УСТРОЙСТВО ДЛЯ ГЕНЕРИРОВАНИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ПОЛЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПОЛОСТЕЙ ТЕЛА И ПОЛОСТНЫХ ОРГАНОВ ТЕЛА Российский патент 2017 года по МПК A61N2/02 A61N2/10 A61M37/00 A61M25/10 

Область техники

Настоящее изобретение, в общем, относится к лечебному воздействию на инвазивные агенты, такие как патогенные микроорганизмы и раковые опухоли, в живых организмах, например в теле человека. В частности, настоящее изобретение относится к системе, генерирующей энергетическое поле, прикладываемое к живому организму для активизации наночастиц, внедренных в живой организм.

Уровень техники

Эффективность лечения рака существенно повышается, если во время лечения организма от рака посредством радиации и/или химиотерапии к живому организму, например телу человека, подводят низкотемпературное тепло. Основная трудность при таком лечении заключается в «подведении тепла» точным и контролируемым образом только к тем областям тела человека, которые имеют раковую опухоль и которые подвергаются лечению.

Один из известных способов лечения рака заключался в том, что весь живой организм помещали в горячую воду, что часто вызывало серьезные побочные реакции, в том числе смерть, поскольку управление температурой тела пациента не являлось точным. Такой способ лечения рака часто приводил к состояниям, аналогичным тепловому удару или тепловому обмороку, поскольку живой организм не обладает способностью адекватно отводить подводимое тепло для поддержания безопасной температуры тела.

Другой подход к лечению рака, называемый регионарной гипертермией, заключается в том, что используют энергию микроволн, подводимую к живому организму от внешнего источника, для нагревания ткани тела пациента. В основе данного способа лежит тот факт, что ткань организма в значительной мере состоит из воды, которая по своей природе биполярна и нагревается, когда молекулы воды «физически разворачиваются» согласно направлению прикладываемого магнитного поля переменного тока. Такой «разворот» вызывает молекулярное трение и, соответственно, нагревание. Однако микроволновое нагревание ткани тела пациента приводит к образованию горячих точек и ожогов (как это происходит в микроволновой печи). Кроме того, фактически невозможно направлять микроволновую энергию таким образом, чтобы нагревать только целевую ткань. В результате нагреванию подвергаются окружающие, здоровые ткани тела пациента, иногда с образованием ожогов. Исследования показали, что при использовании микроволнового нагрева пациенты могут получать ожоги 2-й и 3-й степени.

Третий подход к лечению рака предусматривает использование «антенны», например магнитного монополя, которую через катетер вводят в полость тела, подлежащую нагреванию. Однако, как и в предыдущем случае, при таком лечении возможно возникновение горячих точек и ожогов вследствие неравномерного приложения электромагнитных полей (на сверхвысоких частотах), что имеет непреднамеренное поражающее действие.

Известные из уровня техники способы лечения рака, упомянутые выше, обладают существенными недостатками с точки зрения безопасности пациента, эффективности лечения и стоимости. Кроме того, в США единственной разрешенной процедурой при лечении рака мочевого пузыря человека является введение чистых химиотерапевтических лекарственных препаратов, без какого-либо нагревания тканей мочевого пузыря или химиотерапевтического лекарственного препарата, для воздействия на оставшиеся раковые клетки и их уничтожения. Другие подходы к лечению рака, например способы, предусматривающие нагревание микроволновой энергией, подводимой к телу пациента от источника, расположенного вне тела, находятся на стадии экспериментального, доклинического исследования. Способ, основанный на использовании катетера, разрешен для применения только в некоторых европейских странах.

Таким образом, существующие способы лечения рака мочевого пузыря характеризуются тем, что:

- химиотерапия без гипертермии имеет минимальную эффективность;

- лучевая терапия без гипертермии имеет минимальную эффективность;

- химиотерапия с микроволновым нагревом тканей мочевого пузыря вызывает появление ожогов, при этом имеет место неравномерное нагревание, возможно появление горячих точек, холодных точек, болевых ощущений и чувства дискомфорта у пациента, кроме того, происходит непреднамеренный нагрев тканей тела пациента, не относящихся к мочевому пузырю;

- химиотерапия с радиочастотным нагревом внутри мочевого пузыря с использованием катетера и небольшой антенны вызывает ожоги, при этом имеет место неравномерное нагревание, возможно появление горячих точек, холодных точек, болевых ощущений и чувства дискомфорта у пациента.

Применение циркулирующих химиотерапевтических жидкостей без катетерной системы неэффективно в силу следующих причин: физический размер уретры; неравномерная термодинамика (невозможно только удаление «холодной» жидкости и ее замещение «теплой» жидкостью); химиотерапевтические лекарственные препараты, рециркулирующие через уретру, обладают разъедающим действием и наносят существенный вред; уретру можно легко повредить вводимыми в нее крупными физическими предметами; и, наконец, химиотерапевтический лекарственный препарат (например, митомицин С) отличается высокой стоимостью. В результате количество митомицина С, которое необходимо для обеспечения равномерной концентрации химиотерапевтического лекарственного препарата в общем объеме циркулирующей жидкости, увеличивается (при использовании циркулирующей жидкости требуется количество митомицина С, в 4-5 раз превышающее его номинальное количество).

Раскрытие изобретения

Предлагаемое в настоящем изобретении устройство для генерирования энергетического поля для лечения рака полостей тела и полостных органов тела (далее именуемое как «устройство для лечения рака полостей тела») устраняет слабые места и недостатки известных систем для лечения рака за счет применения процесса, создающего в полости тела состояние «низкотемпературной гипертермии», совместно с воздействием ионизирующего излучения и/или химиотерапией. Такое сочетание протоколов лечения пациента обеспечивает возможность повышения эффективности лечения рака по меньшей мере в 2-4 раза в долгосрочной перспективе и понижает при этом необходимый уровень радиации и количество используемого химиотерапевтического лекарственного препарата. Хотя предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела можно было бы использовать для нагревания раковых клеток до температуры их гибели (46°С или выше), предполагается, что нагревание раковых клеток до температуры, превышающей температуру тканей, окружающих указанные клетки, даже на 5°С-6°С (низкотемпературная гипертермия), обеспечивает существенные преимущества при отсутствии риска нагревания до более высоких температур гибели клеток. В отличие от других систем, предназначенных для лечения рака, предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела не осуществляет непосредственное уничтожение или не подвергает абляции раковые клетки посредством температур, приводящих к гибели клеток, а скорее создает напряжение в раковых, в том числе стволовых раковых клетках, используя гипертермию путем поддержания номинальной температуры клеток в 42°С-43°С в течение заданного периода времени, например в течение 30-60 минут, при этом температуру и протокол лечения определяет лечащий врач.

Предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела обеспечивает системный подход к лечению рака, который позволяет получить исключительно равномерные температуры в ткани, окружающей полость тела. В результате достигается оптимальная эффективность и исключается вероятность причинения вреда или возникновения болевых ощущений у пациента. Это происходит благодаря введению «частиц-мишеней», например наночастиц, в полость тела пациента совместно с химиотерапевтическим лекарственным препаратом, при этом предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела генерирует внешнее энергетическое поле для нагревания указанного химиотерапевтического лекарственного препарата и ткани, окружающей полость тела, за счет активации наночастиц. Надлежащий выбор характеристик прикладываемого энергетического поля позволяет точно управлять нагревом, обеспечиваемым движением наночастиц. Предлагаемое устройство использует точно согласованные или парные наночастицы, обладающие заданным составом материала и набором свойств материала и взаимодействующие с точно заданным электромагнитным полем, в данном случае преимущественно магнитным полем. Благодаря использованию магнитного поля с конкретными свойствами и характеристиками происходит нагревание только наночастиц, в то время как здоровые ткани, окружающие область с раковыми клетками, в которой находятся наночастицы, не нагреваются.

Кроме того, процесс доставки наночастиц, связанный с указанной процедурой, является неинвазивным, то есть наночастицы содержатся в жидкости, которую вводят в полость тела, а затем удаляют по окончании процедуры. При определенных типах рака такой способ имеет много сопутствующих преимуществ: (А) наночастицы не поступают в кровоток; (В) точное управление концентрацией наночастиц в композитной жидкости, обычно содержащей химиотерапевтический лекарственный препарат в растворе (за исключением случаев, когда протокол лечения предусматривает использование только ионизирующего излучения); (С) известная концентрация наночастиц обеспечивает возможность гораздо более точного исполнения протокола нагрева за счет облучения; (D) наночастицы удаляют после процедуры, то есть они не остаются в теле пациента; (Е) легко осуществляется предварительное смешивание химиотерапевтического лекарственного препарата с раствором наночастиц.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, раскрытый в данном документе, относится к применению предлагаемого устройства для осуществления протокола лечения рака мочевого пузыря. Однако предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела можно использовать и для других органов или полостных структур организма. К органам, пригодным для осуществления такого безопасного и эффективного протокола лечения, относятся толстая кишка, матка, влагалище, шейка матки, пищевод, желудок и т.д., то есть органы, которые представляют собой естественные полости или которые могут быть перекрыты для формирования временной полости. Баллоны с катетером можно поместить с любой стороны области со раковой опухолью в виде трубчатой структуры для воздействия только на этот сегмент «трубки». К другим областям организма, пригодным для лечения, относятся полости, сформированные хирургическим путем, когда в ткани остается пустое пространство, например после удаления опухоли головного мозга, причем во время данной процедуры указанное пустое пространство заполняют наночастицами и химиотерапевтическим лекарственным препаратом, после чего указанный химиотерапевтический лекарственный препарат и ткань тела пациента нагревают путем приложения внешнего магнитного поля. Данная методика также применима к другим хирургическим процедурам, в ходе которых создаются подобные пустые пространства, например к процедуре удаления опухоли молочной железы.

При использовании раскрытых в настоящем изобретении способов лечения и протокола лечения обеспечиваются следующие преимущества:

- система является закрытой с точки зрения предотвращения распространения частиц;

- частицы никогда не вводят системно;

- существенно повышается эффективность лечения;

- эффективность возрастает в 2-4 раза, а в некоторых случаях возможно и более существенное повышение;

- при данном лечении, в новом, ранее не известном способе снова используются существующие протоколы химиотерапии и/или лучевой терапии и лекарственные препараты;

- данное лечение существенно снижает вероятность возникновения ожогов, горячих точек, холодных точек или ненужного нагрева тканей.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1А и 1В представлены блок-схемы, иллюстрирующие различные этапы протокола, используемого для реализации предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела и, соответственно, осуществления лечения рака мочевого пузыря.

На фиг. 2-5 показано устройство, используемое для облучения пациента внешне сгенерированным магнитным полем.

На фиг. 6А и 6В представлена структурная схема предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела.

На фиг. 7 в разрезе показан мочевой пузырь человека, причем изображены основные его элементы.

На фиг. 8 в графической форме представлен общий «коэффициент усиления» системы катушек Гельмгольца, полученный компьютерным моделированием.

На фиг. 9А и 9В в графической форме представлены экспериментальные данные в виде графика зависимости сопротивления катушки Гельмгольца от частоты.

