ОФТАЛЬМИЧЕСКАЯ НАНОЭМУЛЬСИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОСПОРИН, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61K38/13 A61K47/30 A61K47/44 A61K9/113 A61P27/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное раскрытие относится к офтальмической наноэмульсионной композиции и способу ее получения, который увеличивает растворимость циклоспорина в качестве активного ингредиента и улучшает устойчивость офтальмической композиции посредством смешивания циклоспорина, неводного растворителя, эмульгатора и водного растворителя, и способу профилактики или лечения болезни глаз с применением того же самого.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Иммуносупрессорное лекарственное средство является медицинским препаратом, используемым для иммуносупрессорной терапии посредством предотвращения или ингибирования аномальной иммунореактивности. Иммуносупрессорное лекарственное средство в настоящее время используется в качестве терапевтического агента от различных заболеваний, включая отторжение трансплантата после трансплантации органа и ткани; воспалительное кишечное заболевание, такое как язвенный колит или болезнь Крона; ревматоидный артрит; болезнь Бехчета; воспалительный или аллергический дерматоз, такой как псориаз или атопический дерматит; воспалительное или аллергическое дыхательное заболевание, такое как хроническое обструктивное заболевание легких или Астма; системная эритематозная волчанка; склеродермия; синдром Шегрена и синдром сухого глаза среди прочего.

Синдром Шегрена является хроническим воспалительным заболеванием экзокринной железы, и более определено он характеризуется уменьшением выработки слюны и слез посредством разрушения нормальных тканей слюнной железы и слезной железы. Причина синдрома Шегрена не полностью выявлена, но сообщалось, что генетические факторы, такие как семейный анамнез, вирусы, цитокины и аутоиммунные антитела являются причинами синдрома Шегрена. В настоящее время, циклоспорин, который представляет собой иммуносупрессорное лекарственное средство, используют для лечения синдрома Шегрена, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или стероиды используют вместе с циклоспорином, когда симптом является сильным.

Пациенты с синдромом сухого глаза или иммунным сухим кератоконъюнктивитом (KCS) обычно жалуются на болезненность, сухость, ощущение чужеродного тела и жгучее ощущение в глазах. В дополнение к этому, бывает сложно открыть глаза из-за того, что глаза легко подвергаются утомлению, и таким образом бывает комфортно, когда глаза закрыты, и при этом симптомы являются сильными, когда глаза являются открытыми. Внешне глаза являются слегка покрасневшими, и пациенты жалуются на головную боль, когда симптом является сильным. Этот синдром сухого глаза происходит вследствие недостаточности слезной жидкости, вызванной недостаточной выработкой и избыточным испарением слез, нарушением баланса компонентов слез, или воспалением глаза, или разрушением во внутриглазных эпителиальных клетках. Среди существующих лекарственных средств характерными являются добавка от синдрома сухого глаза (напр., искусственные слезы), которая временно улучшает сухость и ощущение чужеродного тела, и циклоспорин в качестве терапевтического агента, который увеличивает секрецию слезы посредством иммуносупрессорного эффекта в сухом глазе.

Циклоспорины являются полипептидами, составленными из 11 аминокислот, и проявляют сильную иммуносупрессирующую активность ингибированием пролиферации и дифференциации T-клетки. Патент США No. 4839342 раскрывает иммуносупрессирующую активность циклоспорина, а также раскрывает то, что циклоспорины являются эффективными лекарственными средствами в лечении иммунного сухого кератоконъюнктивита (KCS). Сиролимус, такролимус и их производные, отличные от циклоспоринов, известны в качестве офтальмических препаратов.

Циклоспорины имеют циклическую структуру, содержащую семь N-метилированных аминокислот и четыре не N-метилированные аминокислоты, и существуют циклоспорин A, циклоспорин B, циклоспорин C, циклоспорин D и циклоспорин G среди прочих в соответствии со структурой составляющего аминокислотного остатка, и наиболее широко практически исследован циклоспорин A, для которого выявлены большая фармакологическая активность и большее количество клинических случаев. Внутримолекулярное притяжение циклоспоринов является сильным, и взаимодействие с молекулой воды является относительно затрудненным, и таким образом циклоспорины являются плохо растворимыми в воде лекарственными средствами, которые с трудом растворяются в воде. Известно, что водная растворимость циклоспоринов приблизительно составляет от 20 мкг/мл до 30 мкг/мл, и очень сложно приготовить водорастворимую композицию лекарственного препарата с циклоспорином, имеющим низкую растворимость в воде.

