ФОРМОВАННЫЙ БЛОК, СОДЕРЖАЩИЙ КОЛЛАГЕН Российский патент 2023 года по МПК A61C8/00 A61L27/06 

Область техники, к которой относится изобретение

[001] Данное изобретение направлено на формованный блок, абатмент зубного имплантата, содержащий имплантат, абатмент и формованный блок, при этом формованный блок содержит высушенную коллагеновую матрицу; а также способ их изготовления.

Уровень техники

[002] Воспаление десен вокруг зубных имплантатов (периимплантный мукозит) часто приводит к необратимой потере костной массы (периимплантит), которая при неправильном лечении может привести к потере имплантата. По оценкам, эта проблема затрагивает около ~30% всех зубных имплантатов и вызывает серьезную озабоченность у пациентов и врачей.

[003] Одним из многих потенциальных этиологических факторов развития периимплантита является бактериальная колонизация в пределах биологической ширины, то есть минимального расстояния между краем имплантата и гребнем альвеолярной кости. Это часто коррелирует с недостаточной толщиной мягких тканей, которая, как было показано, увеличивает атрофию кости после присоединения абатмента имплантата. Другим широко изученным фактором является уплотнение мягких тканей вокруг абатментов имплантата, которое часто характеризуется прикреплением фибробластов и эпителиальных клеток к титану или диоксиду циркония. Это весьма важное прикрепление может быть потеряно при повторном присоединении и отсоединении абатментов в процессе восстановления имплантата.

[004] Потребность в увеличении и усилении прикрепления мягких тканей и толщины вокруг зубных имплантатов привела к появлению нескольких хирургических техник, главным образом, основанных на сборе плотной аутогенной соединительной ткани и ее имплантации рядом с имплантатами, подверженными риску, или в эстетической зоне. Специальные хирургические навыки ограничивают проведение этих процедур только высококвалифицированными хирургами. Следовательно, существует потребность в решении, которое включает в себя использование медицинского изделия, которое будет эффективным и простым в использовании. Это изделие должно быть способным поддерживать аугментацию мягких тканей и обеспечивать формирование и сохранение биологической ширины.

[005] Данным изобретением предлагается формованный блок, содержащий высушенную коллагеновую матрицу. Этому блоку можно придать различные формы, например, О-образного кольца, и было обнаружено, что он образует и увеличивает уплотнение соединительной ткани вокруг абатментов зубных имплантатов.

Раскрытие сущности изобретения

[006] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на формованный блок, содержащий высушенную сшитую коллагеновую матрицу. В другом варианте осуществления изобретения высушенная сшитая коллагеновая матрица дополнительно содержит гидроксиапатит, титан, фармацевтически активный агент или любую их комбинацию.

[007] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на формованный блок для использования в качестве дополнительного устройства для медицинских изделий, имплантатов, креплений изделия или любой их комбинации, где формованный блок содержит высушенную сшитую коллагеновую матрицу. В другом варианте осуществления изобретения высушенная сшитая коллагеновая матрица дополнительно содержит гидроксиапатит, титан, фармацевтически активный агент или любую их комбинацию.

[008] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на абатмент зубного имплантата, содержащий имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную сшитую коллагеновую матрицу; при этом формованный блок расположен между абатментом и имплантатом таким образом, что он находится по меньшей мере частично в прямом контакте с имплантатом и/или с абатментом. В другом варианте осуществления изобретения размещение формованного блока внутри абатмента зубного имплантата позволяет создать основу для прорастания мягких/твердых тканей. В другом варианте осуществления изобретения скользящее перемещение формованного блока между имплантатом и абатментом делает возможным соединение абатмента и имплантата с формованным блоком, вызывая прорастание поддерживаемой ткани.

[009] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на абатмент зубного имплантата для использования при стимуляции роста кости или мягких тканей, причем абатмент зубного имплантата содержит имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную сшитую коллагеновую матрицу; при этом формованный блок расположен между абатментом и имплантатом таким образом, что он находится по меньшей мере частично в прямом контакте с имплантатом; формованный блок абатмента зубного имплантата находится в частичном и/или полном контакте с костью и/или мягкой тканью, окружающей абатмент зубного имплантата; и абатмент зубного имплантата по изобретению обеспечивает пространство и среду для прорастания клеток.

[0010] В другом варианте осуществления изобретения формованный блок имеет форму О-образного кольца, втулкообразную или трубкообразную (Фиг. 2а).

[0011] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока, содержащего высушенную сшитую коллагеновую матрицу, при этом указанный способ включает:

a. получение высушенной сшитой коллагеновой матрицы по данному изобретению; и

b. высечку формованного блока из указанной высушенной матрицы.

[0012] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока абатмента зубного имплантата, как описано в данном документе выше, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и его заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, необязательно содержащей гидроксиапатит;

(iv) инкубирование указанной композиции сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока абатмента зубного имплантата, как описано в данном документе выше.

[0013] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока абатмента зубного имплантата, как описано в данном документе выше, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена и сшивающего агента с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, необязательно содержащей гидроксиапатит;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока абатмента зубного имплантата, как описано в данном документе выше.

[0014] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока абатмента зубного имплантата, как описано в данном документе выше, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, необязательно содержащей гидроксиапатит;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) необязательно добавление фармацевтически активного агента к инкубированной композиции на стадии (iv) и промывание полученного раствора вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока абатмента зубного имплантата, как описано в данном документе выше.

Краткое описание чертежей

[0015] Предмет, рассматриваемый как изобретение, особо выделен и четко заявлен в заключительной части описания. Однако, данное изобретение как по организации, так и по способу работы, а также его задачам, характеристикам и преимуществам, может быть лучше всего понято посредством ссылки на приведенное ниже подробное описание при чтении с прилагаемыми иллюстрациями, на которых:

[0016] На Фиг.1 проиллюстрирован абатмент зубного имплантата по изобретению, содержащий имплантат, абатмент и формованный блок, обозначенные стрелками.

[0017] На Фиг. 2a-2b проиллюстрированы формованные блоки по изобретению. Фиг. 2a: иллюстрация таких форм; и Фиг. 2b: формованные блоки, изготовленные в соответствии с вариантами осуществления изобретения.

[0018] Следует принять во внимание, что для простоты и ясности иллюстрации элементы, проиллюстрированные на фигурах, необязательно проиллюстрированы в масштабе. Например, для ясности размеры некоторых элементов могут быть увеличены по сравнению с другими элементами. Кроме того, если это сочтено целесообразным, ссылочные позиции могут повторяться на фигурах для обозначения соответствующих или аналогичных элементов.

Осуществление изобретения

[0019] В приведенном ниже подробном описании для обеспечения понимания данного изобретения приведены многочисленные конкретные подробности. Однако, специалистам в данной области техники понятно, что данное изобретение может быть реализовано на практике без этих конкретных подробностей. В других случаях хорошо известные способы, процедуры и компоненты не описаны подробно, чтобы не затруднять понимание данного изобретения.