На фиг. 10 графически проиллюстрирован прогнозируемый ход нагрева наночастиц магнитным полем на графике зависимости напряженности поля от концентрации частиц.

На фиг. 11 графически представлено изменение типичной температуры внутри мочевого пузыря, в градусах Цельсия, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения.

На фиг. 12 графически представлено изменение типичной напряженности магнитного поля, в А/м, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения.

На фиг. 13 графически представлено изменение типичного объема жидкости в мочевом пузыре, в миллилитрах, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения.

На фиг. 14 графически представлено изменение типичной концентрации частиц, в мг/мл, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения.

На фиг. 15 графически представлено изменение типичной концентрации частиц, в мг/мл, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения, а также в виде наложенного графика проиллюстрировано изменение типичного объема жидкости в мочевом пузыре, в миллилитрах, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения.

На фиг. 16 показан график зависимости кровотока в мочевом пузыре от объема мочевого пузыря.

На фиг. 17А и 17В показан катетер в мочевом пузыре человека с соответствующими пояснениями анатомии человека и элементов катетера.

На фиг. 18 представлена блок-схема алгоритма использования катетера для вливания частиц в мочевой пузырь, при котором частицы остаются изолированными от самого мочевого пузыря.

Осуществление изобретения

Низкотемпературная гипертермия

Как указывалось выше, сочетание низкотемпературной гипертермии с ионизирующим излучением и/или химиотерапией обеспечивает возможность повышения эффективности лечения рака в 2-4 раза при одновременном уменьшении требуемого уровня радиации или количества химиотерапевтического лекарственного препарата. Одним из дополнительных преимуществ низкотемпературной гипертермии является восстановление насыщения кислородом, при котором уровень кислорода в областях, пораженных опухолью, значительно увеличивается. Такое увеличение уровня кислорода подвергает сильному стрессу раковые, в частности стволовые, раковые клетки, которые явно предпочитают гипоксическую среду. Другие значительные биологические преимущества проявляются, когда раковая опухоль поддерживается в состоянии низкотемпературной гипертермии; острого закисления и снижения выделения белков теплового шока (БТШ). Другие преимущества проявляются, поскольку каждый из процессов - ионизирующее излучение и низкотемпературная гипертермия - влияют на различные фазы клеточного репродукционного цикла: М и S.

Начиная от температуры тела в 37°С и до целевой температуры в 42°С-43°С, повышение на каждый градус свыше 37°С увеличивает эффективность химиотерапевтических лекарственных препаратов. Такое увеличение эффективности химиотерапевтических лекарственных препаратов может изменить результат лечения некоторых видов рака, например рака мочевого пузыря, для 10-летней выживаемости с 15%-20% при гипертермии без применения наночастиц до 50%-60% при гипертермии с применением наночастиц. Такое улучшение показателя выживаемости при лечении рака мочевого пузыря очень существенно. Можно ожидать, что, в случае применения данного способа при других видах рака или даже других заболеваниях, вероятна аналогичная эффективность и аналогичные уровни излечения.

Лекарственные препараты, такие как ингибиторы поли(adp (адф)-рибозы)-полимеразы (PARP), препятствуют способности раковых клеток к самовосстановлению поврежденной ДНК в данной раковой клетке. Таким образом, если намеренно вызвать повреждение ДНК данной раковой клетки, то ингибитор PARP не позволит раковой клетке «самой восстановить» ДНК, в результате чего раковая клетка погибает. Однако ингибиторы PARP не очень эффективны, если окружающую температуру не повысить до диапазона 42°С-43°С. Следует отметить, что гипертермия также очень эффективна для предотвращения репродукции ДНК клеток. Таким образом, возможность увеличения наружной температуры области с раковой опухолью с 37°С до 42°С-43°С необходима для обеспечения эффективности ингибиторов PARP в борьбе за лишение раковых клеток способности к самовосстановлению намеренно поврежденной ДНК. Оба протокола лечения, а именно использование ингибитора PARP и низкотемпературной гипертермии, по отдельности или совместно, воздействуют/устраняют способность раковых клеток к восстановлению повреждений ДНК раковой клетки. В настоящее время считается, что сопутствующее нагревание области с раковой опухолью, вероятно, является наиболее целесообразным условием, однако могут существовать причины для предпочтения протоколов лечения, при которых нагревание осуществляется до цикла облучения и химиотерапии или после цикла облучения и химиотерапии.

Наночастицы активируют посредством предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела, которое генерирует точно сформированное энергетическое поле для облучения наночастиц минимальной энергией, требуемой для создания выбранных результатов. Характеристики энергетического поля выбирают из следующих характеристик энергетических полей: тип поля, частота, напряженность поля, длительность, модуляция поля, частота повторения, размер луча и фокальная точка, то есть характеристик, необходимых для передачи наночастицам энергии выбранным образом в заданной части живого организма, которую подвергают лечению. Кроме того, отображение характеристик энергетического поля обеспечивает высокую степень гибкости и позволяет одновременно использовать множество типов наночастиц.

Важно отметить, что активация наночастиц посредством предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела является высокодетерминированным процессом, то есть активация или возбуждение заданной частицы происходит оптимальным образом посредством заданного энергетического поля с предварительно заданными характеристиками. Общее или случайное возбуждение поля не активирует заданную частицу оптимальным образом. Возбуждение наночастицы полем считается «входной энергией» или «входной задающей функцией» системы. В общем, указанная «входная энергия» преобразуется наночастицами в «выходную энергию», которая представляет собой теплопроизводительность.

Функционирование предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела

На фиг. 1А представлена блок-схема типичного алгоритма работы предлагаемого устройства 40 для лечения рака полостей тела. А на фиг. 1В представлена блок-схема типичного алгоритма работы устройства 40 для лечения рака полостей тела, который осуществляют при лечении рака мочевого пузыря. Рассматриваемое устройство 40 для лечения рака полостей тела выполнено с возможностью генерирования магнитных полей, используемых в указанных протоколах лечения.

На этапе 101А, проиллюстрированном на фиг. 1А, в целевую полость тела вводят раствор наночастиц любым способом, который подходит для использования медицинским персоналом. На этапе 102А указанную полость тела облучают путем приложения энергетического поля, сгенерированного внешним источником, например магнитного поля, сгенерированного предлагаемым устройством 40 для лечения рака полостей тела, как показано на фиг. 2-5, 6А и 6В. Посредством устройства 40 для лечения рака полостей тела поддерживают энергетическое поле для медленного нагревания на этапе 103А указанной полости тела до заданной температуры. На этапе 104А в полость тела добавляют одно или несколько химиотерапевтических лекарственных препаратов, причем опционально на этапе 103В указанный химиотерапевтический лекарственный препарат предварительно нагревают до предварительно заданной требуемой температуры. На этапе 105А устройство 40 для лечения рака полостей тела устанавливает постоянную выбранную температуру полости тела и/или химиотерапевтического лекарственного препарата посредством энергетического контроллера 62, регулирующего прикладываемое энергетическое поле посредством управляющего компьютера 409, генераторов 403, 601 колебательных сигналов, усилителя 404 и токочувствительной схемы 614. Далее процесс переходит к этапам 106А-108А, на которых энергетический контроллер 62 устройства 40 для лечения рака полостей тела посредством датчиков 616 и 617 температуры и управляющего компьютера 409 проверяет, находится ли температура полости тела и/или химиотерапевтического лекарственного препарата в заданных пределах, причем, если нет, то указанный контроллер 62 регулирует напряженность магнитного поля для достижения требуемой температуры. Процесс поддержания требуемой температуры продолжают в течение предварительно заданного периода времени до тех пор, пока энергетический контроллер 62 устройства 40 для лечения рака полостей тела не определит на этапе 108А, что указанный предварительно заданный период времени истек. При этом в указанный момент процесс переходит на этап 109А, на котором магнитное поле отключают, полости тела и химиотерапевтическому лекарственному препарату дают возможность остыть, причем раствор наночастиц и химиотерапевтический лекарственный препарат обычно удаляют из полости тела.

В качестве альтернативы, на этапе 110A в полость тела вводят смесь раствора наночастиц и одного или нескольких химиотерапевтических лекарственных препаратов, причем указанную смесь опционально предварительно нагревают до предварительно заданной требуемой температуры. На этапе 111А полость тела облучают путем приложения энергетического поля, сгенерированного внешним источником, например магнитного поля, сгенерированного на этапе 103В предлагаемым устройством 40 для лечения рака полостей тела, как показано на фиг. 2-5, 6А и 6В. Затем процесс переходит к этапу 105А, на котором энергетический контроллер 62 устройства для лечения рака полостей тела устанавливает постоянную выбранную температуру полости тела и/или химиотерапевтического лекарственного препарата, при этом этапы 106А-109А осуществляют так, как было рассмотрено выше.

Протокол лечения определяется врачом, который выбирает параметры времени и температуры. Кроме того, раствор наночастиц и одного или нескольких химиотерапевтических лекарственных препаратов можно смешивать, предварительно нагревать и затем вводить в полость тела. Это сокращает время лечения и упрощает процесс за счет осуществления только одного этапа введения.

Лечение рака мочевого пузыря

Только что описанная процедура может быть применена, как было отмечено выше, для различных полостей тела. На фиг. 1В представлена блок-схема, уточненная по сравнению с блок-схемой алгоритма с фиг. 1А, и показывающая, как данная процедура может быть приспособлена для конкретной полости тела и конкретного типа рака. В частности, на фиг. 7 в разрезе показан мочевой пузырь человека, причем изображены его основные элементы. Мышца-сжиматель представляет собой слой стенки мочевого пузыря, состоящий из гладких мышечных волокон, скомпонованных в виде спиральных, продольных и круговых пучков. Мочевой пузырь удерживается на месте в брюшной полости посредством боковой пупочной связки и срединной пупочной связки. В пузырь моча поступает через мочеточник, а удаляется через мочеточниковые отверстия, которые питают уретру. Форма рака мочевого пузыря, показанная на фиг. 7, называется «раковой опухолью мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой», которая размещается на внутренней поверхности пузыря и, как правило, не проходит в слизистую оболочку глубже, чем на 500 мкм. Таким образом, введение химиотерапевтических лекарственных препаратов в мочевой пузырь обеспечивает, что химиотерапевтические препараты войдут в контакт с раковой опухолью.

При растягивании мочевого пузыря парасимпатическая нервная система получает сигнал о необходимости сокращения мышцы-сжимателя. Это заставляет мочевой пузырь вытеснить мочу через уретру, которая проходит через предстательную железу. Для обеспечения возможности выхода мочи из мочевого пузыря должны быть открытыми оба сфинктера - автономно управляемый внутренний сфинктер уретры и сознательно управляемый наружный сфинктер уретры. Проблемы с указанными мышцами могут привести к недержанию. Если количество мочи достигает 100% вместимости мочевого пузыря, то сознательно управляемый сфинктер становится управляемым рефлекторно, и происходит моментальный выпуск мочи. Мочевой пузырь обычно вмещает 300-350 мл мочи. По мере накопления мочи стенка мочевого пузыря при растяжении становится тоньше, что позволяет пузырю накапливать большие количества мочи без значительного увеличения внутреннего давления.