Рестасис™, в настоящее время продаваемый в качестве офтальмической композиции циклоспорина, является непрозрачной эмульсией молочного цвета и имеет недостаток, заключающийся в стимулировании чувства жжения, сопровождающего коньюнктивальную инъекцию, зуда, размытого зрения и ощущения чужеродного тела при его введении в глаза. Следовательно, цель разработки офтальмического препарата эмульсионного типа, содержащего плохо растворимый в воде циклоспорин в качестве активного ингредиента, заключается в стабильном улучшении водной растворимости циклоспорина и в минимизации неприятных симптомов офтальмического введения посредством улучшения раздражения, ощущения чужеродного тела, чувства жжения, болезненности, гиперемии, размытого зрения и зуда.

Существующие офтальмические эмульсии обычно содержат 2 или более несмешивающихся ингредиентов в одной композиции, и таким образом обычным является формирование 2 отдельных фаз в композиции.

Термодинамически эмульсия имеет нестабильное состояние и имеет тенденцию к разделению на различные фазы посредством путей, таких как флокуляция, седиментация, расслоение, оствальдовское созревание и коалесценция среди прочего. Активно осуществляются исследования наноэмульсии, в которой размер ее частиц снижен до наноразмера, для разрешения неустойчивости эмульсии. С точки зрения процесса приготовления, известные эмульсии, такие как Рестасис™, приготовлены посредством использования высокоскоростного аппарата встряхивающего типа или высокоскоростного аппарата сдвигового типа, такого как гомогенизатор высокого давления или микрофлюидизатор, который прикладывает большую физическую силу к композициям при приготовлении эмульсии. Как раскрыто в корейской публикации патента No. 10-2008-0030828, для этого способа получения требуется промышленное оборудование и большие расходы, и оно малоприменимо к термочувствительным ингредиентам из-за существенного повышения температуры, вызванного количествами энергии, доставляемым к эмульсии во время производства. Также, циклоспориновая эмульсия, приготовленная посредством этого способа, была быстро флокулирована из-за неодинакового размера капель масла, и таким образом процесс расслоения ускорен и воздействует на долговременную устойчивость. В добавление, существует сложность в обеспечении однородного качества для каждой партии производства из-за того, что распределение размеров частиц в диспергированной фазе является относительно широким.

Ссылка на известный уровень техники

Ссылка на патенты

Патент США No. 5660858

Международная публикация No. WO1995/31211

Патент Кореи No. 10-1008189

Краткая сущность изобретения

Техническая проблема

Авторы данного раскрытия подтвердили, что растворимость циклоспорина увеличена, средний размер частиц сформирован в диапазоне от 1 нм до 100 нм и сформирован максимальный размер частиц 220 нм или менее, и проницаемость и эффективность может быть улучшена, и физико-химическая устойчивость, раздражение, размытое зрение и ощущение чужеродного тела могут быть эффективно улучшены, когда офтальмически введен конечный продукт наноэмульсии в случае приготовления офтальмической наноэмульсии смешиванием соответствующим образом ингредиентов наноэмульсии, при осуществлении при этом исследования офтальмической наноэмульсии, которая может улучшить растворимость циклоспорина в качестве активного ингредиента, и, соответственно, было осуществлено данное раскрытие.

Следовательно, данное раскрытие предоставляет композиции офтальмической наноэмульсии, содержащие: циклоспорин; один или более неводных растворителей, выбранных из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C₁₄-C₂₀ и сложных эфиров жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина; один или более гидрофильных эмульгаторов; один или более гидрофобных эмульгаторов; и водный растворитель.

Данное раскрытие также предоставляет композиции офтальмической наноэмульсии, имеющие средний размер частиц в диапазоне от 1 нм до 100 нм, содержащие: циклоспорин в количестве от 0,02 до 0,3 мас./об.% на основании общего количества композиции; один или более неводных растворителей в количестве от 0,1 до 2,5 мас./об.% на основании общего количества композиции, выбранный из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C₁₄-C₂₀ и сложных эфиров жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина; один или более гидрофильных эмульгаторов в количестве от 0,1 до 5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; один или более гидрофобных эмульгаторов в количестве от 0,1 до 5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, выбранный из группы, состоящей из эфиров сорбита и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и эфиров пропиленгликоля и жирных кислот; и водный растворитель.

