СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАВОПРОСТА Российский патент 2017 года по МПК C07C405/00 C07D307/935 

Объектом настоящего изобретения является новый способ получения травопроста.

Травопрост формулы (I):

(I)

является известным производным простагландина, применяющимся для лечения глаукомы и высокого внутриглазного давления (US 5510383).

Способы получения травопроста раскрыты, например, в EP 2143712, WO 2011/046569, WO 2011/055377.

Способ, соответствующий EP 2143712, представлен на фиг. 1.

Стереоселективность восстановления енон→енол составляет 88,7% (пример 10).

В соответствии со способом, раскрытым в WO 2011/046569, примесь 15-эпи удаляют путем защиты групп OH диола трет-бутилдиметилсилильной группой (TBDMS) и кристаллизации полученного таким образом защищенного диола.

В способе, описанном в WO 2011/055377, преобразование енон→енол проводят с помощью комплекса N,N-диэтиланилин/боран в качестве восстановительного реагента в присутствии катализатора Corey (CBS-оксазаборолидин). Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.

Полный выход равен 7%.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа, имеющего более высокую стереоселективность и лучший выход.

Объектом настоящего изобретения является получение травопроста формулы (I):

(I)

с помощью

стереоселективного восстановления соединения формулы (II):

(II)

восстановления лактонной группы полученного соединения формулы (III):

(III)

удаления п-фенилбензоильной защитной группы из полученного таким образом соединения формулы (IV):

(IV)

преобразования полученного триола формулы (V) по реакции Виттига:

(V)

в кислоту формулы (VI):

(VI)

которую затем этерифицируют.

Исходное соединение формулы (II) можно получить, например, путем окисления PPB-Corey-лактона формулы (XII):

(XII)

в альдегид, который затем превращают в фосфонат формулы (XIII):

(XIII)

по реакции HWE в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия и затем в соединение формулы (II).

В одном варианте осуществления способа, основанного на настоящем изобретении, PPB-Corey-лактон окисляют по реакции Pfitzner-Moffatt в альдегид (Pfitzner, K.E., Moffatt J.G.; J.Am.Chem.Soc. 1963, 85, 3027), затем меньшую цепь формируют по реакции Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (Wadsworth, W.; Org. React., 1977, 25, 73) - с использованием подходящего фосфоната - в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия. Для депротонирования фосфоната - вместо использования подробно описанных гидрида натрия, трет-бутилата калия, карбоната лития, DBU, галогенидов лития или магния, триэтиламина, гексаметилдисилазида калия (KHMDS) или краун-эфиров - оснований заявители настоящего изобретения использовали твердый гидроксид калия, который является экономичным и может безопасно использоваться в промышленном масштабе.

Реакцию HWE проводят в апротонном органическом растворителе при температуре в диапазоне от 40 до -50°C, предпочтительно при -10°C, с использованием в качестве растворителя ароматического углеводорода, такого как толуол, или простого эфира, такого как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения селективное восстановление соединения формулы (II) проводят восстановительным реагентом типа борана.

В качестве восстановительного реагента типа борана можно использовать боран-диметилсульфид, (-)-В-хлордиизопинокамфенилборан (DIP-C1), катехолборан, предпочтительно катехолборан. В другом варианте осуществления способа восстановление соединения формулы (II) проводят в присутствии хирального катализатора. В качестве хирального катализатора можно использовать CBS-оксазаборолидин. Реакцию проводят в присутствии органического растворителя, при температуре от -10°C до -90°C, от 10°C до -80°C, предпочтительно от -10 до -20°C. В качестве растворителя можно использовать

толуол, гексан, гептан, пентан, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси, в частности, используют смеси толуол/тетрагидрофуран.

Полученное соединение формулы (III) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера в значительной степени уменьшается. Кристаллическая форма соединения формулы (III) ранее не была известна, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в полярных или аполярных растворителях или в их смеси.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, кристаллизацию проводят при температуре от -20 до 70°C таким образом, что вещество растворяют в спирте при кипячении с обратным холодильником и кристаллизуют путем постепенного охлаждения. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат.

Восстановление соединения формулы (III) можно провести диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). В качестве растворителя можно использовать инертные апротонные растворители, такие как ТГФ, толуол, гексан и гептан. Реакцию проводят при температуре от -80 до -50°C, предпочтительно от -80 до -70°C.

Продукт восстановления с помощью DIBAL-H, промежуточное соединение формулы (IV), является новым соединением.

Защитную группу РРВ можно удалить по известным методикам путем метанолиза в щелочной среде, предпочтительно в присутствии карбоната калия.

