Медицинское устройство с поверхностью, содержащей оксид галлия Российский патент 2017 года по МПК A61L27/30 A61C8/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к медицинскому устройству, имеющему поверхностный слой, включающий оксид галлия, и к способам получения такого устройства.

Уровень техники

Для любого типа медицинского устройства, предназначенного для контакта с живой тканью, важнейшей проблемой является биосовместимость. Вероятность возникновения реакции на чужеродное тело, образования тромбов и возникновения инфекции, наряду с множеством других факторов, должна быть изучена и минимизирована, чтобы избежать вредных воздействий, как местных, так и систематических, которые в противном случае могут ухудшить здоровье пациента и/или привести к неисправности устройства. Это особенно относится к постоянным имплантатам.

Заживление или регенерация ткани часто является крайне необходимым для того, чтобы закрепить имплантат и обеспечить его долгосрочное функционирование. Это особенно важно для несущих нагрузку имплантатов, таких как зубные или ортопедические имплантаты.

Зубные имплантационные системы широко используют для замены поврежденных или утраченных натуральных зубов. В таких имплантационных системах зубной фиксатор (винт), обычно выполненный из титана или титанового сплава, устанавливают в челюстную кость пациента, чтобы заменить корень натурального зуба. Затем к фиксатору прикрепляют конструкцию абатмента, чтобы создать штифт для части протезируемого зуба, выступающей из костной ткани через десну в ротовую полость пациента. На указанный абатмент в конечном итоге можно установить протез или коронку.

Для зубных фиксаторов необходимо сильное скрепление между костной тканью и имплантатом. Для имплантатов, предназначенных для контакта с мягкой тканью, таких как абатменты, которые должны быть частично - расположены в мягкой десневой ткани, совместимость является также важной для полного функционирования имплантата. Обычно после имплантации зубной имплантационной системы абатмент частично или полностью окружен десневой тканью. Желательно, чтобы десневая ткань заживлялась быстро и вплотную вокруг имплантата, как по медицинским, так и эстетическим соображениям. Непроницаемое уплотнение между слизистой оболочкой полости рта и зубным имплантатом служит в качестве барьера для микробной среды ротовой полости и является решающим для удачной имплантации. Это особенно важно для пациентов с плохой гигиеной полости рта и/или недостаточным качеством костной ткани или слизистой оболочки. Плохое заживление или плохое скрепление между мягкой тканью и имплантатом повышает риск возникновения инфекции и периимплантита, что в конечном итоге может привести к резорбции костной ткани и отторжению имплантата.

Существует несколько приемов повышения шансов успешной имплантации медицинского устройства, например увеличение скорости образования новой ткани и/или, в случаях, когда желательно обеспечить соединение ткань-имплантат, увеличение скорости прикрепления ткани к поверхности имплантата, или снижение риска возникновения инфекции. Ускорения образования новой ткани можно достичь, например, путем различной модификации поверхности и/или осаждения биоактивных агентов на поверхность.

В настоящее время риск возникновения инфекции в связи с зубными имплантатами в первую очередь предупреждают превентивными мерами, такими как поддержание хорошей гигиены полости рта. После образования биопленки на поверхности зубного имплантата ее трудно удалить путем нанесения бактерицидных агентов. В случае инфекции в костной или мягкой ткани, окружающей имплантат (периимплантит), основной операцией является механическая санация, иногда в сочетании с обработкой антибиотиками, антисептиками и/или ультразвуковой или лазерной обработкой.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является преодоление этой проблемы и обеспечение медицинского устройства, такого как имплантат, имеющего поверхность, которая снижает риск возникновения инфекции при контакте медицинского устройства с живой тканью.

Согласно первому аспекту изобретения, этой и других целей достигают посредством медицинского устройства, предназначенного для контакта с живой тканью, включающего основу, имеющую поверхностный слой, содержащий оксид галлия, в частности Ga₂O₃. Такой слой может иметь атомную концентрацию (ат. %) галлия по меньшей мере 5 ат. %. В воплощениях по изобретению концентрация галлия в указанном слое составляет по меньшей мере 10 ат. %, более предпочтительно, по меньшей мере 15 ат. %, а еще более предпочтительно, по меньшей мере 20 ат. %. Слой может содержать галлий в количестве вплоть до 40 ат. %.

Поверхность медицинского устройства, содержащая слой, включающий оксид галлия, показала эффективность против разнообразных бактериальных штаммов и продемонстрировала способность подавлять образование биопленки in vitro. Медицинское устройство по изобретению может также быть эффективным против других микробов, таких как грибки.

В воплощениях изобретения такая живая ткань является мягкой тканью. Альтернативно, такая живая ткань может представлять собой хрящевую или костную ткань.

Оксид галлия в общем хорошо переносится живой тканью млекопитающего и может быть осажден на поверхность с использованием метода осаждения тонких пленок. В настоящем изобретении оксид галлия является пригодным для применения, в частности, в зубных имплантатах, поскольку он может обеспечить требуемый с эстетической точки зрения поверхностный слой, в частности, в отношении цвета. Оксиды галлия, например Ga₂O₃, можно осаждать с использованием метода осаждения тонких пленок, включая метод осаждения атомных слоев.