Данное раскрытие также предоставляет композиции офтальмической наноэмульсии, содержащие: циклоспорин в количестве от 0,02 до 0,3 мас./об.% на основании общего количества композиции; касторовое масло в количестве, в 8 или более раз превышающем указанное количестве циклоспорина, до 2,5 мас./об.% или менее от общего количества композиции; один или более гидрофильных эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; один или более гидрофобных эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из эфиров сорбита и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и эфиров пропиленгликоля и жирных кислот; и водный растворитель.

Данное раскрытие также предоставляет способы получения композиций офтальмической наноэмульсии, имеющих диапазон среднего размера частиц от 1 нм до 100 нм, содержащих: препарат из смеси композиции посредством перемешивания циклоспорина в количестве от 0,02 до 0,3 мас./об.% на основании общего количества композиции; один или более неводных растворителей в количестве от 0,1 до 2,5 мас./об.% на основании общего количества композиции, выбранный из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C₁₄-C₂₀ и сложных эфиров жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина; один или более гидрофильных эмульгаторов в количестве от 0,1 до 5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, выбранный из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; один или более гидрофобных эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из эфиров сорбита и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и эфиров пропиленгликоля и жирных кислот; и водный растворитель.

Данное раскрытие также предоставляет способ профилактики или лечения офтальмических заболеваний, содержащий введение офтальмических наноэмульсионных композиций данного раскрытия пациентам.

Решение задачи

Данное раскрытие предоставляет композиции офтальмической наноэмульсии, содержащие циклоспорин, неводные растворители, эмульгаторы и водный растворитель, более конкретно данное раскрытие предоставляет композиции офтальмической наноэмульсии, содержащие: циклоспорин; один или более неводных растворителей, выбранных из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C₁₄-C₂₀ и сложных эфиров жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина; один или более гидрофильных эмульгаторов; один или более гидрофобных эмульгаторов; и водный растворитель.

Композиции офтальмической наноэмульсии данного раскрытия могут быть приготовлены посредством смешивания соответствующим образом вышеприведенных ингредиентов, и возможно стерилизующее фильтрование, растворимость циклоспорина увеличена и устойчивость улучшена из-за его среднего размера частиц (глобулы), составляющего 200 нм или менее или в пределах диапазона от 1 нм до 100 нм, и распределение размеров частиц является узким.

‘Циклоспорин’ является активным ингредиентом офтальмических наноэмульсионных композиций и может включать в себя циклоспорин A, производные циклоспорина A, циклоспорин B, циклоспорин C, циклоспорин D или их смеси среди прочего, и предпочтительно циклоспорин может являться циклоспорином A или его производными.

Циклоспорин может содержаться в терапевтически эффективном количестве для улучшения синдрома сухого глаза и его может содержаться от 0,001 до 1,0 мас./об.%, от 0,01 до 1,0 мас./об.% и предпочтительно от 0,02 до 0,3 мас./об.% на основании общей композиции офтальмической наноэмульсии в целях данного раскрытия.

Применительно к приготовлению офтальмического препарата раскрыта композиция, в которой поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтилированные касторовые масла и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот среди прочего используют для предотвращения осаждения циклоспорина в глазах после введения глазной капли, но также известно, что недостаток заключается в том, что офтальмическая композиция будет существовать в виде непрозрачной эмульсии молочного цвета при использовании этой композиции и, соответственно, будет индуцировать размытое зрение на начальной стадии введения. Следовательно, композиции офтальмической наноэмульсии приготовлены по данному раскрытию посредством надлежащего выбора неводного растворителя, гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора для разрешения вышеприведенных проблем.

