Способ профилактики ажитационного синдрома у детей с онкологической патологией Российский патент 2017 года по МПК A61K31/4402 A61K31/415 A61P23/00 

Способ профилактики ажитационного синдрома у детей с онкологической патологией, возникающего при высокопотоковой ингаляционной масочной анестезии севофлураном по полуоткрытому контуру с сохраненным спонтанным дыханием.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской анестезиологии, и может быть использовано для профилактики возбуждения, возникающего после анестезии севофлураном, а также для снижения уровня тревоги и беспокойства при транспортировке ребенка в операционную и отлучении его от родителей.

Терапия онкологических заболеваний у детей предусматривает выполнение ряда болезненных манипуляций под наркозом. С этой целью проводится ингаляционная высокопотоковая моноанестезия севофлураном с сохраненным спонтанным дыханием без предварительной премедикации. Проведение премедикации имеющимися в настоящее время препаратами бензодиазепинового ряда (релиум, сибазон) при отсутствии венозного доступа предусматривает исключительно в/м путь введения, что само по себе вызывает у малышей массу негативных эмоций и не приводит к развитию должного седативного эффекта.

Ингаляционный наркоз севофлураном является «золотым стандартом» детской анестезиологии. Этот анестетик не раздражает верхние дыхательные пути, оказывает кардиопротекторное действие, легко управляем, обладает дозозависимым эффектом, малотоксичен, обеспечивает быструю индукцию и быстрое пробуждение после наркоза (см. Грегори Дж.А. Анестезия в педиатрии. М.: Медицина; 2003. – c. 1178), (см. Михельсон В.А., Сидоров В.А., Степаненко С.Н. Анестезия и интенсивная терапия в педиатрии. // Краткое практическое руководство. М. - 2007. - с. 125).

Наряду с этим, севофлуран имеет и некоторые побочные эффекты. Наибольший интерес, с позиции оценки негативного влияния севофлурана на организм ребенка, вызывает так называемая ажитация или синдром постнаркозного возбуждения (СПНВ) (см. Лазарев В.В., Цыпин Л.Е. Синдром постнаркозного возбуждения при ингаляционной анестезии севофлураном у детей // Журн. Анестезиология и реаниматология - 2010. - №1. - С. 62-66). СПНВ проявляется в виде сильного беспокойства, двигательного возбуждения, выраженного негативизма, потери целенаправленности действий, отсутствия контакта. Реакция родителей, наблюдающих ажитацию у детей в период пробуждения, часто бывает неоднозначной: от страха за ребенка до агрессии в отношении медперсонала. Частота развития СПНВ колеблется по разным данным от 6 до 80% (см. Лазарев В.В., Цыпин Л.Е. Синдром постнаркозного возбуждения при ингаляционной анестезии севофлураном у детей // Журн. Анестезиология и реаниматология - 2010. - №1. - С. 62-66.), (см. Сабинина Т.С., Губайдуллин P.P., Пасечник И.Н., Багаев В.Г., Михеев М.В. X научно-практическая конференция «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии» М. - 2012), (см. Cravero J.P., Beach М., Dodgt С.Р. et al. J. Clin. Anaesth. - 2000. - Vol. 12. - №5. - P. 397-401). Проведенные нами исследования свидетельствуют о том, что у детей, имеющих онкологическую патологию, возбуждение после анестезии севофлураном встречается в 65% случаев.