Позыв к мочеиспусканию обычно начинается, когда в мочевом пузыре накапливается приблизительно 25% его рабочего объема. На этой стадии человек, если требуется, может легко сопротивляться указанному позыву. По мере наполнения мочевого пузыря позыв к мочеиспусканию усиливается, и игнорировать его становится все труднее. В конце концов, наполнение пузыря достигает точки, когда позыв к мочеиспусканию становится непреодолимым и человек больше не способен его игнорировать.

Ранее описанная процедура может быть применена, как было отмечено выше, для различных полостей тела. При этом на фиг. 1В проиллюстрированы уточнения к блок-схеме алгоритма, представленной на фиг. 1А, демонстрирующие, как данная процедура может быть приспособлена для конкретной полости тела и конкретного типа рака. Очевидно, что подобную подгонку можно осуществить для любой конкретной полости тела и типа рака.

На этапе 101В, проиллюстрированном на фиг. 1В, в мочевой пузырь вводят раствор наночастиц путем пропускания катетера через уретру, причем объем жидкости выбирают так, чтобы он не заполнил пузырь и чтобы осталось место для химиотерапевтического лекарственного препарата и для нормального выделения мочи в период лечения. На этапе 102В мочевой пузырь облучают путем приложения энергетического поля, сгенерированного внешним источником, например магнитного поля, сгенерированного предлагаемым устройством 40 для лечения рака полостей тела, как показано на фиг. 2-5, 6А и 6В. На этапе 103В поддерживают энергетическое поле для медленного нагревания, за счет облучения наночастиц, мочевого пузыря до предварительно заданной температуры, которая обычно составляет 42°С-43°С, перед тем, как добавить химиотерапевтический лекарственный препарат. На этапе 104В в мочевой пузырь вводят один или несколько химиотерапевтических лекарственных препаратов, например митомицин С, причем на этапе 103В(О) опционально указанный химиотерапевтический лекарственный препарат предварительно нагревают до предварительно заданной требуемой температуры, которая обычно составляет 42°С. На этапе 105В энергетический контроллер 62 устройства 40 для лечения рака полостей тела устанавливает на предварительно заданный период времени постоянную выбранную температуру жидкости, находящейся в мочевом пузыре, и окружающих тканей, причем указанная температура составляет, как правило, 42°С-43°С. Для управления и регулирования напряженности приложенного поля может быть использован волоконно-оптический датчик 617 температуры совместно с алгоритмом 409, реализуемым компьютером, за счет управляющего сигнала 602 обратной связи, подаваемого на усилитель 404. Далее процесс переходит к этапам 106В-108В, на которых энергетический контроллер 62 устройства 40 для лечения рака полостей тела проверяет, находится ли температура мочевого пузыря/химиотерапевтического лекарственного препарата в предварительно заданных пределах, причем, если нет, то регулирует напряженность магнитного поля для достижения требуемой температуры. Требуемую температуру поддерживают в течение предварительно заданного периода времени, обычно 60 мин, до тех пор, пока устройство 40 для лечения рака полостей тела на этапе 108В не определит, что указанный предварительно заданный период времени истек. При этом в указанный момент процесс переходит к этапу 109В, на котором магнитное поле отключают, а мочевому пузырю и химиотерапевтическому лекарственному препарату дают возможность остыть, при этом раствор наночастиц и химиотерапевтический лекарственный препарат обычно удаляют из мочевого пузыря путем мочеиспускания или промывки.

Раковые клетки и гипертермия

Для делящихся клеток существуют четыре (4) фазы клеточного цикла: М-фаза, G₁-фаза, S-фаза и G₂-фаза, при этом каждый из факторов - радиация и гипертермия - влияет на различные фазы клеточного цикла. К гипертермии наиболее чувствительна вторая половина S-фазы, фазы репликации ДНК. Следующая фаза клеточного цикла, на которую влияет гипертермия, это М-фаза, фаза деления клетки. Однако чувствительность к радиации высока в М-фазе (фазе деления клетки), но является низкой в S-фазе (фазе репликации ДНК). Таким образом, гипертермия может дополнять радиацию, в частности в S-фазе, которая представляет собой фазу репродукции ДНК. Вот почему низкотемпературная гипертермия столь эффективна в сочетании с радиацией. Как говорилось ранее, ингибиторы PARP влияют на процесс восстановления ДНК аналогично тому, как действует гипертермия, причем гипертермия повышает эффективность химиотерапии, удваивая ее с каждым градусом выше нормальной температуры тела.

Наночастицы, нагреваемые в магнитном поле, должны проявлять магнитные свойства, причем, как правило, по природе они являются ферромагнетиками. Такие материалы, как магнетит Fe₃O₄ и маггемит Fe₂O₃, приготовленные в дисперсном виде размером, измеряемым нанометрами, будут нагреваться в магнитных полях, изменяющихся во времени. Такие магнитные поля переменного тока обычно имеют частоту в диапазоне килогерц, но также могут иметь частоты мегагерцового диапазона. Для предпочтительного режима Броуновского нагрева оптимальным диапазоном частот является диапазон от 30 до 100 кГц. Частицы достаточно малы в диаметре, что позволяет охарактеризовать их как однодоменные объекты.

Магнитное возбуждение происходит под воздействием переменного тока, при котором изменение фазы колебания от положительной до отрицательной, затем снова до положительной (и т.д.) вызывает изменение магнитной ориентации наночастиц, что, в свою очередь, приводит к нагреванию. Изменение магнитной ориентации вызывает превращение части индуцированной энергии в тепло (посредством наночастиц). Имеют место две формы магнитного нагревания: первая - нагревание, обусловленное трением, создаваемым при движении наночастиц относительно цитоплазмы (например, Броуновском движении), и вторая - нагревание, обусловленное магнитными доменами (нагревание Нееля), при котором наночастицы неподвижны, а магнитные домены в наночастице меняются. В зависимости от соотношения размера частиц и частоты возбуждения нагревание может предусматривать обе формы, как Броуновскую форму нагревания, так и форму нагревания Нееля.

Первая форма нагревания, в основе которой лежит трение, называется Броуновским нагреванием, при котором наночастица физически вращается, вызывая нагревание, обусловленное механическим трением. Поскольку наночастица вращается физически, существует время релаксации, оптимальное для максимального нагрева наночастиц, причем указанное время релаксации связано как с размером наночастицы, так и с частотой возбуждения. Выбор таких уникальных пар параметров «размер наночастицы/частота» обеспечивает оптимальное нагревание. В данном случае, размер наночастицы, состоящей из ядра и каких-либо покрытий, называют гидродинамическим диаметром, причем именно этот обобщенный размер представляет важность для Броуновского нагревания. Кроме того, свойства материала, такие как магнитная восприимчивость и анизотропия, влияют на то, насколько хорошо материал нагревается.

Вторая форма нагревания, при которой происходит только изменение магнитных доменов, называется нагреванием Нееля. В данном случае нагревание возможно в очень узкой области значений параметров «размер/частота», причем любые незначительные изменения указанных параметров могут привести к тому, что наночастица не будет нагреваться вообще. Именно такая высокая чувствительность делает нагревание Нееля менее предпочтительным.

Другие режимы магнитного нагревания наночастиц включают в себя нагревание за счет гистерезиса и нагревание Рэйли (Rayleigh), причем указанные режимы нагревания обычно используют для значительно более крупных частиц, например размером больше 50 нм. В общем, в случае однодоменных частиц, когда наночастицы имеют меньшие размеры, как правило, меньше 50 нм, предпочтительными являются Броуновское нагревание и/или нагревание Нееля. В настоящее время предпочтительным механизмом для генерирования магнитного поля является набор катушек, которые направляют магнитные поля в область с раковой опухолью и образуют в области расположения опухоли объем с однородным полем. Сравнительно однородные поля, пронизывающие раковую опухоль, важны для сведения к минимуму горячих точек (предполагается, что поглощение энергии наночастицами сравнительно однородно в целом по области с раковой опухолью).

Процедурный стол / Оборудование

На фиг. 2-4, 6А и 6В показано предлагаемое устройство 40 для лечения рака полостей тела, используемое для облучения пациента магнитным полем, сгенерированным внешним источником. Две катушки 401 и 402, установленные с возможностью расположения выше и ниже пациента 407, создают в пространстве между собой магнитное поле, которое, не причиняя вред пациенту, проходит через его тело. Указанное магнитное поле возбуждает наночастицы магнетита Fe₃O₄ номинальной размером 20 нм, предварительно введенные в полость мочевого пузыря пациента 407, и обеспечивает их нагревание, преимущественно за счет Броуновского возбуждения. Броуновское нагревание является результатом физического вращения частиц с частотой возбуждения, в данном случае, 40 кГц. Уровень нагревания наночастиц зависит от уровня электрического тока в катушках 401, 402, который создает магнитное поле заданной напряженности.

На фиг. 3 и 4 показано, как открытое кольцо катушки обеспечивает возможность прохождения ионизирующего рентгеновского излучения 408 для осуществления дополнительного протокола лечения. При этом назначение предпочтительного варианта осуществления предлагаемого устройства 40 для лечения рака полостей тела заключается в генерировании магнитного поля для облучения наночастиц, чувствительных к магнитному полю. Однако также возможно использование электрического поля и частиц или веществ, чувствительных к электрическому полю, например препарат митомицин С имеет дипольные молекулы и может быть нагрет в электрическом поле. В таком случае отпадает необходимость в использовании наночастиц.

На фиг. 2-4 изображен пациент (живой организм) 407, лежащий лицом вверх на столе 405. При этом узел катушек 401, 402 предлагаемого устройства 40 для лечения рака полостей тела установлен с возможностью скользящего движения над телом 407 пациента с тем, чтобы оптимальным образом выровнять пару катушек 401, 402 над областью тела пациента, подлежащей облучению (областью, в которой находятся наночастицы). Следует отметить, что хотя на аксонометрической проекции фиг. 2 это непосредственно не видно, но предусмотрена нижняя катушка 402 предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела, расположенная под столом и перемещающаяся согласованно с верхней катушкой 401, движущейся над пациентом 407. На фиг. 6В схематично показано сечение предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела, причем изображены две катушки и целевая область, в которой магнитное поле фокусируется на пациенте, лежащем на столе, а также окружающая область с более слабым магнитным полем и окружающая буферная область. Согласно данной компоновке устройство 40 для лечения рака полостей тела содержит тороидальную катушку диаметром 60 см. На практике катушки 401, 402 могут иметь любой размер или даже форму, например могут быть квадратными. В ортогональной плоскости могут также быть добавлены другие катушки 401, 402, как показано на фиг. 4 и 5 (в виде одиночной катушки) для увеличения размера области равномерного нагрева. Расстояние между «первой обмоткой, верхней катушкой» и «первой обмоткой, нижней катушкой» в данной конструкции составляет 30 см (указанное расстояние может быть увеличено для размещения более крупных пациентов). Увеличение расстояния между катушками 401, 402 приведет к необходимости увеличения диаметра катушки или увеличения тока, питающего катушку существующего диаметра (для компенсации понижения напряженности поля или «растяжения» поля за счет увеличения расстояния) для обеспечения той же величины напряженности энергетического поля. В качестве альтернативы, возможно использование поля более низкой напряженности при условии, что для достижения целевой температуры понадобится немного большее времени.