В другом варианте осуществления способа полученное промежуточное соединение формулы (V) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера уменьшается до необходимого ограниченного значения. Кристаллическая форма соединения формулы (V) ранее не была описана, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в смеси полярных и аполярных растворителей. В качестве смеси полярных и аполярных растворителей можно использовать смесь этилацетат/гексан.

Превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) проводят по реакции Виттига, а этерификацию соединения формулы (VI) проводят изопропилйодидом.

В реакции этерификации в качестве растворителей используют циклические третичные амиды, такие как N-метилпирролидон и/или 1,3-диметилимидазолидинон. Этерификацию проводят при температуре от 20 до 90°C, предпочтительно в диапазоне от 40 до 50°C.

Другим объектом настоящего изобретения является новое соединение формулы (IV):

(IV)

и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (III):

(III)

имеющее температуру плавления 129,5-134,5°C, и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (V):

(V)

имеющее температуру плавления 85,4-86,6°C, и его применение для получения травопроста.

Один вариант осуществления полного синтеза травопроста, предлагаемого в настоящем изобретении, представлен ниже на схеме 1:

Схема 1

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, который начинается с PPB-Corey-лактона, меньшую цепь формируют с помощью подходящего фосфоната по реакции Horner-Wadsworth-Emmons. Для депротонирования фосфоната используют недорогой и безопасно использующийся в промышленном масштабе твердый гидроксид калия. Восстановление полученного промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) проводят в присутствии 2-метил-CBS-оксазаборолидинового катализатора восстановительным реагентом типа борана, таким как катехолборан, и обеспечивают стереоселективность, равную 90%. Полученное таким образом промежуточное соединение 2 для получения травопроста (енол - соединение формулы (III)) очищают с помощью кристаллизации и восстанавливают диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). Из полученного промежуточного соединения 3 для получения травопроста (PPB-триол - соединение формулы (IV)) удаляют защитную группу PPB, и полученное таким образом промежуточное соединение 4 для получения травопроста (триол - соединение формулы (V)) очищают с помощью кристаллизации. Промежуточное соединение 5 для получения травопроста (кислота - соединение формулы (VI)) получают по реакции Виттига. В заключение проводят этерификацию изопропилйодидом в ДМИ (1,3-диметилимидазолидин-2-он) и получают эфир (травопрост - соединение формулы (I)).

Преимущества способа, предлагаемого в настоящем изобретении:

- В реакции HWE, для получения исходного соединения формулы (II) депротонирование фосфоната проводят недорогим и безопасно использующимся в промышленном масштабе твердым гидроксидом калия - вместо дорогого и огнеопасного гидрида натрия, который обычно и широко используется в современной практике.

- Применение CBS-оксазаборолидина и катехолборана для восстановления 15-оксогруппы при синтезе травопроста является новым подходом, не использовавшимся ранее, с помощью которого можно обеспечить диастереоизомерный избыток (ДИ), даже превышающий 90-92%. В способе, описанном в EP 2143712, при использовании DIP-Cl селективность составляет ДИ(S)=88,7%. В способе, раскрытом в WO 2011/055377 A1, кроме катализатора CBS, используют комплекс N,N-диэтиланилинборана, но степень стереоселективности не указана.

- Методика очистка является совершенно новой, поскольку удаление примеси 15-эпи проводят путем кристаллизации, без хроматографии, с высоким выходом, в отличие от методик MPLC (методика очистки с помощью хроматографии среднего давления) (WO 2011/046569 A1) или препаративной ВЭЖХ (WO 2011/055377 A1), известных в литературе.

- Кристаллическая форма соединения формулы (III) и форма соединения формулы (V) ранее не описаны в литературе. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, кристаллическая форма также используется для очистки промежуточных соединений и удаления нежелательного изомера.

- На стадии этерификации в качестве нового растворителя используют 1,3-диметилимидазолидинон (ДМИ), который не сильно токсичен в отличие от обычно использующегося диметилформамида (EP 2143712 A1, WO 2011/046569 A1). ДМИ является растворителем, использующимся в косметической промышленности. Дополнительным преимуществом является то, что при использовании ДМИ не образуются содержащие формил примеси, которые образуются из широко использующегося растворителя диметилформамида. Реакцию этерификации можно провести с очень высокой степенью превращения без образования новых примесей (приблизительно 100%).

- Полный выход нового способа является очень высоким, 16%, что более чем вдвое больше выхода, описанного в WO 2011/055377 A1 (7%).

- В приведенных ниже примерах приведено дополнительное подробное описание настоящего изобретения, но оно не ограничивается приведенными ниже примерами.