На сегодняшний день нет окончательного мнения относительно этиологии и патогенеза ажитационного синдрома. Среди причин выделяют быстрое восстановление сознания на фоне недостаточной аналгезии (см. Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Корсунский А.А., Прокопьев Г.Г., Щукин В.В., Ваганов Н.Н., Болотов А.А., Кочкин B.C., Линькова Т.В. «Ингаляционный наркоз севораном (севофлураном) у детей. - Методическое пособие. - М.: РГМУ, 2008. – с. 19), беспокойное поведение ребенка перед наркозом, отсутствие премедикации бензодиазепинами (см. Игнатенко Д.Ю., Уткин С.И. Профилактика синдрома возбуждения при анестезии севофлураном в детской офтальмохирургии // Федоровские чтения. 2009 г.). Одной из возможных причин может быть повышение внутричерепного давления (ВЧД) на фоне ингаляции севофлурана. Как известно, севофлуран вызывает дозозависимое повышение ВЧД и увеличение мозгового кровотока (см. Л.Е. Цыпин, В.В. Лазарев, А.А. Корсунский, Г.Г. Прокопьев, В.В. Щукин, Н.Н. Ваганов, А.А. Бологов, B.C. Кочкин, Т.В. Линькова. Ингаляционный наркоз севораном (севофлураном) у детей. - Методическое пособие. - М.: РГМУ, 2008. – с. 17). В исследовании Шпанер Р.Я. и Баялиевой А.Ж. Влияние ингаляционного анестетика (севофлурана) и пропофола на внутричерепное давление при нейрохирургических вмешательствах (см. Российская нейрохирургия. - 2009. - №1 - С. 94) было доказано, что при анестезии севофлураном отмечалось повышение значений ВЧД на 12-15%. Севофлюран, будучи церебральным вазодилататором, увеличивает мозговой кровоток (МК) и нарушает его ауторегуляцию. При увеличении МК возрастает внутричерепной объем крови и как следствие повышается ВЧД (см. Цейтлин A.M. Применение пропофола в нейроанестезиологии. Текст. / A.M. Цейтлин, А.Ю. Лубнин // Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии. 1999, №1. - С. 21-22).

Значительное количество исследований посвящено мерам профилактики и купирования ажитационного синдрома при анестезии севофлураном. Так, например, с этой целью рекомендуется использовать опиоидные аналгетики, кетамин, закись азота, клонидин, бензодиазепины, пропофол и дексмедетомидин (см. Лазарев В.В., Цыпин Л.Е. Синдром постнаркозного возбуждения при ингаляционной анестезии севофлураном у детей // Журн. Анестезиология и реаниматология - 2010. - №1. - С. 62-66). Многие из этих препаратов по ряду причин не могут быть использованы в детской онкологии при проведении кратковременных масочных наркозов севофлураном с сохраненным спонтанным дыханием, поскольку вызывают депрессию дыхания (опиоидные аналгетики), повышают внутричерепное давление, реализуют свои эффект путем угнетения функции нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса (кетамин), значительно снижают артериальное давление (клонидин), могут вызывать гипоксемию на фоне сопутствующей анемии (закись азота).

С целью предупреждения СПНВ перспективным может быть использование селективного агониста а2-адренорецепторов - дексмедетомидина (дексдора) в виде интраназальной премедикации.

Основными преимуществами интраназального применения лекарственных средств (ЛС) являются:

1) Наличие центрального действия ЛС за счет того, что оболочки обонятельных нервов лишены гематоэнцефалического барьера и ЛС из носовой полости могут сразу же поступать в головной мозг.

2) Высокая биодоступность.

3) Отсутствие эффекта первого прохождения через печень и связанные с этим неблагоприятные реакции.

4) Удобство и легкость применения, что ведет к улучшению комплаентности пациентов.

5) Быстрота развития системного эффекта (см. Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств // Качественная клиническая практика. - 2002 - №1).

Дексмедетомидин имеет широкий спектр фармакологических свойств. Он обладает седативным и гипнотическим действием, которое обусловлено снижением активности норадренергических нейронов голубого пятна в стволе головного мозга. Кроме того, оказывает дозозависимое антиноцицептивное воздействие, что в свою очередь дает возможность уменьшить дозы анестетиков и анальгетиков (см. «Дексдор» (Дексмедетомидин): монографии по препарату. Orion Pharm; 2015 г.).