В воплощениях изобретения слой, содержащий соединение галлия, дополнительно содержит соль галлия. Например, соль может быть осаждена на первый слой, содержащий первое соединение галлия, например оксид галлия. Осажденная соль галлия может повышать высвобождение галлия с поверхности в короткий срок после контакта с живой тканью, таким образом временно дополнительно усиливая бактерицидное или противомикробное действие слоя.

В общем, слой, содержащий соединение галлия, может иметь толщину от 10 нм до 1,5 мкм, предпочтительно от 10 нм до 1 мкм, например от 10 нм до 100 нм. Слой толщиной по меньшей мере 10 нм может быть достаточным для обеспечения требуемого бактерицидного действия, тогда как толстые слои, имеющие толщину вплоть до 1 мкм, могут быть предпочтительными из эстетических соображений, поскольку они имеют цвет, подходящий, например, для зубных имплантатов.

В воплощениях по изобретению оксид галлия может быть кристаллическим. В других воплощениях, оксид галлия может быть аморфным.

Обычно в воплощениях по изобретению слой, содержащий оксид галлия, может представлять собой однородный слой. Слой также может быть беспористым слоем. Беспористый слой обычно менее подвержен росту бактерий и образованию биопленки, по сравнению с пористым слоем.

Основа, на которой обеспечивают слой, содержащий по меньшей мере одно соединение галлия, может включать металлический материал, предпочтительно титан или титановый сплав. Альтернативно, основа может включать керамический материал. В других воплощениях основа может включать полимерный материал или композиционный материал.

Медицинское устройство по изобретению обычно представляет собой имплантат, предназначенный для долгосрочного контакта с живой тканью или имплантации в нее. В одном из воплощений медицинское устройство представляет собой имплантат, предназначенный для имплантации, по меньшей мере, частично, в мягкую ткань. Например, медицинское устройство может представлять собой зубной имплантат, в частности зубной абатмент. В другом воплощении медицинское устройство может представлять собой фиксированный на кости слуховой аппарат. В других воплощениях изобретения медицинское устройство может быть предназначено для краткосрочного или пролонгированного контакта с живой тканью, обычно с мягкой тканью. Например, медицинское устройство может представлять собой катетер, приспособленный для вставления в телесную полость, такую как кровеносный сосуд, желудочно-кишечный тракт или мочевыделительная система.

В другом аспекте изобретение обеспечивает способ изготовления описанного здесь медицинского устройства, включающий:

а) обеспечение основы, содержащей поверхность, и

б) нанесение оксида галлия на указанную поверхность с образованием слоя.

Нанесение Ga₂O₃ можно обеспечить, используя метод осаждения тонких пленок, например метод осаждения атомных слоев.

Вышеописанное медицинское устройство можно использовать для предотвращения образования биопленки и/или бактериальной инфекции окружающей ткани, в частности мягкой ткани. В частности, медицинское устройство по изобретению можно использовать для предотвращения бактериальной инфекции десневой ткани и/или периимплантита.

Следует отметить, что изобретение относится ко всем возможным сочетаниям признаков, изложенных в формуле изобретения.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показан боковой вид медицинского устройства в соответствии с воплощением изобретения, где медицинское устройство представляет собой зубной абатмент.

На Фиг. 2 проиллюстрирована в поперечном сечении часть медицинского устройства в соответствии с воплощениями изобретения, где показан материал основы и слой, содержащий оксид галлия.

Подробное описание изобретения

Было обнаружено, что медицинское устройство, имеющее поверхностный слой, содержащий оксид галлия, в особенности Ga₂O₃, обеспечивает эффекты, дающие значительные преимущества в показателях снижения риска возникновения инфекции, улучшенного заживления ткани и/или эстетической характеристики. Было продемонстрировано, что титановое тело, имеющее поверхность, содержащую галлий (Ga) в форме покрытия из оксида галлия (Ga₂O₃), может предотвратить рост бактерий на поверхности и вокруг нее и, таким образом, может быть пригодным для предотвращения вредоносной инфекции вокруг, например, зубного абатмента, имплантированного в десну.

Согласно настоящему изобретению поверхность контакта с тканью поверхности медицинского устройства содержит оксид галлия в форме Ga₂O₃. Например, оксид галлия может быть нанесен на медицинское устройство в виде поверхностного слоя.

Галлий используют в медицине по меньшей мере с 1940-х годов, главным образом в качестве радиоактивного агента для медицинской визуализации. Противомикробные свойства галлия были изучены в ряде исследований. В работе Kaneko et al. (2007 г.) было установлено, что нитрат галлия (Ga(NO₃)₃) подавляет рост Pseudomonas aeruginosa в порционных культурах. Olakanmi et al. (2010 г.) было обнаружено, что Ga(NO₃)₃ подавляет рост Francisella novicida. Галлий действует посредством нарушения метаболизма железа. Можно полагать, что галлий также является эффективным против других микробов, например грибков, таких как дрожжи или плесневые грибы.

