СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОБОСТРЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/06 A61P37/02 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно, к пульмонологии и иммунологии-аллергологии, и может быть использовано для профилактики обострений бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Уровень техники

В структуре обструктивных заболеваний дыхательных путей распространенность БА и ХОБЛ составляет от 15 до 25% (Postma D.S., Reddel H.K., ten Hacken N.H., van den Berge M. Asthma and chronic obstractive pulmonary disease: similarities and differences. Clin. Chest Med. 2014; 35(1): 143-156.; Louis S., Zeki A.A., Schivo M. et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome pharma-cotherapeutic considerations. Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2013; 6(2): 197-219).

Течение заболевания БА и ХОБЛ может быть легким, среднетяжелым, тяжелым и сравнивается только по утвержденным критериям.

В настоящее время выделен фенотип «БА+ХОБЛ», для которого характерно более тяжелое течение заболевания с высокой степенью частых обострений, вызывая воспаление и дисбаланс цитокинов, что может приводить к аллергизации организма и последующему развитию БА. [Miravitlles М, Soler-Cataluna J.J, Calle М. et al. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC) pharmacological treatment of stable COPD. Aten. Primaria. 2012; 44: 425-437). Респираторно-вирусные и бактериальные инфекции (Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae], вызывая воспаление и дисбаланс цитокинов, могут приводить к аллергизации организма и последующему развитию БА.

Коллектив экспертов GINА и GOLD-2014 подготовил и опубликовал документ «Diagnosis of diseases of chronic airflow limitation: asthma, COPD and asthma - COPD overlap syndrome», в котором освещается проблема перекрестного синдрома БА/ХОБЛ (ПС БА/ХОБЛ) - overlap syndrome [Белевский А.С. Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. // Практическая пульмонология. 2014; 2:12-19]. Пациенты с таким фенотипом заболевания чаще дают более тяжелые обострения и труднее поддаются стандартным методам лечения.

Наличие «overlap syndrome» (оверлап-синдрома) в клинической практике вызывает трудности как в диагностическом, так и лечебном аспекте. Часто при наличии БА+ХОБЛ у пациентов, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) согласно протоколам лечения БА, не удается достичь контроля над симптомами БА. При наличии нейтрофильного воспаления в бронхах уменьшается эффективность действия иГКС, которые, в свою очередь, увеличивают концентрацию нейтрофилов в дыхательных путях [Qiu Y., Zxo J., Bandi V. Et all. Dronchial mucosal inflammation and upregulation of CXC chemoattractants and receptors i9n severe exacerbations of asthma. Thorax. 2007; 62:475-482].

Наличие нейтрофильного воспаления характерно для группы пациентов с частыми обострениями БА + ХОБЛ.

Среди основных медиаторов хронического системного воспаления выделяют:

- провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6, 8, 9, 12, 18) [Не J.Q., Foreman М.G., Shumansky K. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD // Thorax. 2009; 64: 698-704],

- фактор некроза опухоли (ФНО-α) [Franciosi L.G., Page C.P., Celli В.R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189-199],

- С-реактивный белок (С-РБ) [Pinto-Plata V.M., Mullerova H., Toso J.F. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers // Thorax. 2006; 61: 23-28].

Взаимоотношение гуморального и клеточного звена иммунной системы отражает лейкоцитарный индекс (ЛИ), [Кобец Т.В., Некрасов В.Н., Мотрич А.К. Роль лейкоцитарных индексов в оценке адаптационно-компенсаторных возможностей чукотских детей, больных рецидивирующим бронхитом, на этапе санаторно-курортного лечения // Вестник физиотерапии и курортологии. 2003 г., стр. 47-48; Островский В.К., Мащенко А.В., Янголенко Д.В., Макаров С.В. Показатели крови и лейкоцитарного индекса интоксикации в оценке тяжести и определении прогноза при воспалительных, гнойных и гнойно-деструктивных заболеваниях // Клин. лаб. Диагностика. - 2006. - №6. - С. 50-53], характеризует отношение лимфоцитов к нейтрофилам (миелоциты, метамиелоциты - юные, палочкоядерные, сегментоядерные), отражает взаимоотношение гуморального и клеточного звена иммунной системы. Норма = 0,41±0,03.