На фиг. 2 также показан вариант осуществления устройства 40 для лечения рака полостей тела, оснащенного стойкой с электронным оборудованием, содержащей источник 403 сигнала, усилитель 404 сигнала, управляющий компьютер 409 с программным обеспечением, пользовательскую клавиатуру 410 ввода данных с сенсорным экраном графического интерфейса пользователя и волоконно-оптическую систему 617 измерения температуры, как схематично показано на фиг. 6А и 6В. Предусмотрена также схема 619 автоматической подстройки частоты для приведения энергетического контроллера 62 к состоянию резонанса путем измерения разности фаз между напряжением и током и выбора новой частоты возбуждения для возврата к резонансной задающей частоте. Управляющий компьютер, как упомянуто выше, используется врачом для выбора характеристик генерируемого энергетического поля так, чтобы они соответствовали характеристикам наночастиц, введенных в полость тела пациента, а также для определения протокола лечения: температуры, продолжительности и профиля нагрева. В качестве альтернативы, на теле 407 пациента можно расположить чувствительные элементы инвазивного датчика 616 температуры. Отдельно, в узле нагревания мочевого пузыря с использованием катетера Фолея для доставки как наночастиц, так и химиотерапевтического лекарственного препарата, например митомицина С (ММС), может быть предусмотрен волоконно-оптический датчик температуры, вводимый в пространство мочевого пузыря для измерения лечебной температуры жидкости в мочевом пузыре. Наконец, для измерения энергии поля в полости мочевого пузыря может быть использован датчик 618 магнитного поля.

Область квазиоднородного магнитного поля имеет объем, равный произведению следующих размеров: 30 см (11,8 дюйма) по толщине тела, 35 см (13,8 дюйма) по ширине тела и 35 см (13,8 дюйма) по длине тела пациента. В общем, это соответствует объему «однородного поля», равному 36750 см³ (2247 кубических дюймов). Считается, что такой объем однородного поля является достаточным для лечения любых типов раковых опухолей местного расположения без метастазов. Указанные области однородного поля можно также видеть на фиг. 8, 9А и 9В, где показаны результаты компьютерного моделирования, иллюстрирующие ожидаемые величины плотности магнитного поля.

Катушки 401 и 402 предлагаемого устройства 40 для лечения рака полостей тела требуют наличия других пассивных компонентов, позволяющих указанным катушкам эффективно и безопасно работать с усилителем данной конструкции. Большинство усилителей 404 предпочитают «активный» сигнал на входе, в виде входного полного сопротивления нагрузки катушки. Чтобы реализовать активную составляющую полного сопротивления в предлагаемом устройстве 40 для лечения рака полостей тела, индуктивную составляющую полного сопротивления катушки необходимо согласовать с эквивалентной емкостью включенного последовательно конденсатора 615 для исключения реактивных составляющих напряжения. Это необходимо для соблюдения требований функционирования усилителя. Как показано на фиг. 6А, соединенные последовательно катушки 401, 402 и конденсатор 615 образуют последовательную индуктивно-емкостную цепь, которая имеет резонанс на требуемой частоте облучения пациента. Последовательная индуктивно-емкостная цепь на резонансной частоте облучения имеет нулевое реактивное сопротивление, при этом имеется только сопротивление переменному току катушек 401, 402 и эквивалентное последовательное сопротивление (ЭПС) конденсатора 615.

При резонансе в катушках остается только потери на сопротивление переменному току. Конденсаторы 615 имеют эквивалентное последовательное сопротивление, которое зависит от частоты. При этом для получения низкого значения эквивалентного последовательного сопротивления необходимо включить параллельно заданное количество конденсаторов (если конденсаторы находятся на входе системы); или, в качестве альтернативы, как показано на фиг. 6В, конденсаторы можно распределить по обмоткам субкатушек. И снова «согласующая цепь» использует конденсаторы для исключения индуктивной составляющей полного сопротивления узла катушек, чтобы при резонансе уменьшить реактивную компоненту напряжения до «нуля». Кроме того, по меньшей мере один конденсатор, приходящийся на катушку или на субкатушку, если катушка разбита на субкатушки, должен представлять собой конденсатор переменной емкости, чтобы обеспечить резонанс всех катушек на одной и той же частоте. По ряду причин выбираемая частота для работы предлагаемого устройства 40 для лечения рака полостей тела обычно составляет 40000 Гц (40 кГц).

То, как намотана катушка и как проводники наложены друг на друга, существенно влияет на сопротивление переменному току или эквивалентное последовательное сопротивление (ЭПС). Это также влияет на напряженность поля, генерируемого для данного тока в обмотках катушки. Если между аксиальными обмотками предусмотреть зазор примерно от 1,52 см (0,6 дюйма) до 1,91 см (0,75 дюйма), то можно существенно уменьшить эквивалентное последовательное сопротивление (ЭПС). Теперь, при среднеквадратичном значении питающего тока в 77 А, сопротивление катушки переменному току на частоте 40 кГц составляет около 0,3 Ом. При этом в радиальном направлении провода (или скорее изоляция проводов) могут касаться кожи человека без какого-либо воздействия.

Необходимо решить и другие вопросы, связанные с катушками, например необходимо обеспечить, чтобы при данном давлении воздуха и температуре не возникал коронный разряд. Коронный разряд возникает, когда градиент напряжения или напряженности поля имеет достаточный уровень, например 24,1 кВ/см на высоте 1829 м (6000 футов) над уровнем моря при температуре 40°С. Если градиент напряжения на наружном крае изоляции провода, или, иначе, между краями изоляции двух проводов больше 24,1 кВ/см, то возникновение коронного разряда возможно. Коронный разряд представляет собой по существу пробой воздушного промежутка, причем его можно наблюдать в виде свечения с фиолетовым или оранжевым оттенком, щелкающего звука и, в итоге, в виде дугового разряда.

Выбор изоляции, промежутков, числа витков, способа намотки катушки и т.д. - все это влияет на риск или вероятность возникновения коронного разряда. Один важный метод уменьшения уровня градиентов напряжения заключается в добавлении воздушных зазоров между проводами в осевом направлении (в направлении на тело 407 пациента на фиг. 5) и разбиении катушки на две катушки (субкатушки), разделенные как воздушным, так и пластмассовым диэлектриком. Указанные две субкатушки разнесены друг от друга на расстояние, недостаточное для соблюдения условия Гельмгольца, раскрытого ниже.

Поля магнитной индукции В и напряженности Н векторно параллельны в направлении тела 407 человека. Номинальный лечебный объем представляет собой цилиндр радиусом приблизительно 10 см и длиной приблизительно 20 см. Длина объема однородного поля зависит от того, насколько далеко разнесены друг от друга указанные две субкатушки (и снова разнесены на расстояние, при котором условие Гельмгольца не соблюдается). Объем данного поля достаточно велик для обеспечения однородного поля для лечебного объема (объема баллона с частицами) и достаточно велик, чтобы не вызывать трудности при центрировании данной области относительно пациента. Взаимное расположение катушек и тела, показанное на фиг. 5, обеспечивает некоторое преимущество в отношении нагрева вихревыми токами. Это объясняется взятым по объему интегралом силовых линий, захваченных телом. В конструкции Гельмгольца, в которой две катушки разнесены дальше друг от друга, при этом больше силовых магнитных линий захватывается телом 407, присутствуют более сильные случайные вихревые токи. Единственным фактором, обеспечивающим выполнение условия Гельмгольца, является наличие однородного поля для заданного объема. Существуют другие конфигурации катушек, которые также выполняют эту задачу. К таким конфигурациям относятся катушки Максвелла, Меррита и т.д., причем некоторые из таких конфигураций содержат две катушки, конструкция Меррита имеет три катушки, а другие - содержат четыре катушки. Большинство конфигураций являются аксиальными, то есть тело находится внутри катушки, как при магнитной резонансной томографии. В конструкции Гельмгольца катушки расположены рядом друг с другом, но может быть предусмотрена аксиальная катушка, к примеру для лечения раковых опухолей руки и/или головы/шеи.

Система, изображенная на фиг. 5, содержит две катушки, расположенные друг к другу ближе, чем этого требует условие Гельмгольца, что обусловлено конкретными конструктивными причинами: необходимость управления индуцированными напряжениями и градиентами поля между проводами и между субкатушками для их поддержания на уровнях, не превышающих порога возникновения коронного разряда в воздухе и порога пробоя изоляции провода. Пространственное разнесение катушек электрически создает «две» катушки с точки зрения электрической цепи, при этом на каждой катушке теперь действует половина напряжения по сравнению с одной катушкой, к которой было приложено все напряжение. Такая схема содержит одну катушку и один конденсатор, а также вторую катушку и второй конденсатор для введения системы в резонанс и понижения напряжения для обоих конденсаторов и отдельных катушек.

Если предусмотрена пара катушек Гельмгольца, то расстояние между катушками равно половине диаметра каждой катушки. Если такую компоновку используют для лечения рака мочевого пузыря, то катушки изготавливают очень большими (при расположении рядом друг с другом) из-за минимального разнесения для крупных пациентов. Когда катушки очень большие, магнитные силовые линии оказываются приложенными к большим частям тела пациента, и, соответственно, система сильнее нагревает здоровые ткани вихревыми токами. Это другая причина, почему использование рядом расположенных катушек не является целесообразным для лечения рака мочевого пузыря, когда конструкция катушек отвечает условию Гельмгольца. Аксиальная катушка, изображенная на фиг. 5, обеспечивает меньший нагрев здоровых тканей вихревыми токами.

Многожильный высокочастотный обмоточный провод

В проводе, по которому проходит переменный ток, возникает поверхностный эффект, который означает, что перенос тока осуществляется только тонким наружным слоем твердого провода. Таким образом, поперечное сечение, через которое проходит ток, может существенно уменьшиться от полного сечения провода до очень тонкого кольца. В результате сопротивление переменному току может быть значительно больше сопротивления постоянному току. Для минимизации указанного эффекта в предлагаемом устройстве для лечения рака полостей тела используется особый провод.

Кроме того, когда провода, по которым проходит ток, расположены рядом друг с другом, имеет место второй эффект, который называется «эффект близости». Такие провода, по существу, соединены друг с другом, что уменьшает физическую область, в которой происходит перенос токов внутри проводов. Данный физический эффект увеличивает сопротивление катушки переменному току. И снова, как и в случае поверхностного эффекта, для устранения проблем «эффекта близости» используется особый провод.

Потери на сопротивление переменному току в проводе, используемом для изготовления катушек в предлагаемом устройстве для лечения рака полостей тела, вызванные поверхностным эффектом и эффектом близости, а также потери I²R, в обмотках определяют напряжение на обмотках. Для сведения к минимуму указанного сопротивления и, соответственно, напряжения, используют провод, который называется «многожильный высокочастотный обмоточный провод». Указанный провод содержит до 1000 и более отдельных взаимно-скрученных и взаимно-сплетенных проводников в эмалевой изоляции, количество которых зависит от выбранной частоты и максимального используемого тока. При частоте 30000 Гц потери в многожильном высокочастотном обмоточном проводе на более низких частотах переменного тока. по существу, такие же, как и потери на постоянном токе, что позволяет устранить отрицательное влияние поверхностного эффекта и эффекта близости. При умеренно повышенных частотах переменного тока указанные потери вполне поддаются коррекции, причем они значительно ниже возможных потерь в случае неиспользования указанного многожильного высокочастотного обмоточного кабеля.