В Директивном документе 2007/47/ес медицинское устройство определено как «любой прибор, аппарат, приспособление, программное обеспечение, материал или другое изделие, используемое отдельно или в сочетании, включая программное обеспечение, предназначенное его изготовителем для использования специально в диагностических и/или терапевтических целях и необходимое для его надлежащего применения, предназначенное производителем для использования для человека». В контексте настоящего изобретения рассматриваются только медицинские устройства, предназначенные для контакта с живой тканью, т.е. любой прибор, аппарат, приспособление, программное обеспечение, материал или другое изделие физического характера, предназначенное для нанесения, внедрения, имплантации или иного приведения в контакт с телом, частью тела или органом. Кроме того, указанное тело, часть тела или орган может быть таковым, принадлежащим человеку или животному, обычно млекопитающему. Однако предпочтительно медицинское устройство предназначено для человека. Медицинские устройства, попадающие под приведенное выше определение, представляют собой, например, имплантаты, катетеры, шунты, трубки, стенты, внутриматочные устройства и протезы.

В частности, медицинское устройство может представлять собой медицинское устройство, предназначенное для имплантации в живую ткань или для внедрения в тело или часть тела пациента, включая внедрение в телесную полость.

Медицинское устройство по настоящему изобретению может быть предназначено для краткосрочного, пролонгированного или длительного контакта с живой тканью. «Краткосрочный» означает длительность менее 24 часов, согласно определениям, приведенным в ISO 10993-1 для биологической оценки медицинских устройств. Кроме того, «пролонгированный», согласно тому же стандарту, относится к длительности от 24 часов вплоть до 30 суток.

Соответственно, согласно тому же стандарту, «длительный» означает продолжительность более 30 суток. Таким образом, в некоторых воплощениях медицинское устройство по изобретению может представлять собой постоянный имплантат, который предназначен для пребывания в течение месяцев, лет или даже в течение всей жизни в теле пациента.

Как используют в этом документе, термин «имплантат» охватывает любое устройство, по меньшей мере часть которого предназначена для имплантации в тело позвоночного животного, в частности млекопитающего, например человека. Имплантаты можно использовать для замены анатомических элементов и/или восстановления любой функции тела. В общем, имплантат состоит из одной или нескольких частей имплантата. Например, зубной имплантат обычно включает зубной фиксатор, сопряженный со вторичными частями имплантата, такими как абатмент и/или восстановленный зуб. Однако любое устройство, такое как зубной фиксатор, предназначенное для имплантации, можно отдельно отнести к имплантату, даже если к нему должны быть присоединены другие части.

«Биосовместимый» означает материал, который при контакте с живой тканью сам по себе не вызывает неблагоприятной ответной биологической реакции (например, воспаление или другие иммунологические реакции) указанной ткани.

«Мягкая ткань» означает любой тип ткани, в частности, типы ткани млекопитающего, которая не является костной или хрящевой тканью. Примерами мягкой ткани, для которой подходит медицинское устройство, включают, но не ограничены перечисленным, соединительную ткань, фиброзную ткань, эпителиальную ткань, сосудистую ткань, мышечную ткань, слизистую оболочку, десну и кожу.

Как используют в этом документе, термин «однородный слой» относится к слою, имеющему химический состав, который является единообразным во всех направлениях (трех направлениях).

На Фиг. 1 и Фиг. 2 проиллюстрировано воплощение согласно настоящему изобретению, в котором медицинское устройство представляет собой зубной абатмент. Зубной абатмент 100 содержит тело материала 102 основы, покрытое слоем 101, содержащим оксид галлия. Слой 101 образует поверхность абатмента, которая после имплантации должна быть обращена к десневой ткани и контактировать с ней.

Медицинское устройство по изобретению может быть выполнено из любого подходящего биосовместимого материала, например из материалов, используемых для имплантируемых устройств. Обычно медицинское устройство содержит основу, имеющую поверхность, которая содержит соединение галлия. Основа может быть выполнена, например, из биосовместимого металла или металлического сплава, включая один или более материалов, выбранных из группы, состоящей из титана, циркония, гафния, ванадия, ниобия, тантала, кобальта и иридия, и их сплавов. Альтернативно, основа медицинского устройства может быть выполнена из биосовместимого керамического материала, такого как оксид циркония, оксид титана, металлокерамические материалы с памятью формы и их сочетаний. В воплощениях, в которых медицинское устройство используют в качестве зубного абатмента, или оно образует часть зубного абатмента, основа предпочтительно выполнена из металлического материала.

При контакте с кислородом такие металлы, как титан, цирконий, гафний, тантал, ниобий и их сплавы, мгновенно вступают в реакцию с образованием инертного оксида. Таким образом, поверхности изделий из этих материалов фактически всегда покрыты тонким оксидным слоем. Естественный оксидный слой титановой основы главным образом состоит из диоксида титана (IV) (TiO₂) с небольшим количеством Ti₂O₃, TiO и Ti₃O₄.

Таким образом, в воплощениях, в которых медицинское устройство содержит один или более таких металлов, как титан, цирконий, гафний, тантал, ниобий, или сплав любого из них, медицинское устройство обычно имеет поверхностный слой из естественного оксида металла. Такой слой из естественного оксида металла может быть, в свою очередь, покрыт тонкой пленкой, содержащей Са₂О₃.

