Способ неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом Российский патент 2017 года по МПК A61B5/00 A61B8/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к таким ее областям, как инфекционные болезни и гепатология, и предназначено для неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом.

Известен способ неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С путем определения в сыворотке крови больного количества тромбоцитов, уровня аспартатаминотрансферазы и концентрации фактора некроза опухоли альфа с последующим вычислением на их основе индекса фиброза печени в одном из трех возможных диапазонов: отсутствие фиброза, умеренный фиброз (1-2 стадии фиброза), выраженный фиброз (3-4 стадии фиброза) [1].

Недостатками данного способа являются низкая точность и невозможность идентификации конкретных стадий фиброза, поскольку известный способ позволяет устанавливать лишь диапазоны из двух смежных стадий, в которых с определенной степенью вероятности находится искомая степень фиброза.

Известен способ неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С или В путем комплексного ультразвукового исследования органов брюшной полости, исследования общего и биохимического анализов крови с определением 14 показателей при вирусном гепатите С и 12 иных показателей при вирусном гепатите В, включающих размеры селезенки, акустическую плотность печени, параметры портальной гемодинамики, биохимические показатели повреждения печени, липидного обмена и гемостаза с последующим вычислением на их основе двух дискриминантных функций, по значениям которых с помощью специальных территориальных карт устанавливают степень фиброза печени в одном из трех возможных диапазонов: легкий фиброз (0-1 стадия фиброза), тяжелый фиброз (2-3 стадия фиброза) и цирроз печени (4 стадия фиброза) [2].

Недостатками данного способа являются повышенная сложность, трудоемкость и низкая точность.

Известен способ неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом путем ультразвукового исследования органов брюшной полости с определением девяти показателей, включая размеры селезенки, акустическую плотность печени и параметры печеночной гемодинамики с последующим вычислением на их основе четырех дискриминантных функций, наибольшее значение каждой из которых соответствует одной из стадий фиброза печени, за исключением 4 стадии (цирроза печени) [3, 4].

Недостатками данного способа являются невозможность определения 4 стадии фиброза печени и низкая точность диагностики. Так, прогностическая ценность диагностики 1 стадии фиброза печени составляет всего 35,3%, 2 стадии - 72,2% и 3 стадии - 71,4% [4]. Индекс точности известного способа равен 57,1% [4]. Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Целью изобретения является повышение точности определения каждой стадии фиброза печени, включая четвертую стадию - цирроз, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом.

Для достижения указанной цели был проведен пошаговый дискриминантный анализ более 50 различных количественных клинико-эпидемиологических, биохимических, серологических и молекулярно-биологических показателей, а также ультразвуковых размерных характеристик печени и селезенки и портальной гемодинамики у 223 пациентов с хроническим вирусным гепатитом, позволивший выделить группу показателей, наиболее точно отражающих искомое состояние печени.

В результате заявленная цель достигается тем, что у больного хроническим вирусным гепатитом помимо ультразвукового измерения размеров селезенки и параметров портальной гемодинамики по анализу крови определяют показатели системы гемостаза и белково-синтетической функции печени, вычисляют значения функций классификации стадии фиброза по формулам:

где KF₁ - значение функции классификации первой стадии фиброза; KF₂ - значение функции классификации второй стадии фиброза; KF₃ - значение функции классификации третьей стадии фиброза; KF₄ - значение функции классификации четвертой стадии фиброза (цирроза) печени; x₁ - возраст, лет; х₂ - абсолютное содержание тромбоцитов, ×10⁹/л; х₃ - тимоловая проба, единиц; х₄ - относительное содержание альбумина крови, %; х₅ - толщина правой доли печени, мм; х₆ - длина селезенки, мм; х₇ - ширина селезенки, мм; х₈ - площадь сечения селезенки, мм²; х₉ - отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки; х₁₀ - диаметр селезеночной вены, мм; определяют стадию фиброза печени, за которую принимают индекс функции классификации с наибольшим значением.

Тестирование точности способа на других 223 пациентах, данные которых не участвовали в построении дискриминантной модели, показало, что предлагаемый способ обеспечивает прогностическую ценность диагностики 1 стадии фиброза, равную 95,1%, 2 стадии - 78,4%, 3 стадии - 88,7%, 4 стадии - 88,9%. Индекс точности диагностики составил 88,8%, что на 31,7% превышает индекс точности прототипа, дополнительно позволяя диагностировать цирроз печени.

Способ реализуется следующим образом.