Примеры

1. Формирование меньшей цепи (окисление и реакция HWE)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-оксо-4-[(1E)-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (II))

1069 г PPB-Corey-лактона суспендируют в инертной атмосфере в 11,1 л безводного толуола. К этой суспензии добавляют 1,4 л диизопропилкарбодиимида и затем 0,855 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. Реакционную смесь нагревают до 50°C и порциями добавляют еще 0,34 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. После завершения реакции окисления смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 316 г гидроксида калия и затем 1,45 кг раствора фосфоната травопроста в толуоле. После завершения реакции HWE, реакционную смесь выливают в 1 M раствор хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивают. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают. Фазы фильтрата разделяют, органическую фазу промывают 1 M раствором гидрокарбоната натрия и затем разбавляют раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу выпаривают и очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь толуол/этилацетат). Главную фракцию выпаривают и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан.

Выход: 915 г, 55%.

Температура плавления: 112,5-114,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 1 для получения травопроста приведен на фиг. 2.

Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 1 для получения травопроста:

Промежуточное соединение 1 для получения травопроста (енон формулы (II)): Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц) 6 176,56 - - 7 34,46 β: 2,96*
α: 2,55 1
1 м (дд)
д J_gem=17,3; J_7β,8=10,2
8 42,17 3,00* 1 м (дддд) 9 83,32 5,13 1 тд J_8,9=J_9,10β=6,4; J_9,10α=1,3

10 37,50 β: 2,63
α: 2,14 1
1 дт
дд J_gem=15,2; J_10β,11=6,4 J_10α,11=3,6 11 78,95 5,35 1 дт J_11,12=5,6 12 53,66 3,10 1 м (ддд) J_8,12=5,0 13 146,19 6,99 1 дд J_13,14=16,0; J_12,13=8,1 14 127,24 6,44 1 д 15 194,08 - - - 16 71,12 5,17 2 с 17 158,14 - - - 18 111,16 (кв.) 7,22** 1 широкий ³J_C-18,F=3,8; J_18,20=1,5; J_18,22=2,5 19 130,24 (кв.) - - - ²J_C-19,F=31,7 20 117,50 (кв.) 7,285 1 м (д) ³J_C-20,F=3,8; J_20,21=7,8; J_20,22=0,8; 21 130,63 7,495*** 1 м (дд) J_21,22=8,2 22 118,75 7,20** 1 м (дд) 23 123,95 (кв.) - - - ¹J_C-23,F=272,5 23-F -61,10 (с, 3) - - -

24 164,94 - - - 25 128,16 - - - 26, 26' 129,95 8,015 2 м J_26,27=8,5 27, 27' 126,87 7,81 2 м 28 144,93 - - - 29 138,77 - - - 30, 30' 127,01 7,74 2 м (дд) J_30,31=7,4 31, 31' 129,10 7,51*** 2 м (т) J_31,32=7,4 32 128,46 7,43 1 м (тт) J_30,32~1,6 *, **, ***: Перекрывающиеся сигналы ¹H-ЯМР.

2. Восстановление 15-оксогруппы (стереоселективное восстановление)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-оксо-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (III))

279 мл катехолборана растворяют в 4,6 л тетрагидрофурана (ТГФ) и к нему добавляют 549 мл 1 M раствора R-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в толуоле. Смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 915 г промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) в 6,9 л ТГФ. После завершения реакции смесь разлагают путем перемешивания с 13 л 1 M раствора NaHSO₄. Затем добавляют этилацетат, и фазы разделяют. Органическую фазу промывают раствором NaOH и затем раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и для удаления нежелательного изомера кристаллизуют сначала из смеси гексан/ацетон, затем из метанола ДИ(S)92% - >ДИ(S)98%.

(ДИ означает: диастереоизомерный избыток)

Выход: 701 г, 55% ДИ(S): 98%.

Температура плавления: 129,5-134,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 2 для получения травопроста приведен на фиг. 3.

Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 2 для получения травопроста:
Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц) 6 176,76 - - - 7 34,53 β: 2,93
α: 2,46 1
1 дд
дд J_gem=17,8; J₇β_,8=10,0
J₇α_,8=0,9 8 42,14 2,85* 1 м (дддд) 9 83,28 5,09 1 тд J_8,9=J_9,10β=6,5; J_9,10α=1,4 10 37,20 β: 2,55
α: 2,05 1
1 дт
м (дд) J_gem=15,2; J_10β,11=6,4
J_10α,11=4,6 11 79,58 5,20 1 м (ддд/дт) J_11,12~5,5