В других воплощениях настоящего изобретения медицинское устройство, в частности основа, может быть выполнено из биосовместимого полимера, обычно выбранного из группы, состоящей из полиэфирэфиркетона (ПЭЭК), полиметилметакрилата (ПММА), полимолочной кислоты (ПМК) и полигликолевой кислоты (ПГК), и любых их сочетаний и сополимеров.

В воплощениях изобретения медицинское устройство предназначено для краткосрочного, пролонгированного или длительного контакта с живой тканью. Например, медицинское устройство по изобретению может представлять собой имплантат, обычно предназначенный для временного или постоянного замещения или восстановления функции или структуры тела.

Обычно по меньшей мере часть поверхности медицинского устройства предназначена для контакта с мягкой тканью, и по меньшей мере часть этой поверхности контакта с мягкой тканью имеет слой, содержащий Ga₂O₃. Например, медицинское устройство может представлять собой имплантат, предназначенный для контакта главным образом или исключительно с мягкой тканью, например зубной абатмент. Альтернативно, медицинское устройство может представлять собой имплантат, предназначенный для внедрения частично в кость и частично в мягкую ткань. Примеры таких имплантатов включают цельные зубные имплантаты и закрепляемые на кости слуховые устройства (также называемые закрепляемыми на кости слуховыми аппаратами). Когда только часть имплантата предназначена для контакта с мягкой тканью, предпочтительно слой, содержащий оксид галлия, обеспечивают по меньшей мере на части поверхности контакта с мягкой тканью.

Медицинское устройство также может быть пригодно для контакта с хрящевой тканью.

В других воплощениях медицинское устройство может быть предназначено для контакта с костной тканью, например челюстной костью, бедром или черепом млекопитающего, в частности человека. Примеры таких медицинских устройств включат зубные фиксаторы и ортопедические имплантаты.

Согласно настоящему изобретению, поверхностный слой содержит оксид галлия (Ga₂O₃). Оксид галлия может присутствовать в аморфной или кристаллической форме. Кристаллические формы оксида галлия включают α-Ga₂O₃, β-Ga₂O₃, γ-Ga₂O₃, δ-Ga₂O₃ и ε- Ga₂O₃. Кроме того, поверхностный слой из оксида галлия может быть по меньшей мере частично гидратирован с образованием гидроксида.

Не желая связывать себя с какой-либо конкретной теорией, полагают, что при контакте с живой тканью и/или жидкостями организма слой оксида галлия обеспечивает медленное, пролонгированное высвобождение ионов галлия. Такое высвобождение может быть более медленным и более длительным по сравнению с высвобождением ионов галлия из осажденной соли галлия, и таким образом может обеспечивать более длительный эффект в отношении образования биопленки. Кроме того, поверхностный слой, осажденный с использованием метода осаждения тонких пленок, используемый в воплощениях изобретения, может прочно прикрепляться к нижележащей основе, и таким образом можно избежать проблем, связанных с отслаиванием и шелушением поверхностного слоя. Отслаивание и шелушение может вызывать неблагоприятную воспалительную реакцию окружающей ткани, и помимо этого, может ослаблять эффект предотвращения образования биопленки, оказываемый поверхностным слоем.

В зависимости от целевого назначения медицинского устройства могут требоваться различные свойства высвобождения. Например, более высокая скорость высвобождения галлия может быть более благоприятной для краткосрочного применения, т.е. для медицинского устройства, предназначенного для краткосрочного контакта с живой тканью, по сравнению с устройством, предназначенным для пролонгированного или длительного контакта. На скорость высвобождения могут оказывать влияние различные факторы, например степень кристалличности оксида галлия. При необходимости, в воплощениях изобретения медицинское устройство может дополнительно содержать соль галлия, выбранную из группы, состоящей из ацетата галлия, карбоната галлия, хлорида галлия, цитрата галлия, фторида галлия, формиата галлия, йодида галлия, лактата галлия, мальтолата галлия, нитрата галлия, оксалата галлия, фосфата галлия и сульфата галлия. Такая соль может быть обеспечена в виде отложения, например, полученного посредством осаждения, на слое, содержащем соединение галлия.

Как отмечено выше, оксид галлия обычно содержится в нанесенном поверхностном слое. В воплощениях изобретения оксид галлия может составлять основную часть указанного слоя. Атомная концентрация (ат.%) элементов, совместно образующих оксид галлия, составляет по меньшей мере 50 ат.% слоя, предпочтительно по меньшей мере 70 ат.%, а более предпочтительно по меньшей мере 80 ат.% элементов слоя. Атомная концентрация галлия в слое может составлять от 5 ат.% до 40 ат.%, например по меньшей мере 10 ат.%, по меньшей мере 15 ат.%, по меньшей мере 20 ат.%, по меньшей мере 30 ат.% или по меньшей мере 35 ат %, и вплоть до 40 ат.%.