Формованный блок и его использование

[0020] В одном аспекте, изобретением предлагается формованный блок, содержащий высушенную коллагеновую матрицу. В одном варианте осуществления изобретения высушенная коллагеновая матрица содержит сшитый коллаген. В одном варианте осуществления изобретением предлагается формованный блок, содержащий высушенную сшитую коллагеновую матрицу. В другом варианте осуществления изобретения формованный блок дополнительно содержит гидроксиапатит, титан, фармацевтически активный агент или любую их комбинацию.

[0021] В другом аспекте, изобретением предлагается формованный блок для использования в качестве дополнительного элемента/компонента медицинских изделий, имплантатов, креплений изделия или любой их комбинации, при этом формованный блок содержит высушенную сшитую коллагеновую матрицу.

[0022] В другом варианте осуществления изобретения формованный блок используется в качестве дополнительного элемента/компонента медицинских изделий. В другом варианте осуществления изобретения формованный блок используется в качестве дополнительного элемента/компонента имплантатов. В другом варианте осуществления изобретения формованный блок используется в качестве дополнительного элемента/компонента креплений изделия. В другом варианте осуществления изобретения может быть использовано любое известное в данной области техники медицинское изделие. В другом варианте осуществления изобретения имплантаты представляют собой тела зубных имплантатов. В другом варианте осуществления изобретения могут быть использованы любые тела зубных имплантатов, известные в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры креплений изделия включают в себя: протезы, фигурные винты, фигурные пластины, фигурные проволоки или любое другое крепление для восстановления хирургическим путем костей/сосудов. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «дополнительный элемент/компонент» относится к формованному физическому продукту, который может быть добавлен к известному другому устройству, изделию или продукту. В других вариантах осуществления изобретения добавление осуществляется специалистом в области техники данного изобретения. В другом варианте осуществления изобретения добавление включает в себя следующие неограничивающие действия: размещение дополнительного элемента/компонента на другом устройстве или в непосредственной близости от него, химическое манипулирование ими для обеспечения надежной связи между ними (например, спаивание, плавление и отверждение, растворение и осаждение), механическое манипулирование ими (например, завинчивание, притирание) и любую комбинацию вышеизложенного. В другом варианте осуществления изобретения дополнительный компонент/элемент представляет собой формованный блок по изобретению, который добавляется на абатмент зубного имплантата, на проволоку, на пластины, на винты или на зажимы, или на любое другое изделие, устройство или продукт, известные в данной области техники. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «блок» относится к некоторой физической степени твердого вещества. В других вариантах осуществления изобретения твердое вещество является сухим и не содержит какого-либо растворителя или жидкости. В других вариантах осуществления изобретения твердое вещество включает в себя по меньшей мере один единственный компонент. В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры компонента включают в себя: химическое соединение, небольшую молекулу, металл, сплав, композитный материал, биоматериал, полимер и металлоорганический комплекс. В другом варианте осуществления изобретения твердое вещество включает в себя более чем один компонент, выбранный из вышеприведенного перечня. В другом варианте осуществления изобретения блок содержит биосовместимый материал или композицию. В другом варианте осуществления изобретения блок представляет собой биополимер или белок. В других вариантах осуществления изобретения физические характеристики блока позволяют его разрабатывать, высекать или конструировать, как известно в данной области техники, в желаемую форму. В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры характеристик блока включают в себя следующие характеристики: плотный, пористый или непористый, вязкий, жесткий, мягкий или пластичный. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 10-90%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 10-20%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 20-30%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 30-40%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 40-50%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 50-60%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 60-70%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 70-80%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 80-90%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 10-30%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 30-50%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 50-70%. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет пористость в интервале между 70-90%. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0025] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «формованный блок» относится к блоку, который предлагается в некоторой форме или в некотором виде, т.е. разработан, спроектирован, изготовлен или получен, как известно в данной области техники, для обеспечения некоторой двух- или трехмерной структуры такого блока. В других вариантах осуществления изобретения неограничивающие примеры двух- или трехмерной структуры включают в себя: квадрат, круг, треугольник, О-образное кольцо, втулку, трубку, пирамиду, коробку, кубоид, цилиндр, конус, призму и любую другую структуру, содержащую отверстие внутри. В других вариантах осуществления изобретения для того, чтобы получить формованный блок, может быть применен любой возможный процесс разработки, конструирования, производства или изготовления.

[0026] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «коллаген» относится к биополимеру, структурированному в фибриллярные сетки или другие нефибриллярные суперструктуры, и он представляет собой основной компонент соединительной ткани в организме человека или многих животных. Многочисленные типы коллагена известны и встречаются в естественных условиях. Неограничивающие примеры включают в себя типы I-V. В некоторых вариантах осуществления изобретения коллаген имеет фибриллярную (например, тип I) или нефибриллярную структуру. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

[0027] В одном варианте осуществления изобретения коллаген, используемый в способах, областях применения и формах блоков по данному изобретению, относится к нативному коллагену, фибриллярному коллагену, фибриллярному ателопептидному коллагену, лиофилизированному коллагену, коллагену, полученному из животных источников, человеческому коллагену, рекомбинантному коллагену, пепсинизированному коллагену, восстановленному коллагену и любой их комбинации. В другом варианте осуществления изобретения коллаген включает в себя фибриллярный коллаген, восстановленный из мономолекулярного ателопептидного коллагена. В другом варианте осуществления изобретения коллаген представляет собой ателопептидный фибриллярный коллаген, полученный восстановлением мономолекулярного ателопептидного коллагена, полученного протеолитическим расщеплением нативного коллагена. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0028] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «сшитый коллаген» относится к ковалентной сетке, содержащей биополимерные цепи коллагена, ковалентно и межмолекулярно соединенные с сшивающими агентами.

[0029] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «сшивающие агенты» относится к небольшим молекулам или полимерам, содержащим по меньшей мере два конца, которые могут ковалентно соединять полимерные/олигомерные цепи и, таким образом, сшивать эти цепи.

[0030] В некоторых вариантах осуществления изобретения коллаген сшит сахаром. В другом варианте осуществления изобретения сахар выбран из группы, состоящей из глицерозы (глицеральдегида), треозы, эритрозы, ликсозы, ксилозы, арабинозы, рибозы, аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы и любой их комбинации. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0031] В другом варианте осуществления изобретения сахар представляет собой дисахарид. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0032] В другом варианте осуществления изобретения дисахарид выбран из группы, состоящей из мальтозы, лактозы, сахарозы, целлобиозы, гентиобиозы, мелибиозы, туранозы, трегалозы и любой их комбинации. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0033] В другом аспекте, данным изобретением предлагается абатмент зубного имплантата (Фиг. 1), содержащий имплантат, абатмент и формованный блок, как описано в данном документе. В одном варианте осуществления этим изобретением предлагается абатмент зубного имплантата, содержащий имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную сшитую коллагеновую матрицу, при этом формованный блок расположен между абатментом и имплантатом таким образом, что он находится по меньшей мере частично в контакте с имплантатом и/или с абатментом. В другом варианте осуществления изобретения размещение формованного блока внутри абатмента зубного имплантата позволяет создать основу для прорастания мягких/твердых тканей. В другом варианте осуществления изобретения скользящее перемещение формованного блока между имплантатом и абатментом делает возможным соединение абатмента и имплантата с формованным блоком, вызывая прорастание поддерживаемой ткани. В другом варианте осуществления изобретения формованный блок абатмента зубного имплантата частично и/или полностью находится в контакте с костью и/или мягкой тканью, окружающей абатмент зубного имплантата.