12 53,49 2,83* 1 м (ддд) 13 129,87^$ 5,76** 1 м 14 132,18 5,76** 1 м 15 68,83 4,34 1 м (широкий) 15-OH 5,26 1 д J_15,OH=4,9 16 72,18 a: 3,95
b: 3,90 1
1 дд
дд J_gem=9,8; J_15,16a=4,6
J_15,16b=6,7 17 158,88 - - - 18 111,08 (кв.) 7,195*** 1 м ³J_C-18,F=3,7 19 130,25 (кв.) - - - ²J_C-19,F=31,5 20 117,04 (кв.) 7,25 1 д ³J_C-20,F=3,7; J_20,21=7,7; J_18,20=1,4; J_20,22=1,0 21 130,63 7,47^# 1 м (т/дд) J_21,22=8,2 22 118,80 7,20*** 1 м J_18,22=2,5; 23 123,98 (кв.) - - - ¹J_C-23,F=272,4 23-F -61,16 (с, 3) - - - 24 165,02 - - -

25 128,33 - - - 26, 26' 129,87^$ 7,99 2 д J_26,27=8,4 27, 27' 126,80 7,77 2 д 28 144,81 - - - 29 138,77 - - - 30, 30' 126,97 7,72 2 д J_30,31=7,4 31, 31' 129,07 7,50^# 2 м (т) J_31,32=7,4 32 128,42 7,43^# 1 м (тт) *, **, ***, ^#, ^##: перекрывающиеся сигналы ¹H-ЯМР. ^$: перекрывающиеся сигналы ¹³C-ЯМР.

3. Восстановление лактона (получение лактола)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-гидроксициклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (IV))

В многогорлую колбу в атмосфере азота помещают 701 г енола, который затем при комнатной температуре растворяют в 6,8 л ТГФ. Прозрачный раствор охлаждают до -75°C, и к нему в течение примерно 30 мин добавляют предварительно охлажденный (-75°C) 1 M раствор 2921 мл диизобутилалюминийгидрида (DIBAL-H) в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -75°C до завершения реакции. После достижения подходящей степени превращения реакционную смесь выливают в смесь раствора NaHSO₄ и этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенную органическую фазу промывают раствором NaHCO₃ и разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и затем выпаривают, добавив к ней триэтиламин (ТЭА). Получают 639,5 г масла.

Выход: 639,5 г, 91%.

ИК-спектр промежуточного соединения 3 для получения травопроста приведен на фиг. 4.

Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 3 для получения травопроста:
А)

В)

Промежуточное соединение 3 для получения травопроста, диастереоизомер A Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия (Гц)
(±0,2 Гц) 6 98,78 5,53 1 тд J_6,OH=4,6; J_6,7=2,2 и 4,6 6-OH 6,02 1 д 7 39,31^$ a: 1,93*
b: 1,89* 1
1 м
м 8 45,28 2,565** 1 м 9 79,43 4,565 1 тд J_8,9=6,2; J_9,10=2,7 и 6,2 10 37,21 β: 2,51
α: 1,74*** 1
1 м
м (ддд) J_gem~14,0
J_10α,11=6,9 11 79,72 5,08 1 м (кв./дт) J_10β,11=J_11,12=6,9 12 53,23 2,575** 1 м 13 130,60 5,75⁺ 1 дд J_13,14=15,6; J_12,13=6,5 14 131,71 5,70⁺ 1 дд J_14,15=4,5 15 68,79 4,32⁺⁺ 1 м (дддд) 15-OH 5,23⁺⁺⁺ 1 м (д) J_15,OH=5,0

16 72,23^$$ a: 3,91^#
b: 3,87^# 1
1 м (дд)
м (дд) J_gem=9,7; J_15,16a=4,8;
J_15,16b=6,7 17 158,88^$$ - - - 18 111,09 (кв.) 7,16^## 1 м ³J_C-18,F=3,6; J_18,20~J_18,22~1,3 19 130,24^$$ (кв.) - - - ²J_C-19,F=31,7 20 117,01^$$ (кв.) 7,22^### 1 м ³J_C-20,F=3,8; J_20,21=7,8 21 130,56 7,44^& 1 м (т/дд) J_21,22=7,8 22 118,73 7,15^## 1 м 23 123,97^$$ (кв.) - - - ¹J_C-23,F=272,4 23-F -61,19
(с, 3) - - - 24 165,16 - - - 25 128,61 - - - 26, 26' 129,75^$$ 7,985^&& 2 д J_26,27=8,4 27, 27' 126,90^$$ 7,77 2 д 28 144,71^$$ - - - 29 138,84^$$ - - -

