РЧ-УСТРОЙСТВО ДЛЯ ГИПЕРТЕРМИИ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ Российский патент 2017 года по МПК A61N1/40 

Настоящее изобретение относится к радиочастотному (РЧ) устройству для гипертермии для персонализированного лечения и диагностики, использующему емкостную связь и без дипольной антенны, содержащему радиочастотный источник, усилитель, модулятор, датчик, и вход/генератор модулирующего сигнала, в котором радиочастотный источник формирует сигнал источника, который модулируют посредством модулятора, использующего модулирующий сигнал для формирования модулированного сигнала источника, причем модулированный сигнал источника усиливают посредством усилителя и направляют в целевую область, и датчик детектирует фазовую информацию, формируемую гомеостазом целевой области, и сравнивает ее с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала обратной связи, причем модулирующий сигнал формируют посредством входа/генератора модулирующего сигнала посредством модулирования сигнала обратной связи, причем упомянутый вход/генератор модулирующего сигнала приспособлен для использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала. Радиочастотное (РЧ) устройство для гипертермии разработано для персонализированных лечения и диагностики мишени, такой как пациент или злокачественный или опухолевый участок внутри пациента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Жизнь основана на энергетически открытых системах, причем условия окружающей среды определяют ее как равновесие. Равновесие живого объекта представляет собой гомеостаз. Фактическое гомеостатическое состояние является определенно «постоянным» несмотря на его энергетически открытое состояние. Нормальное здоровое состояние любой живой системы представляет собой пребывание в гомеостазе, что не является статическим, но динамически изменяется во времени, образуя относительно стабильное состояние. Эта относительная стабильность позволяет распознавать различные индивидуумы, несмотря на то, что миллионы их клеток на самом деле исчезают, и миллионы получают новую жизнь. Гомеостаз регулируется многочисленными петлями отрицательной обратной связи, что создает как микро-, так и макроструктуры в динамическом равновесии. Такое «качающееся» равновесие регулируется противоположно действующими парами физиологических сигналов обратной связи в различных временных масштабах. Это делает фактическое состояние определенно «постоянным», несмотря на его энергетически открытый статус (см. фиг. 1). Система и ее управление являются сложными; они не являются лишь простыми суммами своих подсистем.

Задача настоящего изобретения состоит в создании РЧ-устройства для гипертермии для персонализированных лечения и диагностики на основании фазовой информации, получаемой от гомеостаза.

Эта задача решается объектами независимых пунктов формулы изобретения. Другие предпочтительные признаки и варианты очевидны из описания, примеров и зависимых пунктов формулы изобретения.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Детерминистический способ управления не может быть точным и достаточно устойчивым при соответствующей скорости обработки, следовательно процесс не является детерминированным. Существенная роль случайных процессов заключается также в том, чтобы сделать управление оптимальным, не использовать ненужную точность и не тратить энергию при управлении системой. Целями гомеостаза являются защита клеточных функций и обеспечение постоянных условий жизни для этих мельчайших единиц. Параметры окружающей среды должны быть сохранены в допустимой полосе, флуктуации фактических значений не должны выходить за пределы определенного предела в течение длительного времени. Данные пороги поддерживают среднее параметров постоянным во времени, но из-за заданной ширины полосы отклонение также должно быть фиксированным (см. фиг. 2). Управляющие физиологические сигналы флуктуируют вокруг своих средних значений. Управление с обратной связью активно выше допустимого уровня и ниже уровня допустимого отклонения. Флуктуация является временно-фрактальной, что характеризует гомеостаз. С учетом энтропии авторы показывают, что флуктуации заключены в контролируемом диапазоне, когда шум сигнала обратной связи является временно-фрактальным.

Для характеристики гомеостатического равновесия в настоящем документе вводится специальное определение энтропии. Существуют различные предложения для вычисления энтропии конечных рядов данных, которые связаны с энтропией по Шеннону. Измерение сложности временных рядов привело к использованию энтропии по Richman и Moorman. Энтропия по Richman и Moorman представляет собой отрицательный логарифм условной вероятности того, что векторы остаются r-соседями при добавлении новой точки выборки к временному ряду. Энтропию по Richman и Moorman применяли при анализе многомасштабной энтропии физиологических сигналов. Предположим, что гауссов розовый шум в физиологических сигналах является хорошей аппроксимацией вследствие центральной предельной теоремы. Для характеристики многомерного распределения Гаусса необходима ковариационная матрица. В случае гауссова розового шума ковариационную матрицу можно определить из энергетического спектра, а также на основании энтропии. Анализ доказывает независимость розового шума в определенном интервале сигналов. Для анализа различных физиологических сигналов применяли анализ многомасштабной энтропии (MSE). Энтропия в зависимости от применяемых масштабных коэффициентов (количества членов фактического усреднения) имеет различные функции при применении розового и белого шумов. Сглаживание (фильтрация, обрезка высоких частот) не подходит для случая розового шума. Когда первоисточник был розовым, энтропия оставалась постоянной при всех масштабах в очень широком диапазоне пределов. Энтропия белого шума уменьшается при возрастании масштабных коэффициентов вследствие очень короткой корреляции; но его энтропия высока при масштабах, меньших чем 4, из-за короткомасштабных корреляций. Короткая корреляция является слабой, а дальняя является сильной для розового шума.

С физической точки зрения масштабирование дискретного временного ряда представляет собой процесс фильтрации, который удаляет некоторые высокочастотные компоненты шума. Наибольшая ширина полосы шума наблюдается при масштабе 1. При последовательном переходе к большим масштабам среднее высокочастотных компонентов становится больше, и ширина полосы уменьшается. Наивысшую частоту в сигнале можно определить с помощью теоремы дискретизации Шеннона: наибольшая частота, появляющаяся в шуме, представляет собой половину частоты дискретизации. Следовательно: в случае масштабного коэффициента 2 половина, в случае масштабного коэффициента n n-ая часть наивысшей частоты определяет ширину полосы. То же самое справедливо и для низкочастотной границы ширины полосы.

Длина ряда данных является функцией времени регистрации. Когда ΔT представляет собой интервал дискретизации, и N представляет собой размер ряда данных, время регистрации представляет собой ΔTN. Обратное значение данного времени является наименьшей частотой в сигнале, так что оно представляет собой нижнюю границу ширины полосы. В связи с уменьшением длины рядов данных при масштабировании нижний предел частоты ширины полосы растет (см. фиг. 3).

Энтропия временных рядов по Richman и Moorman демонстрирует «голографическую» структуру розового шума: усечение шума не изменяет его энтропию.

Энтропия по Richman и Moorman, конечно, имеет такой же физический смысл, что и энтропия по Шеннону (они связаны). Умножая энтропию по Richman и Moorman на постоянную Больцмана, получают физическую энтропию регистрируемого сигнала. Энтропия системы является функцией состояния; поэтому она является функцией переменных состояния, среди которых энергия является одной из наиболее важных переменных. В рассматриваемом случае энергия системы является суммой значений энергии компонентов Фурье регистрируемого шума. В результате, энтропия сигналов, образованных из розового шума, не изменяется при уменьшении его энергии. Этот случай рассматривается в термодинамике: энтропия системы в равновесной термодинамике имеет экстремум в функции энергии, что означает, что подсистемы, имеющие термодинамическое равновесие, могут обмениваться энергией посредством флуктуаций без изменения энтропии системы. Похоже, что аналогичная ситуация имеет место в случае таких стохастических систем, которые излучают розовый шум. Если эта аналогия верна, подсистемы могут обмениваться значительной энергией без изменения энтропии системы. Введение функции такого типа, как температура, невозможно, поскольку энтропия в данном случае не аддитивна, так как энтропии всех систем розового шума равны. В данном случае энтропия является более интенсивным, чем экстенсивным параметром в описании системы.

Мезенхима играет важную роль в формировании гомеостаза в организме. Она представляет собой рыхлую соединительную ткань недифференцированного типа. Розовый шум с энтропией S_E=1,8 характеризует гомеостаз как интенсивный параметр. Эта интенсивность верна для всех физиологических сигналов и для всех органов, S_E=1,8 является универсальной константой для живого организма.

Клеточные функции, такие как питание и фильтрация, опосредуются мезенхимой, которая представляет собой передатчик между кровеносными капиллярами и клетками. Мезенхима представляет собой упорядоченную сеть соединительных молекул, таких как высоко полимеризованные гидрокарбонаты, гликозаминогликаны, олигосахаридные цепи, соединенные с белками, протеогликаны и структурные гликопротеины, сцепленные с помощью дендритов клеточного гликокаликса и внеклеточного матрикса.

Мезенхима имеет тримодальную функцию: клеточную, гуморальную и нейронную. Клеточная функция приводит к химическому равновесию соединительную ткань вместе с ретикулоэндотелиальными клетками. Гуморальная функция управляет процессами переноса через капилляры и лимфатические сети. Этот транспортный механизм обеспечивает связь с отдаленными системами. Нейронная функция отвечает за функциональную связь со всеми другими частями организма. Эти три уровня отличаются своими диапазонами: клеточный является локальным, гуморальный является мезоскопическим, и нейронный является глобальным (системным) взаимодействием в теле. Вследствие медленных процессов переноса гуморальные эффекты являются медленными, тогда как нейронный является быстрым.

Информационное управление эффективно благодаря помощи нервной системы, клеточного транспорта (гормоны, ферменты, апоптоз, «социальные» сигналы), а также гуморальных транспортов посредством крови и лимфы. Клетка быстро реагирует. Все механизмы управления работают с помощью пары противоположных сигналов: повышающей и понижающей регуляции имеющегося процесса. Это справедливо во всех временных масштабах, имеющих многочисленные пары для формирования физиологических сигналов. Эти три уровня соединены друг с другом с помощью мезенхимы.

Гомеостаз определяется равновесием большого количества противоположных пар. В качестве примера опишем гомеостаз пролиферации. Существует механизм, который заменяет возрастные, пострадавшие или слишком подверженные стрессу клетки. Этот процесс, который снова приводит в равновесие противоположные движущие силы, стабилизирует конечный размер органов. Противоположными процессами являются уничтожение (апоптоз, обусловленный запрограммированной смертью клеток) и создание (деление клеток, обусловленное факторами роста). Обе стороны находятся в равновесии в здоровом состоянии. Когда это равновесие исчезает, система не может работать хорошо, это представляет собой болезнь. Когда апоптоз начинает доминировать, это может представлять собой аутоиммунное заболевание, когда создание определяет процесс, результатом является опухоль. Сложность системы (которая характеризуется количеством противостоящих пар) является основой правильного функционирования, позволяет системе правильно приспосабливаться к проблемам окружающей среды. Действующие сигнальные пары соединены и связаны друг с другом, образуя единую сложную систему.

Вышеуказанный гомеостаз пролиферации работает на обновление клеточной системы, но клетка должна быть уничтожена, оставляя место для новорожденной, что поддерживает полную функцию в равновесии (гомеостаз). Равновесие этой сложной системы может быть описано с помощью фрактальной физиологии и биомасштабирования. Эта сложность отражается в четырехмерном описание живого состояния, которое верно при всех масштабах жизни.

