Область техники
Данное изобретение относится к соединениям формулы I,
где A, D, E, L, G, R10, R30, R40, R50 и R60 имеют указанные ниже значения, которые являются ценными фармацевтически активными соединениями. Они являются ингибиторами катепсина протеазы A и применяются для лечения заболеваний, таких как, например, атеросклероз, сердечная недостаточность, заболевания почек, заболевания печени или воспалительные заболевания. Далее, данное изобретение относится к соединениям формулы I, их применению и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Катепсин A (EC=3.4.16.5; символ гена CTSA) является протеазой, также известной как лизосомальная карбоксипептидаза A или иммуноглобулин. Он принадлежит к семейству серинкарбоксипептидаз, которые содержат только два других представителя млекопитающих, индуцируемую ретиноидом серинкарбоксипептидазу и вителлогенный карбоксипептидазаподобный белок. В клетке катепсин A находится в лизосомах, где он образует высокомолекулярный комплекс с бета-галактозидазой и нейраминидазой. Взаимодействие катепсина A с гликозидазами является существенным для их корректного направления в лизосому и защищает их от интрализосомального протеолиза. Дефицит катепсина A, возникающий при различных мутациях в гене ctsa, приводит к вторичному дефициту бета-галактозидазы и нейраминидазы, который проявляется в виде аутосомно-рецессивной лизосомальной болезни накопления галактосиалидоза (см. A. d'Azzo et al. в "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). Большинством идентифицированных мутаций в ctsa являются миссенс-мутации, поражающие фолдинг или стабильность белка. Ни одна из них не возникает в активном сайте фермента (G. Rudenko et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Следовательно, лизосомальная болезнь накопления может корректироваться каталитически неактивными мутантами катепсина A (N. J. Galjart et al. J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Поэтому структурную функцию катепсина A отделяют от его каталитической активности. Это также подчеркивается наблюдением, что в отличие от мышей с дефицитом гена ctsa, у мышей, имеющих каталитически инактивирующую мутацию в гене ctsa, не развиваются признаки человеческого заболевания галактосиалидоза (R. J. Rottier et al. Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al. Circulation 117 (2008), 1973-1981).
Катепсин A демонстрирует карбоксипептидазную активность при кислом pH и деамидазную и эстеразную активность при нейтральном pH против различных природных биоактивных пептидов. Исследования in vitro показали, что катепсин A превращает ангиотензин I в ангиотензин 1-9 и брадикинин в брадикинин 1-8, который является лигандом для рецептора брадикинина B1. Он гидролизует эндотелин-1, нейрокинин и окситоцин и деамидирует вещество P (см. M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Высокая активность катепсина A определяется в моче, что позволяет предположить, что он отвечает за тубулярную деградацию брадикинина (M. Saito et al. Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Однако фермент также может выделяться из тромбоцитов и лимфоцитов и экспрессируется в антиген-презентирующих клетках, где он может быть вовлечен в обработку антигена (W.L. Hanna et al. J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al. Immunol. Lett, (online Nov. 30, 2009)). Иммуногистохимия человеческих органов показала значительную экспрессию в тубулярных клетках почек, эпителиальных клетках бронхов, лейдиговских клетках яичек и больших нейронах мозга (O. Sohma et al. Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Они активируются во время дифференциации моноцитов в макрофаги (N.M. Stamatos et al. FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Отдельно от структурных и ферментных функций, было показано, что катепсин A ассоциируется с нейраминидазой и альтернативно разделяет бета-галактозидазу с получением комплекса рецептора ламинина и эластина на поверхности клеток, эксперссируемого на фибробластах, клетках гладкой мускулатуры, хондробластах, лейкоцитах и определенных типах раковых клеток (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
Важность катепсина A для регулирования локальных уровней брадикинина была продемонстрирована на животных моделях гипертензии. Фармакологическое ингибирование активности катепсина A повышает уровни брадикинина в почках и предотвращает развитие вызванной солью гипертензии (H. Ito et al. Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Это также может быть достигнуто антисмысловыми олигонуклеотидами, подавляющими экспрессию катепсина A (I. Hajashi et al. Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Кроме гипертензии, благоприятное действие брадикинина было продемонстрировано на различных других сердечно-сосудистых заболеваниях и других заболеваниях (см. J. Chao et al. Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Ключевые показания ингибиторов катепсина A, поэтому, включают атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, гипертрофию сосудов, дисфункцию левого желудочка, в частности дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, заболевания почек, такие как фиброз почек и почечную недостаточность; заболевания печени, такие как фиброз печени и цирроз печени, диабетические осложнения, такие как нефропатия, а также защиту органов, таких как сердце и почки.
Как указано выше, ингибиторы катепсина A могут предотвращать образование лиганда рецептора брадикинина B1 брадикинина 1-8 (M. Saito et al. Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Это обуславливает возможность применения ингибиторов катепсина A для лечения боли, особенно невропатической боли, и воспаления, как было показано для антагонистов рецептора брадикинина B1 (см. F. Marceau et al. Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Ингибиторы катепсина A также могут применяться в качестве противотромбоцитных агентов, как было продемонстрировано для ингибитора катепсина A эбелактона B, производного пропиолактона, который подавляет агрегацию тромбоцитов у животных с гипертензией (H. Ostrowska et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
Далее, как и другие серинпротеазы, такие как простатин, эластаза или матриптаза, катепсин A может стимулировать чувствительный к амилоиду эпителиальный натриевый канал (ENaC) и поэтому вовлечен в регулирование жидких объемов в эпителиальных мембранах (см. C. Planes et al. Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Таким образом, респираторные заболевания могут быть облегчены применением ингибиторов катепсина A, такие как кистозный фиброз, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, инфекции дыхательных путей и карцинома легких. Модулирование катепсина A в почках может применяться для провокации диуреза и поэтому вызывает гипотензивное действие.
Кроме указанного выше соединения эбелактона B, ингибирующее действие на катепсин A было найдено у определенных дипептидиновых производных фенилаланина, которые описаны в JP 2005/145839. Существует необходимость в других соединениях, которые ингибируют катепсин A и предлагают возможность лечения указанных заболеваний и других заболеваний, в которых катепсин A играет роль. Данное изобретение удовлетворяет эту потребность через кислород-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты формулы I, определенной ниже.
Определенные соединения, в которых может присутствовать группа 3-гетероароиламинопропионовой кислоты, уже описаны. Например, в WO 2006/076202 описаны производные амина, которые модулируют активность стероидных ядерных рецепторов, которые имеют на атоме азота аминовой функциональной группы гетероароильную группу и другую группу, которая определена очень широко. В US 2004/0072802 описаны широко определенные производные бета-аминокислоты, которые несут ацильную группу на бета-аминогруппе и являются ингибиторами матричных металлопротеаз и/или фактора некроза опухоли. В WO 2009/080226 и WO 2009/080227, которые относятся к антагонистам рецептора тромбоцита АДФ P2Y12 и ингибируют агрегацию тромбоцитов, описаны замещенные пиразолоиламино производные карбоновой кислоты, которые, однако, дополнительно несут группу производного карбоновой кислоты на атоме углерода, несущем пиразолоиламиногруппу. Другие замещенные пиразолоиламино соединения, в которых атом азота аминогруппы связан с кольцевой системой и которые являются ингибиторами ферментов свертывания крови фактора Xa и/или фактора VIIa, описаны в WO 2004/056815.
Объектом данного изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемые соли, или его физиологически приемлемый сольват любого из них
где
A выбирают из группы, включающей C(R1) и N;
D выбирают из группы, включающей C(R2) и N;
E выбирают из группы, включающей C(R3) и N;
L выбирают из группы, включающей C(R4) и N;
где по крайней мере один и не более двух из A, D, E или L является N;
G выбирают из группы, включающей R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- и тетразол-5-ил;
R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-;
R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C7)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-CO-, (C1-C6)-алкил-CO-HN-, -NR12R13, Het2, (C3-C7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3;
R3 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, Het4-(O)t, -NR12R13, Het2, R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- и Het2-C(O)-O- и NC-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3, и где t равно целому числу из ряда, включающего 0 и 1;
R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, HO-, NR12R13, Het2;
R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, HO-, -NR12R13, Het2, фенил-CsH2s-(O)t-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3, и где t равно целому числу из ряда, включающего 0 и 1;
или R1 и R2 или R2 и R3 образуют пиридил;
или R1 и R2 являются -C((C1-C3)-алкил)=N-N((C1-C3)-алкилом)-;
или R2 и R3 являются -NH-CH=N-;
при условии, что один из R1, R2, R3, R4 или R10 является циклическим заместителем;
R11 выбирают из группы, включающей водород, R14, (C3-C7)-циклоалкил, Ar и Het3;
R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород и R15;
R14 является (C1-С10)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-алкил-NH-C(O)-, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH- и (C1-C4)-алкил-S(O)m-;
R15 является (C1-C6)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO- и (C1-C6)-алкил-O-;
R16 является (C1-C6)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей HO-, (C1-C4)-алкил-O- и NC-;
R30 выбирают из группы, включающей R31, (C3-C7)-циклоалкил, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3;
R31 является (C1-C10)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-;
R32 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-( C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-алкил-NH-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH- и NC-;
R33 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2- и NC-;
R40 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил;
или R30 и R40 вместе являются (CH2)X, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными (C1-C4)-алкил заместителями, где x равно целому числу из ряда, включающего 2, 3, 4 и 5;
R50 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, HO- и (C1-C6)-алкил-O-;
R60 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C6)-алкил;
или R50 и R60 вместе являются (CH2)y, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными (C1-C4)-алкил заместителями, где y равно целому числу из ряда, включающего 2, 3, 4 и 5;
R71 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C8)-алкил, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-C(O)-O-;
R72 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-циклоалкил, Het4 и -(CH2)b-Het4, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)алкил)2, и b равно 0, 1 или 2;
R73 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил;
или
R72 и R73 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит необязательно еще один гетероатом в кольце, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;
Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, HO-(C1-C6)-алкил, Het4, -(CH2)x-фенил, (C1-C6)-алкил-O-, (C3-C7)-циклоалкил-(CH2)x-O-, -CF3, -CO-(C1-C6)-алкил, -NR12R13, Het2, -CO-NR12R13, CO-Het2, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2- и NC-;
и где фенил может быть замещен -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- или -N((C1-C3)-алкил)-CH=CH-;
Het1, независимо от других групп Het1, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 8-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het1 связана, и необязательно один или два одинаковых или разных других гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, оксо и NC-;
Het2 является насыщенным 4-членным - 7-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;
Het3, независимо от других групп Het3, является насыщенным 4-членным - 7-членным моноциклическим гетероциклом, который включает один или два одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом азота кольца, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил и оксо;
Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 8-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до четырех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, оксо и NC-;
m, независимо от других чисел m, равно целому числу из ряда, включающего 0, 1 и 2;
где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;
где все алкильные, CsH2s, CuH2u, (CH2)X и (CH2)y группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, необязательно замещены одним или более фторными заместителями.
Если структурные элементы, такие как группы, заместители или числа, например, несколько раз встречаются в соединениях формулы I, все они независимы друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений, и они могут в каждом случае быть одинаковыми или разными по отношению к любому другому подобному элементу. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (прямыми) или разветвленными. Это также применимо, если эти группы замещены или являются частью другой группы, например, алкил-O- группы (алкилоксигруппа, алкоксигруппа) или HO-замещенная алкильная группа (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, количество атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, например. В одном варианте изобретения (C1-С10)-алкильной группой, присутствующей в соединениях формулы I, является (C1-C8)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C6)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C3)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - (C2-C3)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа. В одном варианте изобретения (C1-C8)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, является (C1-C6)-алкильной группой, в другом варианте - (C1-C4)-алкильной группой, в другом варианте - (C1-C3)-алкильной группой, в другом варианте - (C1-C2)-алкильной группой, в другом варианте - (C2-C3)-алкильной группой, в другом варианте - метильной группой, где любая (C1-C8)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, независимо от другой (C1-C8)-алкильной группы может быть группой по любому из данных вариантов. В одном варианте изобретения (C1-C6)-алкильной группой, присутствующей в любом положении соединений формулы I, является (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C3)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - (C2-C3)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа, где любая (C1-C6)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, независимо от другой (C1-C6)-алкильной группы может быть группой по любому из данных вариантов. В одном варианте изобретения (C1-C4)-алкильной группой, присутствующей в любом положении соединений формулы I, является (C1-C3)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - (C2-C3)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа, где любая (C1-C4)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, независимо от другой (C1-C4)-алкильной группы может быть группой по любому из данных вариантов. Примеры алкильных групп включают метильные, этильные, пропильные группы, включая пропил (т.е. н-пропил) и изопропил, бутильные группы, включая бутил (т.е. н-бутил), втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентильные группы, включая пентил (т.е. н-пентил), 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексильные группы, включая гексил (т.е. н-гексил), 3,3-диметилбутил и изогексил, гептильные группы, включая гептил (т.е. н-гептил), октильные группы, включая октил (т.е. н-октил), нонильные группы, включая нонил (т.е. н-нонил) и децильные группы, включая децил (т.е. н-децил). Примеры алкил-O- групп включают метокси, этокси, пропокси (т.е. н-пропокси), изопропокси, бутокси (т.е. н-бутокси), изобутокси, трет-бутокси, пентокси (т.е. н-пентокси). Примеры алкил-S(O)m- включают метилсульфанил- (CH3-S-), метансульфинил- (CH3-S(O)-), метансульфонил (CH3-S(O)2-), этилсульфанил- (CH3-CH2-S-), этансульфинил- (CH3-CH2-S(O)-), этансульфонил (CH3-CH2-S(O)2-), 1-метилэтилсульфанил- ((CH3)2CH-S-), 1-метилэтансульфинил- ((CH3)2CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил ((CH3)2CH-S(O)2-). В одном варианте изобретения число m выбирают из 0 и 2, где все числа m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом варианте число m в любом из его вариантов, независимо от его значения в других случаях, равно 0. В другом варианте число m в любом из вариантов, независимо от его значения в других вариантах, равно 2.
Замещенная алкильная группа может быть замещена в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и подходит в качестве фармацевтически активного соединения. Предпосылка того, что конкретная группа соединения и соединение формулы I являются достаточно стабильными и подходят в качестве фармацевтически активного соединения, применяется, в основном, по отношению к определениям всех групп в соединениях формулы I. В одном варианте изобретения отдельный атом углерода в любой алкильной группе в соединении формулы I, а также в других группах, таких как циклоалкильные группы и гетероциклические группы, например, независимо от любого другого атома углерода не несет более одного заместителя, который присоединен через атом кислорода, атом азота или атом серы, такие как HO-, (C1-C4)-алкил-O- или (C1-C4)-алкил-S(O)m- заместители, например. Алкильные группы, которые необязательно замещены одним или более фторными заместителями, могут быть не замещены, т.е. не несут фторные заместители, или замещены, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью фторными заместителями, или одним, двумя или тремя фторными заместителями, которые могут быть расположены в любых положениях. Например, во фтор-замещенной алкильной группе одна или более метильных групп может нести три фторных заместителя каждая, и может присутствовать в виде трифторметильных групп, и/или одна или более метиленовые группы (CH2) могут нести два фторных заместителя каждая, и присутствовать в виде дифторметиленовых групп. Объяснения в отношении замещения группы фтором также применяется, если группа дополнительно несет другие заместители и/или является частью другой группы, например, алкил-O- группы. Примеры фтор-замещенных алкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примеры фтор-замещенных алкил-O- групп включают трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примеры фтор-замещенных алкил-S(O)m- групп включают трифторметилсульфанил-(CF3-S-), трифторметансульфинил- (CF3-S(O)-) и трифторметансульфонил (CF3-S(O)2-).