Применяемый многожильный высокочастотный обмоточный провод содержит 2600 жил провода в эмалевой изоляции 36 калибра (диаметром 0,127 мм), причем индивидуальные жилы сплетены, а сплетенные блоки жил сплетены дополнительно. Такое сплетение проводов гарантирует, что никакие два провода на любом отрезке не находятся близко друг к другу. Такое сплетение проводов в структуру, в которой каждая жила находится в центре структуры столько же, сколько и другие жилы, позволяет свести к минимуму как поверхностный эффект, так и эффект близости. Выбор калибра (диаметр) жил, количества жил и других факторов составляет процесс оптимизации конструкции, который обеспечивает оптимизацию потерь на переменном токе, стоимость, потребительские свойства и т.д.

Однако, длина провода в катушках предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела достаточно большая (400-420 витков при диаметре 60 см), так что напряжение переменного тока на катушке при частоте 40 кГц является довольно высоким для увеличенных значений тока питания и достигает десятков киловольт или даже более высоких значений. В результате обмотки катушек необходимо разбивать на «субкатушки», либо в направлении Z, либо в направлении X-Y. За счет разбиения катушек на субкатушки индуктивная составляющая полного сопротивление снижается, и, соответственно, снижается напряжение переменного тока на частоте 40 кГц. Кроме того, за счет разбиения длины одной обмотки катушки на более короткие участки провода (с использованием субкатушек) сопротивления указанных субкатушек оказываются включенными параллельно, а сопротивление при параллельном соединении оказывается меньше исходных отдельных сопротивлений, если катушки запитаны параллельно. На фиг. 5 наглядно показаны две половины катушки. В данной конструкции стол должен быть изготовлен из материала, пропускающего магнитное поле (то есть исключается любой металл, обладающий намагничиванием). Для получения такой поверхности, пропускающей магнитное поле, подходит дерево или соответствующие пластики. При намотке катушек диаметр провода составляет 0,476 см, а толщина изоляции - 0,85 см, при этом общая толщина провода (жилы плюс наружная изоляция) составляет немногим меньше 2,54 см (1 дюйма). От средней точки обмотки толщина составляет ±5,08 см (2 дюйма). Указанная физическая толщина изменяет идеальное поле, формируемое катушками, при этом 10-15% теоретического поля катушки «теряются» из-за неидеальной физической реализации полей катушки (то есть провода не являются бесконечно тонкими).

Расчетные уравнения для катушек

Рассматриваемые ниже уравнения для конструирования катушек являются идеальными. Когда провод в поперечном сечении перестает быть бесконечно тонким источником тока, катушка становится менее эффективной по сравнению с теоретической катушкой. Кроме того, если витки отстоят друг от друга более чем на величину номинального радиуса (R), то возникают дополнительные «потери». Указанные явления влияют на общий «коэффициент усиления» системы катушек, но, к счастью, могут быть спрогнозированы посредством компьютерного моделирования с использованием моделирования по методу конечных элементов.

Магнитные поля, создаваемые переменным током, описываются законом Био-Савара-Лапласа. Магнитное поле задано переменной «В», измеряемой в А/м или Тл. Система из двух катушек создается путем решения двух уравнений Био-Савара-Лапласа для одиночной катушки.

В=(μ₀)(n)(I)(R²)/((R²)+(х)²)^1,5 в Тл

или

где

(μ₀) - магнитная постоянная, равная 1,26×10^-6 Тл*м/А

(если результат нужен в А/м, то нужно просто опустить μ₀),

(R) - радиус в метрах,

(I) - ток в амперах,

(n) - число витков,

(х) - половина расстояния между катушками (необходимо разделить фактическое расстояние между катушками на два и получим «х»).

При токе в один ампер и одновитковой катушке, для системы катушек, разнесенных на 0,1 м и имеющих радиус в 0,1 м, расчетная напряженность поля составит 7,155 А/м. Данный параметр считают «коэффициентом усиления» системы одиночных катушек. Если оптимальное расстояние в 0,1 м изменить до 0,3 м, то «коэффициент усиления» упадет до 1,71 А/м. Указанные величины также показаны на графике, представленном на фиг. 5, для радиуса 0,1 м и расстояния между катушками в 0,1 м, а также для радиуса 0,1 м и расстояния между катушками в 0,3 м. Таким образом, поддержание расстояния между катушками на уровне, близком к значению радиуса катушки, очень важно для предотвращения значительных потерь максимальной напряженности поля.

Такое условие «идеального» разнесения катушек, при котором радиус катушки равен расстоянию между катушками, называют соотношением Гельмгольца. Закон Био-Савара-Лапласа может быть дополнительно упрощен и приведен к соотношению Гельмгольца, если расстояние между двумя катушками всегда равно радиусу катушки (или катушек). Чтобы получить уравнение для катушки Гельмгольца, нужно просто в вышеприведенном уравнении Био-Савара-Лапласа осуществить замену x=R/2, что дает уравнение для напряженности поля в А/м.

Напряженность в А/м = (0,7155)(n)(I)/(R)

или

напряженность для катушки Гельмгольца в

Эффект близости

Эффект близости зависит от частоты переменного тока и возникает, когда провода намотаны рядом друг с другом и уложены с примыканием друг к другу. Ток в такой паре проводов, расположенных близко друг от друга, стремится к «выпучиванию» вблизи того места, где провода «касаются» друг друга. Это сокращает реально имеющееся поперечное сечение провода, переносящее ток. Для одножильного проводника, в зависимости от соотношения его размера и толщины поверхностного слоя, такие дополнительные потери, вызванные концентрированием тока в небольшой части сечения проводника, могут быть значительными.

Эффект близости становится более выраженным, когда провода в дополнение к близкому расположению относительно друг друга еще и уложены один поверх другого, при этом чем больше слоев, тем сильнее эффект близости. В зависимости от переменных, участвующих в процессе, изменение сопротивления переменному току по сравнению с сопротивлением постоянному току, вызванное эффектом близости, может быть 50-100-кратным или даже большим. К счастью, с указанной проблемой можно справиться путем правильного выбора размера субпроводов, количества субпроводов, используемых в одном проводе, способа сплетения проводов, составляющих обмотку, и т.д.

В случае использования многожильного высокочастотного обмоточного провода, содержащего десятки, сотни и даже тысячи жил сплетенного провода, комбинированное проявление поверхностного эффекта и эффекта близости уменьшается, особенно если размер жилы субпровода существенно мал, то есть отношение размера провода к толщине поверхностного слоя является малым числом. Многожильный высокочастотный обмоточный провод представляет собой набор проводов в сборе, предназначенный для использования в магнитных катушках и трансформаторах на повышенных частотах. Уменьшенный калибр (диаметр) проводов помогает решить проблему поверхностного эффекта, а наличие нескольких жил способствует решению проблемы общих потерь, приходящихся на единицу длины.

Главное, что надо иметь в виду, это относительную разность между размером проводника и толщиной поверхностного слоя для данной частоты. Поверхностный эффект представляет собой свойство проводника переносить большую долю тока в наружном «кольце» поперечного сечения провода. Таким образом, если поперечное сечение провода меньше толщины поверхностного слоя, то тогда перенос тока неизбежно происходит по всему поперечному сечению данной жилы. Тогда за счет применения многожильного высокочастотного обмоточного провода с большим числом жил можно свести к приемлемой величине общие потери, зависящие от длины провода.

Глубину поверхностного эффекта для частоты 50 кГц определяют как радиальную глубину внутрь проводника, на которой плотность тока уменьшается в «е» раз по сравнению с плотностью тока на поверхности проводника. Для медного провода при 100°С (значение с запасом) U_r=1 и удельном сопротивлении ρ=2,3*10^-8 Ом·м уравнение для глубины поверхностного эффекта можно упростить до следующего вида:

Глубина = 7,6√ƒ, в см.

Таким образом, глубина поверхностного эффекта на частоте 50 кГц составляет 0,034 см.

В одной из компоновок многожильный высокочастотный обмоточный провод состоит из жил субпроводов 38 калибра согласно американской классификации проводов, диаметр которых равен 0,003965 дюйма (примерно 4 мил) или 0,01007 см. Сопоставляя две указанные величины, то есть глубину поверхностного эффекта и размер провода, для многожильного высокочастотного обмоточного провода, можно видеть, что весь ток переносится поперечным сечением провода. Радиус провода, поделенный на глубину поверхностного эффекта, составляет 0,15. Таким образом, весь ток в жиле субпровода многожильного высокочастотного обмоточного провода переносится всем поперечным сечением указанного субпровода, входящего в состав многожильного высокочастотного обмоточного провода.

На фиг. 9А и 9В в графической форме представлены экспериментальные данные в виде графика зависимости сопротивления катушки Гельмгольца от частоты. На фиг. 9А проиллюстрирован случай использования многожильного высокочастотного обмоточного провода, содержащего 50 жил провода 44 калибра (диаметром 0,051 мм), а на фиг. 9В - случай использования многожильного высокочастотного обмоточного провода, содержащего 130 жил провода 48 калибра (диаметром 0,032 мм). Общий коэффициент измеренного сопротивления на графиках обозначен символом «х», а измеренный поверхностный эффект прямого отрезка многожильного высокочастотного обмоточного провода обозначен символом «+», при этом разность, равная потерям из-за эффекта близости, обозначена символом «о». Следует отметить, что для обоих графиков на частоте 50 кГц, по существу, отсутствует какое-либо отличие между потерями на постоянном токе и потерями на переменном токе. Таким образом, это показывает, что рассматриваемая проблема может быть решена путем надлежащего выбора характеристик многожильного высокочастотного обмоточного провода. На практике измерения показывают, что по отношению к сопротивлению постоянному току, после намотки катушки и измерения на переменном токе частотой 50 кГц, при использовании надлежащего многожильного высокочастотного обмоточного провода, сопротивление возрастает не более чем в 4 раза, что значительно лучше случая использования одножильного провода.