[0034] В другом варианте осуществления изобретения имплантат частично находится в контакте с формованным блоком. В другом варианте осуществления изобретения имплантат полностью покрыт формованным блоком. В одном варианте осуществления изобретения любой имплантат из абатмента зубного имплантата по изобретению может быть использован, предложен или изготовлен любым способом, известным в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения имплантат изготовлен из материала, содержащего полимеры, керамику, металлы (например, Ti, Zr) или сплавы, или любую их комбинацию. В другом варианте осуществления изобретения форма/размер имплантата включает в себя коническую, цилиндрическую, пластинчатую, с проволочной резьбой, формы с отверстиями или любую их комбинацию. В одном варианте осуществления изобретения любой абатмент из абатмента зубного имплантата по изобретению может быть использован, предложен или изготовлен любым способом, известным в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения абатмент изготовлен из материала, содержащего полимеры, керамику, металлы (например, Ti, Zr) или сплавы, или любую их комбинацию. В другом варианте осуществления изобретения форма/размер абатмента включает в себя цилиндры, конусы, кубы или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения неограничивающие примеры полимеров для абатментов и/или имплантатов включают в себя: полиуретан, полиметилметакрилат, полисилоксаны, полимолочную кислоту, полиакриламиды, любую их комбинацию и любой другой биосовместимый полимер. В некоторых вариантах осуществления изобретения неограничивающие примеры керамики для абатментов и/или имплантатов включают в себя диоксид циркония, оксид алюминия, оксид титана, фосфаты кальция, любую их комбинацию и любую другую биосовместимую керамику. В некоторых вариантах осуществления изобретения неограничивающие примеры металлов или сплавов для абатментов и/или имплантатов включают в себя: Ti, Zr, Ni, NiTi, любую их комбинацию и любой другой биосовместимый металл или сплав. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0035] Еще в одном аспекте, абатмент зубного имплантата по изобретению используется для стимуляции роста костей или мягких тканей. В одном варианте осуществления изобретения абатмент зубного имплантата по изобретению обеспечивает пространство и среду для прорастания клеток. Мягкий, но прилегающий характер материала обеспечивает плотное прилегание к поверхности абатмента и имплантата, а также к окружающей мягкой и костной тканям. Эта близость в комбинации с проводящими свойствами костей и мягких тканей делает возможным быстрое и эффективное внедрение абатмента.

[0036] В другом варианте осуществления изобретения формованный блок дополнительно содержит гидроксиапатит, титан, фармацевтически активный агент или любую их комбинацию.

[0037] В других вариантах осуществления изобретения неограничивающие примеры фармацевтически активного агента включают в себя антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, антисептические агенты, противовоспалительные агенты, антибиотические агенты, витамины или любую их комбинацию. В другом варианте осуществления изобретения может быть использован любой агент из вышеприведенного перечня, известный в данной области техники. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0038] В других вариантах осуществления изобретения неограничивающие примеры активного агента включают в себя антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, антисептические агенты, противовоспалительные агенты, антибиотические агенты, витамины и витамеры, а также любую их комбинацию. В другом варианте осуществления изобретения может быть использован любой агент из вышеприведенного перечня, известный в данной области техники. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0039] В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры антибактериальных агентов включают в себя: Амикацин, Гентамицин, Канамицин, Неомицин, Нетилмицин, Тобрамицин, Паромомицин, Арбекацин, Плазомицин, Стрептомицин, Апрамицин, Гельданамицин, Гербимицин, Лоракарбеф, Фаропенем, Эртапенем, Дорипенем, Имипенем, Меропенем, Цефазолин, Цефацетрил, Цефадроксил, Цефалексин, Цефалоглицин, Цефалониум, Цефалоридин, Цефалотин, Цефапирин, Цефатризин, Цефазедон, Цефазафлур, Цефрадин, Цефроксадин, Цефтезол, Цефаклор, Цефамандол, Цефминокс, Цефоницид, Цефоранид, Цефотиам, Цефпрозил, Цефбуперазон, Цефуроксим, Цефузонам, Цефамицин, Цефокситин, Цефотетан, Цефметазол, Карбацефем, Цефиксим, Цефтазидим, Цефтриаксон, Цефкапен, Цефдалоксим, Цефдинир, Цефдиторен, Цефетамет, Цефменоксим, Цефодизим, Цефоперазон, Цефотаксим, Цефпимизол, Цефпирамид, Цефподоксим, Цефсулодин, Цефтерам, Цефтибутен, Цефтиолен, Цефтизоксим, Оксацефем, Цефепим, Цефозопран, Цефпиром, Цефкином, Цефтиофур, Цефкином, Цефовецин, CXA-101, Цефтаролин, Цефтобипрол, Клиндамицин, Линкомицин, Азитромицин, Кларитромицин, Диритромицин, Эритромицин, Рокситромицин, Тролеандомицин, Телитромицин, Спектиномицин, Солитромицин, Азтреонам, Фуразолидон, Нитрофурантоин, Амоксициллин, Ампициллин, Азлоциллин, Карбенициллин, Клоксациллин, Диклоксациллин, Флуклоксациллин, Мезлоциллин, Метициллин, Нафциллин, Оксациллин, Пенициллин G, Пенициллин V, Пиперациллин, Темоциллин, Тикарциллин, Ипрофлоксацин, Эноксацин, Гатифлоксацин, Левофлоксацин, Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Налидиксовую кислоту, Левонадифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Тровафлоксацин, Грепафлоксацин, Спарфлоксацин, Темафлоксацин, Делафлоксацин, Мафенид, Сульфонамидохризоидин, Сульфацетамид, Сульфадиазин, Сульфаметизол, Сульфаметоксазол, Сульфасалазин, Сульфизоксазол, Триметоприм, Эмеклоциклин, Доксициклин, Миноциклин, Окситетрациклин, Тетрациклин, Тигециклин, Тедизолид, Линезолид, Ранбезолид, Торезолид, Радезолид, любую их комбинацию и любую фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0040] В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры противогрибковых агентов включают в себя: тербинафин, нафтифин, амфотерицин B, бутенафин, хлороксиленол, циклопирокс, флуцитозин, каспофунгин, гризеофульвин, клотримазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, оксиконазол, нистатин, ундециленовую кислоту, любую их комбинацию и любую фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0041] В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры антисептических агентов включают в себя: нафтифин, толнафтат, медиоцидин, кандицидин, трихомицин, гамицин, аурефунгин, аскозин, айфаттин, азаколютин, трихомицин, леворин, гептамицин, кандимицин, гризеофульвин, прадимицины, бенаномицин; амбизом; никкомицин Z; флуцитозин, перимицин, любую их комбинацию и любую фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0042] В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры противовоспалительных агентов включают в себя: аспирин, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, диклофенак, кетопрофен, кеторолак, оксапрозин, салсалат, сулиндак, любую их комбинацию и любую фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0043] В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры антибиотиков включают в себя пенициллин, цефалоспорин, ципрофлоксацин, эритромицин, любую их комбинацию и любую фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0044] В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры витаминов включают в себя: витамин А, ретинол, ретиналь, каротиноид, витамин B1, тиамин, витамин B2, рибофлавин, витамин B3, ниацин, ниацинамид, никотинамид, рибозид, витамин B5, пантотеновую кислоту, витамин B6, пиридоксин, пиридоксамин, пиридоксаль, витамин B7, биотин, витамин B9, фолаты, витамин B12, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, аденозилкобаламин, витамин C, аскорбиновую кислоту, витамин D, холекальциферол (D3), эргокальциферол (D2), витамин E, токоферолы, токотриенолы, витамин К, филлохинон, менахиноны, любую их комбинацию и любую фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0045] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «гидроксиапатит» относится к минералу кальция природного происхождения https://en.wikipedia.org/wiki/Mineral, имеющему формулу Ca₅(PO₄)₃(OH) или Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. В других вариантах осуществления изобретения гидроксиапатит может быть приготовлен или получен любым известным в данной области техники способом. В другом варианте осуществления изобретения используют и/или получают гидроксиапатит в виде основного вещества или наночастиц. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0046] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «титан» относится к металлическому титану или сплаву. В других вариантах осуществления изобретения титан легирован с не ограничивающими примерами Zr и/или Ni. В другом варианте осуществления изобретения титан является биосовместимым. В другом варианте осуществления изобретения титан представляет собой биосовместимый титановый сплав. В других вариантах осуществления изобретения металлический титан имеет любую форму, известную в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения титан или легированный титан может иметь функцию памяти формы. В другом варианте осуществления изобретения форма металлического титана включает в себя простой металл, его поверхность или вещество в виде наночастиц. В другом варианте осуществления изобретения простой металл имеет форму стержня, пластины, куба или любую другую физическую форму, известную в данной области техники. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.