Представленные выше описания алкильных групп применяются, соответственно, к алкандиильным группам (двухвалентным алкильным группам) включая двухвалентные группы CsH2s, CuH2u, (CH2)x и (CH2)y. Также алкильная часть замещенной алкильной группы может быть обозначена как алкандиильная группа. Таким образом, алкандиильные группы также могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут быть расположены в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода или от разных атомов углерода, и они могут быть замещены фторными заместителями. Примеры алкандиильных групп включают группы CsH2s и CuH2u и, пока они составляют полиметиленовые цепи, группы (CH2)X включают -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Примеры фтор-замещенных алкандиильных групп, которые могут содержать один, два, три, четыре, пять или шесть фторных заместителя, или один, два, три или четыре фторных заместителя, или один или два фторных заместителя, например, включают -CHF-, -CF2- -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-.
Количество атомов углерода в кольце в (C3-C7)-циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или более (C1-C4)-алкильными заместителями, они могут быть незамещены, т.е. не иметь алкильных заместителей, или замещены, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, например, метильными группами, где заместители могут быть расположены в любых положениях. Примеры таких алкил-замещенных циклоалкильных групп включают 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или более фторными заместителями, они могут быть не замещены, т.е. не иметь фторных заместителей, или замещены, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя или четырьмя фторными заместителями, или одним или двумя фторными заместителями. Фторные заместители могут быть расположены в любых положениях циклоалкильной группы и также могут быть расположены в алкильном заместителе на циклоалкильной группе. Примеры фтор-замещенных циклоалкильных групп включают 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть замещены одновременно фтором и алкилом. Примеры (C3-C7)-циклоалкил-замещенных алкильных групп, которые могут представлять R11 или R30, например, включают циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил- 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Описания циклоалкильных групп применяются, соответственно, к двухвалентным циклоалкильным группам (циклоалкандиильным группам), которые могут существовать, когда две группы R30 и R40 вместе являются (CH2)X или две группы R50 и R60 вместе являются (CH2)y. Также циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы может считаться циклоалкандиильной группой. Таким образом, например, связи, через которые циклоалкандиильная группа соединена с соседними группами, могут быть расположены в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода, как для циклоалкандиильной группы, которая присутствует, если R30 и R40 вместе являются (CH2)X, или две группы R50 и R60 вместе являются (CH2)y, или от разных атомов углерода.
В замещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в любом положении. В случае двухвалентных заместителей -O-CH2-O- (метилендиокси) и -O-CF2-O- (дифторметилендиокси), которые могут присутствовать на фенильных группах и ароматических гетероциклах, два атома кислорода связаны с соседними атомами углерода фенильной группы или ароматического гетероцикла и заменяют два атома водорода исходной системы. В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,3,6, положении 2,4,5, положении 2,4,6 или положении 3,4,5. Если фенильная группа имеет четыре заместителя, некоторые из которых могут быть атомами фтора, например, заместители могут быть расположены в положении 2,3,4,5, положении 2,3,4,6 или положении 2,3,5,6. Если полизамещенная фенильная группа имеет различные заместители, каждый заместитель может быть расположен в любом подходящем положении, и данное изобретение включает все позиционные изомеры. Количество заместителей в необязательно замещенной фенильной группе может быть равно одному, двум, трем, четырем или пяти. В одном варианте изобретения необязательно замещенная фенильная группа, независимо от других необязательно замещенных фенильных групп в соединении формулы I, имеет один, два, три или четыре, в другом варианте - один, два или три, в другом варианте - один или два, в другом варианте - один, одинаковых или разных заместителя, и в другом варианте она не замещена.
Также в замещенных гетероциклических группах, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять R32, R33 и Ar, насыщенные или ненасыщенные 4-членные - 8-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять Het1, и насыщенные 4-членные - 7-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять Het2 и Het3, заместители могут быть расположены в любых положениях и могут присутствовать на атомах углерода кольца и/или подходящих атомах азота кольца. Данное изобретение включает все позиционные изомеры. Количество заместителей, которые могут присутствовать на замещенных гетероциклах в соединениях формулы I, зависит от размера кольца, количества и типа гетероатомов в кольце и степени ненасыщенности. В одном варианте изобретения количество одинаковых или разных заместителей на любой из гетероциклических групп в соединениях формулы I, независимо от количества заместителей в любом другом варианте этой группы и количества заместителей в любой другой гетероциклической группе в соединениях формулы I, равно одному, двум, трем, четырем или пяти, в другом варианте - одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. Атомы азота кольца, которые необязательно имеют заместитель, включают атомы азота кольца в насыщенных гетероциклических кольцах, отличных от тех, через которые данное кольцо связано, и атом азота кольца в 5-членных ароматических гетероциклах, таких как пиррол, имидазол или триазол, которые в исходном гетероцикле имеют атом водорода. В одном варианте изобретения заместители на любых таких атомах азота кольца в гетероциклических группах выбирают из заместителей, указанных в определении соответствующей группы, которая связана через атом углерода, например, из группы, включающей (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и R33, в другом варианте - из группы, включающей (C1-C6)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил, в случае ароматического гетероцикла, который может представлять R32, из группы, включающей (C1-C6)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, который может представлять R33, и является (C1-C6)-алкилом в случае ароматического гетероцикла, который может представлять Ar и (C1-C4)-алкил в случае Het1, Het2 и Het3. В общем, кроме необязательного присутствия заместителей, указанных в определении соответствующей группы, подходящие атомы азота кольца в гетероциклических группах в соединения формулы I, в конкретных ароматических гетероциклических группах, таких как гетероциклические группы, которые могут представлять R32, R33 и Ar, например, атом азота кольца в пиридинильной группе также может иметь оксидо заместитель -O- и присутствовать в виде N-оксида.
Гетероатомы кольца, указанные в определениях гетероциклических групп в соединениях формулы I, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять R32, R33 и Ar, и гетероциклы, которые представляют Het1, Het2, Het3 и Het4, обычно присутствуют в любых сочетаниях и расположены в любых подходящих положениях кольца при условии, что полученная группа и соединение формулы I достаточно стабильны и подходят в качестве фармацевтически активного соединения, как указано выше. В одном варианте данного изобретения два атома кислорода в любых гетероциклических кольцах в соединениях формулы I не могут присутствовать в соседних положениях кольца. В другом варианте два гетероатома кольца в любом неароматическом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I не могут присутствовать в соседних положениях кольца. В другом варианте два гетероатома кольца, выбранных из группы, включающей атомы N, которые имеют атом водорода или заместитель и связаны с соседними атомами кольца одинарными связями, атомы O и атомы S в неароматическом гетероцикле не могут присутствовать в соседних положениях кольца. В ароматическом гетероцикле выбор гетероатомов и их положений ограничен предварительным условием, что кольцо является ароматическим, т.е. оно содержит циклическую систему из шести делокализованных пи электронов. Таким образом, например, в ароматическом моноциклическом 6-членном гетероцикле только атомы азота могут быть гетероатомами кольца, и в ароматическом моноциклическом 5-членном гетероцикле может присутствовать только один гетероатом кольца, который выбирают из группы, включающей атомы O, атомы S и атомы N, имеющие атом водорода или заместитель. Ненасыщенный гетероцикл, который может представлять Het1, может быть ароматическим, например, в случае пирролильной, имидазолильной или триазолильной группы, которая связана через атом азота кольца и может представлять Het1, или неароматическим, и содержит одну или две двойные связи в кольце, которые могут присутствовать в любых положениях. В одном варианте 4-членный гетероцикл, представляющий Het1, не может быть ненасыщенным. Гетероциклическая группа может быть связана через любой атом углерода кольца или через любой подходящий атом азота кольца, соответственно, как указано в определении соответствующей группы. Группа Het1 может быть 4-членной, 5-членной, 6-членной или 7-членной или 8-членной. Группы Het2 и Het3 могут быть 4-членными, 5-членными, 6-членными или 7-членными.
Примеры ароматических гетероциклов, из одного или более которых выбирают ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять R32, R33 и Ar и, если применимо, группу Het1, в одном варианте изобретения включают пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол ([1,3]оксазол), изоксазол ([1,2]оксазол), тиазол ([1,3]тиазол), изотиазол ([1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,3,4]оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, все которые могут быть связаны через любой атом углерода кольца или через любой подходящий атом азота кольца и все которые необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, указанном выше или ниже. Примеры конкретных остатков ароматических гетероциклов, из одного или более которых выбирают ароматический, 5-членный или 6-членный моноциклический гетероциклический остаток, который может представлять R32, R33 или Ar и, если применимо, группу Het1, в одном варианте изобретения включают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил (2-тиенил), тиофен-3-ил (3-тиенил), имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-4-ил, [1,2,3]триазол-5-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, пиридин-2-ил (2-пиридил), пиридин-3-ил (3-пиридил), пиридин-4-ил (4-пиридил), пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиразин-2-ил, все которые необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже.
Примеры насыщенных гетероциклов и неароматических ненасыщенных гетероциклов, из одного или более которых независимо друг от друга выбирают группы Het1, Het2, Het3 и Het4, в одном варианте изобретения, если это применимо по отношению к размеру кольца и степени насыщения, включают азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолидин, имидазолидин, 4,5-дигидро-1H-имидазол, [1,3]диоксолан, оксазолидин, тиазолидин, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пиперазин, [1,3]диоксан, [1,4]диоксан, морфолин, тиоморфолин, азепан, оксепан, тиепан, [1,3]диазепан, [1,4]диазепан, [1,4]оксазепан, [1,4]тиазепан и азокан, все которые необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. Примеры конкретных остатков насыщенных и неароматических ненасыщенных гетероциклов, из одного или более которых независимо друг от друга выбирают группы Het1, Het2, Het3 и Het4, в одном варианте изобретения, если это применимо по отношению к размеру кольца, степени насыщения и типа атома, через который присоединен остаток, включают азетидин-1-ил, оксетан-3-ил, тиетан-3-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-4-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, оксазолидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, оксазолидин-4-ил, оксазолидин-5-ил, тиазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, тиазолидин-4-ил, тиазолидин-5-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, [1,3]диоксан-2-ил, [1,3]диоксан-4-ил, [1,3]диоксан-5-ил, [1,4]диоксан-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, оксепан-2-ил, оксепан-3-ил, оксепан-4-ил, [1,3]диазепан-1-ил, [1,4]диазепан-1-ил, [1,4]оксазепан-1-ил и [1,4]тиазепан-1-ил, все которые необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже.
Галогеном является фтор, хлор, бром или йод. В одном варианте изобретения галоген в любом варианте соединений формулы I, независимо от всех других вариантов, является фтором, хлором или бромом, в другом варианте - фтором или хлором, в другом варианте - фтором.
Оксо заместитель, т.е. атом кислорода, который связан через двойную связь при соединении с атомом углерода, заменяет два атома водорода на атоме углерода исходной системы, к которой он присоединен. Таким образом, если CH2 группа замещена оксо, она становится карбонильной группой (C(O), C=O). Оксо заместитель не может присутствовать на атоме углерода в ароматическом кольце. Кроме атомов углерода, оксо заместители также могут присутствовать на атоме серы кольца в группе Het1, в частности, если группа Het1 насыщена, и в группе Het3, с получением члена кольца S(O) (S=O, т.е. сульфоксидной группы), если один оксо заместитель присутствует на атоме серы, или члена кольца S(O)2 (S(=O)2, т.е. сульфоновой группы), если два оксо заместителя присутствуют на атоме серы. Примеры гетероциклов, которые могут представлять Het1 и Het3 и которые имеют оксо заместитель на атоме серы кольца, включают 1,1-диоксотетрагидротиофен, 1-оксотиоморфолин и 1,1-диоксотиоморфолин, все которые необязательно замещены другими заместителями, такими как (C1-C4)-алкильные заместители, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже.
Данное изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например все энантиомеры и диастереомеры, включая цис/транс изомеры. Изобретение также включает смеси двух или более стереоизомерных форм, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, включая цис/транс изомеры, во всех соотношениях. Асимметричные центры, содержащиеся в соединениях формулы I, например в незамещенных или замещенных алкильных группах, все могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Данное изобретение относится к энантиомерам, как левовращающим, так и правовращающим антиподам, в энантиомерно чистой форме и практически энантиомерно чистой форме, например, с молярным соотношением двух энантиомеров 99:1 или более, и в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. Изобретение также относится к диастереомерам в форме чистых и практически чистых диастереомеров и в форме смесей двух или более диастереомеров во всех отношениях. Изобретение также содержит все цис/транс изомеры соединений формулы I в чистой форме и практически чистой форме, например, в молярном соотношении цис/транс изомеров 99:1 или более, и в виде смесей цис-изомера и транс-изомера во всех соотношениях. Цис/транс изомерия может возникать в замещенных кольцах. Получение отдельных стереоизомеров, при желании, может проводиться разделением смеси обычными методами, например хроматографией, или кристаллизацией, или с применением стереохимически однородных исходных соединений в синтезе, или стереоселективными реакциями. Необязательно, перед разделением стереоизомеров может быть проведена дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров может проводиться на стадии соединения формулы I или на стадии промежуточного соединения в ходе синтеза. Изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.
Физиологически приемлемые соли, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений формулы I обычно включают нетоксичные соли. Они могут включать неорганические или органические соли. Такие соли могут быть образованы, например, из соединений формулы I, которые содержат кислотную группу, например группу карбоновой кислоты (гидроксикарбонильную группу, HO-C(O)-), и нетоксичные неорганические или органические основания. Подходящие основания включают, например, соединения щелочных металлов или соединения щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, или аммиак, или органические аминосоединения и четвертичные аммониевые гидроксиды. Реакции соединений формулы I с основаниями для получения солей, в общем, проводят обычными методами в растворителе или разбавителе. Примеры солей кислотных групп включают соли натрия, калия, магния, или кальция, или соли аммония, которые также имеют одну или более органических групп на атоме азота. Соединения формулы I, которые содержат щелочную, т.е. протонируемую, группу, например аминогруппу или щелочной гетероцикл, могут присутствовать в форме их кислотно-аддитивных солей с физиологически приемлемыми кислотами, например, в виде соли с гидрохлоридом, гидробромидом, фосфорной кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, которые, в общем, получают из соединений формулы I взаимодействием с кислотой в растворителе или разбавителе обычными методами. Если соединения формулы I одновременно содержат кислотную и щелочную группы в молекуле, изобретение также включает внутренние соли (бетаины, цвиттерионы) в дополнение к указанным формам солей. Данное изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые, из-за низкой физиологической переносимости, не подходят напрямую для применения в качестве лекарственных средств, но подходят в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, анионным обменом или катионным обменом. Данное изобретение также содержит все сольваты соединений формулы I и их соли, включая физиологически приемлемые сольваты, такие как гидраты, т.е. продукты присоединения с водой, и продукты присоединения со спиртами, такими как (C1-C4)-алканолы, а также активные метаболиты соединений формулы I и пролекарства соединений формулы I, т.е. соединения, которые in vitro не обязательно проявляют фармакологическое действие, но которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения формулы I, например соединения, которые превращаются метаболическим гидролизом в соединение формулы I, такие как соединения, в которых группа карбоновой кислоты присутствует в этерифицированной форме или в форме амида.