В патентной литературе описан способ лечения атопической бронхиальной астмы, в котором применялся вилозен (патент SU 1776414, A61K 35/26, 23.11.1992). В данном способе не описано лечение ХОБЛ. Но вилозен в настоящее время в РФ не используется в качестве иммуномодулятора, кроме того, он не относится к индукторам интерферона.

Известен способ лечения ХОБЛ (патент RU 2323728, A61K 31/4412, 10.05.2008). В данном материале рассматривается применение мексидола только у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, по фармакологическим свойствам мексидол заявлен как антиоксидант и имеет только косвенное значение для восстановления функций неспецифической иммунной защиты, он не является индуктором интерферона. Наблюдение за состоянием пациентов осуществлялось в короткий временной отрезок - до 30 дней, что не дает основания делать заключение об его влиянии на систему иммунитета.

Известно, что наиболее частой причиной обострения БА и ХОБЛ являются вирусные инфекции и индуцированное вирусами снижение показателей интерферонового статуса.

В доступной литературе нет аналогов применения индукторов интерферона для профилактики тяжести и частоты инфекционных обострений БА и ХОБЛ.

Задача предлагаемого изобретения - предложить способ профилактики обострения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, обеспечивающий снижение тяжести и частоты инфекционных обострений бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и удлинение времени ремиссии.

Сущность предлагаемого способа заключается в том, что на фоне базисной терапии назначают индуктор интерферона, причем в его качестве используют Тилорон.

Тилорон назначают по следующей схеме:

1-й год - 1 день - 250 мг однократно, 2-ой день - 125 мг однократно и далее через 2 дня на третий по 125 мг однократно, на курс - 1,25 г,

на 2-й год курс повторяют в предсезонный ОРВИ период:

1-й день - 250 мг, 2-ой день - 125 мг и далее через 2 дня по 125 мг однократно, на курс - 750 мг.

Тилорон назначают с первых дней обострения на первом году лечения и на втором году лечения с превентивной целью за 2-3 недели до сезонного подъема заболеваемости ОРВИ и гриппа.

Тилорон - синтетическое низкомолекулярное соединение, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении, имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах (таблетках, капсулах) он используется в виде дигидрохлорида.

Тилорон является первым из описанных пероральных эффективных низкомолекулярных индукторов интерферона. Он индуцирует выработку интерферонов 3 основных классов - α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Основными продуцентами интерферонов в организме человека являются клетки эпителия кишечника, клетки печени - гепатоциты, Т-лимфоциты и гранулоциты. Кроме того, он проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга.

После перорального приема препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4-6 часов) → кровь (через 20-24 часа) → легкие, селезенка, мозг и другие ткани (через 48 часов).

Показано, что Тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона. Он активирует стволовые клетки костного мозга, стимулирует гуморальный иммунитет, повышает продукцию иммуноглобулинов IgM, IgA, IgG, оказывает влияние на антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры.

Кроме того, механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса.

Тилорон эффективен в отношении вирусов гриппа и вызывающих ОРВИ вирусов, гетто- и герпесвирусов, в т.ч. цитомегаловирусов и др.

После приема внутрь он быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 60%, связывание с белками плазмы - около 80%. Не подвергается биотрансформации. Т_1/2 - 48 час. Выводится в неизмененном виде с фекалиями (70%) и мочой (9%). Не кумулирует. [Инструкция МЗ по применению тилорона; Tilorone. Medical Subject Headings (MeSH database). U.S. National Library of Medicine (14.10.2009)].

Выбор Тилорона был обусловлен основными его фармакологическими эффектами: индукцией интерферона, противовоспалительной, антимикробной и противовирусной активностью, иммуномодулирующими свойствами.