Препарат практически не обладает способностью угнетать дыхание, так как механизм седативного действия дексмедетомидина ассоциирован с адренергическим путем активации коры головного мозга (см. Ebert Т., Maze М. Dexmedetomidine: another arrow for the clinician's quiver. Anesthesiology 2004; 101: 568-570.22), Дексмедетомидин обладает нейропротекторными свойствами, а также способствует профилактике делирия и дрожи (см. Neema P.K. Dexmedetomidine in pediatric cardiac anesthesia. Ann Card Anaesth 2012; 15:3: 177-179. DOI: 10.4103/0971-9784.97972), (см. Tobias J.D., Gupta P., Naguib A., Yates A.R. Dexmedetomidine: applications for the pediatric patient with congenital htart disease. Pediatr Cardiol 2011; 32: 8: 1075-1087.doi:10.1007/s00246-011-0092-8). Введение дексмедетомидина приводит к снижению ВЧД и повышению церебрального перфузионного давления (см. Aryan Н.Е., Box K.W., Ibra him D. et al. Safety and effi cacy of dexmedetomidine in neurosurgical patients. Brain Inj. 2006; 20:791-798), (см. Zornow M.H., Scheller M.S., Sheehan P.B. et al. Intracranial pressure effects of dexmedetomidine in rabbits. Anesth. Analg. 1992; 75: 232-237). Также наблюдается снижение уровня мозгового кровотока и некоторое снижение потребления мозгом кислорода (см. Farag Е., Argalious М., Ses sler D.I., et al. Use of alphas-agonists in neuroanesthesia: An overview. Ochsner J. 2011; 11 (1): 57-69.7).

Прототипом изобретения является метод профилактики постнаркозного возбуждения при анестезии севофлураном (Ibacache М.Е., Muzon H.R., Brandes V. et al. Single-dose dexmedetomidine reduces agitation after sevoflurane anesthesia in children. Anest. Analg. 2004; 98:1:60-63), заключающийся в однократном внутривенном введении дексмедетомидина в дозе 0,3 мкг/кг на 10 минуте от начала индукции в анестезию.

Однако этому способу присущи некоторые недостатки, а именно:

1. Данный метод предполагает в/в введение дексмедетомидина на 10 минуте от начала индукции в анестезию. Продолжительность анестезии при выполнении болезненных манипуляций в детской онкологии, как правило, не превышает 30 мин. Период полувыведения дексмедетомидина при внутривенном введении составляет приблизительно 2 часа. Таким образом, развивается неоправданно длительная постнаркозная седация, что приводит к поздней активизации ребенка и удлинению «голодной» паузы.

2. Метод применим только при наличии венозного доступа.

3. Данный метод не предотвращает возбуждение ребенка перед наркозом, таким образом не исключает один из факторов риска развития ажитационного синдрома.

В связи с вышеизложенным, возникает необходимость в поиске и разработке новых подходов к проведению профилактики посленаркозной ажитации и предупреждению возбуждения перед наркозом.

Технический результат предлагаемого изобретения состоит в развитии преднаркозной седации, соответствующей уровню R3 - R5 по шкале Рамсей, без угнетения дыхания, в развитии анальгезирующего эффекта, что позволяет уменьшить МАК севофлурана, в удлинении времени постнаркозного сна, в снижении внутричерепного давления, уровня мозгового кровотока и потребления мозгом кислорода.

Указанный технический результат достигается за счет того, что перед наркозом осуществляется однократное интраназальное введение препарата дексмедетомидин в дозе 2 мкг/кг.

Предлагаемый способ анестезии осуществляется следующим образом. За 30 минут до начала наркоза интраназально вводим дексмедетомидин из расчета 2 мкг/кг, используя для этого шприц с маркировкой U-100. После развития седативного эффекта забираем ребенка в операционную, где проводим высокопотоковую ингаляционную масочную анестезию севофлураном по полуоткрытому контуру с сохраненным спонтанным дыханием.