В одном варианте изобретения группой A является C(R1), в другом варианте A является N, в одном варианте изобретения группу D выбирают из группы, включающей N, в другом варианте - из группы, включающей C(R2), в одном варианте изобретения группу E выбирают из группы, включающей N, в другом варианте - из группы, включающей C(R3), в одном варианте изобретения группу L выбирают из группы, включающей N, в другом варианте - из группы, включающей C(R4), при условии, что одна или две из групп A, D, E, L являются N.
В другом варианте изобретения группа A является N и группы D, E и L являются C(R2), C(R3) и C(R4).
В другом варианте изобретения группа D является N и группы A, E и L являются C(R1), C(R3) и C(R4).
В другом варианте изобретения группа E является N и группы A, D и L являются C(R1), C(R2) и C(R4).
В другом варианте изобретения группа L является N и группы A, D и E являются C(R1), C(R2) и C(R3).
В другом варианте изобретения группы A и D являются N и группы E и L являются C(R3) и C(R4).
В другом варианте изобретения группы A и E являются N и группы D и L являются C(R2) и C(R4).
В другом варианте изобретения группы A и L являются N и группы D и E являются C(R2) и C(R3).
В другом варианте изобретения группы D и E являются N и группы A и L являются C(R1) и C(R4).
В другом варианте изобретения группы D и L являются N и группы A и E являются C(R1) и C(R3).
В другом варианте изобретения группы E и L являются N и группы A и D являются C(R1) и C(R2).
Относительно форм, получаемых из формулы I введением значений A, D, E или L, в одном варианте изобретения соединением формулы I является соединение любой из формул I-1 - I-7, например, соединение формулы I-1, или соединение формулы I-2, или соединение формулы I-3, или соединение формулы I-4, или соединение формулы I-5, или соединение формулы I-6, или соединение формулы I-7 в любой из их стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них, где в соединениях формул I-1 - I-7 группы A, D, E, G, R1, R2 R3, R10, R30,R40, R50 и R60 определены как в соединениях формулы I в общем или в любом варианте, указанном выше или ниже.
В одном варианте изобретения группу G выбирают из группы, включающей R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- и тетразол-5-ил, в другом варианте - из группы, включающей R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-C(O)-, в другом варианте G является R71-O-C(O)-, и в другом варианте G является R72-N(R73)-C(O)-.
В одном варианте изобретения группу R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O- и NC-, в другом варианте - из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O- и NC-, в другом варианте - из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил и NC-, в другом варианте - из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, HO- и (C1-C6)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил и (C1-C6)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей водород, галоген и (C1-C6)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и галоген, в другом варианте из группы, включающей водород, фтор и хлор, и в другом варианте R1 является водородом. В одном варианте изобретения (C1-C6)-алкильной группой в R1 является (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - метил.
В одном варианте изобретения группу R2 выбирают из группы, включающей (C1-C7)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил-CsH2s-, в другом варианте - из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, в другом варианте R2 является (C1-C7)-алкилом, в другом варианте R2 является (C3-C7)-циклоалкил-CsH2s-, и в другом варианте R2 является Ar-CsH2s-. В одном варианте s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1 и 2, в другом варианте из группы, включающей 0 и 1, в другом варианте - из группы, включающей 1 и 2, в другом варианте s равно 0, и в другом варианте s равно 1. В одном варианте изобретения R2 является Ar-CsH2s- и s равно 0, т.е. R2 является группой Ar и группа D является группой N(Ar). В одном варианте двухвалентной алкандиильной группой CsH2s является линейная группа. В одном варианте (C1-C7)-алкильной группой, представляющей R2, является (C3-C7)-алкильная группа, в другом варианте - (C3-C6)-алкильная группа. В одном варианте (C3-C7)-циклоалкильной группой, присутствующей в R2, является (C3-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте (C5-C6)-циклоалкильная группа - циклопропильная группа. В одном варианте группу Ar, присутствующую в R2, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которые связаны через атом углерода кольца, в другом варианте - из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве гетероатомов кольца, в другом варианте - из группы, включающей фенил, тиофенил, пиридинил и пиримидинил, в другом варианте - из группы, включающей фенил и тиофенил, в другом варианте - из группы, включающей фенил, пиридинил и пиримидинил, в другом варианте - из группы, включающей фенил и пиридинил, и в другом варианте группой Ar, присутствующей в R2, является фенил, где все группы необязательно замещены, как в соединениях формулы I в общем или в любом варианте, указанном выше или ниже. В одном варианте группа Ar, присутствующая в R2, необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним заместителем, в другом варианте она замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, и в другом варианте она замещена одним заместителем. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Ar, присутствующей в R2, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-S(O)m-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил и (C1-C6)-алкил-S(O)m-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C1-C6)-алкил, в другом варианте из группы, включающей галоген, в другом варианте из группы, включающей фтор и хлор, в другом варианте из группы, включающей фтор, хлор и метил. В одном варианте изобретения (C1-C6)-алкильной группой, присутствующей в R2, является (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - метил.
Примеры групп Ar, которые присутствуют в R2 и из одной или более которых выбирают группу Ar, присутствующую в R2, в одном варианте изобретения включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-метилфенил (o-толил), 3-метилфенил (м-толил), 4-метилфенил (п-толил), 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 3-изопропилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-4-трифторметилфенил, 5-хлор-2-трифторметилфенил, 5-хлор-3-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 5-фтор-3-изопропоксифенил, 2-фтор-3-трифторметоксифенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 3-метокси-5-трифторметилфенил, 2,3-метилендиоксифенил, 2,3-дифторметилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-дифторметилендиоксифенил, 3-метилсульфанилфенил, 3-этилсульфанилфенил, 3-трифторметилсульфанилфенил, 3-метансульфонилфенил, 3-этансульфонилфенил, 3-сульфамоилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 4-хлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-3-ил, 2,5-дихлортиофен-3-ил, 4-метилтиофен-2-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 4,5-диметилтиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2,6-дихлорпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил.
В одном варианте изобретения группу R3 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O- и NC-, в другом варианте - из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил и NC-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил и (C1-C6)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей водород, галоген и (C1-C6)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей водород и галоген, в другом варианте - из группы, включающей водород и (C1-C6)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей водород, фтор и хлор, в другом варианте R3 является водородом, и в другом варианте R3 является (C1-C6)-алкилом. В одном варианте изобретения (C1-C6)-алкильной группой, присутствующей в R3, является (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - метил.
В одном варианте изобретения группу R10 выбирают из группы, включающей R11-O- и R12-N(R13)-C(O)-O-, в другом варианте - из группы, включающей R12-N(R13)-C(O)-O- и Het2-C(O)-O-, и в другом варианте R10 является R11-O-.
В одном варианте группой Het2, которая может присутствовать в группе R2, R3, R4 или R10, является насыщенный 4-членный - 6-членный, в другом варианте 5-членный или 6-членный, в другом варианте 5-членный моноциклический гетероцикл, который, кроме атома азота, через который присоединен Het2, необязательно содержит один дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу. В одном варианте группа Het2, которая может присутствовать в группе R2, R3, R4 или R10, не содержит другой гетероатом кольца, кроме атома азота кольца, через который присоединена Het2. В одном варианте группу Het2, которая может присутствовать в группе R2, R3, R4 или R10, выбирают из группы, включающей пирролидин, пиперидин и морфолин. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het2, которая может присутствовать в группе R2, R3, R4 или R10, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному, и в другом варианте такая группа Het2 не замещена. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют в группе Het2, которая может присутствовать в группе R2, R3, R4 или R10, выбирают из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей (C1-C4)-алкил и HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте они являются (C1-C4)-алкильными заместителями, и в другом варианте они являются HO-заместителями.
В одном варианте изобретения группу R11 выбирают из группы, включающей водород, R14, (C3-C7)-циклоалкил и Het3, в другом варианте - из группы, включающей водород и R14, в другом варианте - из группы, включающей водород, R14 и (C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте - из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, Ar и Het3, в другом варианте - из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил и Het3, в другом варианте R11 является водородом, в другом варианте R11 является R14, и в другом варианте R11 является Ar. В одном варианте группой Ar, представляющей R11, является фенил, который необязательно замещен, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Ar, представляющая R11, необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним заместителем. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Ar, представляющей R11, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, в другом варианте - из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил. В одном варианте (C3-C7)-циклоалкильной группой, представляющей R11, является (C3-C6)-циклоалкильная группа. В одном варианте группой Het3, представляющей R11, является насыщенный 4-членный - 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатомов кольца, в другом варианте - один гетероатом кольца, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, в другом варианте он содержит один гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте - один гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей кислород и серу, и в другом варианте он включает один атом кислорода в качестве гетероатома кольца, где гетероцикл связан через атом углерода кольца и необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя, в другом варианте - одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил и оксо, в другом варианте - из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил.
В одном варианте изобретения группы R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород и R15, в другом варианте - из группы, включающей R15 и Ar, и в другом варианте они являются одинаковыми или разными группами R15. В одном варианте одну из групп R12 и R13 выбирают из группы, включающей R15 и Ar, и другая является группой R15. В одном варианте группой Ar, представляющей R12 или R13, является фенил, который необязательно замещен одним или двумя, в другом варианте - одним, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил, и в другом варианте - незамещенный фенил.
В одном варианте изобретения (C1-С10)-алкильной группой, представляющей группу R14, является (C1-C8)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C7)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C3)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа, в другом варианте - (C4-C8)-алкильная группа, в другом варианте - (C4-C7)-алкильная группа, в другом варианте - (C5-C7)-алкильная группа, в другом варианте - C6-алкильная группа, где все эти алкильные группы являются линейными или разветвленными, как для алкильных групп в соединениях формулы I в общем, и необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте изобретения количество необязательных заместителей в алкильной группе, представляющей R14, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте алкильная группа, представляющая R14, не замещена, и в другом варианте она замещена одним, двумя, тремя или четырьмя, в другом варианте - одним, двумя или тремя, в другом варианте - одним или двумя, в другом варианте - одним заместителем, как указано.
В одном варианте (C3-C7)-циклоалкильной группой, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, является (C3-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте - циклопропильная группа. В одном варианте группой Ar, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, является фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и в другом варианте содержит один атом азота в качестве гетероатома кольца, и в случае 5-членного гетероцикла, один дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и в другом варианте группу Ar, присутствующую в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из фенила, пиразолила, изоксазолила и тиазолила, где все эти группы Ar необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте количество необязательных заместителей на группе Ar, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, равно одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Ar, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, в другом варианте - из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил, и в другом варианте они являются (C1-C4)-алкильными группами.
В одном варианте группа Het1, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 6-членным гетероциклом, в другом варианте 5-членным или 6-членным гетероциклом, который содержит атом азота в кольце, через который Het1 присоединен, и необязательно другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Het1, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, не содержит другой гетероатом кольца, кроме атома азота кольца, через которое Het1 присоединена. В одном варианте группа Het1, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, насыщена, в другом варианте она ненасыщена. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het1, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, равно одному, двум трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Het1, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и оксо, в другом варианте - из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил, HO- и оксо, в другом варианте - из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил и оксо, в другом варианте - из группы, включающей (C1-C4)-алкил и оксо, и в другом варианте они являются оксо заместителями. В одном варианте количество оксо заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het1, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, составляет не более двух, и в другом варианте не более одного.
В одном варианте группой Het1, присутствующей в заместителе Het1-C(O)- на алкильной группе, представляющей R14, является 4-членный - 6-членный гетероцикл, в другом варианте 5-членный или 6-членный гетероцикл, который насыщен или ненасыщен, и содержит атом азота кольца, через который присоединена Het1, и необязательно один дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и который необязательно замещен, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Het1, присутствующая в заместителе Het1-C(O)- на алкильной группе, представляющей R14, не содержит другой гетероатом кольца кроме атома азота кольца, через который присоединена Het1. В одном варианте группа Het1, присутствующая в заместителе Het1-C(O)- на алкильной группе, представляющей R14, насыщена или содержит одну двойную связь в кольце, и в другом варианте она насыщена. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het1, присутствующей в заместителе Het1-C(O)- на алкильной группе, представляющей R14, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Het1, присутствующей в заместителе Het1-C(O)- на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и оксо, в другом варианте - из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил, HO- и оксо, в другом варианте - из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил и оксо, в другом варианте - из (C1-C4)-алкила и оксо, в другом варианте они являются оксо заместителями, и в другом варианте они являются (C1-C4)-алкильными заместителями. В одном варианте количество оксо заместителей, которые необязательно присутствуют в группе Het1, присутствующей в заместителе Het1-C(O)- на алкильной группе, представляющей R14, составляет не более двух, и в другом варианте не более одного, и в другом варианте ни один оксо заместитель не присутствует в такой группе Het1.
В одном варианте группой Het3, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, является насыщенный 4-членный - 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатомов в кольце, и в другом варианте содержит один гетероатом в кольце, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца и необязательно замещен, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте гетероатомы кольца в группе Het3, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте из группы, включающей кислород и серу, в другом варианте они являются атомами азота, и в другом варианте они являются атомами кислорода. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het3, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Het3, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей (C1-C4)-алкил и оксо, в другом варианте они являются (C1-C4)-алкильными заместителями, и в другом варианте они являются оксо заместителями. В одном варианте количество оксо заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het3, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R14, составляет не более двух, и в другом варианте не более одного.
В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из группы, включающей галоген, HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Ar, Het1, Het3, H2N-C(O)-, (C1-C4)-алкил-NH-C(O)-, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)- и Het1-C(O)-, в другом варианте - из группы, включающей галоген, HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Het1, Het3, H2N-C(O)-, (C1-C4)-алкил-NH-C(O)-, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)- и Het1-C(O)-, в другом варианте - из группы, включающей галоген, HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)- и Het1-C(O)-, в другом варианте - из группы, включающей галоген, HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Het1 и Het3, в другом варианте - из группы, включающей галоген, HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Ar, Het1 и Het3, в другом варианте - из группы, включающей HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Ar, Het1, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)- и Het1-C(O)-, в другом варианте - из группы, включающей HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Ar, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)- и Het1-C(O)-, в другом варианте - из группы, включающей HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил и Ar, в другом варианте - из группы, включающей HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)- и Het1-C(O)-, в другом варианте - из группы, включающей HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Het1 и Het3, в другом варианте - из группы, включающей HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил и Het3, в другом варианте из группы, включающей HO-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил и Het3, в другом варианте - из группы, включающей HO-, оксо и (C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте - из группы, включающей HO-, оксо и Het3, в другом варианте - из группы, включающей HO- и оксо, в другом варианте - из группы, включающей HO-, R16-O-, (C3-C7)-циклоалкил и Het3, в другом варианте - из группы, включающей HO-, (C3-C7)-циклоалкил и Het3, в другом варианте - из группы, включающей HO- и (C3-C7)-циклоалкил, в другом варианте - из группы, включающей HO- и Het3, в другом варианте они являются HO- заместителями, и в другом варианте они являются оксо заместителями. В одном варианте количество оксо заместителей, которые необязательно присутствуют на алкильной группе, представляющей R14, составляет не более двух, и в другом варианте не более одного. В одном варианте атомы галогена, присутствующие в качестве заместителей на алкильной группе, представляющей R14, выбирают из группы, включающей атомы фтора и хлора, и в другом варианте они являются атомами фтора и, кроме замещения другими заместителями, в этом последнем варианте алкильная группа, представляющая R14, необязательно замещена фторными заместителями, как и алкильные группы в соединениях формулы I в общем.