1. Проводят общий и биохимический анализ крови и ультразвуковое исследование органов брюшной полости у больного хроническим вирусным гепатитом и определяют следующие показатели:

- возраст, лет;

- абсолютное содержание тромбоцитов, ×10⁹/л;

- тимоловая проба, единиц;

- относительное содержание альбумина крови, %;

- толщина правой доли печени, мм;

- длина селезенки, мм;

- ширина селезенки, мм;

- площадь сечения селезенки, мм²;

- отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки;

- диаметр селезеночной вены, мм.

2. Вычисляют значения функций классификации стадий фиброза по формулам:

где KF₁ - значение функции классификации первой стадии фиброза; KF₂ - значение функции классификации второй стадии фиброза; KF₃ - значение функции классификации третьей стадии фиброза; KF₄ - значение функции классификации 4 стадии фиброза (цирроза) печени; x₁ - возраст, лет; х₂ - абсолютное содержание тромбоцитов, ×10⁹/л; х₃ - тимоловая проба, единиц; х₄ - относительное содержание альбумина крови, %; x₅ - толщина правой доли печени, мм; x₆ - длина селезенки, мм; х₇ - ширина селезенки, мм; х₈ - площадь сечения селезенки, мм²; х₉ - отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки; х₁₀ - диаметр селезеночной вены, мм.

3. Определяют стадию фиброза печени, за которую принимают индекс функции классификации с наибольшим значением.

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Пример 1. У пациента 45 лет с хроническим вирусным гепатитом при лабораторном исследовании крови и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определены следующие значения диагностических показателей: абсолютное содержание тромбоцитов - 140×10⁹/л; тимоловая проба - 12,0 единиц; относительное содержание альбумина крови - 35,76%; толщина правой доли печени - 85 мм; длина селезенки - 184 мм; ширина селезенки - 96 мм; площадь сечения селезенки - 17664 мм²; отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки - 0,383; диаметр селезеночной вены - 10 мм. Отсюда значения функций классификации стадий фиброза равняются:

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции KF₄=522,958 является наибольшим, то у данного пациента 4 стадия фиброза печени, то есть развился цирроз печени. По данным морфологического исследования биоптата печени у этого пациента также был диагностирован цирроз печени.

Пример 2. У пациента 30 лет с хроническим вирусным гепатитом при лабораторном исследовании крови и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определены следующие значения диагностических показателей: абсолютное содержание тромбоцитов - 107×10⁹/л; тимоловая проба - 7,0 единиц; относительное содержание альбумина крови - 50,9%; толщина правой доли печени - 111 мм; длина селезенки - 114 мм; ширина селезенки - 46 мм; площадь сечения селезенки - 5244 мм²; отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки - 4,045; диаметр селезеночной вены - 8 мм. Отсюда значения функций классификации стадий фиброза равняются:

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции KF₃=841,666 является наибольшим, то у данного пациента 3 стадия фиброза печени. По данным морфологического исследования биоптата печени у этого пациента также была установлена 3 стадия фиброза печени.

Пример 3. У пациента 29 лет с хроническим вирусным гепатитом при лабораторном исследовании крови и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определены следующие значения диагностических показателей: абсолютное содержание тромбоцитов - 200×10⁹/л; тимоловая проба - 12,8 единиц; относительное содержание альбумина крови - 53,49%; толщина правой доли печени - 101 мм; длина селезенки - 100 мм; ширина селезенки - 38 мм; площадь сечения селезенки - 3800 мм²; отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки - 5,366; диаметр селезеночной вены - 6 мм.

Отсюда значения функций классификации стадий фиброза равняются:

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции KF₂=768,890 является наибольшим, то у данного пациента 2 стадия фиброза печени. По данным морфологического исследования биоптата печени у этого пациента также была установлена 2 стадия фиброза печени.

Пример 4. У пациента 25 лет с хроническим вирусным гепатитом при лабораторном исследовании крови и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определены следующие значения диагностических показателей: абсолютное содержание тромбоцитов - 179×10⁹/л; тимоловая проба - 5,0 единиц; относительное содержание альбумина крови - 62,79%; толщина правой доли печени - 100 мм; длина селезенки - 100 мм; ширина селезенки - 40 мм; площадь сечения селезенки - 4000 мм²; отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки - 5,125; диаметр селезеночной вены - 6,2 мм.

Отсюда значения функций классификации стадий фиброза равняются:

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции KF₁=813,590 является наибольшим, то у данного пациента 1 стадия фиброза печени. По данным морфологического исследования биоптата печени у этого пациента также была установлена 1 стадия фиброза печени.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет без проведения биопсии печени по данным общего и биохимического анализов крови и ультразвукового исследования органов брюшной полости с высокой (88,8%) точностью определять все стадии фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом. Изобретение целесообразно использовать в клинической практике для определения стадии фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом.