30, 30' 126,96^$$ 7,70^&&& 2 м (д) J_30,31=7,5 31, 31' 129,07^$$ 7,50^€ 2 м (т/дд) J_31,32=7,4 32 128,40^$$ 7,43^& 1 м (тт) ^*, ^**, ^***, ⁺, ⁺⁺, ⁺⁺⁺, ^#, ^##: ^###, ^&, ^&&, ^&&&, ^€: перекрывающиеся сигналы ¹H-ЯМР. ^$: сигналы ¹³C-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО.
^$$: перекрывающиеся сигналы ¹³C-ЯМР. Промежуточное соединение 3 для получения травопроста, диастереоизомер B Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц) 6 99,70 5,45 1 м (тд/ддд) J_6,7=0,9 и 4,5 6-OH 6,25 1 д J_6,OH=3,4 7 37,51 β: 1,99^€€
α: 1,73*** 1
1 м
м J_7,8β=5,7
J_gem~11,8; J_6,7α=1,9 8 44,64 2,41 1 м (кв./ддд) J_8,12=10,1 9 80,04 4,46 1 тд J_8,9=J_9,10β=7,3; J_9,10α=5,2

10 39,45^$ β: 2,65
α: 1,90* 1
1 дт
м J_gem=13,0; J_10β,11=7,3
11 78,11 5,00 1 тд J_10α,11=J_11,12=9,8 12 52,34 3,10 1 тд J_12,13=7,1 13 130,74 14 131,85 15 68,68 15-OH 5,21⁺⁺⁺ 1 м (д) J_15,OH=5,1 16 72,25^$$ a: 3,88^#
b: 3,84^# 1
1 м
м (дд) J_gem=9,7
J_15,16b=6,6 17 158,86^$$ - - - 19 130,22^$$ (кв.) - - - ²J_C-19,F=31,7 20 116,97^$$ (кв.) 7,205^### 1 м ³J_C-20,F=3,8; J_20,21=7,8 21 7,41^& 1 м (дд) J_21,22=8,1 22 118,64 7,11^## 1 м (дд) 2,3; 0,8 23 123,95^$$ (кв.) - - - ¹J_C-23,F=272,4 23-F -61,21
(с, 3^%) - -

24 165,28 - - - 25 128,57 - - - 26, 26' 129,76^$$ 7,995^&& 2 д J_26,27=8,4 27, 27' 126,85^$$ 7,73 2 д 28 144,68^$$ - - - 30, 30' 126,94^$$ 7,68^&&& 2 м (д) J_30,31=7,5 31, 31' 129,065^{$$ *}, ^***, ⁺⁺⁺, ^#, ^##: ^###, ^&, ^&&, ^&&&: перекрывающиеся сигналы ¹H-ЯМР. ^$: сигналы ¹³C-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО. ^€€: сигналы ¹H-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом этилацетата. ^$$: перекрывающиеся сигналы ¹³C-ЯМР. ^%: на наличие 3 атомов фтора указывают спектры ¹⁹F- и ¹³C-ЯМР.

4. Удаление защитной группы (получение триола)

4a

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола (соединения формулы (V))

639,5 г PPB-триола растворяют в 6,4 л метанола, и раствор нагревают при 40°C. Добавляют 95 г K₂CO₃, и смесь перемешивают при 40°C до завершения реакции. После достижения подходящей степени превращения реакционную смесь охлаждают до 2°C, и порциями добавляют раствор фосфорной кислоты. Осадившиеся кристаллы PPB-метилового эфира отфильтровывают и промывают. Фильтрат концентрируют, добавляют воду и этилацетат, и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над Na₂SO₄, и раствор выпаривают. Неочищенное масло кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат.

Выход: 367 г, 85%.

Температура плавления: 85,4-86,6°C.

4b

Перекристаллизация (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола (соединения формулы (V) - триола)

Осадившиеся кристаллы растворяют в 10-кратном количестве этилацетата, затем добавляют 10-кратное количество н-гексана, и раствор перемешивают при комнатной температуре. К полученной суспензии кристаллов добавляют 20-кратное количество н-гексана и перемешивают при комнатной температуре. Осадившиеся кристаллы фильтруют, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат. В случае проводимого в любое время повторения указанной выше процедуры количество нежелательного изомера может быть уменьшено до любого значения, меньшего пренебрежимо малого предельного значения (<0,05%).

Выход: 52-85% (в зависимости от количества операций перекристаллизации).

ИК-спектр промежуточного соединения 4 для получения травопроста приведен на фиг. 5.

Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста: А) В) Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста, диастереоизомер A: Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц) 6 98,73 5,42 1 тд J_6,7~4,6 и 2,6 6-OH 5,90 1 д J_6,OH=4,6 7 39,04^$ 1,75 2 м 8 44,65 2,27** 1 м 9 78,29 4,345*** 1 тд J_8,9=J_9,10β=7,1; J_9,10α=4,3

10 40,58 β: 2,24**
α: 1,44 1
1 м
м (ддд) J_gem=14,0; J_10α,11=9,1 11 76,60 3,67 1 м (дддд) J_10β,11=7,2; J_11,12=9,2 11-OH 4,80 1 д J_6,OH=5,9 12 55,97 1,95⁺ 1 м (тд) J_8,12=9,2; J_12,13=7,4 13 132,44 5,69 1 дд J_13,14=15,6 14 130,30 5,55 1 дд J_14,15=5,6 15 69,24 4,32*** 1 м 15-OH 5,16⁺⁺ 1 д J_15,OH=4,9 16 72,48^$$ a: 3,97⁺⁺⁺
b: 3,92^# 1
1 м (дд)
м (дд) J_gem=9,9; J_15,16a=4,4;
J_15,16b=7,0 17 158,99^$$ - - - 18 111,17 (кв.) 7,22 1 м (дд) ³J_C-18,F=3,7; J_18,20=1,6; J_18,22=3,6 19 130,28 (кв.) - - - ²J_C-19,F=31,7 20 117,04 (кв.) 7,27^## 1 м (дд) ³J_C-20,F=3,8; J_20,21=8,0 21 130,70 7,51 1 м (т) J_21,22=8,0 22 118,93 7,25^## 1 м (дд) J_20,22=1,0

23 124,03 (кв.) - - - ¹J_C-23,F = 272,5 23-F -61,14
(с, 3) - - - ^*, ^**, ^***, ⁺, ⁺⁺, ⁺⁺⁺, ^#, ^##: перекрывающиеся сигналы ¹H-ЯМР. ^$: сигналы ¹³C-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО.
^$$: перекрывающийся сигнал ¹³C-ЯМР. Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста, диастереоизомер B: Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц) 6 99,55 5,36 1 м (т/ддд) J_6,7β=5,1 6-OH 6,10 1 д J_6,OH=3,8 7 37,86 β: 1,92⁺
α: 1,61 1
1 м
м J_7,8β=5,7
J_gem=12,9; J_6,7α~1,5 8 44,85 2,18** 1 м (дт/дддд) J_7α,8~1,5; J_8,12=9,9 9 80,07 4,28*** 1 тд J_8,9=J_9,10β=7,8; J_9,10α=5,7

10 42,88 β: 2,26**
α: 1,72* 1
1 м
м (ддд) J_gem=12,7; J_10α,11=9,9 11 76,02 3,59 1 м (дддд) J_10α,11=6,5; J_11,12=9,9 11-OH 4,75 1 д J_6,OH=5,9 12 55,03 2,52^### 1 м (тд) J_12,13~7,3, 13 133,10 14 130,08 15 69,32 15-OH 5,15⁺⁺ 1 м (д) J_15,OH=4,9 16 72,53^$$ a: 3,98^#
b: 3,92^# 1
1 м (дд)
м (дд) J_gem=9,9; J_15,16a=4,4
J_15,16b=6,9 17 159,01^$$ - - - ^*, ^***, ⁺⁺⁺, ^#, ^##: перекрывающиеся сигналы ¹H-ЯМР. ^###: сигналы ¹H-ЯМР, перекрывающиеся с сигналом ДМСО. ^$$: перекрывающиеся сигналы ¹³C-ЯМР.

5. Формирование большой цепи (получение травопроста в форме кислоты)

Получение (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]циклопентил]-5-гептановой кислоты (соединения формулы (VI))

В атмосфере азота 1509 г 4-карбоксибутилфосфонийбромида (KBFBr) растворяют в 12,8 л ТГФ, раствор охлаждают до 0°C и, поддерживая это значение температуры, к нему порциями добавляют 1,12 кг трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь охлаждают до -10°C, затем добавляют 367 г триола, растворенного в 2,24 л ТГФ, и смесь перемешивают при -10°C. После завершения реакции реакционную смесь разлагают водой и добавляют толуол. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (ДХМ) и подкисляют раствором NaHSO₄. Затем добавляют этилацетат, фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают разбавленным раствором хлорида натрия, сушат над Na₂SO₄, осушающий материал отфильтровывают, фильтрат промывают, и раствор фильтрата выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон/диизопропиловый эфир. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью диизопропиловый эфир/ацетон. Маточный раствор выпаривают.

Выход: 463 г, 103%.

ИК-спектр промежуточного соединения 5 для получения травопроста приведен на фиг. 6.

Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 5 для получения травопроста:
Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц) 1 174,37 - - - 1-COOH 11,95 1 широкий (с) 2 33,09 2,13* 2 т J_2,3=7,4 3 24,46 1,49** 2 м (тт) J_3,4=7,4 4 26,06 1,96*** 2 м 5 128,56 5,23 1 дт J_5,6=10,7; J_4,5=7,2

6 129,73 5,43 1 дт J_6,7=7,4 7 24,78 b: 2,10*
a: 1,96*** 1
1 м
м 8 48,78 1,32 1 м (дддд/тт) 11,1; 10,0; 5,0; 5,0 9 69,58 3,90⁺ 1 м 9-OH 4,36⁺⁺ 1 широкий (с) 10 43,96 b: 2,20* 1 ддд J_gem=14,1; J_10b,11=8,4; J_9,10b=5,8 a: 1,44** 1 ддд J_10a,11=5,6; J_9,10a=2,3 11 75,64 3,69 1 м 11-OH 4,53 1 широкий (с) 12 54,30 2,18* 1 м (тд) 13 133,97 5,57 1 дд J_13,14=15,5; J_12,13=8,0 14 131,01 5,51 1 дд J_14,15=5,7 15 69,51 4,32⁺⁺ 1 кв. (ддд) 5,6 15-OH 5,125 1 широкий (с) 16 72,55 b: 3,96⁺
a: 3,93⁺ 1
1 дд
дд J_gem=9,9; J_15,16b=4,9
J_15,16a=6,6

17 158,97 - - - 18 111,13 (кв.) 7,20⁺ 1 м (т/дд) ³J_C-18,F=3,7; J_18,20=1,5; J_18,22=2,5 19 130,29 (кв.) - - - ²J_C-19,F=31,7 20 117,01 (кв.) 7,26⁺⁺⁺ 1 м (ддд) ³J_C-20,F=3,8; J_20,21=7,8; J_20,22=0,7 21 130,68 7,50 1 т (дд) J_21,22=8,2 22 118,75 7,24⁺⁺⁺ 1 м (ддд) 23 124,01 (кв.) - - - ¹J_C-23,F=272,4 23-F -61,19
(с, 3) - - - *, **, ***, ⁺, ⁺⁺, ⁺⁺⁺: Перекрывающиеся сигналы ¹H ЯМР.

6. Получение травопроста (соединения формулы (I))

463 г травопроста в форме кислоты растворяют в 2,3 л 1,3-диметилимидазолидинон (ДМИ), и добавляют 420 г K₂CO₃ и 300 мл изопропилйодида. Реакционную смесь перемешивают при 45°C. После завершения реакции добавляют раствор NaHSO₄, воду, гексан и этилацетат. Смесь встряхивают, затем фазы разделяют, и нижнюю водную фазу экстрагируют смесью гексан/этилацетат. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат над Na₂SO₄, осушающий материал отфильтровывают, и раствор выпаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием смеси диизопропиловый эфир, ацетон, дихлорметан, изопропанол в качестве элюента.

Выход: 338,7 г, 67%.

ИК-спектр травопроста приведен на фиг. 7.

Данные ¹H-, ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР травопроста:
Нумерация ¹³C/¹⁹F
(м.д.) ¹H
(м.д.) Количество ¹H Мультиплетность Константа взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц) 1 172,23 - - - 2 33,19 2,16* 2 т J_2,3=7,3 3 24,42 1,49** 2 тт J_3,4=7,3 4 25,93 1,96*** 2 м (кв.) J_4,5=7,3 5 128,36 5,23 1 дт J_5,6=10,7 6 129,85 5,44 1 дт J_6,7=7,4

7 24,75 b: 2,09
a: 1,96*** 1
1 м (дт)
м
8 48,76 1,31 1 м (дддд/тт) 11,2; 10,0; 4,8; 4,8 9 69,54^$ 3,90 1 м (дддд) 2,0; 5,3; 5,3, 5,3 9-OH 4,36 1 д J_9,OH=4,9 10 43,96 b: 2,20*
a: 1,44** 1
1 м (ддд)
ддд J_gem=14,1; J_10b,11=8,7
J_9,10b=5,9; J_10a,11=5,7; J_9,10a=2,3; 11 75,63 3,69 1 м (дддд/тт) 7,9; 7,9; 5,9; 5,9 11-OH 4,54 1 д J_11,OH=5,8 12 54,30 2,175* 1 м 13 134,01 5,57 1 дд J_13,14=15,5; J_12,13=8,0 14 131,03 5,51 1 дд J_14,15=6,0 15 69,54^$ 4,315 1 квинтет (тт) 5,5 15-OH 5,12 1 д J_15,OH=4,8 16 72,55 a: 3,94
b: 3,95 1
1 м
м 17 158,96 - - -

18 111,07 (кв.) 7,20 1 м ³J_C-18,F=3,7; J_18,20=J_18,22=2,0 19 130,28 (кв.) - - - ²J_C-19,F=31,8 20 117,02 (кв.) 7,27⁺ 1 т ³J_C-20,F=3,9; J_20,21=8,0; J_20,22=0,7 21 130,67 7,51 1 т J_21,22=8,0 22 118,77 7,24⁺ 1 дд 23 124,01 (кв.) - - - ¹J_C-23,F=272,2 23-F -61,28
(с, 3) - - - 24 66,80 4,84 1 септет J_24,25=6,3 25; 26 21,55 1,13 6 д ^$: перекрывающиеся сигналы ¹³C-ЯМР. *, **, ***, ⁺: перекрывающиеся сигналы ¹H-ЯМР.