Сложная сеть регулирующих пар с противоположными действиями является основой традиционной китайской медицины (TCM), а также философии (пары Инь-Ян). Сложность означает, что система не может быть просто аддитивно составлена из своих частей, части сами по себе не несут функции, которую они имеют в полной сложной системе. Связи и взаимодействия между управляющими парами могут объяснить многофункциональное поведение при настройке одной управляющей пары, так что последствия одной внешней перенастройки равновесия могут приводить к различным результатам.

Авторы снова представляют данное взаимодействие на образце гомеостаза пролиферации. Одна из функций мезенхимы является гуморальной по транспорту питательных веществ. Когда приток кислорода в орган недостаточен (гипоксия, например, из-за предельного использования группы мышц), условия клеток становятся гипоксическими. Клетки, разрушенные гипоксией, выделяют такие химические вещества во внеклеточный электролит, которые растворяют эндотелиальные клеточные соединения в капиллярах, разрушая их адгезионные (цитоскелетные) соединения. Это запускает первую стадию ангиогенеза, когда структура эндотелиальных клеток в сосудистой стенке изменяется, сосудистый тонус снижается, и проницаемость сосудистой стенки возрастает. Повышенная проницаемость обеспечивает лучшее снабжение тканей кислородом и питательными веществами. Во второй стадии ангиогенеза участвуют протеолитические ферменты, делающие внеклеточный электролит менее вязким, давая возможность клеткам иметь более высокую подвижность. Воздействие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) заключается в индуцировании клеточного деления и способствовании хемотаксически обусловленной миграции по градиентам факторов роста. Он начинает построение примитивной сети сосудов.

Четвертая стадия ангиогенеза представляет собой созревание, когда перестраивается внеклеточный матрикс, восстанавливаются клеточные соединения, и сосудистая стенка принимает свою стабильную окончательную форму. На данной стадии молекулы ангиопоэтинов служат для присоединения примитивных только появившихся капиллярных сосудов к существующей сети. Правильного физиологического функционирования (транспорта) нового сосуда не достаточно, чтобы закончить работу; транспорт должен иметь место там, куда требуется подача питательных веществ + кислорода. Сосуды строятся по морфогенетической сети, построенной по градиентам факторов роста и по градиентам электрического потенциала, который возникает в дочерних клетках, более отрицательных, чем соответствующие им зрелые (см. фиг. 4).

Градиент потенциала определяет направление роста, и равновесие строится за счет динамического управления сетью противоположных пар действий, которая построена с хорошо определенным масштабированием, обеспечивая надлежащую равновесную подачу энергии только что возрожденной сложной системы.

Примем, что сигнал окружающей среды, который управляется гомеостатическим процессом, представляет собой среднее различных компонентов (см. фиг. 5):

Среднее представляет собой основной сигнал, и форма отклонения представляет собой ошибку управления. Благодаря случайным процессам ошибка управления представляет собой шум в гомеостазе.

Следовательно, шум определяется следующим образом:

Где 〈 〉 обозначает усреднение по времени. Дисперсия шума 〈z²(t)〉 также зависит от времени. Из-за живой структуры шум должен быть самоподобным. Это означает, что дисперсия шума имеет зависимую от времени степенную функцию:

где показатель подобия всегда положителен: 0<H. Если принять в следующем примере H=1/2, то дисперсия ошибки управления будет линейной функцией от времени:

где c является константой. В данном случае сигнал ошибки представляет собой броуновское движение. Правило масштабирования следует из (3):

Сигнал ошибки может быть охарактеризован с помощью функции спектральный плотности мощности:

где G(Δt) представляет собой автокорреляционную функцию сигнала ошибки:

Функция спектральной плотности мощности для вышеуказанного вводит самоподобные шумы:

Мощность β представляет собой «цвет» сигнала ошибки и зависит от H:

Следовательно

Следовательно, если сигнал ошибки представляет собой розовый шум (β=1, 1/f-шум), то

Таким образом, в силу (3), когда шум представляет собой 1/f, то его отклонение постоянно во времени в хорошо выбранном интервале. В самом деле, вероятность того, что сигнал ошибки существует в интервале (-kσ, +kσ) (где σ представляет собой стандартное отклонение), исходя из неравенства Чебышева составляет:

Следовательно, когда k достаточно велико (достаточно большое время выбирается для усреднения), вероятность составляет практически единицу, так что сигнал не покидает выбранную полосу. Это означает, что система все время под строгим контролем, гомеостаз зафиксирован, система регулируется. Энтропия системы в данном случае является постоянной при всех масштабах (S_E=1,8); сигналы управляются (они остаются в определенном интервале) при всех масштабах.

Структура флуктуаций в этом стохастическом процессе имеет важное значение. Временной фрактал является сигналом стохастического управления гомеостазом. Когда спектр мощности сигнала ошибки отклоняется от розового шума, тем самым приобретая другой цвет (например, β>1), тогда его показатель самоподобия будет положительным, так что в соответствии с (3) отклонение сигнала ошибки будет возрастать со временем, гомеостаз системы будет нарушен. В данных случаях необходимо дополнительное регулирование (внутренние или внешние сигналы (например, иммунные реакции, транспортные перестройки и т.д.) или ограничивающие методы лечения, терапии и т.д.) для стабилизации системы.

Мезенхима представляет собой связывающую среду сетей действий, создающих гомеостаз. Мезенхима является полем пересечения гомеостатических действий, работая как концентраторы для различных и многочисленных действий. Модифицируя концентраторы, можно менять гомеостатическое управление. Могут оказывать воздействие три главных эффекта:

1. Избыточное управление мезенхимы. В данном случае сигнал должен быть подвергнут понижающей регуляции, очистка активна.

2. Когда сигнал слишком слаб, он должен быть подвергнут повышающей регуляции, которая представляет собой тонизацию.

3. Сигнал правильный, но его отклонение слишком велико, тогда в концентраторах должна быть произведена гомеостатическая энтропия.

Конкретные локальные процессы, индуцируемые стимулами, определены не полностью; однако считается, что механические и электрические факторы создают возмущение, которое побуждает систему естественной коррекции вновь установить гомеостатическое равновесие. С наибольшей вероятностью различные локальные нарушения, такие как микрораны, создающие ток повреждения, такие как микрокровотечения, индуцирующие тромбоцитарные факторы роста (PDGF), такие как форсированный клеточный апоптоз и заменяющее деление, и т.д. являются сложно взаимодействующими и приводят к повторному установлению гомеостатического равновесия. Независимо от реализованных способов действия иглоукалывание может создавать достаточное возмущение для перестройки структуры локального концентратора для того, чтобы снова было найдено гомеостатическое равновесие посредством самоорганизации. Это во многом схоже с процессом, когда механическая вибрация передается в миску с вишнями для их упорядочения в состояние с более низкой энергией с помощью самоорганизации. Стимулы активны до тех пор, пока существует микровозмущение. Существуют примеры стохастического возмущения, индуцирующего процессы самоорганизации в биопроцессах.

Преобразование вторичной, третичной и четверичной структур белков, осуществляемое посредством самоорганизации, является одной из функций индуцируемых стрессом белков (белков теплового шока, HSP). HSP обеспечивают такие возмущения для частей с нарушенной стрессом укладкой, так что молекулы могут находить состояние с более низкой энергией, снова формируя свою нормальную структуру.

Динамические флуктуации имеют распределение розового шума, что обеспечивает равное отклонение во всей системе. Шум изменяет свой характер при заболевании или старении. Заболевание представляет собой частичную потерю коллективности (флуктуации сдвинуты в сторону белого шума, неупорядочены), тогда как старение сдвигает шум противоположным образом в коричневое направление (фиксированные маршруты, меньше адаптируемости, потеря способности к сложной адаптации).

Старение

Старение снижает сложность системы. Данная потеря означает уменьшение количества противоположных управляющих пар, осуществляющих диалектические определения. Эти изменения могут отклонять время действия, пары действуют в разных временных масштабах. Кроме того, можно предположить, что быстродействующие пары деградируют первыми. Все это означает, что старение представляет собой масштабирование MSE, но флуктуации высокой частоты постепенно исчезают, возможность масштабирования шумового сигнала остается характерной в случаях нормального старения, но сдвигается в сторону броуновского шума (1/f²). Это соответствует H=1/2 в (3), так что дисперсия становится линейно возрастающей со временем в соответствии с (4), сигнал ошибки представляет собой броуновское движение, старение подавляет сложность, и автокорреляция постепенно уменьшается со временем в соответствии с (7). Масштабирование представляет собой хорошую модель старения; система постепенно занимает большие масштабные коэффициенты. Цвет шума физиологических сигналов может быть изучен для проверки здорового состояния. Таким образом, заболевание можно отличить по тому, что сигнальный шум постепенно сдвигается к белому, и длина корреляции уменьшается. При этом потеря сложности при естественном старении сдвигает шум в направлении броуновского, в противоположность заболеванию. Старение представляет собой деградацию конкурирующих пар сигналов, снижающую сложность организма. Таким образом, цвет шума постепенно изменяется на коричневый. Во время старения имеет место особый процесс масштабирования: зависимость показателя частоты от функции плотности мощности растет в данном процессе от 1 до 2, но гомеостаз системы не изменяется.

Заболевание - рак

Заболевание нарушает относительное равновесие, ставит под угрозу относительную стабильность системы. Система пытается вновь установить гомеостаз через усиление управления с отрицательной обратной связью. Физиология пытается компенсировать и исправить повреждение. Система усиливает управление с отрицательной обратной связью, обеспечивая нормализацию (см. фиг. 6).

Рак представляет собой заболевание, состоящее в потере коллективного управления частью клеточной системы, клетки становятся индивидуально автономными. Данное состояние определенно отличается от здорового по доминированию в своем метаболизме, что было обнаружено Отто Варбургом и принесло ему Нобелевскую премию. В соответствии с главной идеей Варбурга первичной причиной рака является неокислительный метаболизм глюкозы. Окислительный метаболизм является задачей митохондрий. Таким образом, отсутствие окислительного метаболизма является дисфункцией митохондрий. По Варбургу мутация генома является следствием ферментативного метаболизма: гипоксия вызывает злокачественную трансформацию. Его идея была пересмотрена и «возвращается в новой теории рака», и на этой основе сформулированы новые гипотезы. Метаболизм опухоли и его связь с митохондриями интенсивно изучаются.

Решающую роль двух метаболических путей (окислительного и ферментативного) изучал Сент-Дьерди, используя этиологический подход и другую формулировку. Его интерпретация описывает клеточные состояния на двух различных этапах. Альфа-состояние клетки представляет собой ферментативное состояние. Это было обычным в начале развития жизни, когда свободный кислород не был доступен. Агрессивные акцепторы электронов отсутствовали. На этом этапе могли существовать только простые, примитивные формы жизни. Главной задачей было сохранить существование жизни с помощью их неограниченного размножения. Это состояние было ориентировано только на воспроизведение, так что развитие комплексных структур и сложное разделение работы не были возможны. Все живые объекты в альфа-состоянии являются автономными, они конкурируют друг с другом, и кооперативное взаимодействие между ними отсутствует. При более позднем появлении свободного кислорода развилось бета-состояние жизни. Кислород сделал возможным обмен высокими значениями электрических зарядов, ненасыщенный белок сделал возможными более сложные взаимодействия, что дало начало разнообразию жизни. Клетки в этом состоянии кооперативны, задача из только лишь размножения стала более сложной, включая оптимальное потребление энергии, разнообразие для оптимального приспособления к жизни. Это этап, который интегрировал митохондрии для окислительного производства АТФ, и благодаря этому энергия производится с высокой эффективностью.