При использовании слоя, содержащего оксид галлия (Ga₂O₃), максимальное содержание галлия в слое составляет 40 ат.%, а максимальное содержание кислорода в слое составляет 60 ат.%. Однако могут присутствовать примеси и загрязняющие вещества, например углерод, в количестве вплоть до 20 ат.%.

Атомную концентрацию можно измерить, например, на глубине 40 нм или менее, и предпочтительно не большей, чем толщина слоя. Атомную концентрацию можно измерять с использованием рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФС).

Как отмечено выше, при контакте с живой тканью, часть галлия может высвобождаться с поверхности медицинского устройства с течением времени. Следовательно, после имплантации содержание галлия и, возможно, также и других материалов, присутствующих на поверхности медицинского устройства, может изменяться с течением времени.

Кроме того, слой, содержащий оксид галлия, может содержать примеси или загрязняющие вещества, например углерод, обычно в количестве 20 ат.% или менее, и предпочтительно 15 ат.% или менее, или 10 ат.% или менее. Такие загрязняющие вещества могут попадать, например, при упаковке. Следует отметить, что влажная упаковка, при которой поверхность может быть защищена водой, этанолом или т.п., снижает степень загрязнения углеродом, по сравнению с сухой упаковкой, когда поверхность подвергается воздействию воздуха, который обычно содержит летучие углеводороды. Загрязняющие вещества могут также присутствовать на поверхности основы перед нанесением слоя, содержащего оксид галлия. Степень загрязнения, обычно выражаемая в атомной концентрации углерода, может быть снижена посредством очистки поверхности перед нанесением оксида галлия, и возможно, после нанесения оксида галлия и/или посредством предотвращения дополнительного загрязнения поверхности перед измерением атомной концентрации элементов на поверхности.

Максимальную атомную концентрацию элементов оксида галлия в слое можно легко распределить из стехиометрии состава.

В таблице 1 представлены возможные интервалы атомной концентрации для слоя, содержащего оксид галлия.

В некоторых воплощениях поверхностный слой по существу состоит из оксида галлия. В соответствии с вышеизложенным, выражение «по существу состоит из» здесь означает, что слой не содержит материала (загрязняющие вещества и т.д.), отличного от оксида галлия, или содержит небольшое количество такого материала, например, только вплоть до 10 ат.%, предпочтительно вплоть до 5 ат.%, более предпочтительно вплоть до 2 ат.%, а еще более предпочтительно вплоть до 1 ат.% другого материала.

В общем, слой, содержащий оксид галлия, не содержит материала-носителя, такого как полимеры, растворители и т.д.

Слой, содержащий оксид галлия, может иметь толщину от 1 нм до 1,5 мкм. Слой, имеющий толщину по меньшей мере 1 нм, может обеспечить достаточное противомикробное действие. Увеличение толщины слоя может обеспечить белую окраску, которая может быть предпочтительной для применений в стоматологии. Однако слой, имеющий толщину от приблизительно 10 нм, также может иметь преимущество с эстетической точки зрения, по сравнению с выпускаемыми в настоящее время зубными абатментами. Например, слой оксида галлия толщиной 40 нм имеет насыщенный бронзовый цвет, который менее заметен на десне пациента, чем существующие абатменты из титана серого металлического цвета.

Когда требуется в основном противомикробное действие, слой, содержащий оксид галлия, может иметь толщину от 10 до 100 нм или возможно вплоть до 300 нм. С другой стороны, когда эстетический внешний вид, например, зубного абатмента имеет большое значение, может быть предпочтительным слой толщиной от 0,5 до 1,5 мкм, например от 0,7 до 1,5 мкм или от 0,7 до 1 мкм. Однако более тонкие слои также могут обеспечить приемлемый внешний вид в отношении цвета, и он может быть по меньший мере более преимущественным, чем в случае зубных абатментов предшествующего уровня техники.

Слой, содержащий оксид галлия, может быть плотным, т.е. беспористым слоем.

В воплощениях изобретения поверхность медицинского устройства может включать один слой. Альтернативно, в других воплощениях медицинское устройство может содержать множество слоев, по меньшей мере один из которых содержит оксид галлия.

В воплощениях изобретения соль галлия, возможно образующая дополнительный слой, может быть обеспечена по меньшей мере на части осажденного в виде тонкой пленки слоя, включающего соединение галлия. Например, раствор по меньшей мере одной соли галлия можно нанести на осажденный в виде тонкой пленки слой соединения галлия и обеспечить его выпаривание. Такие воплощения могут обеспечить высокую начальную скорость высвобождения галлия при контакте с живой тканью, что может иметь преимущество во многих случаях, для краткосрочного, пролонгированного, а также и для длительного контакта с тканью.

В воплощениях изобретения основа может иметь шероховатую поверхность, на которой расположен слой, содержащий оксид галлия. Поскольку слой, содержащий оксид галлия, может быть тонким, например 100 нм или менее, он может иметь хорошую конформность ступенчатого нанесения, и это означает, что слой, содержащий оксид галлия, повторяет шероховатость нижележащей поверхности и по существу сохраняет ее, не сглаживая эту поверхность. Однако в тех воплощениях изобретения, где слой, содержащий оксид галлия, является относительно толстым, он может снижать шероховатость поверхности нижележащей основы.