Примерами групп, которые могут представлять R14 и из одной или более которых выбирают R14, в одном варианте изобретения являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропилметил, бензил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 2-гидрокси-2,3-диметилбутил, 2-гидрокси-3,3-диметилбутил, 2-этил-2-гидроксибутил, 2-гидрокси-2,3,3-триметилбутил, 2-этил-2-гидрокси-3-метилбутил, 2-этил-2-гидрокси-3,3-диметилбутил, 2-циклопропил-2-гидроксиэтил, 2-циклопропил-2-гидроксипропил, 2-циклопропил-2-гидроксибутил, 2-оксопропил, 2-оксобутил, 3-метил-2-оксобутил, 3,3-диметил-2-оксобутил, 2-циклопропил-2-оксоэтил.
В случае, когда необязательно замещенная алкильная группа, представляющая R14, включая примеры групп, перечисленных выше, которые могут представлять R14, содержит хиральный атом углерода, соединение формулы I может присутствовать по отношению к такому атому углерода в любой из стереоизомерных форм, т.е. в R-конфигурации или в S-конфигурации, или в форме смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, например, в виде смеси двух стереоизомерных форм в молярном соотношении 1:1, как применяется для всех хиральных атомов углерода в соединениях формулы I. В одном варианте изобретения соединение формулы I имеет на хиральном атоме углерода в R14 чистой стереохимической конфигурации, либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, или практически чистую стереохимическую конфигурацию, например, с молярным отношением двух конфигураций 99:1 или более.
В одном варианте изобретения (C1-C6)-алкильная группа, представляющая группу R15, является (C1-C4)-алкильной группой, в другом варианте - (C1-C2)-алкильной группой, в другом варианте - метильной группой, где все эти алкильные группы необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте изобретения количество необязательных заместителей в алкильной группе, представляющей R15, равно одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте алкильная группа, представляющая R15, не замещена. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на алкильной группе, представляющей R15, выбирают из группы, включающей HO- и (C1-C4)-алкил-O-.
В одном варианте изобретения (C1-C6)-алкильная группа, представляющая группу R16, является (C1-C4)-алкильной группой, в другом варианте - (C1-C3)-алкильной группой, в другом варианте - (C2-C3)-алкильной группой, в другом варианте - этильной группой, в другом варианте - метильной группой, где все эти алкильные группы необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте изобретения количество необязательных заместителей в алкильной группе, представляющей R16, равно одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте алкильная группа, представляющая R14, не замещена, в другом варианте она замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она замещена одним заместителем. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на алкильной группе, представляющей R15, выбирают из группы, включающей HO- и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте они являются HO- заместителями, в другом варианте они являются (C1-C4)-алкил-O- заместителями, и в другом варианте они являются (C1-C2)-алкил-O-заместителями.
В одном варианте изобретения группу R30 выбирают из группы, включающей R31, (C3-C7)-циклоалкил и Het3-CuH2u-, в другом варианте - из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, в другом варианте - из группы, включающей R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, в другом варианте R30 является R32-CuH2u-, и в другом варианте R30 является R31. В одном варианте u равно целому числу из ряда, включающего 0, 1 и 2, в другом варианте - из группы, включающей 0 и 1, в другом варианте - из группы, включающей 1 и 2, в другом варианте u равно 0, и в другом варианте u равно 1. В одном варианте R30 является R32-CuH2u- и u равно 0, т.е. в этом варианте R30 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте двухвалентная алкандиильная группа CuH2u является линейной группой.
В одном варианте (C3-C7)-циклоалкильной группой, представляющей R30, является (C3-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте - (C5-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте - циклопропильная группа. В одном варианте группой Het3, присутствующей в R30, является насыщенный 4-членный - 6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте насыщенный 5-членный или 6-членный гетероцикл, в другом варианте насыщенный 6-членный гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатома кольца, и в другом варианте содержит один гетероатом кольца, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца и необязательно замещен, как описано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, указанном выше и ниже. В одном варианте гетероатомы кольца в группе Het3, присутствующей в R30, выбирают из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте - из группы, включающей кислород и серу, в другом варианте они являются атомами азота кольца, и в другом варианте они являются атомами кислорода. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het3, присутствующей в R30, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному, и в другом варианте группа Het3, присутствующая в R30, не замещена. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Het3, присутствующей в R30, выбирают из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил, в другом варианте они являются (C1-C4)-алкильными заместителями.
В одном варианте изобретения (C1-С10)-алкильной группой, представляющей R31, является (C1-C8)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C3)-алкильная группа, в другом варианте - (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа, в другом варианте - (C4-C8)-алкильная группа, в другом варианте - (C5-C8)-алкильная группа, где все эти алкильные группы необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте изобретения количество необязательных заместителей в алкильной группе, представляющей R31, равно одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. В одном варианте алкильная группа представляющая R31, не замещена, и в другом варианте она замещена одним, двумя или тремя, в другом варианте - одним или двумя, в другом варианте - одним заместителем, как указано. В одном варианте необязательные заместители на алкильной группе, представляющей R31, выбирают из группы, включающей галоген, (C3-C7)-циклоалкил, (C1-C6)-алкил-O- и NC-, в другом варианте - из группы, включающей галоген, (C3-C7)-циклоалкил и (С1-С6)-алкил-O-, в другом варианте - из группы, включающей галоген и (C3-C7)-циклоалкил, и в другом варианте они являются (C3-C7)-циклоалкильными заместителями. В одном варианте атомы галогена, присутствующие в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R31, выбирают из группы, включающей атомы фтора и хлора, и в другом варианте они являются атомами фтора и, кроме замещения другим заместителем, в последнем варианте алкильная группа, представляющая R31, необязательно замещена фторным заместителем, как описано для алкильной группы в соединениях формулы I в общем. В одном варианте (C3-C7)-циклоалкильной группой, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, представляющей R30, является (C3-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте (C5-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте - циклопропильная группа.
В одном варианте изобретения группу R32 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатомов кольца, в другом варианте один гетероатом кольца, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, в другом варианте из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве гетероатомов кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, указанном выше или ниже. В одном варианте гетероатомы кольца в ароматическом гетероцикле, представляющем R32, выбирают из группы, включающей азот и серу, в другом варианте они являются атомами азота. В одном варианте R32 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, как определено, в другом варианте R32 является 6-членным моноциклическим гетероциклом, как определено, в другом варианте R32 выбирают из группы, включающей фенил, тиофенил и пиридинил, в другом варианте, из группы, включающей фенил и пиридинил, в другом варианте R32 является фенилом, и в другом варианте R32 является пиридинилом, все которые необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, указанном выше или ниже. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному.
В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, в частности, на фенильной группе, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, (C1-C6)-алкил-NH-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, (C1-C6)-алкил-NH-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1 и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, (C1-C6)-алкил-NH-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1 и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, Het1 и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O- и NC-.
В другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, H2N-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, H2N-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1 и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1 и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1 и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, R33, (C1-C6)-алкил-O- и R33-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, R33 и (C1-C6)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил и R33, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C1-C6)-алкил. В одном варианте, если заместители из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, R33, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, Het1 и Ar-C(O)-NH-, присутствуют на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, присутствует не более двух таких заместителей, в другом варианте не более одного такого заместителя, либо без других заместителей, либо вместе с другими заместителями.
В одном варианте (C1-C6)-алкильной группой, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, является (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте (C1-C3)-алкильная группа, в другом варианте (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте метильная группа. В одном варианте (C3-C7)-циклоалкильной группой, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, является (C3-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте (C3-C5)-циклоалкильная группа, в другом варианте (C3-C4)-циклоалкильная группа, в другом варианте циклопропильная группа. В одном варианте группу Ar, присутствующую в заместителе на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный гетероцикл, который включает один или два одинаковых или разных гетероатома кольца, в другом варианте один гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который связан через атом углерода кольца, и в другом варианте он является фенильной группой, где все группы необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте количество необязательных заместителей на группе Ar, присутствующей в заместителе на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, равно одному или двум, в другом варианте одному, и необязательный заместитель выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил, и в другом варианте такая группа Ar не замещена.
В одном варианте группа Het1, присутствующая в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, представляющем R32, является замещенным или незамещенным 4-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, в другом варианте 5-членным или 6-членным гетероциклом, который содержит атом азота кольца, через который Het1 присоединен, и, необязательно, один или два других гетероатома кольца, в другом варианте один другой гетероатом кольца, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Het1, присутствующая в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, представляющем R32, не содержит любой другой гетероатом кольца, кроме атома азота кольца, через который Het1 присоединена. В одном варианте группой Het1, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, представляющем R32, является насыщенной, в другом варианте ненасыщенной. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Het1, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, представляющем R32, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному, и в другом варианте такая группа Het1 не замещена. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Het1, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, представляющем R32, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил, HO- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил и оксо, и в другом варианте они являются (C1-C4)-алкильным заместителем.
Примеры групп R32, из одной или нескольких которых выбирают R32, в одном варианте изобретения включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-метилфенил (o-толил), 3-метилфенил (м-толил), 4-метилфенил (п-толил), 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 3-изопропилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-трифторметилфенил, 4- трифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-4-трифторметилфенил, 5-хлор-2-трифторметилфенил, 5-хлор-3-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 5-фтор-3-изопропоксифенил, 2-фтор-3-трифторметоксифенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 3-метокси-5-трифторметилфенил, 2,3-метилендиоксифенил, 2,3-дифторметилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-дифторметилендиоксифенил, 3-метилсульфанилфенил, 3-этилсульфанилфенил, 3-трифторметилсульфанилфенил, 3-метансульфонилфенил, 3-этансульфонилфенил, 3-сульфамоилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 4-хлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-3-ил, 2,5-дихлортиофен-3-ил, 4-метилтиофен-2-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 4,5-диметилтиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2,6-дихлорпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил.
В одном варианте изобретения группу R33 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатома кольца, в другом варианте один гетероатом кольца, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте гетероатом кольца в ароматическом гетероцикле, представляющем R33, выбирают из группы, включающей азот и серу, в другом варианте они являются атомами азота. В одном варианте R33 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, как определены, в другом варианте из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве гетероатомов кольца, в другом варианте R33 является 6-членным моноциклическим гетероциклом, как определено, в другом варианте ароматическим 6-членным гетероциклом, который содержит один или два атома азота в качестве гетероатомов кольца, в другом варианте R33 выбирают из группы, включающей фенил, тиофенил и пиридинил, в другом варианте из группы, включающей фенил и пиридинил, в другом варианте R33 является фенилом, и в другом варианте R33 является пиридинилом, все которые необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R33, равно одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному.
В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R33, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, H2N-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O-, (C1-C4)-алкил-S(O)m- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил. В одном варианте (C1-C6)-алкильной группой, присутствующей в заместителе на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R33, является (C1-C4)-алкильная группа, в другом варианте (C1-C3)-алкильная группа, в другом варианте (C1-C2)-алкильная группа, в другом варианте метильная группа. В одном варианте (C3-C7)-циклоалкильной группой, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, представляющем R32, является (C3-C6)-циклоалкильная группа, в другом варианте (C3-C5)-циклоалкильная группа, в другом варианте (C3-C4)-циклоалкильная группа, в другом варианте циклопропильная группа.
В одном варианте изобретения группу R40 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте R40 является водородом. Если R30 и R40 являются разными и, следовательно, атом углерода, имеющий R30 и R40, является хиральным, в одном варианте изобретения соединение формулы I имеет на этом атоме углерода чистую стереохимическую конфигурацию, либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, либо практически чистую стереохимическую конфигурацию, например, при молярном отношении двух конфигураций 99:1 или более. В случае если R30 является R32-CuH2u- и u равно 0, т.е. R30 является фенилом или ароматическим гетероциклом, как определено, R40 является водородом и R50 является водородом, в одном варианте изобретения соединение формулы I имеет на атоме углерода, несущем R30 и R40, чистую S-конфигурацию или практически чистую S-конфигурацию, например, при молярном отношении S-конфигурации к R-конфигурации 99:1 или более.
Если R30 и R40 вместе являются двухвалентной группой (CH2)X, две группы R30 и R40 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклоалкановое кольцо, выбранное из циклопропана, циклобутана, циклопентана и циклогексана, которые несут группы -C(O)-NH и -C(R50)(R60)-G, изображенные в формуле I на том же атоме углерода кольца. В одном варианте изобретения количество (C1-C4)-алкильных заместителей, которые необязательно присутствуют на группе (CH2)X, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному или двум, и в другом варианте алкильные заместители не присутствуют на группе (CH2)X. В одном варианте (C1-C4)-алкильной группой, присутствующей в качестве заместителя на группе (CH2)X, является метильная группа. В одном варианте целое число x выбирают из группы, включающей 2, 4 и 5, в другом варианте - из 4 и 5, в другом варианте x равно 2, и в другом варианте x равно 4. В одном варианте изобретения R30 и R40 вместе не могут быть (CH2)X, и в этом варианте R30 и R40 имеют другие свои значения, как определено.
В одном варианте изобретения группу R50 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C4)-алкил и HO-, в другом варианте - из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей водород и метил, в другом варианте - из группы, включающей водород и HO-, и в другом варианте R50 является водородом.
В одном варианте изобретения группу R60 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей водород и (C1-C3)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте - из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте R60 является водородом. В одном варианте изобретения R50 и R60 обе являются водородом. Если R50 и R60 являются разными и, следовательно, атом углерода, имеющий R50 и R60, является хиральным, в одном варианте изобретения соединение формулы I имеет на этом атоме углерода чистую стереохимическую конфигурацию, либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, либо практически чистую стереохимическую конфигурацию, например, при молярном отношении двух конфигураций 99:1 или более.
Если R50 и R60 вместе являются двухвалентной группой (CH2)y, две группы R50 и R60 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклоалкановое кольцо, выбранное из циклопропана, циклобутана, циклопентана и циклогексана, которые несут группы -C(R30)(R40)- и G, изображенные на формуле I на том же атоме углерода кольца. В одном варианте изобретения количество (C1-C4)-алкильных заместителей, которые необязательно присутствуют на группе (CH2)y, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному или двум, и в другом варианте алкильные заместители не присутствуют на группе (CH2)y. В одном варианте (C1-C4)-алкильной группой, присутствующей в качестве заместителя на группе (CH2)y, является метильная группа. В одном варианте целое число y выбирают из группы, включающей 2, 4 и 5, в другом варианте - из 4 и 5, в другом варианте y равно 2, и в другом варианте y равно 4. В одном варианте изобретения R50 и R60 вместе не могут быть (CH2)y, и в этом варианте R50 и R60 имеют другие значения, как определено. В одном варианте изобретения R50 и R60 вместе не могут быть (CH2)y, если одновременно R30 и R40 вместе являются (CH2)X.