Альфа-состояние является основным состоянием жизни. В этом состоянии наивысшая доступная энтропия сопровождается самой низкой доступной свободной энергией. Все сложные живые системы могут быть легко преобразованы в это основное состояние, когда становятся нестабильными. Тогда вследствие простых физических ограничений (стремиться к низкой свободной энергии и высокой энтропии) клетки пытаются (по меньшей мере частично) снова осуществить α-состояние. Система (или ее часть) снова содержит клетки с высокой автономией и скоростью пролиферации. При простом сравнении состояния Сент-Дьерди и метаболические пути Варбурга совпадают: альфа- и бета-состояния соответствуют ферментативному и окислительному метаболизму соответственно. Другими словами альфа-состояние предпочитает производство (анаэробное) АТФ клеткой-хозяином, а когда работает идеальная митохондриальная функция, это представляет собой бета-состояние. Данные состояния смешаны (клетка работает с обеими метаболическими активностями), и их категория является только вопросом количества. При нормальном гомеостазе порядок β-состояния составляет приблизительно 70%. Фактическое равновесие фиксирует фактическое состояние. Равновесие может быть выражено с помощью состояния способности клеток к совместной работе (альфа↔бета); или выражено с помощью метаболических путей (ферментация↔окисление), или может быть выражено с помощью действующих частей метаболизма: (клетка-хозяин↔митохондрия). Значение всех формулировок одинаково: описано фактическое энергетическое состояние. Следует отметить интересное соотношение между потоком энергии и способностью к совместной работе. Высокий поток энергии делает клетки менее кооперативными и более примитивными, тогда как низкий поток энергии делает клетки не только кооперативными, но также сложными, высокоэффективными в производстве энергии, а также и в адаптации к окружающей среде.

В последние десятилетия разработано несколько современных подходов к сложности живого и ее объяснению. Основные их категории взаимосвязаны и используют описание коллективности как самоорганизации, фрактальную физиологию и биомасштабирование. Все эти модели и описания связаны с управляемым сжиганием энергии. Жизнь управляет использованием энергии, в противном случае химические вещества вступают во внезапные и одновременные реакции, производя взрывоподобные импульсы вместо постоянной энергетической поддержки системы. Химические вещества для освобождения энергии переносятся к местам реакций различными способами, поэтому транспортные свойства определяют энергетические равновесия. Метаболическая активность имеет масштабируемое поведение во всех диапазонах живой материи от субклеточного до организма. Химические реакции и транспорт реагентов представляют собой трансдукции сигналов, которые довольно унифицированы во всех живых клетках, так что их безмасштабные сети не являются неожиданностью. Все реакции являются поверхностно-контролируемыми, так что можно ожидать показатель для масштабирования по массе 2/3. Масса живого объекта зависит от объема (масштабирование 3), тогда как поверхность масштабируется только на 2. Однако, масса-зависимое масштабирование метаболизма происходит с 3/4, как если бы жизнь была четырехмерной. Биомасштабирование зависит от снабжения системы энергией, и поэтому хорошо описывает требуемую коллективность для здоровых функций.

На основании теории масштабирования была предложена и рассмотрена общая модель онкогенного роста. Все здоровые системы организованы коллективно, что нарушается раковыми процессами. Рост рака, по меньшей мере при больших размерах, никогда не происходит при оптимальной подаче питания, клетки интенсивно конкурируют за доступные источники энергии, они действуют индивидуально, они автономны. Из экспериментов с культурами клеток ясно, когда скорость метаболизма не зависит от культуральной массы (не имеет масштабирования). Хорошо показано: масштабирование является поведением кооперативных коллективных структур и не возникает в случаях, когда питание доступно практически в бесконечном количестве благодаря пассажу культуры. В этой связи возникает вопрос автономии в отношении раковых клеток. Возможно, в начинающейся злокачественной опухоли ситуация соответствует бесконечной доступности питания для «предательских» клеток. Однако при возрастании количества «индивидуумов» питание становится ограниченным. На этом этапе возникают некоторые элементы кооперации, по меньшей мере гибель слабых или внутренних членов «колонии». (Исследование развития муравьиных колоний также подтверждает этот тип организации.) Это было выражено теоретически и экспериментально с помощью линейного роста, объясненного подобиями, с помощью молекулярно-пусковой эпитаксии (МПЭ). Наибольшую пролиферацию наблюдали на свободных поверхностях, и их размер определяет пролиферативную активность.

Терапия

Неожиданно было обнаружено, что фазовая информация, полученная от гомеостаза, может быть использована для планирования персонализированного лечения и диагностики мишени, такой как пациент или часть тела пациента, для того чтобы привести гомеостаз снова в здоровое равновесие.

Отличия между методами терапии, использующими обычные устройства для гипертермии и РЧ-устройство для гипертермии настоящего изобретения, заключаются в следующем:

- Обычные методы терапии с помощью гипертермии используют связь по излучению, формируемую антенным узлом, который просто производит тепло, чтобы локально нагревать мишень. Это является локальным введением тепла, обычно в инвазивных условиях, и терапевтический эффект получают только от производимого РЧ-током тепла.

- Напротив, терапия с помощью РЧ-гипертермии настоящего изобретения использует кондуктивную связь в конденсаторном узле, использует более низкие частоты и получает фазовую информацию, т.е. фазовые коды, обеспечивающие информацию о гомеостазе мишени, тем самым позволяя предложенному РЧ-устройству для гипертермии применять модулированные РЧ-сигналы для того, чтобы приводить гомеостаз мишени снова в здоровое равновесие. Таким образом, в зависимости от стадии гомеостаза мишени предложенная терапия с помощью РЧ-гипертермии делает возможным персонализированное лечение на основании фазовой информации гомеостаза мишени, такой как пациент или области пациента, такие как органы, или части тела, или участки тела пациента.

Термин «мишень» в контексте настоящего документа относится к объекту (т.е. к пациенту, человеку или животному), подвергаемому лечению с помощью радиочастотного устройства для гипертермии в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, предпочтительной мишенью является млекопитающее, причем еще более предпочтительной является человек.

Термин «целевая область» или «нагрузка» в контексте настоящего документа относится к части тела мишени, которая подвергается воздействию радиочастотных волн. Поскольку применение радиочастотных волн с помощью предложенного радиочастотного устройства для гипертермии имеет то преимущество, что оно не является инвазивным, «целевая область» или «нагрузка» соответствует части тела мишени, расположенной между электродами или, более конкретно, между электродами конденсаторного узла. Данная часть тела содержит целевую область, т.е. она содержит злокачественную, пораженную или болезненную область, или ткань, или клетку, но также и здоровую ткань и здоровые клетки. Однако здоровая ткань и здоровые клетки не подвергаются воздействию радиочастотных волн, применяемых устройством настоящего изобретения.

Термин «целевая ткань» относится к злокачественной, пораженной или болезненной ткани или клеткам. Таким образом, «целевая область» или «нагрузка» представляет собой часть тела пациента, расположенную между электродами и подвергаемую воздействию радиочастотных волн.

Эффективная терапия должна соответствовать гомеостатическому управлению и должна подходить сложным петлям обратной связи. Она должна способствовать внутренним корректирующим действиям тела для восстановления здорового состояния. После определения заболевания большинство медицинских подходов действуют с помощью изменений условий (диет, лекарств, других материалов), пытаясь вынудить организм вернуться в предшествовавшее рабочее равновесие.

Однако, во многих случаях фактически применяемые методы лечения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя ограничения, которые работают против естественного гомеостаза. Живой организм начинает бороться против применяемых ограничений вместе с борьбой против заболевания. Например: классическая гипертермия, которая вводит новое ограничивающее воздействие, нагревая в сторону от естественного гомеостаза. Данное ограничение вызывает физиологическую обратную связь, заставляя тело бороться на «два фронта»: против заболевания и против действия тепла.

Распознав заболевание, мы действует с помощью нашего медицинского знания, и, во многих случаях, мы работаем против естественного гомеостаза, ограничивающее действие индуцирует новую гомеостатическую отрицательную обратную связь. Тело начинает бороться против наших ограничений вместе с заболеванием (см. фиг. 7). Эта противоречивая ситуация случается при классической гипертермии, когда ограничивающее обширное изменение температуры подвергается физиологической понижающей регуляции (или, по меньшей мере, физиология работает против него с помощью системных [таких как поток крови] и локальных [таких как экспрессия HSP] реакций).

Лечение (называемое в настоящем документе «онкотермией») в соответствии с настоящим изобретением отказывается от старого подхода, вводя новую парадигму: с помощью применения микронагревания вызывает значительно меньшую физиологическую обратную связь, работающую против действия, и при применении электрического поля оно использует такое воздействие, для которого отсутствует физиологический ответ тела. С помощью данной новой парадигмы онкотермия помогает механизмам естественной обратной связи восстанавливать здоровое состояние (см. фиг. 8).

Клеточные альфа- и бета-состояния отличаются с электрической точки зрения, и поэтому соответствующим образом применяемые электромагнитные воздействия могут изменять состояние, сдвигая равновесие в одно или другое динамическое состояние. Данный тип улучшения фактической эффективности лечения был определен в фотодинамических процессах.

В нормальном здоровом состоянии тело находится в гомеостазе. Естественная терапия должна помочь внутренним корректирующим действиям тела восстановить здоровое состояние. Авторы показали, что энтропия каждого сигнала в этом состоянии одинакова и постоянна: S_E=1,8. В состоянии гомеостаза флуктуации сигналов управления остаются в определенной полосе, демонстрируя временно-фрактальную картину в здоровых организмах. Процессы старения или стресса отрезают высокочастотные части и сдвигают фрактальный показатель в сторону более высоких значений.

Все методы лечения должны быть активны при гомеостатическом управлении, и, следовательно, его следует персонализировать, используя персональное гомеостатическое равновесие в качестве индивидуального поведения данного человека. Гомеостатическое управление фактически имеет временно-фрактальную флуктуацию во всех организованных организмах (временной фрактал обычно представляет собой розовый шум 1/f по своей функции плотности мощности), обеспечивая управляющие пределы флуктуации во всей системе в широких диапазонах частоты.

Наиболее важной временно-фрактальной флуктуацией является розовый (1/f) шум, который представляет собой особенность здорового управления. Все здоровые гомеостазы имеют такую флуктуацию, но это не означает, что все варианты управления являются одинаковыми. Простым примером является то, что анализ всех гармонических музыкальных произведений приводит к розовому шуму, но они очень отличаются по своему реальному звуку. Музыка не является просто шумом 1/f. Она представляет собой сложную (комплексную) пространственно-временную структуру; простое описание отсутствует. Однако, музыка может быть охарактеризована несколькими хорошо узнаваемыми мотивами (подобными картине структурами). Спектр 1/f точно характеризует каждое музыкальное произведение, но последовательный порядок звуков, конечно, различен. Картины, построенные из мотивов, схожи с фрактальными конструкциями в пространстве. Физическая реализация музыки представляет собой изменяющееся со временем поле давления. Оно имеет некоторые свойства, изменяющиеся посредством определенного ритма, изменяющейся амплитуды, временного интервала, гармоник, преобладания и распространенности частот и их групп. Спектры плотность мощности таких конструкций являются розовыми (1/f).