Источники информации:

1. Способ диагностики стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С: пат. на изобретение 2601113 С1, Рос. Федерация: МПК G01N 33/48 / Щекотова А.П., Булатова И.А., Щекотов В.В., Шелудько B.С., Насибуллина Н.И. - №2015139205/15; заявл. 14.09.2015; опубл. 27.10.2016, Бюл. №30. - 6 с.

2. Способ неинвазивной диагностики фиброза печени при диффузных заболеваниях печени: пат. на изобретение 2422091 С1, Рос. Федерация: МПК А61В 8/06 / Пирогова И.Ю., Пышкин С.А.; заявители и патентообладатели Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. - №2010109641/14; заявл. 15.03.2010; опубл. 27.06.2011, Бюл. №18. - 23 с.

3. Способ неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом: пат. на изобретение 2425633 С2, Рос. Федерация: МПК А61В 10/00 / Суздальцев А.А., Попова Л.Л., Константинов Д.Ю., Недугов Г.В., Мельникова Е.А., Семеная Е.В., Комарова М.В., Васильев C.Ю.; заявители и патентообладатели Суздальцев А.А., Попова Л.Л., Константинов Д.Ю., Недугов Г.В., Мельникова Е.А., Семеная Е.В., Комарова М.В., Васильев С.Ю. - №2008152906/14; заявл. 30.12.2008; опубл. 10.08.2011, Бюл. №22. - 7 с.

4. Возможности неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / Д.Ю. Константинов, Е.А. Константинова, Г.В. Недугов, С.Ю. Васильев // Сиб. мед. жур. - 2013. - №8. - С. 71-74.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Пациенту проводят общее и биохимическое исследование крови и УЗИ органов брюшной полости. Определяют возраст, абсолютное содержание тромбоцитов, тимоловую пробу, относительное содержание альбумина крови, толщину правой доли печени, длину селезенки, ширину селезенки, площадь сечения селезенки, отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки, диаметр селезеночной вены. Вычисляют значения функций классификации стадий фиброза KF₁-KF₄ по заявленным формулам. Определяют стадию фиброза печени, за которую принимают индекс функции классификации с наибольшим значением. Способ позволяет точно и неинвазивно определить стадии фиброза печени за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 4 пр.

Способ неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом путем ультразвукового измерения длины, ширины и площади поперечного сечения селезенки, отличающийся тем, что дополнительно определяют возраст, толщину правой доли печени, отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки; диаметр селезеночной вены, а также дополнительно по анализу крови определяют абсолютное содержание тромбоцитов, тимоловую пробу, относительное содержание альбумина крови, вычисляют значения функций классификации стадий фиброза по формулам:

KF₁=-804,037-0,081x₁+0,118х₂-2,465х₃+2,118x₄-0,402х₅+11,552x₆+25,894x₇-0,188х₈+17,412х₉-1,634х₁₀;

KF₂=-834,181-0,037x₁+0,105х₂-1,861х₃+2,142х₄-0,299х₅+11,607x₆+26,217x₇-0,190x₈+17,456х₉-1,003х₁₀;

KF₃=-854,774+0,071x₁+0,048х₂-1,806х₃+1,926х₄-0,181х₅+11,837х₆+26,774x₇-0,194х₈+15,941х₉-0,536х₁₀;

KF₄=-877,644+0,184x₁+0,003х₂-1,803х₃+1,815х₄-0,101х₅+11,913x₆+26,843x₇-0,194x₈+13,969х₉+0,977х₁₀,

где KF₁ - значение функции классификации первой стадии фиброза; KF₂ - значение функции классификации второй стадии фиброза; KF₃ - значение функции классификации третьей стадии фиброза; KF₄ - значение функции классификации четвертой стадии фиброза (цирроза) печени; x₁ - возраст, лет; х₂ - абсолютное содержание тромбоцитов, ×10⁹/л; х₃ - тимоловая проба, единиц; х₄ - относительное содержание альбумина крови, %; x₅ - толщина правой доли печени, мм; x₆ - длина селезенки, мм; x₇ - ширина селезенки, мм; x₈ - площадь сечения селезенки, мм²; х₉ - отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки; х₁₀ - диаметр селезеночной вены, мм, определяют стадию фиброза печени, за которую принимают индекс функции классификации с наибольшим значением.