В одном варианте изобретения группу R71 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C6)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C1-C3)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте R71 является водородом, в другом варианте R71 является (C1-C6)-алкилом, в другом варианте R71 является (C1-C4)-алкилом, в другом варианте R71 является (C1-C3)-алкилом, и в другом варианте R71 является (C1-C2)-алкилом, где все алкильные группы необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на алкильной группе, представляющей R71, равно одному или двум, в другом варианте равно одному, в другом варианте алкильная группа, представляющая R71, не замещена. В одном варианте заместителями, которые необязательно присутствуют на алкильной группе, представляющей R71, являются (C1-C6)-алкил-O- заместители, в другом варианте (C1-C4)-алкил-O- заместители, в другом варианте (C1-C3)-алкил-O- заместители, в другом варианте (C1-C6)-алкил-C(O)-O- заместители, в другом варианте (C1-C4)-алкил-C(O)-O- заместители, в другом варианте (C1-C3)-алкил-C(O)-O-заместители.
В одном варианте группу R72 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-циклоалкил и -(CH2)b-Het4, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-алкил)2, и b равно 0, 1 или 2, и группу R73 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил. В другом варианте группы R72 и R73 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит необязательно один дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-.
В другом варианте группу R72 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, Het4 и -CH2-Het4, где алкил или циклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-алкил)2, и группу R73 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил.
В другом варианте группы R72 и R73 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный - 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит необязательно один дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-.
В одном варианте группу R72 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил и -CH2-Het4, где алкил или циклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-алкил)2, и группу R73 выбирают из группы, включающей водород и (C1-C6)-алкил.
В другом варианте группы R72 и R73 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный - 6-членный моноциклический гетероцикл, которые не содержит дополнительные гетероатомы кольца, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-.
В одном варианте группу R72 выбирают из группы, включающей водород, 2,2-диметилбутан-3-ил, 2,2-диметилпропан-3-ил, пентан-3-ил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-2-ил, бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилбутан-3-ил, 2-метилбутан-2-ил, -CH2CHF2, -CHCF3, CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH(CH2OH)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH(C2H5)CH2OCH3, CH2CH2CH2N(CH3)2, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и -CH2-Het4, и группой R73 является водород.
В другом варианте группы R72 и R73 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, который необязательно замещен HO-. В другом варианте группу R72 выбирают из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, где алкил замещен один или более раз HO-, и группой R73 является водород.
В одном варианте изобретения группы R72 и R73 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте, из группы включающей водород и метил. В одном варианте одна из групп R72 и R73 является водородом, и другую выбирают из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C1-C2)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте обе группы R72 и R73 являются водородом.
В одном варианте изобретения группа Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 8-членным моноциклическим гетероциклом, который содержит от одного до четырех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, оксо и NC-.
В одном варианте изобретения группа Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который содержит от одного до четырех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, оксо и NC-.
В одном варианте изобретения группа Het4, независимо от других групп Het4, является ненасыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который содержит от одного до четырех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и NC-.
В одном варианте изобретения группу Het4, независимо от других групп Het4, выбирают из 1,2-оксадиазолила, тетразолила, пиразолила, фуранила, пиридинил, пириминила, которые необязательно замещены метилом.
В одном варианте изобретения группу Ar в любом варианте в соединениях формулы I, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных гетероатома кольца, в другом варианте один гетероатом кольца, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, и который связан через атом углерода кольца, в другом варианте Ar выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве гетероатомов кольца, в другом варианте Ar выбирают из группы, включающей фенил, тиофенил и пиридинил, в другом варианте из группы, включающей фенил и тиофенил, в другом варианте из группы, включающей фенил и пиридинил, в другом варианте группой Ar является фенил, и в другом варианте группой Ar является пиридинил, где фенил и все гетероциклы необязательно замещены, как указано для соединений формулы I в общем или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте количество заместителей, которые необязательно присутствуют на группе Ar, независимо от других групп Ar, равно одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному, и в другом варианте группа Ar не замещена. В одном варианте, если заместители из группы, включающей -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-CH2-O-, -N((C1-C3)-алкил)-CH=CH-, -O-CH2-O- и -O-CF2-O-, присутствуют на группе Ar, которая является фенилом, присутствуют не более двух таких заместителей, в другом варианте не более одного такого заместителя, либо без других заместителей, либо вместе с любыми другими заместителями. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, HO-(C1-C6)-алкил, Het4, -(CH2)x-фенил, (C1-C6)-алкил-O-, (C3-C7)-циклоалкил-(CH2)x-O-, -CF3, -CO-(C1-C6)-алкил, -NR12R13, Het2, -CO-NR12R13, CO-Het2, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2- и NC-; в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил и (C1-C6)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил.
Объектом данного изобретения являются все соединения формулы I, где один или более структурных элементов, таких как группы, заместители и числа, определены как в любом из указанных вариантов или определений элементов, или имеют одно или более из указанных значений, которые указаны здесь в качестве примеров элементов, где все сочетания одного или более указанных вариантов, и/или определений, и/или конкретных значений элементов являются объектом данного изобретения. Также, относительно всех таких соединений формулы I, все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любых отношениях, и их физиологически приемлемые соли, и физиологически приемлемые сольваты любых из них являются объектом данного изобретения.
В качестве примеров соединений данного изобретения, которые относительно любых структурных элементов определены, как в конкретных вариантах данного изобретения или определениях таких элементов, могут быть указаны соединения формулы I, где
G выбирают из группы, включающей R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-C(O)-;
R30 является R32-CuH2u-, где u равно целому числу из ряда, включающего 0 и 1;
R32 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве гетероатома кольца, где фенил и гетероцикл замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, H2N-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- и NC-;
R33 выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве гетероатома кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2- и NC-;
R40 является водородом.
В качестве другого примера соединений данного изобретения, которые относительно любых структурных элементов определены, как в конкретных вариантах данного изобретения или определениях таких элементов, могут быть указаны соединения формулы I, где
G является R71-O-C(O)-;
R30 является R32-CuH2u-, где u равно 0;
R32 выбирают из группы, включающей фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, H2N-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- и NC-;
R33 выбирают из группы, включающей фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2- и NC-;
R40 является водородом.
В качестве другого примера соединений данного изобретения, которые относительно любых структурных элементов определены, как в конкретных вариантах данного изобретения или определениях таких элементов, могут быть указаны соединения формулы I, где
R50 является водородом;
R60 является водородом.
В качестве другого примера соединений данного изобретения, которые относительно любых структурных элементов определены, как в конкретных вариантах данного изобретения или определениях таких элементов, могут быть указаны соединения формулы I, где формулу I выбирают из группы подформул I-1 - I-7
В качестве другого примера соединений данного изобретения, которые относительно любых структурных элементов определены, как в конкретных вариантах данного изобретения или определениях таких элементов, соединение формулы I-1
где
R2 является Ar-CsH2s-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0;
R3 выбирают из группы, включающей водород, галоген, R11-O-, HO-, (C1-C6)-алкил и (C1-C6)-алкил-O-; предпочтительно, HO- и (C1-C6)-алкил;
R4 является водородом;
R10 является водородом.
В качестве другого примера соединений данного изобретения, которые относительно любых структурных элементов определены, как в конкретных вариантах данного изобретения или определениях таких элементов, соединение формулы I-1
где
R1 является водородом;
R3 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, фенил CsH2s-(O)t-, Het4-(O)t-, -NR12R13, Het2, R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- и Het2-C(O)-O- и NC-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3 и где t равно целому числу из ряда, включающего 0 и 1;
R4 является водородом;
R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, HO-, -NR12R13, Het2, фенил-CsH2s-(O)t-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3, и где t равно целому числу из ряда, включающего 0 и 1.
Объектом данного изобретения также является соединение формулы I, которую выбирают из любого из определенных соединений формулы I, которые описаны здесь, или является любым из определенных соединений формулы I, которые описаны здесь, независимо от того, описаны они как свободные соединения и/или как определенная соль, или его физиологически приемлемой солью, или физиологически приемлемым сольватом любого из них, где соединение формулы I является объектом данного изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении. Например, объектом данного изобретения является соединение формулы I, которое выбирают из следующих:
(S)-3-[(5-Метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2,4-Дихлорфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-[(6-Хлор-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[3-(4,6-Диметоксипиримидин-2-илокси)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(6-Бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[4-(Пиримидин-2-илсульфанил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(6-Фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-(2-Хлорфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-(2,3-Дихлорфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-(2,3-Диметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-o-Толил-3-[(6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Метокси-4-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлор-2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-o-толил-пиридин-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметил-изоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(3,2'-Диметокси-[2,3']бипиридинил-6-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-[(5-метокси-6-o-толил-пиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-[(3,2'-Диметокси-[2,3]бипиридинил-6-карбонил)амино]-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-3-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,4-дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(4-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-п-толилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(6-метокси-5-o-толилпиридин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,4-дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,5-дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(4-фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(3,2'-диметокси-[2,3’]бипиридинил-6-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(5-фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(3,2'-Диметокси-[2,3’]бипиридинил-6-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(3'-Фтор-3-метокси-[2,4']бипиридинил-6-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Циано-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фтор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(3-фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(3'-фтор-3-метокси-[2,4']бипиридинил-6-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-пиразин-2-илпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-3-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-3-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
3-Бифенил-4-ил-3-[(6-хлорпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-[(6-Хлорпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(3,5-Диамино-6-хлорпиразин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
3-Бифенил-4-ил-3-[(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-фенилпропионовая кислота
(S)-3-(3-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(4-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
3-(2-Хлорфенил)-3-[(6-метоксихинолин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-[(6-Метоксибифенил-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-м-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(4-метоксифенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(3-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(4-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(4-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(3-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(4-трифторметилфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-Бром-5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота.
Например, также объектом данного изобретения является соединение формулы I, которое выбирают из группы, включающей следующие:
(S)-3-[(5-Метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-o-Толил-3-[(6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-({6-[3-(1-Гидрокси-1-метилэтил)фенил]пиридин-2-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2,4-Дихлорфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-[(2,6-Диметоксипиримидин-4-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[3-(4,6-Диметоксипиримидин-2-илокси)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[4-(Пиримидин-2-илсульфанил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-(2,3-Дихлорфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-(2,3-Диметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-(2-Хлорфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Метокси-4-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-({5-Метокси-6-[3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]пиридин-2-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-нафталин-2-илпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-пиразин-2-илпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(6-метокси-5-нафталин-2-илпиридин-3-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Ацетилтиофен-2-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
или которое является одним из этих соединений, или их физиологически приемлемые соли, или физиологически приемлемый сольват любого из них, где соединение формулы I является объектом данного изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях, если для атомов углерода в указанном соединении не указана конкретная стереоизомерная форма.
Другим объектом данного изобретения являются способы получения соединений формулы I, которые указаны ниже и с применением которых получают соединения. Например, получение соединений формулы I может проводиться взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III с получением амидной связи. Различные методы синтеза для получения амидной связи описаны у C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852, например.
В общем соединения, описанные в этом патенте, синтезируют согласно общей схеме:
Получение амидной связи между карбоновой кислотой и β-аминокислотой может осуществляться с применением связующих агентов, хорошо известных специалистам в данной области техники и описанных, например, в Tetrahedron (2005), 61(46), 10827-10852. В качестве альтернативы применяют вместо карбоновой кислоты хлорид карбоновой кислоты, и вместо свободной β-аминокислоты сложный эфир β-аминокислоты, особенно метиловый или этиловый эфир.
β-аминокислоты, применяемые в данном описании, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, описанными, например, в JACS 1935, 1279 или у Rhodionow в Chem. Abstr. 1953, 1051. Схема из Rhodionow представлена ниже:
Энантиочистые β-аминокислоты могут либо быть коммерчески доступными, либо получены из рацемического материала методами, описанными в Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941.
Общий метод для способа сочетания с применением гетероциклических карбоновых кислот описан ниже. Применяемые карбоновые кислоты коммерчески доступны.
Методика A
0,25 ммоль карбоновой кислоты взвешивают в реакционной колбе, добавляют 1,25 ммоль N-этилморфолина в 1 мл ДМФ, затем 0,245 ммоль TOTU в 0,5 мл ДМФ. Смесь подвергают взаимодействию в течение 30 мин при КТ. Добавляют 0,275 ммоль аминокислоты, суспендированной в 0,5 мл ДМФ, колбу закрывают завинчивающейся крышкой и встряхивают в течение ночи при КТ. Добавляют 0,2 мл ТФУ, раствор фильтруют через шприцевые фильтры и непосредственно подают на препаративной ВЭЖХ.
Выход продуктов: от 5% до 80%.
Другая общая методика включает синтез производных аминокислоты с функциональной группой, подходящей для последующей реакции Сузуки, как показано ниже.
Стадии синтеза описаны ниже более подробно:
Стадия 1: Этерификация β-аминокислот
Синтез этилового эфира (S)-3-амино-3-(2-фторфенил)пропионовой кислоты
5,0 г (27,3 ммоль) (S)-3-амино-3-(2-фторфенил)пропионовой кислоты суспендируют в 27 мл метил-ТГФ и 16 мл этанола и нагревают до 80°C. Добавляют 2,45 мл (4,02; 33,8 ммоль; 1,24 экв.) SOCl2 и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 80°C. Смесь охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме с получением 9,2 г неочищенного материала, который промывают несколько раз диизопропиловым эфиром с получением 6,34 г неочищенного материала (Выход: 94%).
По этой методике получают следующие производные:
этиловый эфир (S)-3-амино-3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-амино-3-o-толилпропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-амино-3-п-толилпропионовой кислоты
Стадия 2: Сочетание продуктов со стадии 1 до гетероциклических карбоновых кислот, замещенных атомами хлора или брома:
Синтез этилового эфира (S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты
4,87 г (21 ммоль) 6-бром-5-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 4,17 г (25,2 ммоль, 1,2 экв.) CDI суспендируют в 54 мл Me-ТГФ и нагревают до 50°C. После перемешивания в течение 3,5 часов при этой температуре смесь охлаждают до 0°C на ледяной бане и добавляют 3,39 мл (24,2, 1,15 экв.) триэтиламина. Затем добавляют 6,1 г (23,1 ммоль, 1,1 экв.) этилового эфира (S)-3-амино-3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты в течение 20 минут, и полученную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ночи. Добавляют 50 мл воды, фазы разделяют и органическую фазу промывают несколько раз 50 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем 50 мл 1 н. раствора HCl. Органическую фазу выпаривают в вакууме с получением 8,43 г продукта. Выход: 89%.
По этой методике получают следующие производные:
этиловый эфир (S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-(2-фторфенил)пропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(5-хлор-6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(5-хлор-6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(5-бромпиридин-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(2-хлор-6-метоксипиридин-4-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовой кислоты
этиловый эфир (S)-3-[(6-хлорпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовой кислоты
Стадия 3: Гидролиз продуктов со стадии 2:
Синтез (S)-3-[(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты
8,03 г (20,21 ммоль) этилового эфира (S)-3-[(5-хлор-6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты растворяют в 15,2 мл (30,32 ммоль, 1,5 экв.) 2н раствора NaOH и перемешивают при 50°C в течение 9 часов. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют 105 мл воды и 30 мл изопропанола, и рН доводят до pH=3,0 добавлением 2н HCl. Осадок отделяют и сушат в вакууме с получением 3,74 г продукта (Выход: 50%).