Профессиональный композитор может «слышать» музыку просто с помощью воображения, не обязательно «слыша» передаваемые ухом ощущения. Лист музыки как геометрический фрактал порождает такие процессы в головном мозге, которые эквивалентны слушанию той же подобной фракталу музыки. Типичный пример искусный композитор (такой, каким Бетховен был в конце своей жизни), кому само слышание не было необходимо, чтобы «вообразить» музыку. Геометрический фрактал может формировать такие же образы в головном мозге, что и флуктуация давления в виде розового шума в перепонке уха. Однако, не все розовые шумы создают приятные ощущения. Различные чувства (главным образом зрение) могут создавать галлюцинации, которые далеко отстоят от объективного содержания ощущения. Таков, например, эффект «отставания вспышки» и некоторые другие оптические иллюзии. Большое количество галлюцинаций может быть создано только шумом, для чего розовый шум очень эффективен. Такие вызываемые 1/f процессы в головном мозге не происходят от ощущения мышления. Человек способен впасть в транс, когда мышление, ощущение, эмоции заблокированы. В этом состоянии могут быть получены очень разнородные приятные образы без связей. Данное состояние является возможным доминирующим состоянием самоорганизации во всем организме. Возросший шум самоорганизации не ощутим, поскольку внутренние системные сигналы находятся за пределами возможностей ощущения. Данный шум самоорганизации должен быть за пределами нормального ощущения; иначе внешние сигналы нельзя будет отфильтровать от общего шумового фона.

Авторы доказывают ниже, что добавление тривиального энергетического критерия к самоподобию дает спектр плотности мощности розового шума. Функцией самоподобия является f(t), затем

Предположим, что конечен интеграл квадрата:

который допускает также комплексные функции. Это физически означает самоподобные пары в поиске. Этот критерий в любом случае означает, что энергия сигнала конечна, что является простым реалистичным предположением для всех физических сигналов. Показатели самоподобия таких сигналов составляет k=-1/2:

где применена подстановка t=τz. Данный показатель характеризует спектр мощности 1/f, поскольку интеграл Фурье самоподобных функций является самоподобным:

и с помощью теоремы Wiener-Hincsin (также известной как теорема Винера-Хинчина):

В случаях стационарных сигналов неограниченной длины нельзя гарантировать конечность энергии. В таких случаях конечна только средняя мощность:

когда сигналы являются стационарными и эргодическими, корреляционные функции могут быть выражены из представлений с пределом:

который существует благодаря конечности средней мощности. В случае представления f_T(t) с длиной T по времени

Вероятно, что . Преобразование Фурье представления с длиной T представляет собой:

Средняя плотность мощности Φ(ω) представлений с длиной T стремится к преобразованию Фурье автокорреляционной функции:

И наоборот, обратное преобразование Фурье средней плотности мощности представляет собой автокорреляционную функцию:

Следовательно, средня мощность соответствует теореме Винера-Хинчина о стохастических сигналах:

Подставляя в (24), получаем:

Следовательно, α=-1.

Когда спектр мощности шума 1/f представляет собой Φ(ω), то

Следовательно, спектр плотности мощности представляет собой произведения сигнала и сопряженной ему величины, временное представление стохастического сигнала представляет собой:

где ϕ(ω) является произвольной функцией, может быть как детерминированной, так и стохастической (случайной). В последнем случае, функция может быть охарактеризована своей функцией распределения. Когда стохастический процесс, представляемый функцией, является эргодическим, то функция может быть охарактеризована своей функцией корреляции или преобразованием Фурье своего спектра плотности мощности. Это дает возможность последующей подстановки в предположении, что спектр мощности ϕ(ω) представляет собой 1/f, и так далее. Случайной величиной может являться только фаза ϕ амплитуды. В этом смысле сигналы 1/f отличаются своей фазой ϕ, что определяет конкретное распределение. В связи с тем, что фаза ϕ является носителем информации, ее распределение является важной особенностью биологического эффекта, и поэтому распределение фазы является параметром, на котором основана персонализация лечения.

Персонализация

Гомеостатическое равновесие установлено множеством процессов обратной связи действующих пар в сложной системе. Управление в здоровом случае остается в определенной полосе флуктуации. Функция плотности мощности этой флуктуации в идеальных системах демонстрирует спектр 1/f. Информация, однако, «скрыта» в фазе амплитуд мощности. Распределения с фазовым кодированием персонализированы и хорошо различимы, но их функция плотности мощности демонстрирует одинаковый спектр 1/f во всех случаях. Ситуация является такой же, как в случае музыки: функция плотности мощности всех музыкальных произведений представляет собой розовый шум 1/f, но, конечно, все музыкальные произведения имеют конкретные особенности, они определенно отличаются друг от друга.

Данная техническая идея предоставляет возможность для персонализации фактического лечения. Кроме того, наблюдение изменений этого фазового кода предоставляет возможность для осуществления упреждающего управления у реального индивидуума. Данная фазовая информация является сутью настоящего изобретения.

Лечение будет представлять собой персонализированный (с фазовым кодированием) шум 1/f, который накладывают в качестве модуляции на различные носители (которые могут представлять собой любой электромагнитный, механический или другой сигнал).

Индивидуум обладает унифицированным (персонализированным) фазовым кодом, поскольку весь его организм управляется данным кодом от микро- до макропроцессов. Это физиологическое управление независимо от существующего сознательного нервного управления и должно быть закодировано с помощью гомеостаза конкретной сложной системы.

Конкретный фазовый код может быть вычислен посредством кросс-корреляционных функций различных гомеостатических флуктуаций. Фазовый код конкретного индивидуума является характеристикой его организма, и сигнал, принимаемый от здорового молодого индивидуума может представлять собой эталон развития фактического гомеостатического состояния.

В случае заболевания, которое можно подвергать лечению посредством различных несущих волн, фрактальная модуляция с фазовым кодированием может быть полезна при восстановлении гомеостатического управления. Одной из наиболее изученных хорошо объясненных флуктуаций 1/f является интервал R-R сердечного ритма (интервал от R-волны до R-волны в ЭКГ). Модуляция данной персональной флуктуации может представлять собой одну из наиболее легких персонализаций лечебной информации. Модуляция, особенно применяемая в предложенном устройстве для гипертермии, где несущую частоту 13,56 МГц амплитудно-модулируют с помощью персонализированного шума, является главным аспектом настоящего изобретения. Такая персонализация соединена с флуктуацией источника энергии благодаря тому, что кровоток доставляет все энергетические компоненты ко всем частям организма.

Также возможны другие сигналы. Множество хорошо изученных сигналов имеет флуктуацию шума 1/f, можно использовать даже ЭКГ или другие электрические сигналы от тела. Наилучшими флуктуациями, однако, являются те, которые не зависят от состояния сознания. Естественные флуктуации элементов регуляции органов, которые могут быть измерены с помощью электрических сигналов, таких как ЭКГ или ЭЭГ при быстром сне, могут представлять собой хорошую структуру для выбора.

Могут быть выбраны некоторые более сложные способы персонализации. В случае лечения рака гомеостатическая информация может быть получена от здорового аналога опухолевой ткани. 2D или 3D картины ткани можно рассматривать как квазипериодические структуры, имеющие характерное (среднее) расстояние между клетками, и вокруг данного значения можно наблюдать особую флуктуацию. Таким образом, патологическую структуру здоровой ткани можно рассматривать в качестве эталона для ткани того же органа, который имеет рак. Следовательно, фрактальная структура здоровой ткани может быть преобразована в временную фрактальную структуру. Преобразование аналогично жаккардовой машине или старой шарманке, когда различные точки структуры (просеченной карты или бочонка) преобразуются в другие структуры или в звук с помощью соответствующего звука различных структурных элементов. Например, структура рисунка, такая как изображенная на фиг. 14A, может быть преобразована посредством размещения на ней сетки, такой как изображенная на фиг. 14B, причем различные цвета (и тени) сетки соответствуют различным звукам (частотам), и посредством считывания изображения построчно непрерывным образом в фрактальный шум. Этот особый фрактальный шум будет характеризовать структуру рисунка, но преобразованную во время. С любой структурой можно поступать таким образом, и можно ее использовать в качестве гомеостатического сигнала данной ткани для вполне персонализированной модуляции.

Таким образом, геометрическая (пространственная) флуктуация представляет собой фазовую структуру, когда она преобразована во временной масштаб. Простейший способ данного временного преобразования, когда фиксируют частоту для характерных расстояний в пространстве, и флуктуации расстояния измеряют в преобразованном диапазоне частоты в линейном или логарифмическом (физиологическая проекция) масштабе.

Можно также построить специальные искусственные картины для временно-фрактальной конструкции. Они строятся аналогично пространственным фракталам, и результат всегда представляет собой 1/f, но с разным фазовым кодированием.

Совершенно аналогично созданию сигнала исходя из морфологии ткани можно измерять и использовать в качестве гомеостатических сигналов ЭМГ и сигнал мембранных ионных каналов.

Данный способ можно также использовать для диагностики, определяя, когда флуктуация меняет форму и теряет гомеостатические пределы управления.

Сам спектр мощности не характеризует шум; многие временные функции могут приводить к одному спектру мощности. Однако, данные шумы могут отличаться фазой их компонентов Фурье, которые при этом имеют равные амплитуды. В особом случае детерминированной временной функции t^-1/2 фаза шума синхронизирована и имеет спектр 1/f. В данном случае фазы амплитуд компонентов Фурье точно равны, фаза «синхронизирована». Другой особый класс данных шумов, когда фазы детерминированы, например их создают с помощью набора определенных частот. Наиболее широкий класс, когда фаза представляет собой случайную величину.

Когда известна картина фазовой функции шума 1/f, можно создать 1/f, что используется также в хорошо известной фрактальной музыке. Например, создают фрактал Коха или Гильберта в пространстве (фиг. 9). После нескольких этапов рекурсии получают субфрактальную часть (см. фиг. 10).

Дискретную фазовую функцию можно легко построить (фиг. 11). Исходная точка и масштаб фрактала произвольны, и поэтому временной фрактал также может быть произвольным.

РЧ-устройство для гипертермии

Настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для персонализированного лечения, персонализированной профилактики и персонализированной диагностики, использующему емкостную связь, содержащему радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируют посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливают посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляют в целевую область (17), и датчик (3) детектирует фазовую информацию, формируемую гомеостазом целевой области (17), и сравнивает фазовую информацию с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи, причем модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала конфигурирован и/или выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

В случае, когда термин «персонализированный» может рассматриваться как неясный, авторы могут утверждать, что настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для лечения, профилактики и диагностики, использующему емкостную связь, содержащему радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируют посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливают посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляют в целевую область (17), и датчик (3) детектирует фазовую информацию, формируемую гомеостазом целевой области (17), и сравнивает фазовую информацию с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи, причем модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала конфигурирован и/или выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Следовательно, в соответствии с настоящим изобретением может использоваться только вход/генератор модулирующего сигнала, конфигурированный и/или выполненный с возможностью использования фазовой информации сигнала. Ни одно из радиочастотных устройств для гипертермии известного уровня техники не имеет такого компонента, который способен использовать фазовую информацию сигнала или точнее фазовый код фазы амплитуд мощности функции плотности мощности флуктуации гомеостатического равновесия мишени (17).

