: DAD детектор 210- Вводимый объем: 10 мкл Колонка: Сталь, длина: 5 см; внутренний диаметр: 4,6 мм Неподвижная фаза: Atlantis® С18; 3 мкм или эквивалент Температура колоночного термостата: 35°С Скорость потока: 2 мл/мин. Подвижная фаза: А: 0,05 М NaH₂PO₄ доведенный до рН 3,50-3,55 с помощью фосфорной кислоты В: Метанол С: Вода Градиент: Время (мин) %А %В %С (об./об.) об./об.) (об./об.) старт 99 1 0 26 73 27 0 26 0 27 73 27 0 27 73 27 0 90 10 35 0 90 10 Установление пика Комментарии t_R (rel) ABGA продукт разложения 0,39 L-MEFOX продукт разложения 0,75 5-метил-(6S)- активный компонент 1 тетрагидрофолат кальция

Растворение

Растворение этинилэстрадиола и дроспиренона исследовали с помощью описанного в Фармакопее США XXIX лопастным методом II, используя воду при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об/мин.

Растворение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция исследовали с помощью описанного в Фармакопее США XXIX лопастного метода II, используя 0,03% водный раствор аскорбиновой кислоты (доведенный до рН 3,5 с помощью 0,05 М фосфатного буфера) при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об/мин.

Пример

Пример 1 - Прямое прессование; микрокристаллическая целлюлоза

Ядро таблетки 80 мг, имеющий следующий состав, готовили прямым прессованием:

Компонент Количество (мг) Этинилэстрадиол (в качестве комплекса
микронизированный (β-циклодекстрин) 0,030 Микронизированный дроспиренон 3,000 Metafolin® 0,451 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН-101) 73,319 Кроскармеллоза натрия 1,600 Стеарат магния 1,600

Исследовали стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция при хранении в различных условиях. Были получены следующие данные стабильности (см. таблицы 1 и 2 ниже) при хранении при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ, соответственно. Стабильность исследовали как в открытых, так и в закрытых контейнерах.

Таблица 1 Сумма продуктов распада в % Месяцы 25°С/60%ОВ 25°С/60%ОВ 40°С/75%OB 40°С/75%ОВ закрытый открытый закрытый открытый 0 2,1 2,1 2,1 2,1 1 2,4 2,6 3,0 7,2 3 2,7 2,6 3,2 15,0 6 3,2 - 4,2 - 9 3,6 - 5,1 - 12 5,2 - - -

Таблица 2 Количество Metafolin® в % Месяцы 25°С/60%ОВ 40°С/75%ОВ закрытый закрытый 0 101,2 101,2 1 103,1 101,2 3 99,2 96,0 6 99,8 94,3 9 98,8 96,6 12 103,1 -

Как можно увидеть из представленных данных, удовлетворительную стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция получали при 25°С, даже в условиях, когда таблетку подвергали воздействию воздуха. Кроме того, удовлетворительную стабильность получали при 40°С (закрытый контейнер), тогда как наблюдали значительное разложение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция при хранении таблетки при 40°С и, в то же время, когда ее подвергали действию воздуха. Вышеприведенные данные стабильности также представлены на фигуре 1.

Профили растворения приведены на фигуре 2. Как можно увидеть на фигуре 2, этинилэстрадиол и 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат кальция высвобождались сразу из таблетки, тогда как растворение дроспиренона было неудовлетворительно медленным. Эти полученные данные были неожиданными, в особенности поскольку таблетка распадается в течение 5 минут в исследуемых условиях.

Пример 2 - Прямое прессование; Cellactose® (моногидрат лактозы/целлюлоза порошок)

Ядро таблетки 80 мг, имеющий следующий состав, готовили путем прямого прессования:

Компонент Количество (мг) Этинилэстрадиол (в качестве комплекса микронизированный β-циклодекстрин) 0,030 Микронизированный дроспиренон 3,000 Metafolin® 0,451 Cellactose® 73,319 Кроскармеллоза натрия 1,600 Стеарат магния 1,600

Исследовали стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция при хранении в различных условиях. Получили следующие данные стабильности (см. таблицы 3 и 4 ниже) при хранении при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ соответственно. Стабильность исследовали как в открытых, так и в закрытых контейнерах.