Методика

С точки зрения структуры имеется ряд технических моментов, присущих предлагаемому устройству для лечения рака полостей тела. Во-первых, частота облучения не должна быть слишком низкой, иначе возможно возбуждение нервной системы человека. Известно, что подобное возбуждение происходит при частоте в диапазоне от 2000 до 3000 Гц, но практически при частоте ниже 10000 Гц. В качестве меры безопасности, предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела не генерирует магнитное поле частотой ниже 40 кГц. Кроме того, возбуждаемые наночастицы на данной частоте нагреваются преимущественно за счет Броуновского движения. Броуновское нагревание имеет преимущество, заключающееся в том, что наночастицы могут быть приведены в физическое движение - вращательное или частично вращательное, если для возбуждения наночастиц используется переменный ток. При нагревании Нееля вращаются магнитные домены, а физические наночастицы остаются неподвижными. На частоте около 254 кГц наночастицы наполовину нагреваются за счет Броуновского движения и наполовину за счет движения магнитных доменов. Ниже 254 кГц начинает доминировать Броуновское нагревание, а выше 254 кГц начинает доминировать нагревание Нееля. Область нагрева сильно коррелирует с размером (радиусом) наночастиц. При нагревании Нееля участвуют относительно мелкие наночастицы, а при Броуновском нагревании участвуют сравнительно крупные наночастицы. Таким образом, с точки зрения физики, на частоте 40 кГц оптимальный размер наночастиц составляет примерно 20 нм. С точки зрения биологии оптимальный размер наночастиц находится в диапазоне от 15 до 30 нм. Более мелкие наночастицы, например размером порядка 7 нм, обычно «захватываются» здоровой тканью. Более крупные наночастицы, например крупнее 100 нм, обычно оказываются «атакованными» белыми кровяными тельцами и быстро выводятся из организма. Для системы, в которой наночастицы находятся в жидкости, содержащейся, например, внутри полости или камеры, с точки зрения биологии размер частиц не имеет значения, однако указанный размер важен с точки зрения нагревания (Броуновское нагревание).

Кроме того, поддержание наночастиц во вращательном движении имеет преимущество с точки зрения усиления диффузии. При внутривенной доставке наночастиц наличие движущихся наночастиц скорее всего улучшит диффузию через пропускающую жидкости сосудистую сеть опухоли. Что касается рака мочевого пузыря, то наличие движущихся наночастиц обеспечит равномерное нагревание. В то же самое время диаметр наночастиц в 20 нм также является оптимальным размером для Броуновского нагревания (на частотах ниже 254 кГц).

Для оптимизации нагревания при заданной величине f*H оптимальны более низкие частоты. В данном случае имеются в виду частоты от 40 от 75000 Гц. Исследователем по фамилии Брезович (Brezovich) эмпирически было установлено, что, если произведение f*H имеет порядок 4,85*10⁸, то испытуемый начинает ощущать тепло и не чувствует дискомфорта при облучении такого уровня в течение часа. Указанная номинальная величина 4,85*10⁸ именуется далее в данном описании «одной границей Брезовича».

Нагревание в данном случае осуществляется за счет компоненты Ephi, создаваемой магнитным полем, которая вызывает вихревые токи в тканях. Поскольку проводимость ткани носит активный характер, ткань нагревается в результате действия вихревых токов. Если действовать с большим запасом и удерживать произведение f*H ниже границы Брезовича, то система не будет непреднамеренным образом нагревать здоровые ткани вихревыми токами.

Исходные данные

При исследовании номинальная скорость остывания мочевого пузыря составила 0,01-0,02 град./с, а максимальная - 0,05 град./с (для сравнения: у мышц - 0,03 град./с; у почек - 0,365 град./с; у селезенки - 0,131 град./с; у печени - 0,124 град./с).

Концентрация частиц и скорость нагрева для полости, например мочевого пузыря

Протокол нагрева мочевого пузыря, описанный ранее со ссылкой на фиг. 1В, предусматривает использование наночастиц магнетита при типичной начальной концентрации 100 мг/мл. Далее, в ходе выполнения протокола лечения, почки обеспечивают разбавление раствора наночастиц, причем одновременно с этим происходит отбор тепла от мочевого пузыря. Это означает, что в ходе протокола лечения необходимо, чтобы предлагаемое устройство для лечения полостей тела постепенно увеличивало напряженность магнитного поля для поддержания номинальной температуры лечения в 42°С.

Протокол

(1) Согласно протоколу вводят 20 мл раствор наночастиц магнетита с концентрацией 100 мг/мл, что составляет 2000 мг железа.

(2) Добавляют раствор магнетита Fe₃O₄ в мочевой пузырь через катетер Фолея.

(3) Предварительно нагревают мочевой пузырь в течение 15 мин, причем каждые 5 мин температуру увеличивают на 1,8°С.

(4) Мочевой пузырь и раствор наночастиц в мочевом пузыре теперь имеют номинальную температуру 42°С-43°С.

(5) Предварительно нагревают митомицин С до температуры в 42°С перед его добавлением в мочевой пузырь через катетер Фолея.

(6) Затем добавляют 40 мл митомицина С в установленной концентрации.

(7) Поддерживают неизменной температуру, на 5°С превышающую температуру тела, в течение 60 мин; указанная температура номинально равна 42°С-43°С.

(8) В течение всей процедуры почки наполняют мочевой пузырь со скоростью 40 мл/ч у пациентов, которые не находились на диете с пониженным потреблением жидкости (у пациентов, которые находятся на диете с пониженным потреблением жидкости, данная скорость составляет 20-40 мл/ч).

(9) После одного часа присутствия митомицина С в теле пациента и подведения тепла охлаждают тело пациента до температуры 37°С.

(10) В отличие от резкого перехода температуры с 42°С-43°С до 37°С тело охлаждают в течение 15 мин.

(11) Оставляют митомицин С в теле пациента, пока не пройдут по меньшей мере 2 часа химиотерапевтического лечения; один час с подведением тепла, а второй час без подведения тепла.

Данные

На фиг. 11-15 проиллюстрированы расчетные характеристики предлагаемого устройства для лечения рака полостей тела при уменьшении концентрации частиц из-за разбавления, при этом осуществляется регулирование напряженности поля для поддержания установленной температуры, приблизительно на 5°С превышающей температуру окружающих тканей тела. На фиг. 11 графически представлено изменение типичной температуры внутри мочевого пузыря, в градусах Цельсия, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения. Предварительный нагрев мочевого пузыря в течение 15 мин осуществляют с заданной скоростью, представляющей собой повышение на 1,8°С каждые 5 мин. Через 15 мин температура достигает установленного значения в 42,5°С. Через 15 мин после начала процедуры мочевой пузырь имеет температуру 42°С-43°С, как показано на графике. На оси Y или вертикальной оси откладывается температура в градусах Цельсия, а на оси X или горизонтальной оси откладывается истекшее время в минутах. Через 15 мин после начала процедуры вводят 40 мл митомицина С (ММС), предварительно нагретого до температуры 42°С. При этом для поддержания температуры напряженность поля увеличивают до 2500 А/м. Концентрация частиц далее будет снижаться из-за разбавления мочой, вырабатываемой почками со скоростью 40 мл/ч. В результате напряженность поля необходимо увеличивать с заданной скоростью от 2500 А/м до величины чуть выше 3000 А/м. Максимальная напряженность поля немного превышает 3000 А/м. Это составляет 0,3 от номинальной границы Брезовича, что позволяет исключить вихревые токи, непреднамеренно нагревающие ткань. Граница Брезовича равна произведению частоты на напряженность поля, деленному на константу 4,85*10⁸. При этом за счет магнитного Броуновского возбуждения нагреваются только частицы, а затем за счет конвекции жидкости нагревается ткань мочевого пузыря. Таким образом, в отличие от существующих способов лечения не происходит случайного нагрева никаких других тканей тела пациента.

При Броуновском возбуждении наночастицы в действительности вращаются физически в зависимости от частоты возбуждения и вязкости жидкости, в которой находятся частицы. Для данного конкретного размера частиц, частоты и вязкости жидкости нагревание Нееля не существенно, в результате чего указанная форма нагревания не учитывается. Нагревание Нееля происходит тогда, когда магнитные домены то ориентируются по полю, то ориентируются хаотично - именно этот процесс вызывает нагрев. При нагревании Нееля сами частицы физически не движутся.

На фиг. 12 графически представлено изменение типичной напряженности поля, в А/м (вертикальная ось или ось Y) в зависимости от времени (время в минутах отложено на горизонтальной оси или оси X) в процессе исполнения протокола лечения. На фиг. 13 графически представлено изменения типичного объема жидкости в мочевом пузыре, в миллилитрах, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения. Изначально вводят 20 мл раствора митомицина С при концентрации Fe₃O₄ в 100 мг/мл. Через 15 мин после начала процедуры вводят 40 мл митомицина С. В течение всего процесса, начиная от t=0, почки производят мочу со скоростью 40 мл/ч. При заполнении мочевого пузыря на 25% от полной вместимости (300 мл), то есть заполнении мочевого пузыря на 75 мл, пациент начинает ощущать позыв к опорожнению мочевого пузыря. При объеме жидкости в 120 мл позыв к опорожнению мочевого пузыря несколько возрастает, но по данным исследований пациент еще может «терпеть». На фиг. 13 графически представлено изменение типичного объема жидкости в мочевом пузыре, в миллилитрах, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения. При этом по оси Y отложен объем в миллилитрах, а по оси X - время в минутах. Ближе к концу цикла лечения концентрация частиц падает до величины, не превышающей 20 мг/мл. Это обусловлено тем, что процедура начинается при концентрации частиц 100 мг/мл, а затем из-за разбавления лекарственным препаратом митомицином С и из-за работы почек конечная концентрация наночастиц становится ниже 20 мг/мл.

Поскольку система работает в диапазоне, далеком от расчетного максимального значения в 10000 А/м, имеется достаточный запас по напряженности поля, чтобы нагревать частицы даже при пониженных концентрациях. На фиг. 8 в графической форме представлен теоритический общий «коэффициент усиления» системы катушек Гельмгольца, полученный компьютерным моделированием. Показанная минимальная концентрация составляет примерно 5 мг/мл. Частицы в любых концентрациях, не превышающих указанного уровня, трудно поддаются нагреву. Напряженность поля для концентрации в 5 мг/мл составляет 8571 А/м, что считается слишком высоким значением для удержания вихревых токов на надлежащем уровне для сведения к минимуму нагрева здоровых тканей. В результате предпочтительной является более высокая концентрация. В других процедурах, предусматривающих добавление увеличенных количеств жидкости, может потребоваться начинать лечение при повышенных концентрациях наночастиц. Предполагается, что для водного раствора магнетита Fe₃O₄ максимальная концентрация составляет 250-300 мг/мл, после чего раствор становится слишком плотным и вязким, что не позволяет использовать его на практике.

На фиг. 14 графически представлено изменение типичной концентрации частиц, в мг/мл, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения. График начинается при концентрации 100 мг/мл, а затем после нескольких этапов разбавления - заканчивается при концентрации 19 мг/мл. Через 15 мин после начала процедуры добавляют митомицин С (40 мл), после чего следует этап разбавления за счет работы почек со скоростью, соответствующей пациенту, который находился на диете с уменьшенным потреблением жидкости. На фиг. 15 графически представлено изменение типичной концентрации частиц, в мг/мл, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения, а также в виде наложенного графика проиллюстрировано изменение типичного объема жидкости в мочевом пузыре, в миллилитрах, в зависимости от времени в процессе исполнения протокола лечения.

Состояние Actium

Состояние Акциум (Actium condition) представляет собой состояние, при котором нагрев наночастиц оптимизирован, а вероятность непреднамеренного нагрева тканей вихревыми токами минимальна. Брезович, формулируя условие f*H=4,85*10⁸, делал это не в рамках изучения процесса нагревания наночастиц. Его интересовало только возникновение непредусмотренных вихревых токов, нагревающих ткань, в которой отсутствуют наночастицы, причем нагрев вихревыми токами в действительности пропорционален f*H². Когда к фиксированной величине f*H² добавляется фактор нагрева за счет наночастиц, то реализуется рабочая точка, оптимальная в отношении частоты. Поскольку нагрев частиц до наступления состояния магнитного насыщения зависит от напряженности поля в квадрате, желательно максимизировать отношение напряженности к частоте. Это означает, что более низкие частоты при заданной напряженности поля позволяют получить существенно более высокий темп нагрева наночастиц и не создавать при этом ненужные вихревые токи, которые нагревают ткань, а не наночастицы.