По этой методике получают следующие производные:
(S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-[(5-хлор-6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-бромпиридин-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(2-хлор-6-метоксипиридин-4-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(6-хлорпиридин-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
Методики для сочетания Сузуки:
Общая методика B
Синтез (S)-3-(2-фторфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты (пример 263)
50 мг (0,12 ммоль) (S)-3-[(6-бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-(2-фторфенил)пропионовой кислоты растворяют в 3 мл ДМФ, добавляют 120 мг (0,16 ммоль, 1,35 экв.) фенилбороновой кислоты, 10 мг хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в качестве катализатора и 1 мл 1 н. раствора Na2CO3, и полученную смесь нагревают до 100°C в течение 6 часов. Смесь фильтруют через слой целита и подвергают препаративной ВЭЖХ хроматографии с получением 15 мг (31%) продукта.
Общая методика C
Синтез (S)-3-(2-хлорфенил)-3-[(6-метокси-5-фенилпиридин-3-карбонил)амино]пропионовой кислоты (пример 353)
К раствору 50 мг (0,13 ммоль) (S)-3-[(5-хлор-6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты в 3 мл ДМФ добавляют: 25 мг (0,21 ммоль, 1,5 экв.) фенилбороновой кислоты, 60 мг Na2CO3 (0,56 ммоль, 4,2 экв.) и 10 мг (0,13 экв.) ДИ-МИКРО-ХЛОРБИС[2-[(ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]ФЕНИЛ-C,N]ДИПАЛ в качестве катализатора. После добавления 1 мл воды полученную смесь нагревают до 100°C в течение 6 часов, реакционную смесь фильтруют через слой целита и полученный раствор подвергают препаративной ВЭЖХ хроматографии с получением 16 мг продукта (Выход: 29%).
Синтез метилового эфира 6-бром-5-(3,3-диметил-2-оксо-бутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
3,85 г (21,55 ммоль) 1-бромпинаколона добавляют к метиловому эфиру 6-бром-5-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты (5,0 г, 21,55 ммоль) и карбонату цезия (21,06 г, 64,65 ммоль) в 100 мл ацетона, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта (6 г, 84% выход), который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Синтез 6-бром-5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
6 г (18,17 ммоль) метилового эфира 6-бром-5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты растворяют в 80 мл MeOH и добавляют 36,34 мл 1н NaOH (2 экв.), и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток помещают в смесь 60 мл CH2Cl2 и 40 мл 1н HCl, и органическую фазу отделяют и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, и неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки (5,0 г, 73% выход).
Синтез 5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)-6-фенилпиридин-2-карбоновой кислоты
3,4 г (10,7 ммоль) 6-бром-5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)пиридин-2-карбоновой кислоты и 1,5 г (12,34 ммоль) фенилбороновой кислоты нагревают вместе с карбонатом цезия (5,22 г, 16,02 ммоль) и хлоридом дихлорбис(трифенилфосфинпалладия)(II) (750 мг, 0,1% моль) в 180 мл ДМФ и 70 мл воды при 100°C в течение 24 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток подвергают ВЭЖХ хроматографии с получением 450 мг продукта (13%).
Синтез (S)-3-{[5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)-6-фенилпиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты
5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)-6-фенилпиридин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 0,96 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФ, добавляют триэтиламин (194 мг, 1,914 ммоль), TOTU (345 мг, 1,053 ммоль) и (S)-3-амино-3-(2-метилфенил)пропионовую кислоту, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают ВЭЖХ хроматографии с получением 180 мг (40%) продукта.
Синтез (S)-3-{[5-((R)-2-Гидрокси-3,3-диметилбутокси)-6-фенилпиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты и (R)-3-{[5-((R)-2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)-6-фенилпиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты
(S)-3-{[5-(3,3-диметил-2-оксо-бутокси)-6-фенилпиридин-2-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовую кислоту (135 мг, 0,284 ммоль) растворяют в 5 мл MeOH и добавляют 12,5 мг (0,330 ммоль) NaBH4 при 0°C. Смесь нагревают до КТ, перемешивание продолжают в течение 4 часов, и реакцию гасят водой и 1н HCl. (10 мл каждого). После экстрагирования с этилацетатом растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают ВЭЖХ хроматографии: оба показанные выше диастереомера выделяют, R-конфигурацию на хиральном атоме углерода спирта произвольно дают диастереомеру с более коротким временем удерживания на колонке ВЭЖХ.
Группы A, D, E, L, G, R10, R30, R40, R50 и R60 в соединениях формул II и III определены как в соединениях формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника, которая потом превращается в конечную группу. Группой J в соединениях формулы II может быть HO- (гидрокси), т.е. соединение формулы II, таким образом, может быть карбоновой кислотой, или другой группой, которая может быть замещена группой NH в соединении формулы III в реакции замещения, например, арилоксигруппой, такой как необязательно замещенная фенокси- или алкилоксигруппа, такая как (C1-C4)алкил-O-группа, например, (C1-C3)алкил-O-группа, такая как метокси или этокси, или галоген, например, хлор или бром, и соединение формулы II может быть реакционно-способным сложным эфиром, таким как ариловый эфир или алкиловый эфир, например, метиловый эфир или этиловый эфир, или галогенидом кислоты, например хлорангидрид или бромангидрид соответствующей карбоновой кислоты. Соединения формул II и III также могут применяться, и соединения формулы I получают в виде соли, например кислотно-аддитивной соли, такой как гидрогалогенид, например гидрохлорид, соединения формулы III и/или соли щелочного металла, например натриевой соли, соединения формулы II, где J является HO-. Также, во всех других реакциях в получении соединений формулы I, включая получение исходных соединений, также могут применяться соединения и/или продукты, полученные в виде соли.
В случае применения соединения формулы II, в котором J является HO-, группу карбоновой кислоты HO-C(O)- обычно активируют in situ с применением обычного амидного связующего реагента или превращают в реакционно-способное производное карбоновой кислоты, которое может быть получено in situ или выделено. Например, соединение формулы II, в котором J является HO-, может быть превращено в галогенид кислоты, такой как соединение формулы II, в котором J является хлором или бромом, обработкой тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом, или обрабатывают алкилхлорформиатом, таким как этилхлороформиат или изобутилхлорформиат, с получением смешанного ангидрида. В предпочтительном способе превращения в хлорид кислоты, кислоту обрабатывают оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества амида, такого как Ν,Ν-диметилформамид, в инертном растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород или простой эфир, при температурах от около 0°C до около 60°C, например, при комнатной температуре. Обычные амидные связующие реагенты, которые могут применяться, включают пропанфосфоновый ангидрид, Ν,Ν'-карбонилдиазолы, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимиды, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), карбодиимиды вместе с добавками, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (ГОАТ), связующие реагенты на основе урония, такие как гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) или тетрафторборат O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU) и связующие реагенты на основе фосфония, такие как гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (PyBOP) или гексафторфосфат бромтрипирролидинфосфония (PyBroP).
Условия реакции для получения соединений формулы I из соединений формул II и III зависят от особенностей конкретного случая, например, значения группы J или примененного связующего реагента, и известны специалистам в данной области техники с точки зрения знаний в данной области техники. Например, для соединения формулы II, в котором J является алкил-O-, таким как метокси или этокси, которое взаимодействует с соединением формулы III, обычно реакцию проводят в инертном растворителе, например углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметоксиэтан (DME), или смеси растворителей при повышенных температурах, например, при температурах от около 40°C до около 140°C, в частности, при температурах от около 50°C до около 120°C, например, при температуре около температуры кипения растворителя. Для соединения формулы II, в котором J является галогеном, таким как хлор или бром, который взаимодействует с соединением формулы III, обычно реакцию также проводят в инертном растворителе, например углеводороде или хлорированном углеводороде, или простом эфире, таком как указанные выше, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, или воде, или смеси растворителей, включая смесь воды и органического растворителя, который смешиваем или не смешиваем с водой, при температурах от около -10°C до около 100°C, в частности, при температурах от около 0°C до около 80°C, например, при температуре около комнатной. Предпочтительно, реакцию соединения формулы II, в котором J является галогеном, с соединением формулы III проводят в присутствии основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин (EDIA), N-метилморфолин, N-этилморфолин или пиридин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.
Если соединение формулы II, в котором J является HO-, взаимодействует с соединением формулы III и группа карбоновой кислоты активируется амидным связующим реагентом, таким как, например, карбодиимид или TOTU, реакцию обычно проводят в безводных условиях в инертном апротонном растворителе, например, простом эфире, таком как ТГФ, диоксан или ДМЭ, амид, такой как N,N-диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NMP), при температурах от около -10°C до около 40°C, в частности, при температурах от около 0°C до около 30°C, например, при комнатной температуре, в присутствии основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин, EDIA, N-метилморфолин или N-этилморфолин. Если соединение формулы III применяют в виде кислотно-аддитивной соли в реакции с соединением формулы II, обычно добавляют достаточное количество основания для высвобождения свободного соединения формулы III.
Как указано выше, во время образования амидной связи между соединениями формул II и III функциональные группы в соединениях формул II и III могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника. В зависимости от особенностей конкретного случая, может быть необходимо или желательно избегать нежелательного течения реакции или побочных реакций для временной блокировки любых функциональных групп защитными группами с последующим их удалением, или позволить функциональным группами присутствовать в виде групп предшественников, которые потом превращаются в желаемые конечные группы. Это применяется, соответственно, для всех реакций в течение синтеза соединений формулы I, включая синтез промежуточных соединений, исходные соединения и строительные блоки. Соответствующие стратегии синтеза широко применяются в данной области техники. Подробное описание защитных групп и их введения и удаления дано, например, в P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons. Примеры защитных групп, которые могут быть указаны, включают бензильные защитные группы, которые могут быть в виде бензиловых эфиров гидроксигрупп и бензиловых эфиров групп карбоновой кислоты, из которых бензильная группа может быть удалена каталитическим гидрированием в присутствии палладиевого катализатора, трет-бутильные защитные группы, которые могут быть в виде трет-бутиловых эфиров групп карбоновой кислоты, из которых трет-бутильная группа может быть удалена обработкой трифторуксусной кислотой, ацильные защитные группы, которые могут применяться для защиты гидроксигрупп и аминогрупп в виде сложных эфиров и амидов, и которые могут быть расщеплены кислотным или щелочным гидролизом, и алкилоксикарбонильные защитные группы, которые могут быть в виде производных трет-бутоксикарбонила аминогрупп, которые могут быть расщеплены обработкой трифторуксусной кислотой. Нежелательных реакций групп карбоновой кислоты, например, группы карбоновой кислоты, присутствующей в соединении формулы III, если G является группой карбоновой кислоты в желаемом соединении формулы I, также можно избежать применением их в реакции с соединениями формулы II в форме других сложных эфиров, например, в форме алкиловых эфиров, таких как метиловый или этиловый эфир, которые могут быть расщеплены гидролизом, например, с применением гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития. В качестве примеров группы предшественника может быть указана цианогруппа (NC-, N≡C-), которая может быть превращена в группу карбоновой кислоты, группу сложного эфира карбоновой кислоты и карбоксамидную группу в условиях гидролиза, или в аминометильную группу восстановлением, и нитрогруппа, которая может быть превращена в аминогруппу восстановлением, например, каталитическим гидрированием или восстановлением, например, с дитионитом натрия. Другим примером группы предшественника является оксогруппа, которая может изначально присутствовать в курсе синтеза соединений формулы I, контактирующая с гидроксигруппой, и которая может быть восстановлена, например, со сложным гидридом, таким как боргидрид натрия, или взаимодействовать с металлорганическим соединением, например, соединением Гриньяра. Если любые защитные группы или группы предшественники присутствуют в соединениях формул II и III, и прямой продукт реакции еще не является желаемым конечным соединением, удаление защитной группы или превращение в желаемое соединение в общем может проводиться in situ.
Исходные соединения для синтеза соединений формулы I обычно могут быть получены методами, описанными в литературе, или аналогично таким методам, или являются коммерчески доступными.
β-аминокислоты и производные формулы III коммерчески доступны или могут быть синтезированы хорошо известными стандартными методами, или аналогично таким методам, из легкодоступных исходных соединений. Например, для получения β-аминокислот и их алкиловых эфиров формулы III, в которых R50 и R60 являются водородом, карбонильные соединения формулы R30-C(O)-R40, в частности, альдегиды формулы R32-C(O)-H, могут взаимодействовать с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты и аммиаком в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного металла, такого как гидроксид калия, в растворителе, таком как спирт, такой как этанол, как описано у V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888), или аммиака, добавленного к двойной связи в продукте конденсации соединения карбонила с малоновой кислотой или диэтилмалонатом, и в случае продукта конденсации с диэтилмалонатом, продукт реакции обрабатывают кислотой, такой как хлористоводородная кислота, как описано у V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; или M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, и в полученном продукте сложную эфирную группу гидролизуют до карбоновой кислоты, или группу карбоновой кислоты этерифицируют, соответственно, как предпочтительно и описано выше. Энантиомерно чистые такие соединения формулы III, например, могут быть получены из рацемических соединений кристаллизацией соли с оптически активной кислотой, такой как винная кислота, стереоселективным ферментным или микробным разложением, например, как описано в указанной статье у M. K. Tse et al. или у J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946. В другой стратегии синтеза таких соединений, в частности, соединений, в которых R40, R50 и R60 являются водородом и R30 является R32, соответствующую 3-замещенную акриловую кислоту, которая может быть получена из соответствующего альдегида, превращают в хлорангидрид, например, с применением оксалилхлорида, и хлорангидрид превращают со спиртом в сложный эфир, например, в трет-бутиловый эфир, с применением трет-бутанола, и аминогруппу затем вводят реакцией с литиевой солью оптически активного амина, например, литиевой солью (R)-(+)-N-бензил-N-(1-фенилэтил)амина, и в полученном 3-замещенном трет-бутил 3-(N-бензил-N-(1-фенилэтил)амино)пропионате бензильную группу и фенилэтильную группу отщепляют каталитическим гидрированием (см. S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
Введение структурных групп соединений формулы в курс синтеза также может происходить в другом порядке, отличном от указанного выше. Например, для соединений формулы I, в которых R10 является группой, отличной от гидрокси, вместо получения соединения формулы II, которое содержит группу R10, и взаимодействия его с соединением формулы III, также соединение формулы IIc, которое конкретно содержит гидроксигруппу вместо группы R10, может взаимодействовать с соединением формулы III, и полученное соединение формулы Ia затем модифицируют на гидроксигруппе взаимодействием с соединением формулы VIII с получением соединения формулы I, в котором R10 отличается от гидрокси, т.е. соединения формулы Ib. В конце, также как и для соединений формулы I, полученных как описано выше, любые защитные группы в соединениях Ib могут быть лишены защиты и/или группа предшественник превращена в конечные группы.
Группы A, D, E, L, G, R30, R40, R50 и R60 в соединениях формул Ia, Ib и IIc определены, как в соединениях формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника, которая позднее превращается в конечную группу. Группа J в соединениях формулы IIc определена как для соединений формулы II. Группа R10a в соединениях формулы Ib определена как для соединений формул IIb и VIII. Объяснения, данные выше для реакции соединений формул II и III и реакции соединений формул IIa и VIII, применяются, соответственно, для реакции соединений формул IIc и III и реакции соединений Ia и VIII, соответственно.