Термин «ранее» в контексте «ранее полученной фазовой информации» относится к фазовой информации, детектированной датчиком (3) в определенный временной интервал до сравнения фазовой информации, или к среднему нескольких фазовых информаций, детектированных в различные определенные временные интервалы до сравнения фазовой информации, или к среднему всей фазовой информации, детектированной во время текущего лечения с помощью предложенного радиочастотного устройства для гипертермии до сравнения фазовой информации. Таким образом, термин «ранее» относится к одной фазовой информации, или к множеству отдельных фазовых информаций, или к усредненной фазовой информации по двум или более или множеству отдельных фазовых информаций, или всей фазовой информации(ям), которые были получены или измерены до фазовой информации, т.е. текущей фазовой информации, с которой следует сравнивать «ранее полученную» фазовую информацию.

РЧ-устройство для гипертермии настоящего изобретения не имеет дипольной антенны. В случае, когда необходимо усиливать сигнал (5) обратной связи, в предложенном устройстве можно использовать усилитель (6) обратной связи для усиления сигнала (5) обратной связи.

В случае, когда присутствует усилитель (6) обратной связи, настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для персонализированных лечения и диагностики, использующему емкостную связь (и без дипольной антенны), содержащему радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), модулятор (9), усилитель (6) обратной связи и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируют посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливают посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляют в мишень (17), и датчик (3) детектирует фазовую информацию, формируемую гомеостазом мишени (17), и сравнивает фазовую информацию с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи, причем модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала приспособлен для использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Кроме того, радиочастотное устройство для гипертермии в соответствии с настоящим изобретением может содержать умножитель (11) для подгонки модуляции, формируемой входом/генератором (13) модулирующего сигнала, к сигналу (5) обратной связи. Умножитель (11) предпочтительно расположен между усилителем (6) обратной связи и входом/генератором (13) модулирующего сигнала. Несколько электронных элементов управления могут быть объединены или интегрированы вместе.

Также можно сочетать функцию двух или более частей предложенного РЧ-устройства для гипертермии. Например, вход/генератор (13) модулирующего сигнала и усилитель (6) обратной связи могут быть объединены, так что усиление и модуляция осуществляются посредством одной части устройства. В таком случае вход/генератор (13) модулирующего сигнала может также усиливать сигнал (5) обратной связи, а также модулировать сигнал (5) обратной связи, чтобы формировать модулирующий сигнал (12).

Также возможно, что вход/генератор (13) модулирующего сигнала, умножитель (11) и усилитель (6) объединены в одну часть, так что усиление сигнала (5) обратной связи, модуляция сигнала (5) и подгонка модуляции, формируемой входом/генератором (13) модулирующего сигнала, к сигналу (5) обратной связи осуществляются посредством одной части устройства.

Предложенное РЧ-устройство для гипертермии использует емкостную связь между электродами и РЧ-током, который также проходит через мишень или целевую ткань пациента, тогда как часть тела пациента между электродами выполняет функцию неидеального диэлектрического материала, причем целевую ткань нагревают посредством джоулевой теплоты (Q=I²R), формируемой посредством превращения протекающего тока через целевую ткань в тепло, а также посредством разности потенциалов, используемой для воздействия электрического поля. Избирательности формирования тепла главным образом внутри целевой ткани или пораженной ткани, но не в здоровой ткани, достигают посредством использования отличий проводимости здоровой ткани по сравнению с пораженной или целевой тканью. Кроме того, фазовая информация состояния гомеостаза может быть получена посредством использования отличий проводимости здоровой ткани по сравнению с пораженной или целевой тканью. Целевая ткань, такая как злокачественная опухолевая ткань, обладает более высокой комплексной или полной проводимостью, чем здоровая ткань, и, таким образом, обладает более высокой интенсивностью поглощения тока, проходящего через нее, по сравнению со здоровой или нормальной тканью, так что джоулева теплота главным образом формируется, когда ток проходит через целевую ткань.

Для того чтобы обрисовать отличия предложенного РЧ-устройства для гипертермии в сравнении устройствами для гипертермии известного уровня техники, было подготовлено следующее краткое изложение. Устройство для гипертермии известного уровня техники описано, например, в US 2004/0230263 A1. Однако оно отличается от настоящего изобретения следующими признаками: в устройстве из US 2004/0230263 A1 используют дипольные антенны (связь по излучению). Излучательную РЧ пропускают через пациента или, точнее, через целевую ткань, используя поглощенное РЧ-излучение. В излучательном решении мишень не зависит от цепи, обратную связь осуществляют только посредством коэффициента стоячей волны (КСВ), который показывает отраженную мощность по сравнению с направленной. Устройство настоящего изобретения не использует дипольные антенны; предложенное устройство использует конденсаторный узел, в котором тело пациента между по меньшей мере одним электродом и по меньшей мере одним противоэлектродом представляет собой диэлектрический материал, который является частью проводящей цепи. Это предоставляет возможность прямого управления мишенью в качестве части цепи и создает более точную и четкую обратную связь для управления процессом. Настоящее изобретение использует конденсаторные электроды (емкостную связь) для пропускания РЧ-тока через соответствующее поперечное сечение тела. Максимальную поглощенную мощность в мишени оптимизируют посредством специального процесса настройки. Это обычное устройство вызывает интерференцию со сдвигом по фазе между антеннами и интерференцию стоячих волн их излучения для того, чтобы настраивать фокус на желаемую область. Настоящее изобретение использует отличия проводимости соответствующих тканей (например, злокачественная опухолевая ткань обладает более высокой проводимостью, чем здоровая ткань), что, таким образом, ведет к автоматическому выбору фокуса, и для получения фазовой информации о гомеостазе. Это вызывает незамедлительные последствия для растяжимых органов, таких как легкие или сердце, или если пациент двигается в ходе сеанса лечения, который может превышать один час. Тогда как фокус в обычном устройстве остается в зоне, на которую оно было сфокусировано ранее, независимо от фактического положения опухоли, настоящее изобретение следует за любым движением мишени, поскольку РЧ-ток автоматически течет в правильном направлении. В этом обычном устройстве мишень рассматривается как электрически независимый объект, поглощающий излученную энергию. Настоящее изобретение использует мишень в качестве части электрической цепи, в качестве диэлектрического материала конденсатора в резонансной цепи. Следовательно, процесс нагревания осуществляют и контролируют другим способом. Это обычное устройство использует SAR (удельный коэффициент поглощения) поглощенной энергии в качестве единственного механизма нагревания для достижения полезного эффекта. Настоящее изобретение использует джоулеву теплоту (Q=I²R) посредством превращения протекающего тока в тепло, а также разности потенциалов для воздействия электрического поля. Обычное устройство использует частоты выше 130 МГц и обычно между 130 МГц и 2400 МГц, тогда как предложенное устройство использует частоты ниже, чем между 10 кГц и 50 МГц, более предпочтительно между 130 кГц и 42 МГц и, наиболее предпочтительно, значения 135,6 кГц ±5%, 339 кГц ±5%, 678 кГц ±5%, 1,356 МГц ±5%, 3,39 МГц ±5%, 6,78 МГц ±5%, 13,56 МГц ±5%, 27,12 МГц ±5% и 40,68 МГц ±5%.

Данное обычное устройство управляет температурой только в качестве инструмента для воспроизводства и стандартизации терапии. В отличие от этого настоящее изобретение использует поглощенную энергию (Дж/кг) и проводимость пациента (S=1/R) для тщательного контроля за условиями лечения. В данном обычном устройстве в неявной форме имеет место допущение о том, что успех терапии зависит только от теплового воздействия в отношении к достигнутой температуре. В основном, таким способом вызывают некроз в целевой ткани. Настоящее изобретение, однако, не требует достижения таких высоких температур, при которых происходит некроз, поскольку действие поля вызывает апоптоз при более низких температурах. Таким образом, предложенное устройство лечит опухолевую или злокачественную ткань, рак, опухоли и, в частности, солидные опухоли, индуцируя и/или вызывая апоптоз, тогда как обычные устройства, использующие связь по излучению, вызывают некроз. Устройство настоящего изобретения не использует связь по излучению и использует пациента и, в частности, ткань пациента между электродами, причем упомянутая ткань содержит пораженную ткань, также называемую целевой тканью, в качестве диэлектрического материала или диэлектрика в качестве части электрической цепи.

Однако, наиболее важным отличием от всех известных устройств для гипертермии является использование фазовой информации гомеостаза в мишени, причем фазовая информация может формироваться гомеостазом целевой области и фазовой информацией измеренного гомеостатического сигнала. Таким образом, настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для лечения, профилактики и диагностики или для персонализированного лечения, персонализированной профилактики и персонализированной диагностики, использующему емкостную связь, содержащему радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируют посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливают посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляют в целевую область (17), и датчик (3) приспособлен для детектирования изменений фазового кода фазы амплитуд мощности функции плотности мощности флуктуации гомеостатического равновесия целевой области (17) и сравнивает данную фазовую информацию с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи, причем модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала приспособлен для использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Другими словами, настоящее изобретение относится к радиочастотному устройству для гипертермии для лечения, профилактики и диагностики или для персонализированного лечения, персонализированной профилактики и персонализированной диагностики, использующему емкостную связь, содержащему радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируют посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливают посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляют в целевую область (17), и датчик (3) приспособлен для использования отличия фазового кода фазы амплитуд мощности функции плотности мощности флуктуации гомеостатического равновесия целевой области (17) и сравнивает данную фазовую информацию с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи, причем модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала приспособлен для использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Однако, предложенное устройство может также работать без усилителя (6) обратной связи или без входа/генератора (13) модулирующего сигнала. Это приводит к модуляции смешанного спектра, которую можно использовать и используют для применений, отличающихся от лечения опухолей, таких как лечение боли, нарушения центральной нервной системы и другие нарушения, когда обмен биологической информацией между клетками и частями тела происходит неправильно. Утоление боли с помощью тепла уже замечено врачами древности и также может быть достигнуто посредством применения гипертермии и посредством электрического поля (эффект TENS). Все пациенты с опухолями испытали утоление боли при лечении с помощью предложенного устройства, и они сообщали о расслабленном, удобном времени воздействия, в большинстве случаев они засыпали в течение процесса воздействия длительностью один час.

Напротив, в обычных устройствах не используют модуляцию. Цель обычной гипертермии заключается в достижении наивысшей возможной температуры, и для этого достаточно несущей частоты источника.

Модуляция частоты (8) сигнала источника с помощью модулирующего сигнала (12), который формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала приспособлен для использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Дополнительная информация, полученная из сигнала (5) обратной связи и измеренного гомеостатического сигнала (19), обеспечивает прирост информации по сравнению с простым неизбирательным воздействием мощности. Эта информация делает возможным выбор и оптимизацию распределения существующей энергии и выполнение более эффективной доставки существующей энергии в целевую ткань. Следовательно, предложенное устройство для гипертермии способно избирательно нагревать целевую ткань, которая может быть опухолевой, раковой, злокачественной, воспаленной тканью или тканью, иным образом отличающейся от нормальной или здоровой ткани. Предложенное устройство не выполняет неизбирательное нагревание области тела, содержащей как целевую ткань, так и нормальную или здоровую ткань, без дифференциации. Следовательно, модуляция, используемая в настоящем изобретении, повышает специфичность к целевой ткани и, следовательно, избирательное формирование тепла внутри целевой ткани, причем можно избежать или значительно снизить нагревание или излишнее нагревание окружающей нормальной или здоровой ткани.