Следовательно, предотвращение возбуждения перед наркозом, снижение внутричерепного давления на фоне удлинения фазы постнаркозного медикаментозного сна, уменьшение интенсивности болевой импульсации при снижении МАК севофлурана обеспечивает спокойный выход из наркоза и отсутствие посленаркозной ажитации.

Авторами в доступной патентной и научно-методической литературе не было обнаружено сведений об известности предлагаемого способа анестезии при выполнении болезненных манипуляций детям с онкологической патологией. Таким образом, заявленное изобретение соответствует критерию «новизна».

По данным наших исследований тревога, страх и выраженное беспокойство на этапе транспортировки ребенка в операционную и отлучения его от родителей наблюдается у 100% детей младшего возраста. Введение дексмедетомидина интраназально за 30 минут до начала наркоза приводит к быстрому развитию седативного эффекта и предотвращает возбуждение. Дексмедетомидин нивелирует повысившиеся на фоне ингаляции севофлурана внутричерепное давление и мозговой кровоток, в том числе за счет уменьшения целевой концентрации севофлурана. Удлинение фазы постнаркозного медикаментозного сна в сочетании с анальгетик-сберегающим эффектом дексмедетомидина способствует снижению интенсивности болевой импульсации. Таким образом, заявленное изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Для оценки эффективности предложенного метода профилактики посленаркозного возбуждения мы использовали определение показателей систолического, диастолического, среднего АД, ЧСС, SpO₂ монитором PHILIPS М3046А, МАК севофлурана, et CO₂, Fi O₂ монитором Datex-Ohmeda Cardiocap/5, определение индекса биспектрального анализа электроэнцефалограммы монитором Aspekt А-1000. Клиническую оценку уровня седации выполняли с помощью шкалы Рамсей.

Приводим примеры клинического использования предлагаемого способа.

Пример 1.

Больная Т., 3 года, вес 12,5 кг.

Диагноз: нефробластома справа, состояние после нефрэктомии справа.

Манипуляция: катетеризация подключичной вены.

В анамнезе: тремор подбородка, запрокидывание головы назад, трудности при засыпании, метеочувствительность. Выраженное возбуждение при отлучении от родителей и при пробуждении после ингаляционного наркоза севофлураном.

За 30 минут до начала наркоза: АД 95/50 мм рт.ст., ЧСС - 116 в мин, вегетативный индекс Кердо - 56,9. Интраназально введен дексмедетомидин в количестве 25 мкг. Небольшое беспокойство после введения препарата сохранялось в течение 5 минут, после чего ребенок уснул. Через 30 минут после введения дексмедетомидина ребенок доставлен в операционную. При поступлении ребенок спит. Уровень седации R5.

Индукция: ингаляция севофлурана 8 об. % в потоке кислорода 10 л/мин в течение 2 минут. Далее ингаляция севофлурана 4 об. % в потоке кислорода 4 л/мин. в течение 2 мин. Через 4 минуты от начала анестезии достигнута IIIА стадия наркоза. Потенцирование осуществлялось ингаляцией севофлурана 3 об. % в потоке кислорода 4 л/мин. Через 8 минут от начала наркоза выполнена катетеризация подключичной вены, забор крови на исследование, фиксация катетера. На 18 минуте от начала наркоза прекращена подача севофлурана, продолжена ингаляция 100% кислорода через лицевую маску в течение 6 минут, пока концентрация анестетика на выдохе не стала равной нулю, после чего прекращена подача кислорода и ребенок переведен на дыхание атмосферным воздухом. В состоянии медикаментозной седации, соответствующей уровню R 3 по шкале Рамсей, ребенок переведен в палату профильного отделения под наблюдение лечащего врача. Положение ребенка во время транспортировки - лежа на боку, без подушки. Продолжительность постнаркозного сна составила 60 минут, после чего ребенок спокойно проснулся и поел.