Поверхность основы и, следовательно, возможно, и поверхность медицинского устройства, образованная слоем, содержащим оксид галлия, может иметь среднюю шероховатость Ra по меньшей мере 0,05 мкм, обычно по меньшей мере 0,1 мкм, например по меньшей мере 0,2 мкм. Поскольку полагают, что поверхности, имеющие среднюю шероховатость (Ra) по меньшей мере 0,2 мкм, более склонны к образованию биопленки, слой, содержащий оксид галлия, как описано здесь, может иметь особенное преимущество для медицинских устройств, имеющих шероховатость поверхности по меньшей мере 0,2 мкм, и может быть еще в большей степени полезным для предотвращения образования биопленки на медицинских устройствах, имеющих еще более высокую шероховатость поверхности. В качестве примера, зубной абатмент, содержащий титановую основу, может иметь шероховатость поверхности примерно 0,2-0,3 мкм. Поверхностный слой из оксида галлия, имеющий толщину приблизительно 40 нм, может по существу сохранить эту шероховатость поверхности (которая может требоваться, например, для облегчения прочной фиксации имплантата в окружающей ткани), но может предотвращать образование биопленки на поверхности имплантата и, следовательно, снижать риск возникновения инфекции и периимплантита.

Слой, содержащий оксид галлия, может быть образован посредством нанесения оксида галлия на поверхность медицинского устройства с образованием поверхностного слоя. Оксид галлия можно нанести с использованием известных методов осаждения, в особенности методов осаждения тонких пленок. Подходящие методы могут включать физическое осаждение, химическое осаждение и физико-химическое осаждение. Одним примером таких методов является осаждение атомных слоев (ОАС), которое можно использовать для обеспечения, например, слоя оксида галлия на поверхности основы (Nieminen et al, 1996; Shan et al, 2005).

ОАС и другие методы осаждения тонких пленок имеют ряд преимуществ для осаждения соединения (соединений) галлия, такие как регулируемая толщина слоя, регулируемый состав, высокая степень чистоты, конформность ступенчатого нанесения, хорошая равномерность (в результате обеспечивающая однородный слой) и хорошая адгезия.

Примеры

Пример 1. Получение

Были изготовлены таблетки из титана технической чистоты (т.ч., сорт 4) и очищены перед осаждением слоя аморфного Ga₂O₃ толщиной 40 нм посредством метода осаждения атомных слоев (Picosun, Finland) с использованием предшественников GaCl₃ и Н₂О соответственно. После этого образцы упаковывали в пластмассовые контейнеры и стерилизовали посредством облучения электронным пучком.

Пример 2. Определение характеристик поверхности для всех экспериментов по определению характеристик поверхности по восемь образцов из титана технической чистоты (т.ч.), из покрытого Ga₂O₃ титана т.ч., полученных, как описано выше, и из выпускаемого покрытого TIN титана т.ч., приготавливали, как описано в примере 1 (очищали, покрывали с использованием метода ОАС, в случае образцов, покрытых Ga₂O₃, запаковывали и стерилизовали). Образцы, покрытые TiN, были включены для сравнения, поскольку известно, что покрытие из TiN обеспечивает слабое противомикробное действие.

Было обнаружено, что морфология поверхности и шероховатость поверхности не изменялись при нанесении покрытия методом ОАС, но слегка усиливались гидрофобные свойства.

а) Химия поверхности

Морфологию поверхности и химию поверхности исследовали с помощью средовой сканирующей электронной микроскопии (XL30 ESEM, Phillips, Netherlands) / энергодисперсионной спектроскопии (Genesis System, EDAX Inc., USA) при ускоряющем напряжении 10-30 кВ. На поверхности покрытых Ga₂O₃ образцов были обнаружены следующие элементы: кислород (О), галлий (Ga) и титан (Ti). Концентрация галлия составляла от 4 до 9 ат.%, как измерено с использованием ускоряющего напряжения при 30 кВ и 10 кВ соответственно. По оценке, глубина анализа с использованием этого метода составляет приблизительно 1 мкм, т.е. она гораздо больше, чем толщина слоя. Не было обнаружено никаких различий в показателях морфологии поверхности между контрольными образцами титана технической чистоты и покрытого Ga₂O₃ титана.

Дополнительно химию поверхности исследовали с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФС) (XPS, Physical Electronics, USA), которая является более чувствительным методом исследования поверхности, чем энергодисперсионная спектроскопия. В качестве источника рентгеновских лучей использовали монохроматический AIKα. Пучок фокусировали до 100 мкм. Были обнаружены следующие элементы: кислород (О), галлий (Ga) и углерод (С). Концентрация галлия составляла от 34 до 37 ат.%. Концентрация кислорода составляла от 47 до 50 ат.%. По оценке, глубина анализа с использованием этого метода составляет приблизительно 5-10 нм. Результаты представлены в таблице 2.