Для получения других соединений формулы I, различные превращения функциональных групп могут проводиться в стандартных условиях в соединениях формулы I или промежуточных соединениях или исходных соединениях синтеза соединений формулы I. Например, гидроксигруппа, включая гидроксигруппу, представляющую R10 в соединении формулы I, может быть этерифицирована как описано выше, например, алкилирование с соединением галогена, например, бромидом или йодидом, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как амид, такой как ДМФ или NMP, или кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, или с соответствующим спиртом в условиях реакции Мицунобу, таких как выше. Гидроксигруппа может быть этерифицирована с получением сложного эфира карбоновой кислоты или сложного эфира сульфоновой кислоты, или превращена в галогенид обработкой галогенирующим агентом. Атомы галогена также могут быть введены с применением подходящих галогенирующих агентов, которые заменяют атом водорода в исходном соединении, например, элементного бромида, сульфурилхлорида или бис(тетрафторбората) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана, которые вводят бромный, хлорный и фторный заместитель, соответственно, например, в положении 4 соединения формулы IIb. Атом галогена обычно может быть замещен множеством групп в реакциях замещения, которые также могут быть реакциями, катализируемыми переходными металлами. Нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы, например, каталитическим гидрированием. Аминогруппа может быть модифицирована в стандартных условиях алкилирования, например, реакцией с соединением галогена или восстановительным аминированием соединения карбонила, или в условиях ацилирования или сульфонилирования, например, реакцией с активированной карбоновой кислотой или производным карбоновой кислоты, таким как хлорангидрид или ангидрид или хлорид сульфоновой кислоты. Группа карбонового эфира может быть гидролизована в кислотных или щелочных условиях с получением карбоновой кислоты. Кислотная группа может быть активирована или превращена в реакционно-способное производное, как описано выше, и реагировать со спиртом или амином или аммиаком с получением сложного эфира или амида. Первичный амид может быть дегидрирован с получением нитрила. Атом серы в алкил-S- группе или в гетероциклическом кольце может быть окислен перекисью, такой как перекись водорода или надкислота, с получением сульфоксидной группы S(O) или сульфоновой группы S(O)2. Группа карбоновой кислоты, группа сложного эфира карбоновой кислоты и кетоновая группа могут быть восстановлены до спирта, например, сложным гидридом, таким как алюмогидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия, или взаимодействовать с металлорганическим соединением или соединением Гриньяра с получением спирта. Первичные и вторичные гидроксигруппы также могут быть окислены до оксогрупп. Все реакции при получении соединений формулы I известны сами по себе и могут проводиться по методикам, известным специалистам в данной области техники, или аналогично методикам, которые описаны в стандартной литературе, например, у Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; или Organic Reactions, John Wiley & Sons; или R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, и данных там ссылках.
Другим объектом данного изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные соединения, получаемые в процессе синтеза соединений формулы I, включая соединения формул Ia, Ib, Ic, II, IIc, III, IIIa, IV, V и VIII, где группы A, D, E, L, G, J, T, R2 R10 R10a, R30, R40, R50 и R60 такие, как определены выше, в любой из их стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их солей, и сольватов любого из них, и их применение в качестве промежуточных соединений синтеза или исходных соединений. Все общие объяснения, описания вариантов и определения чисел и групп, данные выше для соединений формулы I, применяются соответственно к указанным промежуточным соединениям и исходным соединениям. Объектом данного изобретения, в частности, являются новые конкретные исходные соединения и промежуточные соединения, описанные здесь. Независимо от того, описаны ли они как свободные соединения и/или как конкретная соль, они являются объектом данного изобретения в свободной форме и в форме их солей, и если описана конкретная соль, дополнительно в форме этой конкретной соли.
Соединения формулы I ингибируют катепсин протеазу A, что может быть продемонстрировано в фармакологических тестах, описанных ниже, и в других тестах, которые известны специалисту в данной области техники. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты являются ценными фармацевтически активными соединениями. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут применяться для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, включая систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, диабетическую сердечную недостаточность и сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, дисфункцию левого желудочка, включая дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, сердечную гипертрофию, коррекцию миокарда, включая коррекцию миокарда после инфаркта или после сердечной хирургии, порок клапана сердца, гипертрофию сосудов, коррекцию сосудов, включая ригидность сосудов, гипертензию, включая легочную гипертензию, портальную гипертензию и систолическую гипертензию, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий (ОБПА), рестеноз, тромбоз и расстройства проницаемости сосудов, ишемию и/или реперфузионное повреждение, включая ишемию и/или реперфузионное повреждение сердца, и ишемию и/или реперфузионное повреждение сетчатки, воспаление и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит, заболевания почек, такие как папиллярный некроз почек и почечная недостаточность, включая почечную недостаточность после ишемии/реперфузии, легочные заболевания, такие как кистозный фиброз, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфекции дыхательных путей и карцинома легких, иммунологические заболевания, диабетические осложнения, включая диабетическую нефропатию и диабетическую кардиомиопатию, фиброзирующие болезни, такие как фиброз легких, включая идиопатический фиброз легких, фиброз сердца, фиброз сосудов, околососудистый фиброз, фиброз почек, включая тубулоинтерстициальный фиброз почек, фиброзирующие кожные состояния, включая образование келоидов, коллагеноз и склеродерма, и фиброз печени, заболевания печени, такие как цирроз печени, боль, такую как невропатическую боль, диабетическую боль и воспалительную боль, дегенерация желтого пятна, нейродегенеративные заболевания или психиатрические заболевания, или для кардиозащиты, включая кардиозащиту после инфаркта миокарда и после сердечной хирургии, или, например, для защиты почек. Под лечением заболеваний понимают как терапию существующих патологических изменений или дисфункций организма или существующих симптомов с целью облегчения, ослабления или лечения, и профилактику или предотвращение патологических изменений или дисфункций организма или симптомов у человека или животных, которые подвержены им, и которые нуждаются в такой профилактике или предотвращении, с целью предотвращения или подавления их возникновения или ослабления в случае их наличия. Например, у пациентов, которые, согласно своей истории болезни, подвержены инфаркту миокарда, посредством профилактического или превентивного медицинского лечения, возникновение или повторное возникновение инфаркта миокарда может быть предотвращено, или его степень и последствия ослаблены, или у пациентов, которые подвержены приступам астмы, посредством профилактического или превентивного медицинского лечения такие приступы могут предотвращаться или их тяжесть ослабляться. Лечение заболеваний может происходить как в острых случаях, так и в хронических случаях. Эффективность соединений формулы I может быть продемонстрирована в фармакологических тестах, описанных ниже, и в других тестах, которые известны специалистам в данной области техники. Соединения формулы I, в которых G выбирают из R72-N(R73)-C(O)-, и их физиологически приемлемые соли и сольваты также могут применяться в качестве пролекарств.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты, поэтому, можно применять у животных, в частности у млекопитающих, и более конкретно, у человека, в качестве фармацевтического или лекарственного средства сами по себе, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Объектом данного изобретения также являются соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты для применения в качестве фармацевтических средств, а также фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые содержат эффективную дозу по крайней мере одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или его сольвата в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. один или более фармацевтически нетоксичных или безвредных носителей и/или наполнителей, и необязательно одно или более других фармацевтически активных соединений. Объектом данного изобретения также являются соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты для применения для лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечной гипертрофии, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, фиброза сердца или ишемического и/или реперфузионного повреждения, или для кардиозащиты, применение соединений формулы I и их физиологически приемлемых солей и сольватов для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечной гипертрофии, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, фиброза сердца или ишемического и/или реперфузионного повреждения, или для кардиозащиты, где лечение заболеваний включает их терапию и профилактику, как указано выше, а также их применение для производства лекарственного средства для ингибирования катепсина A. Объектом данного изобретения также являются способы лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечной гипертрофии, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, фиброза сердца или ишемического и/или реперфузионного повреждения, или для кардиозащиты, которые включают введение эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I, и/или его физиологически приемлемой соли, и/или его сольвата человеку или животному, нуждающемуся в этом. Соединения формулы I фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие их, могут вводиться энтерально, например, перорально, подъязычно или ректально, парентерально, например, внутривенной, внутримышечной, подкожной или внутрибрюшинной инъекцией или инфузией, или другим типом введения, таким как местное, чрескожное, трансдермальное, внутрисуставное или внутриглазное введение.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты также применяют в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, где в таких сочетаниях соединения формулы I, и/или их физиологически приемлемые соли, и/или сольваты и одно или более других фармацевтически активных соединений могут присутствовать в одной и той же фармацевтической композиции или в двух или более фармацевтических композициях для раздельного, одновременного или последовательного введения. Примеры таких других фармацевтически активных соединений включают мочегонные, акваретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокаторы рецептора ангиотензина, ингибиторы ренина, бета блокаторы, дигоксин, антагонисты альдостерона, доноры NO, нитраты, гидралазины, ионотропы, антагонисты рецептора вазопрессина, растворимые активаторы гуанилатциклазы, статины, активаторы рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-α), активаторы рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), розиглитазон, пиоглитазон, метформин, сульфонилмочевины, агонисты глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPPIV), инсулины, противоаритмические агенты, антагонисты рецептора эндотелина, антагонисты кальция, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), ингибиторы фактора II/фактора IIa, ингибиторы фактора IX/фактора IXa, ингибиторы фактора X/фактора Xa, ингибиторы фактора XIII/фактора XIIIa, гепарины, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, антагонисты рецептора P2Y12, клопидогрел, кумарины, ингибиторы циклооксидазы, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы RAF киназы и ингибиторы p38 митоген-активированной протеинкиназы. Объектом данного изобретения также является применение в такой композиции любого одного или более из соединений формулы I, описанных здесь, и их физиологически приемлемых солей и сольватов, с одним или более, например, одного или двух указанных других фармацевтически активных соединений.
Фармацевтические композиции и лекарственные средства в соответствии с данным изобретением обычно содержат от около 0,5 до около 90 процентов массовых соединений формулы I, и/или физиологически приемлемых солей, и/или сольватов, и количество активного ингредиента формулы I, и/или его физиологически приемлемой соли, и/или сольвата обычно составляет от около 0,2 мг до около 1,5 г, в частности от около 0,2 мг до около 1 г, более предпочтительно от около 0,5 мг до около 0,5 г, например от около 1 мг до около 0,3 г на единичную дозу. В зависимости от типа фармацевтической композиции и других частностей конкретного случая, количество может отклоняться от указанного. Производство фармацевтических композиций и лекарственных средств может проводиться известными способами. Для этого соединения формулы I, и/или их физиологически приемлемые соли, и/или сольваты смешивают вместе с одним или более твердыми или жидкими носителями и/или наполнителями, при желании, также в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными соединениями, такими как указаны выше, и придают смеси подходящую форму для дозирования и введения, где такая форма может применяться в медицине или ветеринарии.
В качестве носителей, которые также могут рассматриваться как разбавители или объемообразующие агенты, и в качестве эксципиентов могут применяться подходящие органические и неорганические вещества, которые не взаимодействуют нежелательным образом с соединениями формулы I. Примеры типов эксципиентов или добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и лекарственных средствах, включают смазывающие агенты, консерванты, загустители, стабилизаторы, разрыхлители, смачивающие агенты, агенты для получения эффекта депо, эмульгаторы, соли, например, для корректировки осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и ароматические вещества. Примеры носителей и наполнителей включают воду, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловые спирты, глицерин, многоатомные спирты, полиэтиленгликоли или полипропиленгликоли, триацетат глицерина, поливинилпирролидон, желатин, целлюлозу, углеводы, такие как лактоза, или крахмал, такой как кукурузный крахмал, хлорид натрия, стеариновую кислоту и ее соли, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или их смеси, например, физиологический раствор или смеси воды и одного или более органических растворителей, такие как смеси воды со спиртами. Для перорального и ректального применения применяют такие фармацевтические формы, как, например, таблетки, таблетки в пленочной оболочке, таблетки в сахарной оболочке, гранулы, твердые и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории, растворы, включая масляные, спиртовые или водные растворы, сиропы, соки или капли, а также суспензии или эмульсии. Для парентерального введения, например, инъекций или инфузий, применяют такие фармацевтические формы, как растворы, например водные растворы. Для местного введения используют такие фармацевтические формы, как мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы или порошки. Другие подходящие фармацевтические формы включают, например, имплантаты и пластыри и пены, адаптированные для ингаляции. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли также могут быть лиофилизированы, и полученные лиофилизаты применяют, например, для производства композиций для инъекций. В частности, для местного введения подходят также липосомальные композиции. Фармацевтические композиции и лекарственные средства также могут содержать один или более других активных ингредиентов и/или, например, один или более витаминов.
Как обычно, доза соединений формулы I зависит от факторов конкретного случая и корректируется лечащим врачом согласно обычным правилам и методикам. Это зависит, например, от вводимого соединения формулы I и его силы и длительности действия, от природы и тяжести конкретного синдрома, от пола, возраста, массы тела и индивидуальной реакции человека или животного, которого лечат, от того, является ли лечение острым или хроническим или профилактическим, также от того, вводятся ли другие фармацевтически активные соединения в дополнение к соединению формулы I. Обычно при введении взрослому человеку с массой тела около 75 кг доза составляет от около 0,1 мг до около 100 мг на кг в сутки, в частности от около 1 мг до около 20 мг на кг в сутки, например от около 1 мг до около 10 мг на кг в сутки (в каждом случае в мг на кг массы тела). Суточная доза может вводиться в форме однократной дозы или поделена на несколько отдельных доз, например две, три или четыре отдельные дозы. Введение также может проводиться непрерывно, например, непрерывной инъекцией или инфузией. В зависимости от конкретного поведения в конкретном случае может быть необходимо увеличивать или уменьшать указанные выше дозы.
Кроме применения в качестве фармацевтически активного соединения в медицине и ветеринарии, соединения формулы I также могут применяться в биохимических исследованиях или в качестве научного инструмента или для диагностических целей, например, в in-vitro диагностике биологических образцов, если предполагается ингибирование катепсина A. Соединения формулы I и их соли также могут применяться в качестве промежуточных соединений, например, для получения других фармацевтически активных веществ.
Представленные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение.
Аббревиатуры
Когда типовые соединения, содержащие щелочную группу, очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) на колонке с обращенной фазой (ОФ) и обычно элюент представляет собой градиентную смесь воды и ацетонитрила, содержащего трифторуксусную кислоту, их частично получают в форме их кислотно-аддитивных солей с трифторуксусной кислотой, в зависимости от условий обработки, таких как условия выпаривания или лиофилизации. В наименованиях типовых примеров и структурных формулах такая содержащаяся трифторуксусная кислота не обозначена. Также другие кислотные компоненты типовых соединений, полученных в виде кислотно-аддитивных солей, обычно не обозначены в наименовании и формуле.