В случае лечения гипертермией опухолевой ткани с использованием обычных устройств одна только мощность неизбирательно нагревает как здоровую ткань, так и опухолевую ткань и нагревает все ткани в соответствии с законом поглощения электромагнитных волн заданной частоты, мощностью и, конечно, материалом мишени. Таким образом, при классической гипертермии нагревают всю ткань, и успех зависит от различий в чувствительности здоровой ткани и опухолевой ткани к теплу, тогда как нагревание здоровой ткани вокруг опухолевой ткани способствует росту опухоли и пролиферации раковых клеток вследствие повышенной доставки питательных веществ в пораженную ткань вследствие усиленного кровотока. Следовательно, нежелательно нагревать здоровую ткань поблизости от пораженной и особенно опухолевой или раковой ткани.

Таким образом, настоящее изобретение демонстрирует важное отличие: подводимая энергия несет информацию и является избирательной по меньшей мере при синергизме с избирательными факторами целевых клеточных структур. Следовательно, при использовании предложенного устройства фокусирование энергии на целевой ткани не так важно, как в классической гипертермии, поскольку предложенное устройство обеспечивает самостоятельный выбор, т.е. некоторую форму автоматического фокусирования.

Следовательно, настоящее изобретение также направлено на цепь модулирующей обратной связи, содержащую усилитель (6) обратной связи для усиления сигнала (5) обратной связи, предпочтительно, но не обязательно умножитель (11) для предоставления дополнительного модулированного сигнала (12) модулятору (9), датчик (3), приспособленный для детектирования фазовой информации, формируемой гомеостазом целевой области (17), и для сравнения упомянутой фазовой информации с ранее полученной фазовой информацией, вход/генератор (13) модулирующего сигнала, который конфигурирован и/или выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19), и модулятор (9) для приема модулирующего сигнала (12), который формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи. Таким образом, модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи.

Данную цепь модулирующей обратной связи используют для создания предложенного РЧ-устройства для гипертермии, которое можно использовать для лечения и последующего лечения опухолей, раковой боли, мигрени и заболеваний центральной нервной системы, а также для профилактики боли, мигрени, образования рака, образования опухолей и развития заболеваний центральной нервной системы.

Настоящее изобретение также направлено на РЧ-устройство для гипертермии для (персонализированного) лечения, (персонализированной) профилактики и (персонализированной) диагностики, использующее емкостную связь с проводящими электродами, вызывающими РЧ-ток между ними, и без дипольной антенны, содержащее радиочастотный источник (1), усилитель (2), модулятор (9), датчик (3), при необходимости усилитель (6) обратной связи и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируют посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливают посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляют в мишень (17), и датчик (3) детектирует фазовую информацию, формируемую гомеостазом мишени (17), и сравнивает фазовую информацию с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи на усилитель (6) обратной связи, если он присутствует, причем сигнал (5) обратной связи усиливают посредством усилителя (6) обратной связи, если усиление необходимо для формирования усиленного сигнала обратной связи (7), причем модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи или усиленного сигнала обратной связи (7) посредством модулирования сигнала (5) обратной связи или усиленного сигнала (7), причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала приспособлен для использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Таким образом, существенными частями устройства являются радиочастотный источник (1), усилитель (2), модулятор (9), датчик (3) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала. Кроме того, также предпочтительно присутствие усилителя (6) обратной связи, но это не является обязательным. Все дополнительные части не являются необходимыми и не требуются в обязательном порядке, но нужны для определенных предпочтительных вариантов осуществления.

Предложенное РЧ-устройство для гипертермии описано со ссылкой на фиг. 12 и 13. На фиг. 12 и 13 части предложенного РЧ-устройства пронумерованы следующим образом.

(1): генератор сигнала (осциллятор - радиочастотный источник), который обеспечивает выбранную частоту (предпочтительно 13,56 МГц) посредством фиксированного незатухающего кварцевого осциллятора,

(2): усилитель (РЧ), который обеспечивает подачу необходимой энергии для кондукционного нагрева, причем устройство настройки оптимизирует проводимость для отдельного пациента,

(3): блок дискретизации сигнала датчика обратной связи (ток/мощность) (датчик РЧ-тока), который управляет направленной мощностью источника и отраженной мощностью мишени,

(4): x(t) - усиленный модулированный сигнал (усиленный модифицированный мишенью сигнал), который отвечает за воздействие в целевой ткани,

(5): сигнал обратной связи, который несет информацию о фактическом воздействии в комплексной форме и участвует в управлении им,

(6): усилитель обратной связи, который усиливает сигнал обратной связи до желаемого уровня для дальнейшего использования,

(7): усиленный сигнал обратной связи,

(8): F(t) - несущий сигнал, который представляет собой РЧ-сигнал мощности (предпочтительно на 13,56 МГц), соответствующий амплитуде, модулированной посредством модулятора (9),

(9): модулятор, который выполняет изменения амплитуды,

(10): модулированный сигнал источника (модифицированный мишенью сигнал),

(11): умножитель (корректировка обратной связи для модуляции), который подгоняет модуляцию к соответствующей обратной связи,

(12): модулирующий сигнал, который представляет «информацию», несомую несущей волной (предпочтительно на 13,56 МГц),

(13): вход сигнала или генератор модулирующего сигнала, который конфигурирован и/или выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19) и обеспечивает модулирующий сигнал,

(14): при необходимости блок проверки сигнала (датчик мощность/ток), который измеряет амплитуду сигнала для целей контроля,

(15): при необходимости устройство сравнения с эталонным сигналом (P_a(t)), которое контролирует сигнал посредством сравнения с эталоном,

(16): при необходимости эталонный сигнал (P_a(t)) в качестве стабильного сигнала для фиксации уровней сигнала,

(17): нагрузка или целевая область представляет собой в целом часть тела мишени, подвергаемую воздействию радиочастотных волн.

(18): РЧ-заземление, уровень заземления, не обязательно идентичный обычному заземлению (потенциалу земли). Данное заземление модифицируют посредством соответствующего распределения потенциала РЧ-сигнала как функции его длины волны.

(19): измеренный гомеостатический сигнал (такой как ЭКГ, ЭЭГ, ЭМГ, сигнал мембранных ионных каналов или сигнал, формируемый исходя из морфологии ткани и т.д.). Измеренный гомеостатический сигнал (19) обеспечивает фазовую информацию системного гомеостатического сигнала мишени, например, когда измеряют ЭКГ или ЭЭГ, или обеспечивает фазовую информацию локального гомеостатического сигнала мишени, когда сигнал (19) формируют исходя из морфологии ткани (здоровой ткани или раковой ткани). Предпочтительно, сигнал (19) предпочтительно измеряют до лечения с помощью радиочастотного устройства для гипертермии в соответствии с настоящим изобретением, или в случае, когда сигнал (19) представляет собой системный гомеостатический сигнал, его можно измерять до и во время лечения.

Следующее описание работы предложенного устройства основано на структурной схеме работы устройства, предложенной на фиг. 12 и 13. Фиг. 12 и 13 показывают как основную (силовую) цепь, необходимую для любого лечения РЧ-гипертермией, включая стандартное лечение гипертермией, так и дополнительную цепь(и) модуляции, необходимую для предложенного устройства.

Настоящее изобретение относится также к радиочастотному устройству для гипертермии для персонализированного лечения, персонализированной профилактики и персонализированной диагностики, использующему емкостную связь в конденсаторном узле, содержащему радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируют посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливают посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляют в целевую область (17), и датчик (3) детектирует фазовую информацию, формируемую гомеостазом целевой области (17), и сравнивает фазовую информацию с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи, причем модулирующий сигнал (12) формируют посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала приспособлен для использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Данное радиочастотное (РЧ) устройство для гипертермии разработано для воздействия на гомеостаз таким образом, чтобы приводить флуктуации гомеостаза в диапазон мишени, когда мишень была в здоровом состоянии.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения датчик (3) конфигурирован и/или выполнен с возможностью сравнения фазовой информации, полученной в момент времени T_n+1, с фазовой информацией, детектируемой датчиком (3) в момент времени T_n, где n>0. В контексте настоящего документа T_n относится к моменту времени T_n, когда фазовую информацию детектируют посредством датчика (3), который отличается от момента времени T_n+1 на определенный временной интервал. Например, если временной интервал определяют равным 1 минуте, и n представляет собой 4, то T_n представляет собой 4 минуты, и T_n+1 представляет собой 5 минут. Это означает, что Tn представляет собой момент времени, когда происходит n-ое детектирование фазовой информации посредством датчика (3) в соответствии с определенным интервалом.

Предпочтительно, датчик (3) расположен между усилителем (2) и целевой областью (17) или между целевой областью (17) и усилителем (6) обратной связи. В другом предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением датчик (3), конфигурированный и/или выполненный с возможностью сравнения фазовой информации, полученной в момент времени Tn+1, с фазовой информацией, детектируемой датчиком (3) в момент времени Tn, или другими словами для детектирования фазовой информации, формируемой гомеостазом целевой области (17), и для сравнения фазовой информации с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи, хранит следующий алгоритм

где

ϕ(ω)представляет собой произвольную функцию,

ϕ представляет собой фазу амплитуды, и

А представляет собой амплитуду,

t представляет собой время,

j представляет собой мнимую единицу, и

ω представляет собой угловую частоту.

Данный алгоритм сохранен в датчике (3) для создания сигнала (5) обратной связи.

Кроме того, в данном варианте осуществления наличие усилителя (6) обратной связи является предпочтительным, но не обязательно необходимым, если сигнал обратной связи достаточно силен и не требует усиления.

Модулированный сигнал (10) источника, а также усиленный модулированный сигнал источника (4) подают на мишень посредством емкостной связи, а не посредством излучения или связи по излучению. Емкостную связь осуществляют между по меньшей мере двумя проводящими электродами, т.е. по меньшей мере одним электродом и по меньшей мере одним противоэлектродом, вызывая РЧ-ток между ними. Это означает, что РЧ-ток протекает между по меньшей мере двумя проводящими электродами. Таким образом, устройство настоящего изобретения использует проводимость между парой противоположных электродов и не использует излучение между электродами, образующими антенну. Таким образом, радиочастотное устройство для гипертермии использует емкостную связь в конденсаторном узле, причем целевая область (17) представляет собой диэлектрический материал.

Таким образом, РЧ-устройство для гипертермии настоящего изобретения использует емкостную связь в конденсаторном узле, причем мишень представляет собой диэлектрик, переменный ток (АС) и радиочастотные (РЧ) волны.

Напротив, РЧ-устройство для гипертермии существующего уровня техники использует связь по излучению в антенном узле и локально применяет тепло для разрушения ткани посредством прижигания, тем самым вызывая интенсивный некроз.