Таблица 3 Сумма продуктов распада в % Месяцы 25°С/60%ОВ 25°С/60%ОВ 40°С/75%ОВ 40°С/75%ОВ закрытый открытый закрытый открытый 0 2,3 2,3 2,3 2,3 1 3,0 3,3 3,9 12,7 9 4,3 - 5,9 - 12 5,1 - 7,9 -

Таблица 4 Количество Metafolin® в % Месяцы; 25°С/60% OB 40°С/75%ОВ закрытый закрытый 0 96,0 96,0 1 97,0 95,0 9 97,1 94,9 12 96,1 -

Как можно увидеть, получали удовлетворительную стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция 25°С.Однако, как и в примере 1, растворение дроспиренона было неудовлетворительно медленным.

Пример 3 - Прямое прессование; Tablettose® (моногидрат лактозы)

Ядро таблетки 80 мг, имеющий следующий состав, готовили путем прямого прессования:

Компонент Количество (мг) Этинилэстрадиол (в качестве комплекса микронизированный β-циклодекстрин) 0,030 Микронизированный дроспиренон 3,000 Metafolin® 0,451 Tablettose® 74,119 Крахмал 1500® 1,600 Стеарат магния 0,800

Было обнаружено, что стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция не была удовлетворительной при хранении при 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ, соответственно. Как и в примерах 1 и 2, растворимость дроспиренона было неудовлетворительно медленным.

Пример 4 - Прямое прессование; микрокристаллическая целлюлоза/моногидрат лактозы

Для исследования, может ли быть повышена растворимость дроспиренона, было принято решение готовить таблетку в соответствии с примером 1, но в которой приблизительно одну треть микрокристаллической целлюлозы заменяли моногидратом лактозы (несмотря на то, что моногидрат лактозы обладает дестабилизирующим действием на 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат кальция, ср. примеры 2 и 3).

Таким образом, ядро таблетки 80 мг, имеющий следующий состав, готовили путем прямого прессования:

Компонент Количество (мг) Этинилэстрадиол (в качестве комплекса микронизированный β-циклодекстрин) 0,030 Микронизированный дроспиренон 3,000 Metafolin® 0,451 Микрокристаллическую целлюлозу (Avicel® РН-101) 48,899 Моногидрат лактозы (Pharmatose® DCL 11) 24,420 Кроскармеллоза натрия 1,600 Стеарат магния 1,600

Наблюдали удовлетворительную стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция при хранении в различных условиях.

Профиль растворения представлен на фигуре 3, и как можно увидеть с фигуры 3, растворение дроспиренона было неудовлетворительно медленное и получали количество, идентичное для профиля высвобождения таблетки, приготовленной в примере 1.

Пример 5 - Грануляция в псевдоожиженном слое; микрокристаллическую целлюлозу/моногидрат лактозы

Готовили ядро таблетки 80 мг, имеющий следующий состав

Компонент Количество (мг) Этинилэстрадиол (в качестве комплекса микронизированный β-циклодекстрин) 0,020 Микронизированный дроспиренон 3,000 Metafolin® 0,451 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН 101)24,800 Моногидрат лактозы, кристаллический 45,319 НРС, вязкость 5 1,600 Кроскармеллоза натрия 3,200 Стеарат магния 1,600

Гранулированный препарат готовили путем загрузки в гранулятор с псевдоожиженным слоем дроспиренона, этинилэстрадиола, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и активации псевдоожиженного слоя. Водный раствор связующего (НРС) непрерывно распыляли на псевдоожиженный слой, в то время как высушивали путем нагревания воздушного потока псевдоожиженного слоя. При окончании процесса, в гранулятор всасывали 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат кальция, кроскармеллозу и стеарат магния и смешивали с гранулами путем поддержания псевдоожиженного слоя. Полученный гранулированный материал спрессовывали в ядра таблеток, используя таблеточный пресс.

Наблюдали удовлетворительную стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция при хранении в различных условиях.