[0047] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «вещество в виде наночастиц» (например, гидроксиапатит или титан) относится к веществу, которое имеет по меньшей мере один физический нанометрический размер. В другом варианте осуществления изобретения вещество в виде наночастиц имеет форму наночастиц, наносфер, нанокубов, нанопластин, нанолент, нанопроволок, наностержней или любую другую нанометрическую форму, известную в данной области техники.

Способ изготовления формованного блока по данному изобретению

[0048] В одном дополнительном аспекте, данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока, содержащего высушенную сшитую коллагеновую матрицу по данному изобретению, при этом указанный способ включает:

a. получение высушенной сшитой коллагеновой матрицы по данному изобретению; и

b. высечку формованного блока из указанной высушенной матрицы.

[0049] В другом варианте осуществления изобретения высушенная сшитая коллагеновая матрица содержит гидроксиапатит. В другом варианте осуществления изобретения высушенная сшитая коллагеновая матрица содержит титан. В другом варианте осуществления изобретения сшитая коллагеновая матрица содержит фармацевтически активный агент. В другом варианте осуществления изобретения высушенная сшитая коллагеновая матрица содержит гидроксиапатит, титан, фармацевтически активный агент или любую их комбинацию.

[0050] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ получения высушенной сшитой коллагеновой матрицы, причем матрица содержит сшитый коллаген, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i);

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем;

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, высушенной сшитой коллагеновой матрицы по данному изобретению.

[0051] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ получения высушенной сшитой коллагеновой матрицы, причем матрица содержит сшитый коллаген и необязательно гидроксиапатит, титан, фармацевтически активный агент или любую их комбинацию, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом раствор для нейтрализации необязательно содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора стадии (i) и необязательно добавление титана;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование указанной композиции сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно добавление фармацевтически активного агента;

(v) промывание инкубированной композиции на стадии (iv) вторым растворителем;

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, высушенной сшитой коллагеновой матрицы по данному изобретению.

[0052] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ получения высушенной сшитой коллагеновой матрицы, причем матрица содержит сшитый коллаген и гидроксиапатит, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом раствор для нейтрализации содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора стадии (i);

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем;

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, высушенной сшитой коллагеновой матрицы по данному изобретению.

[0053] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ получения высушенной сшитой коллагеновой матрицы, причем матрица содержит сшитый коллаген и фармацевтически активный агент, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i);

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом, первым растворителем и фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем;

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, высушенной сшитой коллагеновой матрицы по данному изобретению.

[0054] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ получения высушенной сшитой коллагеновой матрицы, причем матрица содержит сшитый коллаген, титан и фармацевтически активный агент, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i), добавление титана и

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом, первым растворителем и фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем;

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, высушенной сшитой коллагеновой матрицы по данному изобретению.

[0055] В другом варианте осуществления изобретения в дополнение к стадиям лиофилизации или вместо них применяются стадии сжатия (приложения механического давления с использованием специального оборудования).

[0056] В некоторых вариантах осуществления изобретения высечка выполняется любым способом, известным в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения высечка способом по изобретению выполняется с использованием станка с ЧПУ (с числовым программным управлением), станка для лазерной резки, станка для гидроабразивной резки, сверлильного или абразивного станка. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0057] В некоторых вариантах осуществления изобретения формованный блок по изобретению предлагается в различных формах. В некоторых вариантах осуществления изобретения блоки имеют такую форму, которая позволяет легко приладить блок на зубной абатмент и обеспечивают по меньшей мере частичное покрытие зубного имплантата после того, как абатмент помещен в имплантат. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет форму О-образного кольца, втулкообразную или трубкообразную. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

Способ изготовления формованного блока по данному изобретению с использованием формы

[0058] В одном дополнительном аспекте данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока, содержащего высушенную сшитую коллагеновую матрицу, причем матрица содержит сшитый коллаген, необязательно гидроксиапатит и необязательно фармацевтически активный агент, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, необязательно содержащей гидроксиапатит;

(iv) инкубирование указанной композиции сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно с фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем;

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока по данному изобретению. В другом варианте осуществления изобретения раствор для нейтрализации стадии (i) необязательно содержит гидроксиапатит.

[0059] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока, содержащего высушенную сшитую коллагеновую матрицу, причем матрица содержит сшитый коллаген, необязательно гидроксиапатит и необязательно фармацевтически активный агент, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена и сшивающего агента с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, необязательно содержащей гидроксиапатит;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно с фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока по данному изобретению. В другом варианте осуществления изобретения раствор для нейтрализации стадии (i) необязательно содержит гидроксиапатит.

[0060] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока, содержащего высушенную сшитую коллагеновую матрицу, причем матрица содержит сшитый коллаген, необязательно гидроксиапатит, необязательно фармацевтически активный агент, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, необязательно содержащей гидроксиапатит;

(iv) инкубирование композиции сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) необязательно добавление фармацевтически активного агента к инкубированной композиции на стадии (iv) и промывание полученного раствора вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока по данному изобретению. В другом варианте осуществления изобретения раствор для нейтрализации стадии (i) необязательно содержит гидроксиапатит.