Поскольку необходимо, чтобы частота превышала по меньшей мере 10 кГц для предотвращения возбуждения нервной/мышечной системы, зону безопасности обеспечивают путем нагрева наночастиц на частоте 40 кГц, что значительно превышает частоты, на которых возбуждается нервная система. Поскольку f*H является вторым ограничивающим условием, напряженность поля для границы Брезовича (получена из состояния Акциум) составляет 9700 А/м. Поскольку в данной работе максимальная напряженность магнитного поля указана равной приблизительно 3100 А/м, предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела работает на уровне 0,3 границы Брезовича, в результате чего нагрев частиц оптимизирован, а вероятность возникновения ненужных вихревых токов сведена к минимуму.

Магнитные поля катушек Гельмгольца

Конфигурация катушек Гельмгольца имеет следующие параметры:

- расстояние между катушками - 30 см,

- диаметр катушки - 60 см,

- 420 витков в катушке,

- толщина намотанного провода - 10 см,

- вес только меди - около 94 кг (207 фунтов),

- 21 виток в направлении Z и 20 витков в направлении X-Y,

- расстояние между проводами - 5,08 мм (примерно 0,2 дюйма),

- ток в каждой катушке (в каждом проводе) - 10 А.

Объем однородного поля равен произведению следующих размеров: 30 см (11,8 дюйма) по высоте, 35 см (13,8 дюйма) по длине тела и 35 см (13,8 дюйма) по ширине тела, что соответствует 36750 см³ (2246 куб. дюйма)

Как говорилось выше, когда вместо бесконечно тонкого провода рассматривается катушка толщиной 10 см (4 дюйма), состоящая из сотен проводов, имеет место 16%-ная потеря напряженности магнитного поля по сравнению с теоретическим расчетным значением, полученным из уравнения Гельмгольца. При изготовлении такой катушки следует использовать субкатушки в направлении Z для получения напряжений, сопротивлений и токов, которые находятся в границах характеристик выбранных компонентов устройства. Указанные субкатушки должны образовывать минимум четыре группы по 420 витков, как говорилось ранее.

На частоте 50 кГц четыре значения напряженности поля для четырех границ Брезовича равны:

для одной границы Брезовича 9700 А/м, для двух границ Брезовича 19400 А/м, для три границ Брезовича 29100 А/м, для четырех границ Брезовича 38800 А/м.

Это соответствует следующим границам Брезовича. Следует отметить, что только во время нагревания до 42°С при самой низкой концентрации мы подходим к одной границе Брезовича. Все остальное время, в частности на протяжении установившегося состояния, уровни очень низки в сравнении с границей Брезовича. Мы находимся на 0,88 границы Брезовича при максимальном рабочем режиме, когда нагреваем раствор частиц с концентрацией 5 мг/мл за 2 мин 25 секунд до температуры 42°С. Во всех других точках протокола нагревания действуют значительно более низкие уровни.

При напряженности поля, соответствующей одной границе Брезовича, имеет место, по существу, нулевой нагрев тканей, даже в мышцах. Предыдущая таблица показывает, что при нормальной работе мы обычно находимся на уровне 0,3 границ Брезовича и ниже. Это означает, что фактически невозможно нагреть ткань магнитным полем (без частиц), то есть создаваемые уровни значительно меньше максимально допустимой удельной мощности поглощения излучения организмом человека, установленной для магнитно-резонансной томографии.

Модель нагревания мочевого пузыря вихревыми токами

Отдельно были созданы модели для всего тела посредством второго этапа моделирования, на котором использовали модели отбора биологического тепла, например уравнения Пенна (Penne) для теплообмена в биологической ткани, с целью прогнозирования того, какая доля нагрева тела вызвается вихревыми токами. Такая тепловая модель обеспечивает полный анализ температуры тела, демонстрирующий, что для ранее представленного протокола лечения с напряженностью магнитного поля 2500-3000 А/м, для примера лечения рака мочевого пузыря, средняя температура нагревания ткани от вихревых токов составляет около 0,4°С, то есть фактически неразличима. Максимальное повышение температуры от вихревых токов составило примерно 0,9°С для очень малого участка ткани. В дополнение к поддержанию произведения f*H на низком уровне и поддержанию малого значения напряженности Н магнитного поля в арсенале специалиста предусмотрено много других способов управления вихревыми токами и ненужным нагревом тканей.

Важно отметить, что приведенные ниже способы уменьшения вероятности непреднамеренного нагрева тканей, а также уровня такого нагрева не являются обязательными, поскольку приведенные примеры вполне удовлетворяют требованиям нагревания. Приводимые способы являются просто идеями и принципами, созданными для случая, когда нагревание станет проблематичным. К способам управления непреднамеренным нагревом тканей относятся следующие способы.

1. Использование мю-металла для экранирования конкретных областей тела.

2. Использование активного подавления магнитного поля (рассмотрено ниже).

3. Использование более высоких концентраций магнитных частиц - в примере с лечением мочевого пузыря использовалась концентрация в 100 мг/мл частиц Fe₃O₄ размером 20 нм. Считается, что начальная концентрация наночастиц в жидкости может доходить до 300 мг/мл; это означает, что необходимая напряженность поля уменьшается и улучшаются уровни вихревых токов.

4. Использование самых низких уровней жидкостей, возможных как для наночастиц, так и для вводимого химиотерапевтического лекарственного препарата. Слабое разбавление означает высокий нагрев при низких значениях напряженности магнитного поля.

5. Небольшое снижение частоты возбуждения, до 30-40 кГц. Более низкая частота означает, что может быть использовано увеличенное значение напряженности поля, что дает более быстрый нагрев наночастиц в отличие от любого нагрева, создаваемого вихревыми токами.

6. Оптимизация гранулометрического состава наночастиц. Использование только наночастиц требуемого размера - с номинальным диаметром 20 нм (гидродинамический размер).

7. Увеличение намагниченности наночастиц. Благодаря увеличению намагниченности наночастицы для данного приложенного магнитного поля нагреваются со значительно более высокой скоростью.

8. Применение магнитного поля постоянного тока в тех местах, где требуется нулевое магнитное поле переменного тока; магнитное поле постоянного тока стремится нейтрализовать или уменьшить амплитуду магнитного поля переменного тока.

9. Использование заземляющей шины на теле для замыкания накоротко любых токов, протекающих по поверхности тела.

10. Изменение положения катушек Гельмгольца; приведение их в положение, которое минимизирует образование вихревых токов.

11. Использование покрывала с набивкой из углеродного волокна на тех участках тела, которые не облучаются магнитным полем. Вихревые токи могут существовать и за пределами области, где действует В, Н магнитное поле. Благодаря использованию такого покрывала указанные участки окажутся защищенными «поглощающим» материалом.

Защита или экранирование жизненно важных органов

Если наночастицы вводят через систему для внутривенных инфузий, то наночастицы, не захваченные раковой опухолью, выводятся из организма органами, выполняющими функцию фильтрации. Это не является проблемой для способа лечения рака полости, например мочевого пузыря. К жизненно важным органам, отвечающим за фильтрацию и выведение посторонних предметов из организма, относятся почки, селезенка и печень. Указанные жизненно важные органы выводят из организма наночастицы, не поглощенные раковой опухолью. Можно предположить, что во время магнитного возбуждения согласно протоколу лечения рака указанные органы содержат внутри себя наночастицы, при этом наночастицы целенаправленно располагаются и в области с раковой опухолью. Желательно защитить или экранировать указанные важные органы от облучения магнитным полем путем уменьшения уровня напряженности по меньшей мере на один порядок в качестве начальной конструктивной задачи. Снижение напряженности поля на один порядок обычно обеспечивает 50-кратное уменьшение скорости нагревания (при допущениях, приведенных ниже).

Учитывая то, что нагревание зависит от квадрата напряженности магнитного поля, 10-кратное уменьшение напряженности магнитного поля приведет к уменьшению скорости нагревания в 50 раз (Броуновское нагревание, вязкость равна удвоенной вязкости воды, 40 кГц, 50 мг/мл, частицы диаметром 20 нм). Скорость нагревания при напряженности 8600 А/м равна 0,4073 К/с, а при напряженности 860 А/м скорость нагревания составляет 0,0082 К/с, то есть отношение скоростей нагревания составляет примерно 50 (оба примера приведены для частиц диаметром 20 нм). Напряженность поля в 8600 А/м используют только в течение фазы нагревания, длящейся 2-3 минуты, с нагреванием от 37°С до 42°С.

На практике, когда температура становится равной 42°С, в дальнейшем необходимо только, чтобы скорость подвода тепла была равна скорости потери тепла, что обеспечивает поддержание температуры на уровне в 42°С. Средняя скорость потери тепла в раковой опухоли составляет 0,0075 град./с. Однако средняя скорость потери тепла здоровой тканью значительно выше, благодаря тому, что в здоровой ткани перфузия крови происходит более организованно и эффективно. У человека, имеющего раковую опухоль, печень/почки/селезенка несут дополнительную нагрузку и работают «сверх меры», пытаясь избавить организм от раковых клеток. При этом жизненно важные органы должны иметь лучшую перфузию и обладать способностью отводить тепло с гораздо более высокой скоростью, чем раковая опухоль.

В фазах установившегося состояния, когда поддерживают температуру на уровне в 42°С, напряженность поля при концентрации в 50 мг/мл составляет 2722 А/м. Целевая напряженность поля для жизненно важных органов составляет 272 А/м или меньше (одна десятая часть или менее напряженности поля, действующей на область с раковой опухолью). Для напряженности 272 А/м значение магнитной индукции составляет 0,0003427 Тл (для ввода в электронную таблицу), а концентрация частиц в жизненно важных органах предполагается равной 50 мг/мл. Подставляя значение индукции в компьютерные модели для Броуновского нагревания, получаем скорость нагревания плюс 0,0008 К/с за счет тепла, поступающего в жизненно важный орган, содержащий наночастицы с концентрацией 50 мг/мл.

Даже жир с очень низкой перфузией крови имеет скорость потери тепла -0,003 К/с. Это означает, что жир быстро бы терял указанное медленно добавляемое тепло, а рост температуры в результате был бы нулевым. Жизненно важные органы, имеющие повышенную перфузию, даже если они ослаблены у пациента с раковой опухолью, легко теряли бы указанный уровень добавленного тепла (плюс 0,0008°К/с). Таким образом, видно, что десятикратное уменьшение напряженности поля для жизненно важных органов является хорошей отправной точкой для достижения цели защиты или экранирования.

Скорость потери тепла для здоровых «жизненно важных органов» значительно больше, чем для других типов ткани, благодаря сильной перфузии крови. Скорость потери тепла для почки равна -0,365 град./с, для печени -0,124 град./с и для селезенки -131 град./с. Указанные величины скоростей потери тепла сглаживает скорость нагревания в плюс 0,0008 град./с после десятикратного уменьшения напряженности поля (50 мг/мл, 272 А/м или ниже).