Предложенное РЧ-устройство для гипертермии использует РЧ-поле, для того чтобы получать фазовую информацию о текущем гомеостазе, для того чтобы детектировать любое нарушение равновесия или несоответствие, которое являются симптомом заболевания, и лечить заболевание посредством приведения гомеостаза мишени в стадию гомеостаза, когда мишень находится в здоровом состоянии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к РЧ-устройству для гипертермии, содержащему вход/генератор (13) модулирующего сигнала, который формирует модулирующий сигнал (12) посредством модулирования сигнала (5) обратной связи или усиленного сигнала обратной связи (7) и конфигурирован и/или выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19). Кроме того, предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно из уравнений (16), (17), (22), (23), (24), (25), (26) и (27) было сохранено во входе/генераторе (13) модулирующего сигнала, для того чтобы осуществлять модуляцию и/или обеспечивать модулирующий сигнал (12). Кроме того, также предпочтительно, чтобы вместо алгоритма (27) или в дополнение к алгоритму (27) по меньшей мере одно из уравнений (16), (17), (22), (23), (24), (25) и (26) было сохранено в датчике (3), чтобы обеспечивать сигнал (5) обратной связи.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к применению входа/генератора (13) модулирующего сигнала, который конфигурирован и/или выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19), для создания РЧ-устройства для гипертермии для лечения и последующего лечения опухолей, раковой боли и заболеваний центральной нервной системы.

Предпочтительно модулятор (9) в соответствии с настоящим изобретением конфигурирован и/или выполнен с возможностью модуляции амплитудного и частотного спектра сигнала (8) источника на основании фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19) и фазовой информации, формируемой гомеостазом целевой области (17), причем сигнал (8) источника модулируют таким образом, чтобы избирательность по отношению к целевой ткани повышалась, с тем, чтобы избирательно повышать температуру или нагревать целевую ткань, но не окружающую здоровую ткань. Таким образом, модулятор (9) должен быть изготовлен таким образом, чтобы модулятор (9) был способен модулировать амплитудный и частотный спектр сигнала (8) источника с помощью модулирующего сигнала (12). Модулирующий сигнал (12) содержит фазовую информацию измеренного гомеостатического сигнала (19) в предпочтительном варианте осуществления.

Предпочтительная частота для использования в настоящем изобретении находится в диапазоне всех частот, которые способны модулировать несущую частоту, обычно вплоть до десятой доли несущей частоты. Наиболее предпочтительным является звуковой диапазон 5-20000 Гц, поскольку резонансные эффекты биосистем лежат в звуковом диапазоне.

Предпочтительная мощность для использования в настоящем изобретении находится в диапазоне от 30 до 1500 Вт. Наиболее предпочтительным является диапазон 60-250 Вт. Данный диапазон является особенно безопасным и обеспечивает достаточную мощность для нагрева повреждения. Размер опухоли (в случае больших опухолей) не превышает объема 1 л. Для нагревания ее от температуры тела до 40-45°C (при градиенте менее чем 10°C в час) даже 250 Вт будет слишком много. Это предусмотрено только для случая богатой васкуляризации опухоли, что может вести к значительному эффекту охлаждения кровью.

РЧ-устройство для гипертермии настоящего изобретения особенно полезно для лечения и последующего лечения опухолей, рака, метастазов и карцином, а также боли и заболеваний центральной нервной системы.

Устройство для гипертермии настоящего изобретения можно использовать для избирательного воздействия на локализованный целевой участок, причем локализованный целевой участок выбирают из опухолевых тканей и мышечной ткани или органов, таких как, например, печень, легкое, сердце, почка, селезенка, головной мозг, яичник, матка, предстательная железа, поджелудочная железа, гортань, желудочно-кишечный тракт и гинекологический тракт.

Опухолевую ткань можно выбирать из аденокарциномы, хориоидальной меланомы, острой лейкемии, акустической невриномы, ампулярной карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базально-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, десмоидной опухоли, рака мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, немелкоклеточного рака легких (NSCLC), рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела, CUP-синдрома (карцинома неизвестного происхождения), колоректального рака, рака тонкой кишки, опухолей тонкой кишки, рака яичников, карциномы эндометрия, эпендимомы, видов эпителиального рака, опухолей Юинга, опухолей желудочно-кишечного тракта, рака желудка, рака желчного пузыря, карцином желчного пузыря, рака матки, рака шейки матки, глиобластом, гинекологических опухолей, опухолей уха, носа и горла, гематологических новообразований, волосатоклеточной лейкемии, рака мочеиспускательного канала, рака кожи, рака кожи яичек, опухолей головного мозга (глиом), метастазов в головном мозге, рака яичек, опухоли гипофиза, карциноидов, саркомы Капоши, рака гортани, опухоли половых клеток, рака кости, колоректальной карциномы, опухолей головы и шеи (опухолей области уха, носа и горла), карциномы толстой кишки, краниофарингиом, рака ротовой полости (рака в области рта и на губах), рака центральной нервной системы, рака печени, метастазов в печени, лейкемии, опухоли века, рака легкого, рака лимфатического узла, (ходжкинской/неходжкинской) лимфом, рака желудка, злокачественной меланомы, злокачественного новообразования, злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, карциномы молочной железы, рака прямой кишки, медуллобластом, меланомы, менингиом, болезни Ходжкина, грибовидного микоза, рака носа, невриномы, нейробластомы, рака почки, почечно-клеточных карцином, неходжкинских лимфом, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеолитических карцином и остеопластических карцином, остеосарком, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, рака полового члена, плазмоцитом, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (SCCHN), рака предстательной железы, рака глотки, карциномы прямой кишки, ретинобластомы, рака влагалища, карциномы щитовидной железы, болезни Шнибергера, рака пищевода, спиналиом, Т-клеточной лимфомы (грибовидного микоза), тимомы, карциномы протока, опухолей глаза, рака мочеиспускательного канала, урологических опухолей, уротелиальной карциномы, рака женских наружных половых органов, возникновения бородавок, опухолей мягких тканей, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, цервикальной карциномы и рака языка. Особенно подходят для лечения, например, астроцитомы, глиобластомы, рак поджелудочной железы, рак бронхов, рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников, рак желудка, рак гортани, злокачественная меланома, рак пищевода, рак шейки матки, рак печени, рак мочевого пузыря и почечно-клеточный рак.

Устройство для гипертермии настоящего изобретения можно использовать в сочетании с химиотерапевтическим лечением с помощью цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств. Примером некоторых цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств являются актиномицин D, аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, антагонисты пуриновых и пиримидиновых оснований, антрациклин, ингибиторы ароматазы, аспарагиназа, антиэстрогены, бексаротен, блеомицин, буселерин, бусульфан, производные камптотецина, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитарабин, цитозинарабинозид, алкилирующие цитостатические средства, дакарбацин, дактиномицин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин (адриамицин), доксорубицин липо, эпирубицин, эстрамустин, этопозид, экземестан, флударабин, фторурацил, антагонисты фолиевой кислоты, форместан, гемцитабин, глюкокортикоиды, гозерелин, гормоны и антагонисты гормонов, гикамтин, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, иринотекан, летрозол, лейпрорелин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, милтефозин, митомицин, ингибиторы митоза, митоксантрон, нимустин, оксалиплатин, паклитаксел, пентостатин, прокарбацин, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепа, тиогуанин, ингибиторы топоизомеразы, топотекан, треосульфан, третиноин, трипторелин, трофосфамид, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, антибиотики цитотоксического действия. Можно применять все существующие и будущие цитостатики или другие лекарственные средства, включая генную терапию.

Лечение, последующее лечение и/или профилактика болей или медицинских признаков болей включают боли, вызванные раком, боли, ассоциированные с опухолями, хронические боли и хронические болевые состояния, головные боли, мигрень, головные боли при мигрени, невралгии, невралгию тройничного нерва, посттерапевтическую невралгию, невропатические боли, постоянные скелетно-мышечные боли и постоянные висцеральные боли.

Признаки постоянных скелетно-мышечных болей и постоянных висцеральных болей дополнительно содержат постоянные позвоночные боли, постоянные боли в шее, постоянные боли в плечах, постоянные боли в суставах и фибромиалгию.

Боль, которую можно лечить посредством предложенного устройства, может быть вызвана и/или ассоциирована с раком, опухолями, предменструальным синдромом, масталгией, болями в желудке, ассоциированными с синдромом раздраженной толстой кишки, и болями, ассоциированными с карциноидным синдромом.

Если болезненные явления длятся в течение более чем 3-6 месяцев, это называют хронической болью. Ее причинами могут являться неизлечимые заболевания, такие как злокачественные опухоли или ревматические заболевания. Однако связь между болью и нарушением или, соответственно, заболеванием, которое исходно вызвало боль, зачастую уже нельзя установить, или исходное нарушение уже может не поддаваться лечению. Кроме того, различные воздействия окружающей среды, такие как стресс или изменения погоды, могут инициировать или усиливать боль. Хроническая манифестация боли часто содержит различные формы болей.

В качестве наиболее частых форм хронических болей отмечают позвоночные боли (среди прочего, как следствие грыжи межпозвоночного диска, синдрома сдавливания корешка нерва), головные боли (среди прочего, мигрени, головные боли напряжения, кластерные головные боли), ревматические боли (среди прочего, артрит, фибромиалгия), невралгии (среди прочего, невралгия тройничного нерва, боль, вызванная опоясывающим герпесом), боли, ассоциированные с опухолями (среди прочего, с опухолью головного мозга, метастазами в костях), боли при дегенеративных заболеваниях (среди прочего, остеопороз, артроз) и фантомные боли (среди прочего, после ампутации, повреждения сплетения).

Хроническая боль часто длится в течение нескольких лет или десятилетий. Часто у пациентов, страдающих хроническими болями, возникают эмоциональные проблемы. Многие пациенты с болями страдают от бездействия и апатии; они испытывают чувство безнадежности и отчаяния, жалуются на беспокойство и депрессию, испытывают чувство ущемленного собственного достоинства. Такие психические симптомы являются тревожными сигналами хронизации как и общие неспецифические жалобы на физическое состояние, такие как проблемы, ассоциированные с кишечником (диарея или, соответственно, запор), раздраженный мочевой пузырь, головокружение, одышка, ощущение сердцебиения или чувство стеснения в грудной клетке.

Различные механизмы в периферической и центральной нервных системах вовлечены в возникновение хронических болей. Повышение чувствительности болевых нервных волокон и их локальная повышенная возбудимость являются важными патогенетическими механизмами, которые существенны при условии, что в этиологии хронических болевых состояний принимает участие периферическое болевое восприятие. Другие патомеханизмы содержат усиление болевых сигналов большей продолжительности и вовлечение обычно незадействованных нервных волокон в области спинного мозга, что ведет к большему пространственному расширению болевого восприятия. В итоге в головном мозге поступающее увеличенное число болевых потенциалов с периферии ведет к изменениям в передаче сигнала в плане усиления болевого восприятия и длительного изменения в обработке болевых сигналов.

Даже когда они длятся лишь в течение нескольких минут, интенсивные болевые стимулы могут вести к постоянным структурным и функциональным изменениям, которые усиливают передачу и обработку болевых стимулов. Эти процедуры похожи на клеточную активность, такую как та, которую можно наблюдать во всех более сложных процессах нейронного обучения; поэтому по аналогии это называют болевой памятью. В указанном контексте термин болевая память включает способность нервной системы создавать след в памяти для возникшей болевой стимуляции через всю систему обработки боли.

Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является использование предложенного устройства для гипертермии для предоставления улучшенного способа лечения гипертермией для лечения боли. В этих случаях лечение можно осуществлять при нормальной температуре тела или по меньшей мере так, чтобы повышение температуры в целевой ткани было незначительным.