[0061] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока, содержащего высушенную сшитую коллагеновую матрицу, причем матрица содержит сшитый коллаген, необязательно гидроксиапатит, необязательно титан и необязательно фармацевтически активный агент, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом раствор для нейтрализации необязательно содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора стадии (i), необязательно добавление титана; и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, необязательно содержащей гидроксиапатит;

(iv) инкубирование указанной композиции сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно с фармацевтически активным агентом;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем;

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока по данному изобретению.

[0062] В другом варианте осуществления изобретения в дополнение к стадиям лиофилизации или вместо них применяются стадии сжатия (приложения механического давления с использованием специального оборудования).

[0063] В другом варианте осуществления изобретения форму охлаждают до температуры замерзания в интервале между -10°C и -190°C перед стадией (iii) лиофилизации. В другом варианте осуществления изобретения форму охлаждают до температуры замерзания в интервале между -10 и -80°C в течение периода времени в интервале между 0,5 и 24 часами с последующей стадией (iii) лиофилизации. В другом варианте осуществления изобретения охлаждение проводят в течение 0,5-24 часов. В другом варианте осуществления изобретения охлаждение проводят в течение 0,5-1 часа. В другом варианте осуществления изобретения охлаждение проводят в течение 1-2 часов. В другом варианте осуществления изобретения охлаждение проводят в течение 2-5 часов. В другом варианте осуществления изобретения охлаждение проводят в течение 5-10 часов. В другом варианте осуществления изобретения охлаждение проводят в течение 10-24 часов. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0064] В другом варианте осуществления изобретения форма имеет форму блока желаемой формы с использованием способа, включающего в себя 3D-печать, отливку или любую их комбинацию. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

Способ изготовления формованного блока по данному изобретению из гранул

[0065] В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ изготовления формованного блока, содержащего высушенную сшитую коллагеновую матрицу, причем матрица содержит сшитый коллаген, необязательно гидроксиапатит, необязательно титан и необязательно фармацевтически активный агент, при этом указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора, при этом раствор для нейтрализации необязательно содержит гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора стадии (i) и необязательно добавление титана;

(iii) инкубирование указанной композиции сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно добавление фармацевтически активного агента;

(iv) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем;

(v) гомогенизацию, отливку и измельчение композиции для получения гранул сшитого коллагена;

(vi) смачивание гранул на стадии (v) первым или вторым растворителем и высечку для получения формованного блока по данному изобретению.

[0066] В некоторых вариантах осуществления изобретения формованный блок и/или высушенная сшитая коллагеновая матрица, полученные способами по данному изобретению, как описано в данном документе выше, используются в абатменте зубного имплантата по данному изобретению, также описанному выше; и/или они (блок/матрица) являются частью такого абатмента зубного имплантата.

[0067] В некоторых вариантах осуществления изобретения формованный блок или блоки, полученные способами по данному изобретению, размалывают для образования гранул, а затем смачивают первым или вторым растворителем и высекают для получения формованного блока, содержащего сшитую коллагеновую матрицу. В других вариантах осуществления изобретения размер гранул составляет от 1 до 2000 микрон.

[0068] В некоторых вариантах осуществления изобретения коллаген, используемый в способах данного изобретения в растворе стадии «(i)», выбран из следующих неограничивающих примеров, включающих в себя: нативный коллаген, фибриллярный коллаген, фибриллярный ателопептидный коллаген, лиофилизированный коллаген, коллаген, полученный из животных источников, человеческий коллаген, рекомбинантный коллаген, пепсинизированный коллаген, восстановленный коллаген и любую их комбинацию. В другом варианте осуществления изобретения коллаген включает в себя фибриллярный коллаген, восстановленный из мономолекулярного ателопептидного коллагена. В другом варианте осуществления изобретения коллаген представляет собой ателопептидный фибриллярный коллаген, полученный восстановлением мономолекулярного ателопептидного коллагена, полученного протеолитическим расщеплением нативного коллагена. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0069] В другом варианте осуществления изобретения раствор для нейтрализации содержит основание или буфер. В другом варианте осуществления изобретения раствор для нейтрализации дополнительно содержит гидроксиапатит. В другом варианте осуществления изобретения буфер выбран из забуференного фосфатом водного раствора хлорида натрия, буфера NaHCO₃/Na₂CO₃, трис-буфера или трицинового буфера, или любого другого буфера, который поддерживает нейтральный pH. В другом варианте осуществления изобретения кислотный раствор включает в себя HCl, уксусную кислоту, азотную кислоту, лимонную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или любую другую кислоту, известную в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения основный раствор включает в себя NaOH, KОН, NaHCO₃, Na₂CO₃, Na₂HPO₄ или любое другое основание, известное в данной области техники.

[0070] В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «нейтральный pH» относится к диапазону pH, который напоминает физиологический pH в биологическом организме и/или в биологической системе; и он определен в интервале между 6,5-7,5. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 6,5-6,7. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 6,7-6,9. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 6,9-7,1. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 7,1-7,3. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 7,3-7,5. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 7,1-7,2. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 7,2-7,3. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 7,3-7,4. В некоторых других вариантах осуществления изобретения нейтральный pH находится в интервале между 7,4-7,5.

[0071] В одном варианте осуществления изобретения стадию концентрирования проводят посредством центрифугирования. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят со скоростью в интервале между 50-20000 об/мин (оборотов в минуту). В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят со скоростью в интервале между 50-100 об/мин. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят со скоростью в интервале между 100-1000 об/мин. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят со скоростью в интервале между 1000-5000 об/мин. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят со скоростью в интервале между 5000-10000 об/мин. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят со скоростью в интервале между 10000-20000 об/мин. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят в течение 1-120 минут. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят в течение 1-5 минут. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят в течение 5-10 минут. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят в течение 10-20 минут. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят в течение 20-50 минут. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят в течение 50-100 минут. В другом варианте осуществления изобретения центрифугирование проводят в течение 100-120 минут.

Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0072] В другом варианте осуществления изобретения лиофилизацию стадии (iii) проводят в течение 1-48 часов. В другом варианте осуществления изобретения лиофилизацию стадии (iii) проводят в течение 1-2 часов. В другом варианте осуществления изобретения лиофилизацию стадии (iii) проводят в течение 2-5 часов. В другом варианте осуществления изобретения лиофилизацию стадии (iii) проводят в течение 5-10 часов. В другом варианте осуществления изобретения лиофилизацию стадии (iii) проводят в течение 10-24 часов. В другом варианте осуществления изобретения лиофилизацию стадии (iii) проводят в течение 24-48 часов. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0073] После лиофилизации получают высушенную коллагеновую композицию по данному изобретению. Высушенную композицию инкубируют сшивающим агентом, первым растворителем и необязательно фармацевтически активным агентом. Инкубированную композицию дополнительно промывают вторым растворителем и лиофилизируют с получением блок-коллагеновой композиции.

[0074] В другом варианте осуществления изобретения первый и второй растворители являются одинаковыми или разными и выбираются из любого растворителя, известного в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения растворитель выбран из группы, включающей в себя: воду, этанол, водный раствор хлорида натрия, метанол, забуференный фосфатом водный раствор хлорида натрия или любую их комбинацию.