Таким образом, десятикратное уменьшение напряженности поля в пространственной области жизненно важных органов является достаточным (в десять раз меньше, чем напряженность поля облучения в пространственной области с раковой опухолью). Естественные скорости потери тепла указанными органами дополнительно гарантируют, что, вместе с низким уровнем приложенного поля, указанные органы при удалении из них наночастиц не будут нагреваться вообще.

Возможно, что 42°С не является оптимальной температурой или не будет оптимальной для данного человека с данным видом рака. Ничто не ограничивает идею изобретения указанной фиксированной температурой в 42°С. Система может быть отрегулирована для реализации любой новой температуры, например в 44°С. Например, некоторые исследования показывают, что 15 минут при температуре в 44°С эквивалентны 1 часу при температуре в 42°С с точки зрения биологических преимуществ и эффекта.

При напряженности поля меньшей, чем одна граница Брезовича, предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела не вызывает никакого непреднамеренного нагрева вихревыми токами тканей, не содержащих наночастиц. По сравнению с максимально допустимой удельной мощностью поглощения излучения организмом человека, установленной для магнитно-резонансной томографии, система Акциум (Actium) отличается нагревом на много порядков более низким, чем максимумы нагрева, установленные для магнитно-резонансной томографии (при магнитно-резонансной топографии используют магнитные поля с более высокими частотами). При моделировании для всего тела, для примера нагрева опухоли мочевого пузыря при напряженности поля 3000 А/м, среднее повышение температуры, вызванное вихревыми токами, составляет плюс 0,4°С выше температуры окружающих тканей тела, то есть, по существу, равно нулю. Жидкость в мочевом пузыре нагревается до номинальной температуры 42°С в течение целого часа или более при использовании в мочевом пузыре жидкости с наночастицами магнетита, чувствительной к нагреванию магнитным полем. Важно защитить органы, отфильтровывающие наночастицы, если доставку наночастиц осуществляют путем внутривенного вливания. К органам, которые могут поглотить наночастицы, относится селезенка, печень и почки. Первый способ является пассивным и заключается в использовании материала с очень высокой относительной магнитной проницаемостью (Ur от 80000 до 100000) для «блокировки» поля. Такой материал следует использовать сверху и снизу тела пациента в области жизненно важных органов. Второй способ является «активным» и заключается в использовании небольшой катушки возбуждения внутри большой катушки диаметром 60 см. Изменяя или регулируя амплитуду и фазу питающего тока малой «блокирующей» катушки можно «подавить» поля в области жизненно важных органов. Следует отметить, что при любом способе - активном или пассивном - «разрушения» энергии не происходит, то есть магнитные поля не уничтожаются, а скорее перенаправляются или приобретают другую форму для отведения от жизненно важных органов при доставке наночастиц путем внутривенного вливания.

Величины напряженности поля, достаточные для нагревания наночастиц при очень низких концентрациях, легко достижимы. Произведение частоты возбуждения и напряженности поля является достаточно малой величиной и не вызывает ненужного нагревания тканей, в то же время оно обеспечивает оптимальное нагревание наночастиц за счет Броуновского движения в магнитном поле. Наконец, органы тела, выполняющие фильтрующую функцию и содержащие наночастицы, могут быть экранированы, так чтобы они не нагревались во время исполнения протокола лечения раковой опухоли. Инструменты в арсенале специалиста многочисленны и универсальны, и нет проблем, которые нельзя было бы решить.

Идея использования естественных полостей человеческого тела или создания временных полостей обеспечивает очень точное управление наночастицами и позволяет очень легко осуществить процесс их возбуждения. Кроме того, по завершении протокола нагревания производится полное или почти полное удаление наночастиц. Это снимает множество вопросов и проблем, которые возникают, если доставку наночастиц осуществлять путем внутривенного вливания.

Таким образом, предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела генерирует магнитное поле для использования в комбинированном протоколе лечения раковой опухоли, предусматривающего применение низкотемпературной гипертермии, ионизирующего излучения и/или химиотерапии. В отличие от других известных систем, предлагаемое устройство для лечения рака полостей тела не осуществляет непосредственное уничтожение или не подвергает абляции раковые клетки посредством температур, приводящих к гибели клеток, а скорее создает напряжение в раковых, в том числе стволовых раковых клетках, за счет поддержания номинальной температуры клеток в 42°С в течение заданного периода времени путем нагревания наночастиц, введенных в мочевой пузырь, и использования сгенерированного магнитного поля.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии. Для лечения рака полостей тела используют раствор наночастиц оксида железа, который вводят непосредственно в полость тела, причем этот раствор вступает в контакт с поверхностью ткани полости; химиотерапевтический лекарственный препарат, вводимый непосредственно в полость; стол для размещения пациента; катушку без сердечника, предназначенную для генерирования воздействующего магнитного поля переменного тока, проходящего через полость тела пациента, размещенного на столе; температурные датчики для измерения температуры раствора в полости; управляющий компьютер, соединенный со схемой автоматической подстройки частоты, выполненной с возможностью управления частотой возбуждения для генерирования магнитного поля и предназначенный для подачи тока возбуждения в указанную катушку без сердечника с обеспечением генерирования воздействующего магнитного поля переменного тока и для регулирования тока возбуждения, подаваемого в катушку, с обеспечением увеличения температуры полости тела с заданной скоростью, а также с обеспечением удержания этой полости при заданной температуре в течение заданного промежутка времени с учетом измеренной температуры раствора в полости. Группа изобретений позволяет создать напряжение в раковых, в том числе стволовых раковых клетках, за счет использования сгенерированного магнитного поля и поддержания номинальной температуры клеток в 42°C в течение заданного периода времени путем нагревания наночастиц, введенных в полость. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл., 22 ил.

1. Система для лечения раковой опухоли, расположенной в полости органа, находящегося в организме, указанная полость содержит поверхность ткани и имеет температуру полости, содержащая:

раствор наночастиц оксида железа, вводимый непосредственно в указанную полость, причем этот раствор вступает в контакт с поверхностью ткани полости;

химиотерапевтический лекарственный препарат, вводимый непосредственно в полость;

стол для размещения указанного организма с полостью;

катушку без сердечника, предназначенную для генерирования воздействующего магнитного поля переменного тока, проходящего через указанную полость в организме, размещенном на столе;

по меньшей мере два температурных датчика для измерения температуры раствора в полости для получения измеренной температуры раствора;

управляющий компьютер, соединенный со схемой автоматической подстройки частоты, выполненной с возможностью управления частотой возбуждения для генерирования магнитного поля, и предназначенный для подачи тока возбуждения в указанную катушку без сердечника с обеспечением генерирования воздействующего магнитного поля переменного тока и для регулирования тока возбуждения, подаваемого в катушку, с обеспечением увеличения температуры полости с заданной скоростью, а также с обеспечением удержания этой полости при заданной температуре в течение заданного промежутка времени с учетом измеренной температуры раствора в полости;

причем частота магнитного поля составляет 30-100 кГц;

при этом указанная обрабатываемая полость представляет собой полость в органе, выбранном из группы, включающей в себя мочевой пузырь, молочную железу, шейку матки, кишку, матку, влагалище, пищевод, желудок и мозг, причем эта полость является либо естественной, либо созданной.

2. Система по п. 1, в которой концентрация раствора наночастиц оксида железа составляет 20-300 мг/мл.

3. Система по п. 1, в которой заданная скорость увеличения температуры составляет 0,0008-0,407 К/с.

4. Система по п. 1, в которой заданный промежуток времени составляет 15-60 мин.

5. Система по п. 1, дополнительно содержащая средства, выполненные с возможностью ввода в полость указанного раствора наночастиц оксида железа перед осуществлением лечения, а также с возможностью вывода этого раствора из полости после завершения лечения.

6. Система по п. 1, в которой заданная температура составляет 42-43°С.

7. Система по п. 1, дополнительно содержащая катетер, выполненный с возможностью ввода в полость указанного раствора наночастиц оксида железа перед осуществлением лечения, а также с возможностью вывода по меньшей мере части этого раствора из полости после завершения лечения.

8. Система по п. 1, дополнительно содержащая экран для защиты областей организма, не подлежащих лечению.

9. Система по п. 1, в которой катушка без сердечника имеет конструкцию Гельмгольца.

10. Способ лечения раковой опухоли, расположенной в полости органа, находящегося в организме, указанная полость содержит поверхность ткани и имеет температуру полости, содержащий следующие этапы:

ввод раствора наночастиц оксида железа непосредственно в указанную полость, причем этот раствор вступает в контакт с поверхностью ткани полости;

ввод химиотерапевтического лекарственного препарата непосредственно в указанную полость;

размещение на столе указанного организма с полостью;

размещение катушки без сердечника, предназначенной для генерирования воздействующего магнитного поля переменного тока, проходящего через указанную полость в организме, размещенном на столе;

измерение температуры раствора в полости с использованием по меньшей мере двух температурных датчиков;

подача, при помощи управляющего компьютера, соединенного со схемой автоматической подстройки частоты, выполненной с возможностью управления частотой возбуждения для генерирования магнитного поля, тока возбуждения в указанную катушку с обеспечением генерирования воздействующего магнитного поля переменного тока и регулирование, при помощи управляющего компьютера, тока возбуждения, подаваемого в катушку, с обеспечением увеличения температуры полости с заданной скоростью, а также с обеспечением удержания этой полости при заданной температуре в течение заданного промежутка времени с учетом измеренной температуры раствора в полости;

причем частота магнитного поля составляет 30-100 кГц;

при этом указанная обрабатываемая полость представляет собой полость в органе, выбранном из группы, включающей в себя мочевой пузырь, молочную железу, шейку матки, кишку, матку, влагалище, пищевод, желудок и мозг, причем эта полость является либо естественной, либо созданной.

11. Способ по п. 10, в котором концентрация раствора наночастиц оксида железа составляет 20-300 мг/мл.

12. Способ по п. 10, в котором заданная скорость увеличения температуры составляет 0,0008-0,407 К/с.

13. Способ по п. 10, в котором заданный промежуток времени составляет 15-60 мин.

14. Способ по п. 10, дополнительно содержащий этап вывода раствора наночастиц оксида железа из полости после завершения лечения.

15. Способ по п. 10, в котором заданная температура составляет 42-43°С.

16. Способ по п. 10, дополнительно содержащий этап экранирования областей организма, не подлежащих лечению.

17. Способ по п. 16, в котором этап экранирования областей организма, не подлежащих лечению, содержит применение магнитного поля постоянного тока к защищаемым областям организма.

18. Способ по п. 16, в котором этап экранирования областей организма, не подлежащих лечению, содержит применение магнитного поля переменного тока к защищаемым областям организма, причем это магнитное поле характеризуется фазой, отличной от фазы указанного воздействующего магнитного поля переменного тока.

19. Способ по п. 16, в котором для экранирования используют материал с относительной магнитной проницаемостью выше 80000.

20. Способ по п. 10, в котором катушка без сердечника имеет конструкцию Гельмгольца.