Нами показано, что Тилорон хорошо сочетается с базисной терапией бронхиальной астмы и ХОБЛ, играет роль индуктора иммунных реакций в ответ на активацию инфекционных агентов.

Базисная терапия означает использование комбинированной терапии, включающей назначение глюкокортикоидов (ГКС) и длительно действующих бета-блокаторов (ДДББ), например, препаратов мультидиск (активные вещества - флутиказона пропионат и сальметерол) или турбухалер (активные вещества - будесонид и формотерол).

Кроме того, назначают м-холиноблокирующее средство, в частности препарат Спирива Респимат (5 мкг в сутки при однократном приеме).

В период обострения все пациенты получают согласно рекомендациям GOLD антибактериальную терапию (чаще всего назначают амоксициллин и клавулановую кислоту) и противовирусную терапию (ингавирин или тамифлю).

Препараты рекомендуются в зависимости от тяжести обострения и с учетом наличия наиболее часто встречающихся возбудителей заболевания - пневмококк, стафилококк, гемофильная палочка и т.д.

Микроорганизмы, наиболее часто вызывающие обострение БА и ХОБЛ, угнетают продукцию интерферонов и этим способствуют развитию воспаления.

Изучено влияние иммуномодулятора - Тилорона на содержание респираторных вирусов, а также бактерий Streptococcus pneumonia, Mycoplasma pneumonia, Chlamidiae pneumoniae и цитокинов в мокроте больных фенотипом «БА+ХОБЛ», антигенов и антител к микоплазмам и хламидиям в сыворотке крови, показана эффективность его в профилактике обострений БА+ХОБЛ,

Возможность осуществления предлагаемого способа подтверждается приведенными далее данными, но не ограничивается ими.

Пример.

Под динамическим наблюдением в течение 3-х лет находилась группа из 28 пациентов с верифицированным диагнозом БА и ХОБЛ согласно критериям GINA-14 и GOLD-14.

Средний возраст составил 61,23±11,3 год. Длительность заболевания >14,8±3,2 лет.

Показатели ФВД, объем терапии определялся по критериям GINA и GOLD.

Все пациенты получали в качестве базисной терапии препараты мультидиск (50/250×2 р/д или 50/500×2 р/д,) или турбухалер (4,5/160 по 2 вдоха × 2 раза в день), а также Спирива Респимат (5 мкг в сутки при однократном приеме).

В период обострения все пациенты получали амоксиклав по 875/125 мг 2 раза в день или аугментин, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту, по 875/125 мг по 2 раза в день, ингавирин по 90 мг × 1 р/д в течение 5 дней, или тамифлю по 75 мг × 2 р/д в течение 5 дней.

Иммуномодулирующая терапия им не назначалась.

Исследование ФВД осуществлялось на спироанализаторе с компьютерной оценкой фирмы Валента, Россия (анализ кривой поток-объем) до и после ингаляции бронхолитика - сальбутамола (400 мкг).

Детекцию РНК и ДНК вирусов и бактерий Mycoplasma pneumonia, Chlamidiae pneumonia проводили методом ПЦР РНК вирусов - риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы; вирусы парагриппа 1-4 типов; ДНК вирусов - аденовирусов групп В, С, Е и ДНК возбудителей микоплазмам и хламидиям пневмония - с применением метода генных зондов.

Детекцию антител к Chlamydia pneumoniae - антитела класса IgA, IgM, IgG - в сыворотке крови выполняли с помощью реакции непрямой микроиммунофлюоресценции.

Диагностически значимыми были титры специфических антител к С.pneumoniae классов IgG≥1:64 и IgA≥1:8 либо IgM≥1:8; титры IgG≥1:128 при отсутствии IgA и IgM.

Для исключения перекрестных реакций между видами хламидий параллельно определяли антитела к С. trachomatis.

Анализ антигенов и специфических антител к Mycoplasma pneumoniae проводили путем агрегатгемагглютинации с эритроцитами человека (группа крови - 0, резус - отрицательный) после обработки глутаровым альдегидом сенсибилизированными антителами кролика к микоплазмам.