б) Морфология поверхности

Шероховатость поверхности определяли с помощью профилометрии поверхности (Hommel Т1000 wave, Hommelwerke GmbH, Germany). Использовали диапазон по вертикали 320 мкм и длину оценки 4,8 мм. Анализировали по два образца каждого типа и выполняли по три измерения на образец. Шероховатость поверхности R_a рассчитывали после использования процесса фильтрации с отсечкой при 0,800 мм. Результаты представлены в таблице 3.

в) Смачиваемость

Для определения смачиваемости измеряли угол смачивания, используя систему для определения угла смачивания (Drop Shape Analysis System DSA 100, Kruss GmbH, Germany). Измерения выполняли с использованием деионизированной воды. Результаты показывают, что все образцы оказались гидрофобными (>90°), как видно из таблицы 4.

Пример 1С. Противомикробное действие покрытых оксидом галлия поверхностей

Было обнаружено, что титановое тело, имеющее поверхность, содержащую галлий (Ga) в форме оксида галлия может предотвращать рост Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus на и вокруг поверхности, и, таким образом, оно может быть пригодным для предотвращения пагубных инфекций вокруг, например, зубного абатмента, имплантированного в десну.

а) Подавление бактериального роста в чашке Петри со штриховой культурой

В первом эксперименте таблетки из титана технической чистоты (∅ 6,25 мм), с покрытием из оксида галлия и без него, помещали в чашки Петри с агаром, содержащие однородно распределенные колонии Pseudomonas aeruginosa. После инкубации в течение 24 часов при 37°С была обнаружена не содержащая колоний видимая зона 4 мм шириной, которая окружала таблетки с оксидом галлия, в то время как титановые таблетки были окружены колониями бактерий.

б) Подавление роста бактерий с использованием метода контакта с пленкой

Во втором эксперименте использовали метод контакта с пленкой (Yasuyuki et al, 2010). Были приготовлены чашки Петри со штриховой культурой Pseudomonas aeruginosa (РА01) или устойчивых к метилицину Staphylococcus aureus (YMSA), и 1 колонию засевали в 5 мл триптического соевого бульона (ТСБ) в культуральные пробирки и выращивали при встряхивании в течение 18 часов. Плотность клеток измеряли в спектрофотометре при OD 600 нм и количество клеток считали с использованием камеры подсчета клеток. Клеточную культуру доводили до плотности 1-5⋅10⁶ клеток/мл с помощью стерильного ТСБ. Образцы в виде таблеток (∅ 6,25 мм) из титана технической чистоты (т.ч.), таблеток из титана т.ч. с покрытием из оксида галлия или таблеток из титана т.ч. с известным покрытием из нитрида титана (TiN) приготавливали в стерильных условиях и помещали в соответствующую лунку 12-луночного планшета. Вырубали тонкую прозрачную полимерную пленку и стерилизовали, используя 70% этанол и УФ облучение на каждой стороне. Каплю бактерий в ТСБ объемом 15 мкл наносили на каждый образец. Одну тонкую полимерную пленку помещали на каждый образец поверх бактерий, так что бактериальный раствор равномерно распределялся по поверхности образца, что обеспечивало хороший контакт. После инкубации в течение 24 при 30±1°С с каждого образца удаляли пленку в стерильных условиях и промывали ее посредством нанесения пипеткой 1 мл фосфатного буферного раствора (PBS, ФБР) на поверхность в отдельной микропробирке эппендорфа емкостью 2 мл для каждого образца. Образцы перемещали в те же микропробирки эппендорфа, что и используемые при промывке пленке. Сначала поверхность каждого образца промывали посредством нанесения пипеткой точно такого же ФБР, как используемый для промывки пленки. Затем образцы обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин и интенсивно перемешивали в течение 1 мин в точно такой же пробирке, которую ранее использовали для промывки пленки. Затем выполняли последовательные разбавления и определение количества микроорганизмов посевом в чашках Петри. Чашки выдерживали в течение 24 ч и подсчитывали и записывали число колоний. Было определено, что противобактериальная активность покрытого оксидом галлия титана против РА01 приводила к 92% снижению, а против YMSA - к 71% снижению, по сравнению с титаном, как видно из таблиц 5 и 6.

в) Влияние на биопленку in situ

В третьем эксперименте противомикробное действие дисков из титана, с покрытием из оксида галлия или без него, оценивали in situ, используя контрастное вещество Live/Dead^® BacLight™ (Life Technologies Ltd, UK). Были приготовлены чашки Петри со штриховой культурой Pseudomonas aeruginosa (РА01), и 1 колонию засевали в 5 мл ТСБ в культуральные пробирки и выращивали при встряхивании в течение 18 часов. Плотность клеток измеряли в спектрофотометре при OD 600 нм и ее доводили до 1⋅10⁶ клеток/мл с помощью стерильного ТСБ. 400 мкл бактерий были распределены в равном количестве на стекла с восемью ячейками. Была обеспечена возможность образования биопленки в течение 24 ч при 35±°С. Образцы таблеток (∅ 6,25 мм) из титана технической чистоты (т.ч.), таблеток из титана т.ч. с покрытием из оксида галлия или таблеток из титана т.ч. с покрытием из нитрида титана (TiN) приготавливали в стерильных условиях и накладывали на биопленку. Противомикробное действие исследовали in situ, используя контрастное вещество Live/Dead^®.