Полученные соединения обычно характеризуют данными спектроскопии и данными хроматографии, в частности масс-спектром (МС) и временем удерживания ВЭЖХ (Rt; в мин), которые получают объединенной характеристикой аналитической ВЭЖХ/МС (LC/МС), и/или спектром ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Если не указано иначе, 1H-ЯМР спектр записывают при 500 МГц в D6-ДМСО в качестве растворителя при 298 K. При ЯМР характеристике даны химический сдвиг δ (в м.д.), количество атомов водорода (H) и мультиплетность (с: синглет, д: дублет, дд: дублет дублетов, т: триплет, кв: квартет, м: мультиплет) пиков, определенные из графического изображения спектра. При МС характеристике дают обычно массовое число (m/z) пика молекулярного иона [M], например, [M+], или родственного иона, такого как ион [M+1], например, [(M+1)+], т.е. протонированный молекулярный ион [(M+H)+], или ион [M-1], например, [(M-1)]-, т.е. депротонированный молекулярный ион [(M-H)-], который образуется в зависимости от применяемого способа ионизации. Обычно способом ионизации является ионизация электрораспылением (ЭР). Подробно применяемые методы LC/МС описаны ниже.
Метод LC1
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 33×2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,3 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: от 95% A + 5% B до 5% A + 95% B в течение 2,5 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC2
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,3 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода + 0,1% FA; элюент B: АЦН + 0,08% FA; градиент: от 97% A + 3% B до 40% A + 60% B в течение 3,5 мин, затем до 2% A + 98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A + 98% B в течение 1,0 мин, затем до 97% A + 3% B в течение 0,2 мин, затем 97% A + 3% B в течение 1,3 мин; Метод ионизации МС: ЭР-
Метод LC3
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 33×2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,0 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: 98% A + 2% B в течение 1,0 мин, затем до 5% A + 95% B в течение 4,0 мин, затем 5% A + 95% B в течение 1,25 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC4
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,3 мл/мин; 40°C; элюент A: вода + 0,1% FA; элюент B: АЦН + 0,1% FA; градиент: от 97% A + 3% B до 40% A + 60% B в течение 3,5 мин, затем до 2% A + 98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A + 98% B в течение 1,0 мин, затем до 97% A + 3% B в течение 0,2 мин, затем 97% A + 3% B в течение 1,3 мин; Метод ионизации МС: ЭР-
Метод LC5
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: от 95% A + 5% B до 5% A + 95% B в течение 3,3 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,55 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,15 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC6
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; 50°C; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: 95% A + 5% B в течение 0,2 мин, затем до 5% A + 95% B в течение 2,2 мин, затем 5% A + 95% B в течение 1,1 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,9 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC7
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: 95% A + 5% B в течение 0,2 мин, затем до 5% A + 95% B в течение 2,2 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,8 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,7 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC8
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: 95% A + 5% B в течение 0,3 мин, затем до 5% A + 95% B в течение 3,2 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,5 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC9
Колонка: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50×2 мм; поток: 2,0 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: 98% A + 2% B в течение 0,2 мин, затем до 2% A + 98% B в течение 2,2 мин, затем 2% A + 98% B в течение 0,8 мин, затем до 98% A + 2% B в течение 0,1 мин, затем 98% A + 2% B в течение 0,7 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC10
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,3 мл/мин; 45°C; элюент A: вода + 0,1% FA; элюент B: АЦН + 0,1% FA; градиент: от 97% A + 3% B до 40% A + 60% B в течение 3,5 мин, затем до 2% A + 98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A + 98% B в течение 1,0 мин, затем до 97% A + 3% B в течение 0,2 мин, затем 97% A + 3% B в течение 1,3 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC11
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; поток: 0,9 мл/мин; 55°C; элюент A: вода + 0,1% FA; элюент B: АЦН + 0,08% FA; градиент: от 95% A + 5% B до 5% A + 95% B в течение 1,1 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,2 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC11_2
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; поток: 0,9 мл/мин; 55°C; элюент A: вода + 0,05% FA; элюент B: АЦН + 0,035% FA; градиент: от 95% A + 5% B до 5% A + 95% B в течение 1,1 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,2 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC11_3
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; поток: 0,9 мл/мин; 55°C; элюент A: вода + 0,05% FA; элюент B: АЦН + 0,035% FA; градиент: от 95% A + 5% B до 5% A + 95% B в течение 1,1 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,2 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,1 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC11_X
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; поток: 0,9 мл/мин; 55°C; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,035% ТФУ; градиент: от 98% A + 2% B до 5% A + 95% B в течение 2,0 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,3 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC_X
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: АЦН + 0,05% ТФУ; градиент: от 95% A + 5% B до 95% A + 5% B в течение 0,2 мин, затем до 5% A + 95% B в течение 2,2 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,8 мин, затем до 95% A + 5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,7 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC12
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 33×2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,0 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода + 0,05% ТФУ; элюент B: MOH + 0,05% ТФУ; градиент: 98% A + 2% B в течение 1,0 мин, затем до 5% A + 95% B в течение 4,0 мин, затем 5% A + 95% B в течение 1,25 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC13
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6, 2,5 мкм; поток: 1,3 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода + 0,1% FA; элюент B: АЦН + 0,08% FA; градиент: от 97% A + 3% B до 2% A + 98% B в течение 18,0 мин, затем 2% A + 98% B в течение 1,0 мин, затем до 97% A + 3% B в течение 0,5 мин, затем 97% A + 3% B в течение 0,5 мин; Метод ионизации МС: ЭР+
Метод LC14
Колонка: Waters XBridge C18 4,6×50 мм; 2,5 мкм, поток: 1,3 мл/мин; элюент A H2O + 0,1% FA; элюент B: АЦН + 0,08% FA; градиент: от 97% A + 3% B до 2% A + 98% B в течение 18 мин, затем 2% A + 98% B в течение 1 мин, затем до 97% A + 3% B в течение 0,5 мин затем до 97:3 в течение 0,5 мин.
Аналогично, как описано в примерах синтеза, получают типовые соединения формулы I, перечисленные в таблице 1.
Типовые соединения формулы I
пропионовая кислота
пропионовая кислота
(2) Ингибирующее действие на катепсин A определяют в фармакологическом тесте "ингибирующее действие на катепсин A", описанном ниже.
Фармакологические тесты
a) Ингибирующее действие на катепсин A
Рекомбинантный человеческий катепсин A (остатки 29-480, с C-концевым 10-His маркером; R&D Systems, # 1049-SE) протеолитически активируют с рекомбинантным человеческим катепсином L (R&D Systems, # 952-CY). Коротко, катепсин A инкубируют в количестве 10 мкг/мл с катепсином L в количестве 1 мкг/мл в активационном буфере (25 мМ 2-(морфолин-4-ил)-этансульфоновой кислоты (MES), pH 6,0, содержащем 5 мМ дитиотреитола (ДТТ)), в течение 15 мин при 37°C. Затем активность катепсина L останавливают добавлением ингибитора цистеинпротеазы E-64 (N-(транс-эпоксисукцинил)-L-лейцин-4-гуанидинобутиламида; Sigma-Aldrich, # E3132; растворенного в активационном буфере/ДМСО до конечной концентрации 10 мкМ.
Активированный катепсин A разводят в буфере для анализа (25 мМ MES, pH 5,5, содержит 5 мМ ДТТ) и смешивают с тестируемым соединением (растворенным в буфере для анализа, содержащем (об./об.) 3% ДМСО) или, в контрольных экспериментах, с носителем в многолуночном аналитическом планшете. После инкубирования в течение 15 мин при комнатной температуре, к смеси добавляют, в качестве субстрата, брадикинин, несущий N-концевую ®Bodipy FL (4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3a,4a-диаза-s-индацен-3-пропионил) метку (JPT Peptide Technologies GmbH; растворен в буфере для исследований). Конечная концентрация катепсина A составляет 833 нг/мл, и конечная концентрация меченного брадикинина - 2 мкМ. После инкубирования в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением останавливающего буфера (130 мМ 2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-этансульфоновой кислоты, pH 7,4, содержащем (об./об.) 0,013% ®Triton X-100, 0,13% Coating Reagent 3 (Caliper Life Sciences), 6,5% ДМСО и 20 мкМ эбелактона B (Sigma, # E0886)).
Нерасщепленный субстрат и продукт затем разделяют микрожидкостным капиллярным электрофорезом на LabChip® 3000 Drug Discovery System (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) и количественно анализируют определением площадей соответствующих пиков. Обращение субстрата рассчитывают делением площади пика продукта на сумму площадей пиков субстрата и продукта, и затем количественно оценивают ферментную активность и ингибирующее действие тестируемого соединения. Из процента ингибирования определяют ингибирование активности катепсина A тестируемым соединением в нескольких концентрациях, рассчитывают ингибирующую концентрацию IC50, т.е. концентрацию, которая обеспечивает 50% ингибирование активности фермента. Значения IC50 различных типовых соединений даны в таблице 1 в мкМ.
b) In vivo антигипертрофическое и ренопротективное действие
In vivo фармакологическую активность соединений исследуют, например, в модели чувствительных к DOCA-соли крыс с односторонней нефрэктомией. Коротко, в этой модели проводят одностороннюю нефрэктомию левой почки (UNX) у крыс Sprague Dawley с массой тела от 150 г до 200 г. После операции, а также в начале каждой последующей недели 30 мг/кг массы тела DOCA (ацетата дезоксикортикостерона) вводят крысам подкожной инъекцией. Крысам после нефрэктомии, леченным DOCA, дают питьевую воду, содержащую 1% хлорида натрия (UNX/DOCA крысы). У крыс UNX/DOCA развивается высокое кровяное давление, эндотелиальная дисфункция, гипертрофия миокарда и фиброз, а также почечная дисфункция. В тестируемой группе (UNX/DOCA тест) и группе плацебо (UNX/DOCA плацебо), которая состоит из произвольно подобранных UNX/DOCA крыс, крыс лечат перорально через зонд двумя введениями в 6 утра и 6 вечера суточной дозы тестируемого соединения (например, 10 мг/кг массы тела, растворенного в носителе) или только носителем, соответственно. В контрольной группе (контроль), которая состоит из животных, которым не проводили UNX и введение DOCA, животные получают обычную питьевую воду и обрабатывают только носителем. Через пять недель лечения систолическое кровяное давление (СКД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют не инвазивно методом хвостовой манжеты. Для определения альбуминурии и креатинина собирают 24 ч мочу в метаболическую клетку. Эндотелиальную функцию оценивают в вырезанных кольцах грудной аорты, как описано ранее (W. Linz et al., JRAAS (Journal of the rennin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). В качестве показателя гипертрофии миокарда и фиброза в извлеченных сердцах определяют массу сердца, массу левого желудочка и отношение гидроксипролина и пролина.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРОИЛАМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2012 |
|
RU2605600C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ТИАЗОЛОАМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ | 2012 |
|
RU2617843C2 |
| КИСЛОРОДЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРОИЛАМИНОПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2011 |
|
RU2561126C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРРОЛДИКАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2013 |
|
RU2650111C2 |
| ЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗАИНДОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ | 2009 |
|
RU2487874C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2456273C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ НАСЫЩЕННУЮ СВЯЗЫВАЮЩУЮ ГРУППУ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2006 |
|
RU2412181C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2700004C1 |
| ТРИАЗОЛПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ JAK, И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2560153C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНУРЕНИН-3-МОНООКСИГЕНАЗЫ | 2009 |
|
RU2523448C2 |
Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-. Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, где группы A, D, Е, L, G, R10, R30, R40, R50 и R60 такие, как определено выше для соединений формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника, и группа J в соединении формулы II является НО-, (С1-С4)алкил-О- или галогеном. Технический результат – замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты для применения в качестве фармацевтического средства ингибирующего катепсинпротеазу А. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 620 пр.
1. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемая соль,
где
А выбирают из группы, включающей C(R1) и N;
D выбирают из группы, включающей C(R2) и N;
Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N;
L выбирают из группы, включающей C(R4);
где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N;
G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-;
R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген;
R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0;
R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-;
R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген;
R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген;
при условии, что один из R2, R3 являются циклическим заместителем;
R11 выбирают из группы, включающей водород, R14;
R12 и R13 представляют собой водород;
R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу;
R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0;
R31 является (C1-С10)-алкилом;
R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-;
R40 представляет собой водород;
R50 представляет собой водород;
R60 представляет собой водород;
R71 представляет собой водород;
Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-;
и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-;
Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединен, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород;
Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-.
2. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где R30 является R32-CuH2u-, где u равно 0.
3. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемая соль по одному или более из пп. 1, 2, где формулу I выбирают из подформул I-1 - I-3 и I-5
4. Соединение формулы I-1 в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемая соль по п. 3, где
R2 является Ar-CsH2s-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0;
R3 выбирают из группы, включающей водород, R11-O-;
R4 является водородом;
R10 является водородом.
5. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемая соль по п. 3 или 4, где
R3 является R11-O-, где R11 является водородом или (C1-С10)алкилом.
6. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемая соль по одному или более из пп. 4, 5, где
R3 является -O-СН3.
7. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, выбранное из
(S)-3-[(5-Метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2,4-Дихлорфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-[(6-Хлор-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(6-Бром-5-метоксипиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(6-Фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-о-Толил-3-[(6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Метокси-4-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлор-2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-о-толилпиридин-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-[(5-метокси-6-о-толилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-3-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,4-дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(4-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-п-толилпиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,5-Дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,4-дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-дихлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,5-дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(4-фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(3,2'-диметокси-[2,3']бипиридинил-6-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(5-фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,4-Дифторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(3,2'-Диметокси-[2,3']бипиридинил-6-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-[(3'-Фтор-3-метокси-[2,4']бипиридинил-6-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-Метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Циано-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фтор-5-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(3-фтор-2-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(3'-фтор-3-метокси[2,4']бипиридинил-6-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-пиразин-2-илпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3-Хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-3-фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлор-3-метилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-[(6-Хлорпиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-фенилпропионовая кислота
(S)-3-(3-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(4-Фторфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-м-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(4-метоксифенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота
(S)-3-(3-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(4-Хлорфенил)-3-{[6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(4-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(3-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(4-трифторметилфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-Бром-5-(3,3-диметил-2-оксобутокси)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота.
8. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, выбранное из
(S)-3-[(5-Метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Диметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Фтор-2-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-о-Толил-3-[(6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-({6-[3-(1-Гидрокси-1-метилэтил)фенил]пиридин-2-карбонил}амино)-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2,4-Дихлорфенил)-3-[(5-метокси-6-фенилпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2,3-Дифторфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фтор-5-метилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Метокси-4-трифторметилфенил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-({5-Метокси-6-[3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]пиридин-2-карбонил}амино)-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-нафталин-2-илпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-[(5-метокси-6-пиразин-2-илпиридин-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[5-метокси-6-(2-метилфуран-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2,3-диметилфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Хлорфенил)-3-{[6-(2-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-(2-Фторфенил)-3-{[5-метокси-6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-карбонил]амино}пропионовая кислота
(S)-3-[(5-Метокси-6-м-толилпиридин-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(4-Хлорфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[6-(5-Ацетилтиофен-2-ил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
(S)-3-{[6-(2-Фторфенил)-5-метоксипиридин-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота.
9. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-8, включающий взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III,
где группы A, D, Е, L, G, R10, R30, R40, R50 и R60 в соединениях формул II и III такие, как определены в соединениях формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника, и группа J в соединении формулы II является НО-, (С1-С4)алкил-О- или галогеном.
10. Соединение формулы I по любому из пп. 1-9 или его физиологически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства ингибирующего катепсинпротеазу А.
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
| US 5620995 A1, 15.04.1997 | |||
| RU 94045141 A1, 10.10.1996 | |||
| GIUSEPPE A.M.GIARDINA et al | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