Диагностически значимым считали титр антигенов ≥1:8. РПГА - титр антител ≥1:32

Для исследования интерферонового статуса определяли следующие характеристики:

- уровень продукции IFN-α лейкоцитами при индукции их вирусом Ньюкасла (штамм Канзас) IFN-β (в лаборатории СИТИ-лаб, г. Москва);

- уровень продукции IFN-Y лейкоцитами при индукции их ФГА в дозе 10 мкг/мл;

- содержание интерферонов 1-го типа (IFN-α/β) и 3-го типа IFN-Y в мокроте методом ПЦР-РНК;

- содержание цитокинов - IL-1β IL-4 IL-6 IL-8 IFN-α IFN-Y TNF-α в индуцированной мокроте методом ИФА + TGF-β1.

Клиническая характеристика:

Степень тяжести течения заболевания - ср. тяжелая - 12 мужчин и 13 женщин, тяжелая - 1 мужчина и 2 женщины.

Возраст больных - при средней тяжести - 66,22±10,32, при тяжелой - 56,12±3,92.

Частота ОРВИ и инфекционные обострения БА+ХОБЛ, требующие применения антибактериальной терапии, составила 2,44±0,92 раза в году. При среднетяжелом течении - 1,8±0,22; при тяжелом течении - 2,9±0,99.

Из материалов таблицы 1 следует, что при более тяжелом обострении показатели ФВД и насыщения периферической крови кислородом были существенно ниже.

Из данных таблицы 2 следует, что в период обострения заболевания основные показатели качества жизни и показатели, характеризующие хроническое системное воспаление, имели более низкие значения и не возвращались к референтным значениям.

Из таблицы 3 видно, что вирусно-бактериальная флора оказывает существенное негативное влияние на микробиоценоз слизистых верхних и нижних отделов респираторного тракта.

Следует отметить выраженную функциональную недостаточность системы IFN, которая проявляется дефицитом продукции IFN-α и IFN-Y лейкоцитами крови на соответствующие стимулы, что способствует хронизации внутриклеточных инфекций и аллергизации организма, а также дисбаланс цитокинов в мокроте (см. таблицу 4).

Провоспалительные цитокины IL-8, TNF-α и IL-1β участвуют в патогенезе как БА, так и ХОБЛ.

Повышенная продукция IL-6, IL-4 и TGF-β1 способствует фиброзным процессам.

С учетом патогенеза системного воспаления при БА+ХОБЛ и частыми обострениями БА+ХОБЛ проводили терапию Тилороном по следующей схеме:

1-й год: 1 день - 250 мг однократно, 2-й день - 125 мг однократно и далее через 2 дня на третий по 125 мг однократно, на курс - 1,25 г.

На 2-й год курс повторили в предсезонный ОРВИ период:

1-й день - 250 мг, 2-й день - 125 мг и далее через 2 дня по 125 мг однократно, на курс - 750 мг.

Результаты исследования

Частота ОРВИ и инфекционные обострения БА+ХОБЛ, требующие применения антибактериальной терапии, через год снизилась и составила 0,97±0,12 раза в году. Такая же тенденция сохранялась и на второй год наблюдения. Однако на третий год наблюдения частота ОРВИ и обострений несколько возросла до 1,22±0,32, но была существенно ниже, чем до начала терапии.

Показатели ФВД изменились мало, но показатели качества жизни значительно улучшились. Так оценка по опроснику ACQ снизилась до 2,31±0,98 через год и на третий год наблюдения оставалась на этом же уровне. Оценка одышки по шкале mMRC в баллах составила через год 1,44±0,91, через 2 года - 1,46±0,76 и через 3 года - 1,51±0,88, хоть и немного возросла, но оставалась ниже, чем до начала терапии Тилороном.

При молекулярно-биологическом и иммуносерологическом обследовании, особенно при исследовании биомаркеров системного воспаления и цитокинового баланса отмечена положительная динамика показателей.