Исследования in situ показали, что как покрытие из нитрида титана, так и покрытие из оксида галлия препятствуют образованию биопленки, по сравнению с непокрытым титаном, в показателях жизнеспособности. При анализе через 24 часа было наглядно обнаружено, что типичная грибовидная структура биопленок исчезла в случаях с нитридом титана и оксидом галлия. Также оказалось, что на оксиде галлия было заметно большее количество мертвых клеток, чем на нитриде титана.

Специалисту в данной области техники понятно, что настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными выше предпочтительными воплощениями. Напротив, возможно множество модификаций и вариантов в пределах области защиты изобретения, определенной приложенной формулой изобретения.

Кроме того, вариации раскрытых воплощений могут быть понятны специалисту из изучения чертежей, описания и приложенной формулы изобретения и реализованы при применении на практике настоящего изобретения. В формуле изобретение слово «содержащий» не исключает другие элементы или стадии, и указание элемента в единственном числе не исключает наличия множества элементов. Сам по себе факт, что некоторые признаки указаны в отличных друг от друга зависимых пунктах не означает, что сочетание этих признаков нельзя использовать для достижения преимущества.

Список литературы

1. Y. Kaneko, М. Thoendel, О. Olakanmi, В. Е. Britigan and Р. К. Singh, The Journal of Clinical Investigation, Vol 117 (2007) 877-888.

2. M. Nieminen, L. Niinisto and E. Rauhala. J Mater Chem 6 (1996) 27-31.

3. O. Olakanmi J. S. Gunn, S. Su, S. Soni, D. J. Hassett, В. E. Britigan. Antimicrobial agents and Chemotherapy 54 (2010) 244-253.

4. F. K. Shan, G. X. Liu, W. J. Lee, G. H. Lee, I. S. Kim et al. J Appl Physics 98 (2005) 023504-1-6.

5. M. Yasuyuki, K. Kunihiro, S. Kurissery, N. Kanavillil, Y. Sato, Y. Kikuchi. Biofouling 26 (2010) 851-858.

Группа изобретений относится к медицинскому устройству, предназначенному для контакта с живой тканью, включающему основу с противомикробным поверхностным слоем, который включает оксид галлия с содержанием галлия в слое в количестве по меньшей мере 5 ат. %, и способу его получения. Способ получения медицинского устройства заключается в обеспечении основы с поверхностью и нанесении соединения галлия на указанную поверхность с образованием слоя, включающего оксид галлия с содержанием галлия в количестве по меньшей мере 5 ат. %. Таким образом, группа изобретений позволяет достичь противомикробный эффект поверхности, а также ингибировать образование биопленки на поверхности медицинского устройства, что может снижать риск возникновения инфекции, например, вокруг зубного имплантата. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.

1. Медицинское устройство, предназначенное для контакта с живой тканью, включающее основу, имеющую противомикробный поверхностный слой, содержащий Ga₂O₃, причем указанный слой содержит галлий в количестве по меньшей мере 5 ат. %.

2. Медицинское устройство по п. 1, где указанная живая ткань является мягкой тканью.

3. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанный слой имеет толщину от 10 нм до 1,5 мкм, предпочтительно от 10 нм до 1 мкм.

4. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанный слой содержит галлий в количестве по меньшей мере 10 ат. %, предпочтительно по меньшей мере 20 ат. %.

5. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанный слой содержит галлий в количестве вплоть до 40 ат. %.

6. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанный слой является однородным.

7. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанный слой является беспористым.

8. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанная основа включает металлический материал, предпочтительно титан или титановый сплав.

9. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанная основа включает керамический материал.

10. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанная основа включает полимерный материал.

11. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанная основа включает композиционный материал.

12. Медицинское устройство по п. 1, которое представляет собой имплантат, предназначенный для длительного контакта с живой тканью.

13. Медицинское устройство по п. 1, которое предназначено для пролонгированного контакта с живой тканью.

14. Медицинское устройство по п. 1, которое предназначено для краткосрочного контакта с живой тканью.

15. Медицинское устройство по п. 1, в котором указанный имплантат представляет собой зубной имплантат.

16. Медицинское устройство по п. 15, в котором указанный зубной имплантат представляет собой зубной абатмент.

17. Медицинское устройство по любому из пп. 1-12, в котором указанный имплантат представляет собой фиксированный на кости слуховой аппарат.

18. Медицинское устройство по любому из пп. 1-12, в котором указанный имплантат представляет собой ортопедический имплантат.

19. Медицинское устройство по п. 13 или 14, которое представляет собой катетер, вставляемый в телесную полость.

20. Способ получения медицинского устройства по любому из пп. 1-19, включающий:

а) обеспечение основы, имеющей противомикробную поверхность, и

б) нанесение Ga₂O₃ на указанную поверхность с образованием слоя, содержащего галлий в количестве по меньшей мере 5 ат. %.

21. Способ по п. 20, в котором используют метод осаждения тонких пленок для нанесения Ga₂O₃ с образованием слоя.