[0075] В другом варианте осуществления изобретения сшивающий агент может быть любым сшивающим агентом, известным в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения сшивающий агент представляет собой сахар. В другом варианте осуществления изобретения сахар представляет собой соединение, представленное по меньшей мере одной из приведенных ниже формул I или II:

где:

R¹ представляет собой H, или алкил, или алкенил, аминокислотный фрагмент, пептидный фрагмент, сахаридный фрагмент, пуриновый или пиримидиновый фрагмент, фосфорилированный пуриновый или пиримидиновый фрагмент;

n - целое число в интервале между 2 и 9, и

p и q, каждый независимо, представляет собой целое число в интервале между 0 и 8, а сумма p и q составляет по меньшей мере 2 и не более 8.

[0076] В другом варианте осуществления изобретения термин «алкильная» группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая линейный или разветвленный углеводород. В одном варианте осуществления изобретения алкильная группа является линейной или разветвленной. В другом варианте осуществления изобретения алкил необязательно является линейным или разветвленным. В одном варианте осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. В одном варианте осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода. В одном варианте осуществления изобретения алкильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода. В одном варианте осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. В одном варианте осуществления изобретения алкильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода. В другом варианте осуществления изобретения неограничивающие примеры алкильных групп включают в себя: метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, пентил, 3-пентил, гексилгептил, октил и гексадецил. В другом варианте осуществления изобретения алкильная группа необязательно замещена одним или большим количеством галогенов, гидроксидов, алкоксидов, карбоновых кислот, фосфатов, фосфонатов, сульфатов, сульфонатов, амидатов, цианатов и нитрогрупп. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0077] В другом варианте осуществления изобретения термин «алкенильная» группа относится к описанным в данном документе алкильным группам, имеющим по меньшей мере одну углеродно-углеродную двойную связь, включая группы с линейной и разветвленной цепью. В одном варианте осуществления изобретения алкен имеет одну двойную связь. В другом варианте осуществления изобретения алкен имеет более одной двойной связи. В другом варианте осуществления изобретения алкен имеет от 2 до 6 двойных связей, каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения. В одном варианте осуществления изобретения алкен имеет 2-20 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают в себя этиленил, пропиленил, 2-метилпропил-1-енил и бутенил, каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0078] В другом варианте осуществления изобретения термин «аминокислота» относится к органическому соединению, содержащему аминную (-NH₂) и карбоксильную (-COOH) функциональные группы вместе с боковой цепью, специфичной для каждой аминокислоты. В другом варианте осуществления изобретения может быть использована любая аминокислота, известная в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения аминокислота представляет собой аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, триптофан, тирозин или валин.

[0079] В другом варианте осуществления изобретения термин «пептид» относится к коротким цепям аминокислот, ковалентно связанным через амидные (пептидные; -C(O)-N(H)-) связи. В другом варианте осуществления изобретения пептид содержит от 2 до 20 аминокислот. В другом варианте осуществления изобретения пептид представляет собой дипептид. В другом варианте осуществления изобретения пептид представляет собой трипептид. В другом варианте осуществления изобретения пептид представляет собой тетрапептид. В другом варианте осуществления изобретения пептид представляет собой пентапептид. В другом варианте осуществления изобретения пептид представляет собой гексапепетид.

[0080] В другом варианте осуществления изобретения термин «сахарид» относится к группе, включающей в себя описанные в данном документе сахара, целлюлозу и крахмал.

[0081] В другом варианте осуществления изобретения термин «пурин» относится к гетероциклическому ароматическому органическому соединению, которое состоит из пиримидинового кольца, сопряженного с имидазольным кольцом. Неограничивающие примеры пуринов включают в себя: пурин, аденин, гуанин, гипоксантин, ксантин, теобромин, кофеин, мочевую кислоту и изогуанин.

[0082] В другом варианте осуществления изобретения термин «пиримидин» относится к гетероциклическому ароматическому органическому соединению, аналогичному пиридину, но которое имеет дополнительный азот внутри ароматического кольца, поэтому атомы азота находятся в положениях 1, 3 кольца. Неограничивающие примеры пуринов включают в себя: цитозин, тимин и урацил.

[0083] В другом варианте осуществления изобретения термин «фосфорилированный пурин или пиримидин» относится к пурину или пиримидину, как описано в данном документе, причем пурин или пиримидин связан с фосфорильной группой (химическое соединение PO₃^x−; «x» обозначает любое возможное состояние протонирования).

[0084] В другом варианте осуществления изобретения сахар представляет собой редуцирующий сахар природного происхождения.

[0085] В другом варианте осуществления изобретения сахар представляет собой диозу, триозу, тетрозу, пентозу, гексозу, септозу, октозу, нанозу или декозу. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0086] В другом варианте осуществления изобретения сахар выбран из группы, состоящей из глицерозы (глицеральдегида), треозы, эритрозы, ликсозы, ксилозы, арабинозы, рибозы, аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы и любой их комбинации. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0087] В другом варианте осуществления изобретения сахар представляет собой дисахарид. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0088] В другом варианте осуществления изобретения дисахарид выбран из группы, состоящей из мальтозы, лактозы, сахарозы, целлобиозы, гентиобиозы, мелибиозы, туранозы, трегалозы и любой их комбинации. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0089] После стадий сшивания и промывки первым и вторым растворами композиция лиофилизируется. В другом варианте осуществления изобретения лиофилизацию стадии (vi) проводят в течение времени в интервале от 24 до 72 ч и получают композицию блока. В одном варианте осуществления изобретения коллагеновую композицию блока получают с использованием формы с заранее разработанной формой, таким образом, получают коллагеновую композицию блока определенной формы. В другом варианте осуществления изобретения форму не используют, а получают коллагеновую композицию блока, из которой затем высекают желаемую форму блока.

[0090] В некоторых других вариантах осуществления изобретения разработанная форма и высечка планируются, разрабатываются и/или проектируются посредством системы автоматизированного проектирования (САПР) и/или автоматизированной системы управления технологическим процессом (АСУ ТП) с использованием способов и программного обеспечения, известных в области техники данного изобретения. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0091] В другом варианте осуществления изобретения высечка способом по изобретению выполняется любым способом, известным в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения высечка способом по изобретению выполняется с использованием станка с ЧПУ (с числовым программным управлением), станка для лазерной резки, станка для гидроабразивной резки, сверлильного или абразивного станка. Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0092] В некоторых вариантах осуществления изобретения формованный блок по изобретению предлагается в различных формах. В некоторых вариантах осуществления изобретения блоки имеют такую форму, которая позволяет легко приладить блок на зубной абатмент и обеспечивают по меньшей мере частичное покрытие зубного имплантата после того, как абатмент помещен в имплантат. В другом варианте осуществления изобретения блок имеет форму О-образного кольца, втулкообразную или трубкообразную (Фиг. 2а). Каждый вариант представляет собой отдельный вариант осуществления данного изобретения.

[0093] Приведенные ниже примеры представлены для того, чтобы более подробно проиллюстрировать предпочтительные варианты реализации осуществления данного изобретения. Однако, их не следует считать ограничивающими широкий объем данного изобретения.