Как видно из представленных в Таблице 5 данных, уровень биомаркеров системного воспаления снизился через год после курса Тилорона и оставался на низких цифрах и через 3 года после лечения.

Из данных таблицы 6 видна положительная динамика по восстановлению функций системы IFN, которая проявляется увеличением продукции IFN-α и IFN-Y лейкоцитами крови на соответствующие стимулы, что способствует снижению воспалительного процесса. Провоспалительные цитокины IL-8, TNF-α и IL-1β, участвуют в патогенезе как БА, так и ХОБЛ и имеют тенденцию к нормализации.

Продукция IL-6, IL-4 и TGF-β1 снизилась, что может благоприятно сказаться на уменьшении процессов фиброза при воспалении.

Выбор индуктора интерферона - Тилорона был обусловлен основными его фармакологическими эффектами и установленным нами положительным влиянием на интерфероновый статус пациентов БА и ХОБЛ в ходе динамического наблюдения в течение 3-х лет. Важно отметить, что клетки респираторного тракта, продуцирующие интерфероны, сохраняли свою способность в течение 3-х лет активно отвечать на повторные воздействия патогенов.

В доступной литературе нет аналогов применения индукторов интерферона для профилактики тяжести и частоты инфекционных обострений БА+ХОБЛ с длительными динамическими наблюдениями (72 месяца) положительного эффекта от применяемой терапии Тилороном на фоне базисной терапии.

Таким образом, показано, что при своевременной диагностике причинно-значимых вирусных и бактериальных возбудителей, восстановлении показателей врожденного иммунитета на фоне базисной терапии обострения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких за счет использования впервые индуктора интерферона - Тилорона предлагаемый способ способствует профилактике заболевания, удлиняет время ремиссии, расширяет арсенал средств лечения заболевания.

Сокращения, используемые в тексте

БА - бронхиальная астма,

ДДББ - длительно-действующие бета-блокаторы,

ИЛ-1, 2, 6, 8, 9, 12, 18 - провоспалительные интерлейкины,

ЛИ - лейкоцитарный индекс,

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды,

ПС БА/ХОБЛ - перекрестный синдром БА/ХОБЛ,

С-РБ - С-реактивный белок,

ФВД - функция внешнего дыхания,

ФНО - фактор некроза опухоли,

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких,

IFN-α - интерферон-альфа,

IFN-Y - интерферон-гамма,

IL-4 - интерлейкин-4,

IL-6 - интерлейкин-6,

IL-1β - интерлейкин-1-бетта,

IL-8 - интерлейкин-8,

mMRC (Modified Medical Research Council) - шкала одышки,

TNF-α - фактор некроза опухоли,

TGF-β1 - трансформирующий фактор роста - бета-1.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики обострений бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). На фоне базисной терапии назначают индуктор интерферона Тилорон по следующей схеме: 1-й год - 1-й день - 250 мг однократно, 2-й день - 125 мг однократно и далее через 2 дня на третий по 125 мг однократно, на курс - 1,25 г; на 2-й год курс повторяют в предсезонный ОРВИ период: 1-й день - 250 мг, 2-й день - 125 мг и далее через 2 дня по 125 мг однократно, на курс - 750 мг. Способ обеспечивает снижение тяжести и частоты инфекционных обострений бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и удлинение времени ремиссии. 1 з.п. ф-лы, 6 табл., 1 пр.

1. Способ профилактики обострений бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, включающий базисную терапию, отличающийся тем, что дополнительно назначают индуктор интерферона - тилорон.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что назначают тилорон по следующей схеме:

1-й год - 1 день - 250 мг однократно, 2-й день - 125 мг однократно и далее через 2 дня на третий по 125 мг однократно, на курс - 1,25 г,

на 2-й год курс повторяют в предсезонный ОРВИ период: 1-й день - 250 мг, 2-й день - 125 мг и далее через 2 дня по 125 мг однократно, на курс - 750 мг.