Данные гемодинамики, SpO₂, показателей BIS, уровня седации представлены в таблице №1.

Пример 2.

Больная Е., 2 года 11 мес, вес 14 кг. Диагноз: опухоль средостения.

Манипуляции: трансторакальная пункционная биопсия опухоли средостения, пункция подвздошной кости, забор костного мозга на исследование.

В анамнезе: обвитие пуповины вокруг шеи при рождении, атрофия лицевого нерва, беспокойный кратковременный сон, сноговорение.

За 30 минут до начала наркоза: АД 80/47 мм рт.ст., ЧСС - 91 в мин, вегетативный индекс Кердо - 48,4. Интраназально введен дексмедетомидин в количестве 28 мкг. Через 10 минут после введения препарата ребенок стал вялым, сонливым. Через 30 минут после введения дексмедетомидина ребенок доставлен в операционную. При поступлении ребенок в сознании, сонлив. Отлучение от родителей перенесла спокойно. Уровень седации R1.

Индукция: ингаляция севофлурана 8 об/ % в потоке кислорода 10 л/мин в течение 2 минут. Далее ингаляция севофлурана 4 об. % в потоке кислорода 4 л/мин. в течение 2 мин. Через 6 минуты от начала анестезии достигнута IIIА стадия наркоза. Потенцирование осуществлялось ингаляцией севофлурана 3 об. % в потоке кислорода 4 л/мин. В течение следующих 22 минут выполнены: поворот ребенка на левый бок, УЗ-навигация, пункционная биопсия опухоли. Через 30 минут от начала наркоза выполнена пункция гребня подвздошной кости справа, забор костного мозга на исследование. На 34 минуте от начала наркоза, по окончании выполнения болезненных манипуляций прекращена подача севофлурана, продолжена ингаляция 100% кислорода через лицевую маску в течение 6 минут, пока концентрация анестетика на выдохе не стала равной нулю, после чего прекращена подача кислорода и ребенок переведен на дыхание атмосферным воздухом. Через 42 минуты от начала наркоза, в состоянии медикаментозной седации, соответствующей уровню R 3 по шкале Рамсей, ребенок переведен в палату профильного отделения под наблюдение лечащего врача. Положение ребенка во время транспортировки - лежа на боку, без подушки. Продолжительность постнаркозного сна составила 45 минут, после чего ребенок спокойно проснулся и поел.

Данные гемодинамики, SpO₂, показателей BIS, уровня седации представлены в таблице 2.

Предлагаемый способ профилактики синдрома посленаркозного возбуждения был применен у 30 больных в возрасте от 1 до 4 лет при выполнении болезненных манипуляций.

Предлагаемый способ профилактики СПНВ легко воспроизводим в условиях стационара. Таким образом, заявленное изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Изобретение относится к медицине, а именно к детской анестезиологии, и может быть использовано для профилактики ажитационного синдрома у детей с онкологической патологией, возникающего при высокопотоковой ингаляционной масочной анестезии севофлураном. Способ включает однократное интраназальное введение препарата дексмедетомидин в дозе 2 мкг/кг перед наркозом севофлураном по полуоткрытому контуру с сохраненным спонтанным дыханием. Использование изобретения позволяет достичь преднаркозной седации уровня R3-R5 по шкале Рамсей без угнетения дыхания, развития анальгезирующего эффекта, что позволяет уменьшить МАК севофлурана, удлинения времени постнаркозного сна, снижения внутричерепного давления, уровня мозгового кровотока и потребления мозгом кислорода. 2 табл., 2 пр.

Способ профилактики ажитационного синдрома у детей с онкологической патологией, возникающего при высокопотоковой ингаляционной масочной анестезии севофлураном по полуоткрытому контуру с сохраненным спонтанным дыханием, включающий однократное интраназальное введение препарата дексмедетомидин в дозе 2 мкг/кг перед наркозом.