Более того, и как можно увидеть с фигуры 3, наблюдали профиль незамедлительного высвобождения, то есть растворение дроспиренона было сопоставимым с профилем растворения перорального противозачаточного средства Yasmin®, содержащего дроспиренон

Пример 6 - Грануляция в псевдоожиженном слое; микрокристаллическая целлюлоза

Готовили ядро таблетки 80 мг, имеющий следующий состав

Компонент Количество (мг) Этинилэстрадиол (в качестве комплекса микронизированный β-циклодекстрин) 0,030 Микронизированный дроспиренон 3,000 Metafolin® 0,451 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН 101)71,719 НРС, вязкость 5 1,600 Кроскармеллоза натрия 1,600 Стеарат магния 1,600

Гранулированный препарат готовили, как описано в примере 5. Наблюдали удовлетворительную стабильность 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата кальция при хранении в различных условиях.

Как можно увидеть в таблице 3, дроспиренон высвобождался медленнее из этой таблетки, по сравнению с таблеткой, приготовленной в примере 5. Тем не менее, высвобождение дроспиренона все еще было удовлетворительным и сопоставимым с пероральным противозачаточным средством Yaz®, содержащим дроспиренон.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к пероральным противозачаточным средствам, и раскрывает способ приготовления твердой пероральной дозированной формы. Способ характеризуется тем, что пероральная дозированная форма содержит прогестоген, эстроген, 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель, и включает гранулирование прогестогена и эстрогена и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в псевдоожиженном слое, смешивание 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с гранулами и продолжение гранулирования путем поддержания псевдоожиженного слоя и формирование из гранул твердой оральной лекарственной формы. Композиции по изобретению обеспечивают хорошую стабильность тетрагидрофолиевой кислоты при хранении и в то же время обеспечивают быстрое высвобождение эстрогена и прогестогена, находящихся в композиции. 13 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 6 пр.

1. Способ приготовления твердой пероральной дозированной формы, содержащей прогестоген, эстроген, 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель, где растворение прогестогена in vitro является таким, что 70% его растворяется из твердой дозированной формы в течение 30 минут с использованием воды при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об/мин, и

твердая пероральная дозированная форма не содержит витамина В12,

где способ включает

(i) гранулирование прогестогена и эстрогена и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в псевдоожиженном слое,

(ii) смешивание 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с гранулами, образованными на стадии (i), и продолжение гранулирования путем поддержания псевдоожиженного слоя,

(iii) формирование из гранул твердой оральной лекарственной формы.

2. Способ по п. 1, в котором стадию гранулирования осуществляют путем гранулирования в псевдоожиженном слое.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором прогестоген выбирают из группы, включающей лево-норгестрел, норгестрел, норэтиндрон (норэтистерон), норэтиндрон (норэтистерон) ацетат, диеногест, этинодиол диацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат, норэтинодрел, аллилэстренол, линестренол, хингестанол ацетат, медрогестон, норгестриенон, диметистерон, этистерон, хлормадинон ацетат, мегестрол, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, тиболон, ципротерон ацетат и дроспиренон.

4. Способ по п. 3, в котором прогестоген представляет собой дроспиренон.

5. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4, в котором прогестоген микронизирован.

6. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4, в котором эстроген выбирают из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрадиола сульфаматы, эстрадиола валерат, эстрадиола бензоат, эстрон, местранол и эстрона сульфат.

7. Способ по п. 6, в котором эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

8. Способ по любому из пп. 1, 2, 4 или 7, в котором эстроген микронизирован.

9. Способ по любому из пп. 1, 2, 4 или 7, где прогестоген представляет собой дроспиренон, а эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

10. Способ по любому из пп. 1, 2, 4 или 7, в котором соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты представляет собой кальциевую соль.

11. Способ по п. 10, в котором кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты находится в кристаллической форме.

12. Способ по п. 11, в котором кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму I типа.

13. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором твердая пероральная лекарственная форма находится в форме таблетки, капсулы или саше.

14. Способ по п. 13, в котором твердая пероральная дозированная форма находится в форме таблетки.