Изобретение относится к способу получения травопроста формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II) стереоселективно восстанавливают восстановительным реагентом типа борана в присутствии хирального катализатора, полученное соединение формулы (III) при желании кристаллизуют, лактонную группу соединения формулы (III) восстанавливают диизобутилалюминийгидридом, п-фенилбензоильную защитную группу полученного таким образом соединения формулы (IV) удаляют путем метанолиза, полученный триол формулы (V) при желании после кристаллизации превращают по реакции Виттига в

кислоту формулы (VI), которую затем этерифицируют в растворителях типа циклического третичного амида изопропилйодидом. Способ имеет более высокую селективность и лучший выход.

(I) (II)

(III) (IV)

(V) (VI)

4 н. и 24 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 пр.

1. Способ получения травопроста формулы (I):

отличающийся тем, что соединение формулы (II):

стереоселективно восстанавливают восстановительным реагентом типа борана в присутствии хирального катализатора, полученное соединение формулы (III):

при желании кристаллизуют, лактонную группу соединения формулы (III) восстанавливают диизобутилалюминийгидридом, п-фенилбензоильную защитную группу полученного таким образом соединения формулы (IV):

удаляют путем метанолиза, полученный триол формулы (V):

при желании после кристаллизации превращают по реакции Виттига в

кислоту формулы (VI):

которую затем этерифицируют в растворителях типа циклического третичного амида изопропилйодидом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановительного реагента типа борана используют катехолборан.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хирального катализатора используют CBS-оксазаборолидин.

4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что восстановление проводят в растворителях типа углеводорода или простого эфира.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что восстановление проводят в толуоле, гексане, гептане, пентане, тетрагидрофуране, метилтетрагидрофуране, циклопентилметиловом эфире, диметоксиэтане, трет-бутилметиловом эфире, диизопропиловом эфире, диэтиловом эфире или в их смеси.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что восстановление проводят в смеси толуол/тетрагидрофуран.

7. Способ по пп. 1-3, 5 или 6, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре от -10 до -90°C.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре от -10 до -20°C.

9. Способ по пп. 1-3, 5 или 6, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре от 10 до -80°C.

10. Способ по пп. 1-3, 5, 6 или 8, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (III) очищают с помощью кристаллизации.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в растворителях типа углеводорода, хлорированного углеводорода, простого эфира, сложного эфира, кетона или спирта или в их смеси.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят многократно в различных растворителях или в их смеси.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в смеси гексан/ацетон и/или в метаноле.

14. Способ по пп. 11-13, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при температуре от -20 до 70°C таким образом, что вещество растворяют в спирте при кипячении с обратным холодильником, кристаллизуют путем постепенного охлаждения и затем отфильтровывают, промывают и сушат.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что п-фенилбензоильную защитную группу удаляют в присутствии карбоната калия.

16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (V) очищают с помощью кристаллизации.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в смеси полярных и аполярных растворителей.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в смеси этилацетат/гексан.

19. Способ по п. 17 или 18, отличающийся тем, что при надлежащем количестве повторений процедуры кристаллизации количество нежелательного изомера уменьшается до значения,

меньшего пренебрежимо малого предельного значения (0,05%).

20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя типа циклического третичного амида используют N-метилпирролидон или 1,3-диметилимидазолидинон.

21. Способ по п. 1 или 20, отличающийся тем, что этерификацию проводят при температуре в диапазоне от 20 до 90°C.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что этерификацию проводят при температуре в диапазоне от 40 до 50°C.

23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что продукт формулы (I) очищают с помощью хроматографии.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что продукт очищают с помощью гравиметрической хроматографии на силикагеле.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что хроматографическую очистку проводят с использованием смеси диизопропилового эфира, ацетона, дихлорметана, изопропанола в качестве элюентов.

26. Соединение формулы (IV):

27. Применение соединения формулы (IV) по п. 26 для получения травопроста формулы (I).

28. Способ получения соединения формулы (IV), отличающийся тем, что соединение формулы (II):

стереоселективно восстанавливают восстановительным реагентом типа борана в присутствии хирального катализатора и лактонную группу полученного соединения формулы (III):

восстанавливают диизобутилалюминийгидридом.