При использовании для лечения воспалительных состояний РЧ-устройство для гипертермии настоящего изобретения можно использовать в сочетании с лечением противовоспалительными лекарственными средствами, такими как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), например алкофенак, ацеклофенак, сулиндак, толметин, этодолак, фенопрен, тиапрофеновая кислота, меклофенамовая кислота, мелоксикам, теноксикам, лорноксикам, набуметон, ацетаминофен, фенацетин, этензамид, сулпирин, мефанамовая кислота, флуфенамовая кислота, диклофенак натрия, локсопрофен натрия, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, пироксикам, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, залтопрофен, габексата мезилат, камостата мезилат, улинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, салициловая кислота, атропин, скополамин, леворфанол, кеторолак, тебуфелон, тенидап, клофезон, оксифенбутазон, прексазон, апазон, бензидамин, буколом, кинхопен, клониксин, дитразол, эпиризол, фенопрофен, флоктафенин, глафенин, индопрофен, нифлумовая кислота и супрофен, или со стероидными противовоспалительными лекарственными средствами, например дексаметазоном, гексэстролом, метимазолом, бетаметазоном, триамцинолоном, флуоцинонидом, преднизолоном, метилпреднизолоном, гидрокортизоном, фторметолоном, беклометазона дипропионатом, эстриолом, клобетазолом, дифлоразона диацетатом, халбетозола пропионатом, амицинонидом, дезоксиметазоном, галциононидом, мометазона фуроатом, флутиказона пропионатом, флурадренолидом, клокорталоном, прединкабатом, аклометазона дипропионатом и дезонидом.

Другой аспект настоящего изобретения заключается в использовании предложенного РЧ-устройства для гипертермии для предоставления улучшенного способа лечения гипертермией заболевания верхних дыхательных путей. Инфекции верхних дыхательных путей вызывают вирусы и бактерии, у которых оптимальная температура роста и выживания ниже, чем внутренняя температура тела. Следовательно, эти инфекции также можно лечить, используя терапию с помощью гипертермии. Например, хорошо известен положительный эффект от применения тепла при бактериальных инфекциях верхнего отдела дыхательной системы (например, при обычной простуде). Слизистая обладает высокой проводимостью. Также как в опухолевой ткани также происходит сосредоточение теплового эффекта (как при лечении астмы). Следовательно, предложенный способ обладает повышенной избирательностью при обычной простуде по сравнению с другими способами нагревания. Таким образом, устройство для гипертермии настоящего изобретения также можно использовать для лечения ринита и других инфекций верхних дыхательных путей. Примерами вирусов, которые вызывают инфекции верхних дыхательных путей, являются риновирусы, коронавирусы, аденовирусы, миксовирусы, вирусы коксаки, эховирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы и вирусы гриппа. Примерами бактерий, которые вызывают инфекции верхних дыхательных путей, являются Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diptheriae и Haemophilus influenzae.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ модулирования сигнала радиочастотного устройства, содержащего радиочастотный источник (1), который создает сигнал (8) источника, усилитель (2), датчик (3), усилитель (6) обратной связи, модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, содержащий этапы модулирования сигнала (8) источника посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника,

усиления модулированного сигнала (10) источника с помощью усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4),

направления усиленного модулированного сигнала (4) в целевую область (17),

детектирования фазовой информации, формируемой гомеостазом целевой области (17), и сравнения фазовой информации с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи,

модулирования сигнала (5) обратной связи посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала с использованием фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Другими словами, настоящее изобретение относится к способу модулирования сигнала радиочастотного устройства, содержащего радиочастотный источник (1), который создает сигнал (8) источника, усилитель (2), датчик (3), усилитель (б) обратной связи, модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, содержащий этапы модулирования сигнала (8) источника посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника,

усиления модулированного сигнала (10) источника с помощью усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4),

направления усиленного модулированного сигнала (4) в целевую область (17),

использования отличия фазового кода фазы амплитуд мощности функции плотности мощности флуктуации гомеостатического равновесия целевой области (17)

и сравнения фазовой информации с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи,

модулирования сигнала (5) обратной связи посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала с использованием фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ модулирования сигнала радиочастотного устройства, содержащего радиочастотный источник (1), который создает сигнал (8) источника, усилитель (2), датчик (3), усилитель (6) обратной связи, модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, содержащий этапы модулирования сигнала (8) источника посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника,

усиления модулированного сигнала (10) источника с помощью усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4),

направления усиленного модулированного сигнала (4) в целевую область (17),

детектирования изменений фазового кода фазы амплитуд мощности функции плотности мощности флуктуации гомеостатического равновесия целевой области (17) и сравнения фазовой информации с ранее полученной фазовой информацией для создания сигнала (5) обратной связи,

модулирования сигнала (5) обратной связи посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала с использованием фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

Поскольку данные способы осуществляют и выполняют с применением предложенного РЧ-устройства для гипертермии, данные способы также являются персонализированными, так что можно говорить о персонализированных способах.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: Естественное здоровое состояние стабилизировано петлями отрицательной обратной связи (стрелки) физиологии.

Фиг. 2: Флуктуации должны находиться в определенном диапазоне, надлежащим образом поддерживая управление. Следовательно, среднее всегда должно быть фиксировано во времени, и случайные флуктуации остаются в полосе в течение продолжительного периода времени.

Фиг. 3: Сужение ширины полосы посредством масштабирования.

Фиг. 4: Создание градиента электрического потенциала при ангиогенезе.

Фиг. 5: Управляемый гомеостазом параметр сигнала окружающей среды.

Фиг. 6: Болезнь нарушает гомеостаз, поэтому физиология пытается скомпенсировать и скорректировать повреждение.

Фиг. 7: Классическая гипертермия вводит новое ограничивающее воздействие, которое индуцирует даже большую физиологическую обратную связь, вынуждая тело бороться «на два фронта».

Фиг. 8: Модуляция действует различным образом. Она способствует петлям естественной обратной связи для естественной коррекции.

Фиг. 9: Построение фрактала Гильберта в пространстве.

Фиг. 10: Музыка «постмодернистской» пианолы из пространственного фрактала. Бумажный цилиндр пианолы кодирует фрактал и делает возможным проигрывание его как музыки.

Фиг. 11: Дискретная фазовая функция фрактала Гильберта после временного преобразования.

Фиг. 12: показывает возможную конфигурацию РЧ-устройства для гипертермии согласно настоящему изобретению.

Фиг. 13: показывает другую возможную конфигурацию РЧ-устройства для гипертермии согласно настоящему изобретению.

Фиг. 14: показывает, как фрактальную структуру можно преобразовать в соответствующую временно-фрактальную структуру в качестве альтернативы созданию гомеостатического сигнала исходя из морфологии ткани.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к радиочастотным средствам для гипертермии. Устройство содержит радиочастотный источник, усилитель, датчик, модулятор и вход/генератор модулирующего сигнала, при этом радиочастотный источник формирует сигнал источника, который посредством модулятора, использующего модулирующий сигнал, формируется в модулированный сигнал источника. Модулированный сигнал источника усиливается и направляется в целевую область. Датчик выполнен с возможностью детектирования фазовой информации, формируемой гомеостазом целевой области в момент времени Tn+1, и сравнения ее с фазовой информацией, детектированной ранее в момент времени Tn, где n>0, для создания сигнала обратной связи. При этом модулирующий сигнал формируется посредством входа/генератора модулирующего сигнала из сигнала обратной связи посредством модулирования сигнала обратной связи, и вход/генератор модулирующего сигнала выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала. Способ осуществляется посредством работы устройства. Использование изобретений позволяет повысить персонализированность лечения за счет учета специфичности целевой ткани. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 14 ил.

1. Радиочастотное устройство для гипертермии для персонализированного лечения, персонализированной профилактики и персонализированной диагностики, использующее емкостную связь, содержащее радиочастотный источник (1), усилитель (2), датчик (3), модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, причем радиочастотный источник формирует сигнал (8) источника, который модулируется посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12), для формирования модулированного сигнала (10) источника, причем модулированный сигнал (10) источника усиливается посредством усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4), который направляется в целевую область (17), и датчик (3), выполненный с возможностью детектирования фазовой информации, формируемой гомеостазом целевой области (17), в момент времени T_n+1, и сравнения фазовой информации, детектированной в момент времени T_n+1, с фазовой информацией, детектированной ранее в момент времени T_n, где n>0, для создания сигнала (5) обратной связи, причем модулирующий сигнал (12) формируется посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала из сигнала (5) обратной связи посредством модулирования сигнала (5) обратной связи, причем вход/генератор (13) модулирующего сигнала выполнен с возможностью использования фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).

2. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 1, дополнительно содержащее усилитель (6) обратной связи для усиления сигнала (5) обратной связи.

3. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 1, дополнительно содержащее умножитель (11) для подгонки модуляции, формируемой входом/генератором (13) модулирующего сигнала, к сигналу (5) обратной связи.

4. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 1, в котором вход/генератор (13) модулирующего сигнала содержит умножитель (11) и/или усилитель (6).

5. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 2, в котором датчик (3) расположен между усилителем (2) и целевой областью (17) или между целевой областью (17) и усилителем (6) обратной связи.

6. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 1, причем радиочастотное устройство для гипертермии использует емкостную связь в конденсаторном узле, причем целевая область (17) представляет собой диэлектрический материал.

7. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 1, в котором модулятор (9) конфигурирован и/или выполнен с возможностью модуляции амплитудного и частотного спектра сигнала (8) источника на основании фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19) и фазовой информации, формируемой гомеостазом целевой области (17).

8. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 1, в котором следующий алгоритм для создания сигнала (5) обратной связи сохранен в датчике (3):

где

ϕ(ω) представляет собой произвольную функцию,

ϕ представляет собой фазу амплитуды,

A представляет собой амплитуду,

t представляет собой время,

j представляет собой мнимую единицу, и

ω представляет собой угловую частоту.

9. Радиочастотное устройство для гипертермии по п. 1, причем устройство выполнено с возможностью использования для персонализированного лечения, последующего лечения, профилактики, предотвращения рецидивов и диагностики опухолей, рака, метастазов, карцином, боли, мигрени и заболеваний центральной нервной системы.

10. Способ модулирования сигнала радиочастотного устройства, содержащего радиочастотный источник (1), который создает сигнал (8) источника, усилитель (2), датчик (3), усилитель (6) обратной связи, модулятор (9) и вход/генератор (13) модулирующего сигнала, содержащий этапы, на которых:

модулируют сигнал (8) источника посредством модулятора (9), использующего модулирующий сигнал (12) для формирования модулированного сигнала (10) источника, усиления модулированного сигнала (10) источника с помощью усилителя (2) для формирования усиленного модулированного сигнала (4),

направляют усиленный модулированный сигнал (4) в целевую область (17),

детектируют фазовую информацию, формируемую гомеостазом целевой области (17), в момент времени T_n+1, и сравнивают фазовую информацию, детектированную в момент времени T_n+1, с фазовой информацией, детектированной ранее в момент времени T_n, где n>0, для создания сигнала (5) обратной связи,

модулируют сигнал (5) обратной связи посредством входа/генератора (13) модулирующего сигнала с использованием фазовой информации измеренного гомеостатического сигнала (19).