Примеры

Пример 1

Сшивание коллагена

[0094] Раствор молекулярного очищенного пепсинизированного свиного коллагена типа I (1-10 миллиграмм/миллилитр), приготовленного из свиных сухожилий (коммерчески доступный от Pel-Freez, AR, США), растворяли в 0,01 М HCl и выдерживали при 4°C. Его нейтрализовывали 0,1 М NaOH до pH 7,2-7,4, выливали в подходящую форму и инкубировали в течение 24 часов при температуре в диапазоне 20-38°C. Полученную матрицу затем прессовали поршнем для удаления избытка раствора. Полученные коллагеновые мембраны инкубировали в течение 11 дней в ФСБ (фосфатно-солевом буфере).

[0095] Фибриллированный коллаген концентрировали центрифугированием при 3000 об/мин. Все операции центрифугирования (если специально не указано иное) выполняли с использованием центрифуги модели RC5C с ротором SORVALL SS-34, коммерчески доступной от SORVALL® Instruments DUPONT, США. Концентрацию фибриллированного коллагена после центрифугирования доводили до приблизительно 35 мг/мл с использованием 10 миллимолярного фосфатного буферного раствора (ФСБ pH 7,36). Смесь выливали в лоток из нержавеющей стали. Лоток переносили в лиофилизатор (сублимационная сушилка модели FD 8, коммерчески доступная от Heto Lab Equipment DK-3450 Allerød, Дания), предварительно замораживали в течение восьми часов, и лиофилизировали в течение 24 часов. Температура конденсатора составляла -80°C. Температура стеллажа при предварительном замораживании составляла -40°C. Температура стеллажа в процессе лиофилизации составляла + 35°C, а вакуум в процессе лиофилизации составлял приблизительно 0,01 бар.

[0096] 200 мл раствора, содержащего 120 мл абсолютного этанола (коммерчески доступного от Merck, Германия), 80 мл буферного раствора ФСБ (10 мМ, pH 7,36) и 3 грамма D(-) рибозы (коммерчески доступной под каталожным номером R7500 от Sigma, США) добавляли к высушенному (лиофилизированному) фибриллированному коллагену и инкубировали при 37°C в течение 11 дней для проведения рибозного сшивания структуры коллагена. Продукты коллагена, сшитые рибозой, тщательно промывали деионизированной водой и лиофилизировали в тех же условиях, что описаны выше.

Пример 2

Сшивание коллаген-гидроксиапатита

[0097] Раствор, содержащий очищенный коллаген, состоящий из мономеров ателоколлагена [пепсинизированный коллаген I типа (~3 мг/мл)], растворенных в 0,05 М уксусной кислоте и выдерживаемых при 4°C, смешивали с суспензией 0,1 М NaOH, содержащей гидроксиапатит (соотношение коллаген/ГА: 95:5 - 70:30) и доводили до нейтрального pH. Затем раствор инкубировали при постоянном перемешивании в течение 24 часов при температуре в диапазоне 20-37°C. Смесь фибриллированного коллагена/ГА концентрировали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 минут. Концентрацию фибриллированного коллагена после центрифугирования доводили до приблизительно 35 мг/мл с использованием 10 миллимолярного фосфатного буферного раствора (ФСБ, pH 7,36). Смесь гомогенизировали в течение 10 мин при 100 об/мин с использованием планетарного центробежного миксера («THINKY MIXER» ARE-500; THINKY CORPORATION, Япония) и выливали в лоток из нержавеющей стали. Лоток переносили в лиофилизатор (сублимационная сушилка модели FD 8, коммерчески доступная от Heto Lab Equipment DK-3450 Allerød, Дания), предварительно замораживали в течение восьми часов и лиофилизировали в течение 24 часов. Температура конденсатора составляла -80°C. Температура стеллажа при предварительном замораживании составляла -40°C. Температура стеллажа в процессе лиофилизации составляла + 35°C, а вакуум в процессе лиофилизации составлял приблизительно 0,01 бар.

[0098] Раствор объемом 200 мл, содержащий 120 мл абсолютного этанола (коммерчески доступного от Merck, Германия), 80 мл буферного раствора ФСБ (10 мМ, pH 7,36) и 3 грамма DL-глицеральдегида (коммерчески доступного от Biosynth, Швейцария) добавляли к высушенному (лиофилизированному) фибриллированному коллагену и инкубировали при 37°C в течение 11 дней для выполнения рибозного сшивания структуры коллагена. Продукты коллагена, сшитые рибозой, тщательно промывали деионизированной водой и лиофилизировали в тех же условиях, что описаны выше.

Пример 3

Высечка коллагеновых блоков

[0099] Блоки высушенной коллагеновой матрицы использовались для высечки желаемых форм. Эти формы имели вид О-образного кольца, втулкообразный или трубкообразный (Фиг. 2b). Эти структуры легко устанавливаются на абатмент и частично или полностью покрывают имплантат после установки абатмента на имплантат.

[00100] Мягкий, но прилегающий характер материала обеспечивает плотное прилегание к поверхности абатмента и имплантата, а также к окружающей мягкой и костной тканям.

Эта близость в комбинации с проводящими свойствами костей и мягких тканей сделает возможным быстрое и эффективное внедрение абатмента.

[00101] Хотя в данном документе были проиллюстрированы и описаны некоторые особенности изобретения, рядовые специалисты в данной области техники теперь могут сделать множество модификаций, замен, изменений и эквивалентов. Таким образом, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые попадают в истинный объем данного изобретения.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к зубным имплантатам, и может использоваться при стимуляции роста кости или мягких тканей. Зубной имплантат содержит имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную поперечно-сшитую коллагеновую матрицу. Формованный блок расположен между абатментом и имплантатом таким образом, что он находится по меньшей мере частично в прямом контакте с имплантатом и с абатментом. Формованный блок зубного имплантата имеет такую форму, что после имплантации абатмент находится в частичном и/или полном контакте с костью и/или мягкой тканью, окружающей зубной имплантат. После имплантации зубной имплантат обеспечивает пространство и среду для прорастания клеток. Высушенную поперечно-сшитую коллагеновую матрицу получают способом, включающим: получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора; концентрирование раствора предыдущей стадии; лиофилизацию концентрированной смеси предыдущей стадии, с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции; инкубирование композиции со сшивающим агентом и первым растворителем; промывание инкубированной композиции предыдущей стадии вторым растворителем; и лиофилизацию промытой композиции стадии. Достигается уплотнение соединительной ткани вокруг абатмента зубного имплантата и улучшение прикрепления клеток тканей к имплантату, что уменьшает вероятность воспаления и периимплантита. 11 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

1. Зубной имплантат, содержащий имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную поперечно-сшитую коллагеновую матрицу, при этом указанный формованный блок расположен между абатментом и имплантатом таким образом, что он находится по меньшей мере частично в прямом контакте с имплантатом и с абатментом, причем формованный блок имеет такую форму, что после имплантации абатмент находится в частичном и/или полном контакте с костью и/или мягкой тканью, окружающей абатмент.

2. Зубной имплантат для использования при стимуляции роста кости или мягких тканей, при этом указанный зубной имплантат содержит имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную поперечно-сшитую коллагеновую матрицу; указанный формованный блок расположен между абатментом и имплантатом таким образом, что он находится по меньшей мере частично в прямом контакте с имплантатом и с абатментом; формованный блок зубного имплантата имеет такую форму, что после имплантации абатмент находится в частичном и/или полном контакте с костью и/или мягкой тканью, окружающей зубной имплантат; и после имплантации зубной имплантат обеспечивает пространство и среду для прорастания клеток.

3. Зубной имплантат по п. 1, отличающийся тем, что указанный формованный блок дополнительно содержит гидроксиапатит.

4. Зубной имплантат по п. 1, отличающийся тем, что указанный формованный блок дополнительно содержит титан.

5. Зубной имплантат по любому из пп. 1 и 3-4, отличающийся тем, что указанный формованный блок имеет О-образную форму, форму втулки или форму трубки.

6. Зубной имплантат по любому из пп. 1 и 3-5, отличающийся тем, что формованный блок дополнительно содержит фармацевтически активный агент.

7. Зубной имплантат по п. 6, отличающийся тем, что указанный агент включает антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, антибиотические агенты, витамины или любую их комбинацию.

8. Зубной имплантат, содержащий имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную поперечно-сшитую коллагеновую матрицу, при этом указанный формованный блок расположен вокруг абатмента и имплантата таким образом, что он находится по меньшей мере частично в прямом контакте с имплантатом и с абатментом, причем формованный блок имеет такую форму, что после имплантации абатмент находится в частичном и/или полном контакте с костью и/или мягкой тканью, окружающей абатмент.

9. Зубной имплантат для использования при стимуляции роста кости или мягких тканей, при этом указанный зубной имплантат содержит имплантат, абатмент и формованный блок, содержащий высушенную поперечно-сшитую коллагеновую матрицу; указанный формованный блок расположен вокруг абатмента и имплантата таким образом, что он находится по меньшей мере частично в прямом контакте с имплантатом и с абатментом; формованный блок имеет такую форму, что после имплантации абатмент находится в частичном и/или полном контакте с костью и/или мягкой тканью, окружающей зубной имплантат; и после имплантации зубной имплантат обеспечивает пространство и среду для прорастания клеток.

10. Зубной имплантат по п. 8, отличающийся тем, что указанный формованный блок дополнительно содержит гидроксиапатит.

11. Зубной имплантат по п. 8, отличающийся тем, что указанный формованный блок дополнительно содержит титан.

12. Зубной имплантат по любому из пп. 8 и 10-11, отличающийся тем, что указанный формованный блок имеет О-образную форму, форму втулки или форму трубки.

13. Зубной имплантат по любому из пп. 8 и 10-12, отличающийся тем, что формованный блок дополнительно содержит фармацевтически активный агент.

14. Зубной имплантат по п. 13, отличающийся тем, что указанный агент включает антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, антибиотические агенты, витамины или любую их комбинацию.

15. Способ изготовления формованного блока зубного имплантата по любому из пп. 1 и 3-7, отличающийся тем, что указанный способ включает:

a. получение высушенной поперечно-сшитой коллагеновой матрицы; и

b. высечку формованного блока из указанной высушенной матрицы.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что высушенную поперечно-сшитую коллагеновую матрицу получают способом, включающим:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i);

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, высушенной поперечно-сшитой коллагеновой матрицы.

17. Способ изготовления формованного блока зубного имплантата по любому из пп. 1 и 4-7, отличающийся тем, что указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и его заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование указанной композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока зубного имплантата по любому из пп. 1 и 4-7.

18. Способ изготовления формованного блока зубного имплантата по п. 3, отличающийся тем, что указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора с использованием раствора, содержащего гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и его заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, которая дополнительно содержит гидроксиапатит;

(iv) инкубирование указанной композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока зубного имплантата по п. 3.

19. Способ по п. 17 или 18, где инкубирование на стадии (iv) представляет собой инкубирование указанной композиции со сшивающим агентом, первым растворителем и фармацевтически активным агентом.

20. Способ изготовления формованного блока зубного имплантата по любому из пп. 1 и 4-7, отличающийся тем, что указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена и сшивающего агента с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование композиции, полученной на стадии (iii), c, первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока зубного имплантата по любому из пп. 1 и 4-7.

21. Способ изготовления формованного блока зубного имплантата по п. 3, отличающийся тем, что указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена и сшивающего агента с последующей нейтрализацией раствора с использованием раствора, содержащего гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением, таким образом, высушенной коллагеновой композиции, которая дополнительно содержит гидроксиапатит;

(iv) инкубирование композиции, полученной на стадии (iii), c первым растворителем;

(v) промывание инкубированной композиции стадии (iv) вторым растворителем; и

(vi) лиофилизацию промытой композиции стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока зубного имплантата по п. 3.

22. Способ по п. 20 или 21, где инкубирование на стадии (iv) представляет собой инкубирование указанной композиции с первым растворителем и фармацевтически активным агентом.

23. Способ изготовления формованного блока зубного имплантата по любому из пп. 1 и 4-7, отличающийся тем, что указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением таким образом высушенной коллагеновой композиции;

(iv) инкубирование композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) добавление фармацевтически активного агента к инкубированной композиции со стадии (iv);

(vi) промывание раствора, полученного на стадии (v), вторым растворителем; и

(vii) лиофилизацию промытой композиции со стадии (vi);

с получением, таким образом, формованного блока зубного имплантата по любому из пп. 1 и 4-7.

24. Способ изготовления формованного блока зубного имплантата по п. 3, отличающийся тем, что указанный способ включает:

(i) получение кислого раствора коллагена с последующей нейтрализацией раствора с использование раствора, содержащего гидроксиапатит;

(ii) концентрирование раствора стадии (i); и заливку в форму с заранее разработанной формой блока;

(iii) лиофилизацию концентрированной смеси, полученной на стадии (ii), с получением таким образом, высушенной коллагеновой композиции, которая дополнительно содержит гидроксиапатит;

(iv) инкубирование композиции со сшивающим агентом и первым растворителем;

(v) добавление фармацевтически активного агента к инкубированной композиции со стадии (iv);

(vi) промывание раствора, полученного на стадии (v), вторым растворителем; и

(vii) лиофилизацию промытой композиции со стадии (v);

с получением, таким образом, формованного блока зубного имплантата п. 3.

25. Способ по любому из пп. 15-24, отличающийся тем, что указанный полученный формованный блок имеет О-образную форму, форму втулки или форму трубки.

26. Способ по любому из пп. 15-16, отличающийся тем, что указанная высечка выполняется во время производственного процесса с использованием станка с ЧПУ, станка для лазерной резки, станка для гидроабразивной резки, сверлильного станка, абразивного устройства или с использованием литейных форм или 3D-принтера.

27. Способ по любому из пп. 17-24, отличающийся тем, что указанной форме придают форму с использованием способа, включающего в себя 3D-печать, отливку или любую их комбинацию.