‘Неводный растворитель’ может являться по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C₁₄-C₂₀ и эфиров глицеридов жирных кислот C₆-C₁₂ среди прочего. В частности, растительные масла могут являться касторовым маслом, кокосовым маслом, коричным маслом, кукурузным маслом, оливковым маслом, хлопковым маслом и соевым маслом; жирные кислоты C₁₄-C₂₀ сложных эфиров могут являться лауриновой кислотой, миристиновой кислотой, пальмитиновой кислотой, пальмитолеиновой кислотой, стеариновой кислотой, олеиновой кислотой, линолевой кислотой, α-линолевой кислотой, γ-линолевой кислотой, эйкозапентаеновой кислотой, этилолеатом, изопропилмиристатом; сложные эфиры жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина могут являться глицеридами эфиров жирных кислот, такими как лабрафак PG и лабрафак липофильный WL 1349 среди прочего, триглицеридами каприловой кислоты-каприновой кислоты, такими как миглиол 812, триглицеридами каприловой кислоты-каприновой кислоты-линолевой кислоты, такими как миглиол 818. Также, предпочтительно один или более неводных растворителей может быть выбран из группы, состоящей из касторового масла, миглиол 812, этилолеата, изопропилмиристата, лабрафак PG и лабрафак липофильный WL 1349. Наиболее предпочтительно, неводный растворитель является касторовым маслом, и оно коммерчески доступно под торговым названием касторовое масло (производимое ITHO oil chem., Япония). Касторовое масло снижает испарение слез на поверхности глаза и имеет превосходную способность к растеканию по сравнению с другими маслами, и таким образом касторовое масло пригодно для лечения синдрома сухого глаза, такого как дисфункция мейбомиевых желез в слезной железе среди прочего. Однако, офтальмическая композиция, содержащая неводный растворитель, такой как касторовое масло, среди прочего может индуцировать боли, включая офтальмическое раздражение и зрительное расстройство. Следовательно, желательно использовать неводный растворитель (т.е., касторовое масло среди прочего) для данного раскрытия в минимальной концентрации, посредством чего циклоспорин может быть растворен надлежащим образом, и нежелательные реакции могут быть минимизированы. Посредством использования неводного растворителя в минимальной концентрации, количество эмульгатора также может быть минимизировано, что используют для стабилизирования масляной фазы, следовательно, возможно предоставление более безопасных композиций офтальмической наноэмульсии по сравнению эмульсиями циклоспорина, имеющимися на рынке. Количество неводного растворителя может составлять 0,01-10,0 мас./об.%, 0,1-5,0 мас./об. %, и предпочтительно 0,1-2,5 мас./об. % на основании общего количества композиции.

Дополнительно, в случае когда неводный растворитель является касторовым маслом, количество касторового масла может в 8 или более раз превышать количество циклоспорина в качестве активного ингредиента и составлять 2,5 мас./об. % или менее на основании общего количества композиции. Наиболее стабильная наноэмульсионная композиция сформирована, когда количество касторового масла (т.е., неводного растворителя) в 8 или более раз превышает количество циклоспорина и составляет 2,5 мас./об. % или менее на основании общего количества композиции, следовательно, это количество желательно для получения стабильной наноэмульсионной композиции по данному раскрытию.

Наноэмульсионные композиции данного раскрытия содержат один или более эмульгаторов, которые содействуют эмульсификации неводного растворителя в водном растворителе. Один или более эмульгаторов могут быть выбраны посредством рассмотрения соотношения значения Гидрофильно-липофильного баланса (далее в данном документе, ГЛБ) каждого эмульгатора в зависимости от требуемого значения ГЛБ неводного растворителя, предпочтительно в зависимости от требуемого значения ГЛБ касторового масла. Один или более эмульгаторов могут быть выбраны из группы гидрофильных эмульгаторов, в которой значение ГЛБ составляет по меньшей мере 8, в частности 10 или более, и из группы гидрофобных эмульгаторов, в которой значение ГЛБ составляет менее чем 8, в частности 6 или менее.

Эмульгатор по данному раскрытию может являться гидрофильным эмульгатором, гидрофобным эмульгатором или их смесью.

Гидрофильный эмульгатор может являться жирной кислотой, сложным эфиром, простым эфиром, кислотой или их произвольной комбинацией. К примеру, полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, глицериды макрогола и жирных кислот, каприлокапроил полиоксилглицерид, полоксамеры, тилоксапол и витамин E TPGS (D-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) среди прочего могут быть использованы в качестве гидрофильного эмульгатора, но не ограничены вышеприведенным. Предпочтительно, один или более гидрофильных эмульгаторов может быть выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленового гидрогенизованного касторового масла, полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленового сложного эфира жирных кислот, и также предпочтительно, гидрофильный эмульгатор может представлять собой полиоксил 35 касторовое масло или полиоксиэтиленовый сорбитан моноолеат, и оба из которых продаются на рынке под торговым названием Креморфор EL™ или ELP™ (BASF), и полисорбата 80 (NOF corporation). Количество гидрофильного эмульгатора может составлять 0,01-10,0 мас./об. %, 0,01-7,0 мас./об. % на основании общего количества композиции и наиболее предпочтительно 0,1-5,0 мас./об.%. В случае когда неводный растворитель является касторовым маслом, один или более гидрофильных эмульгаторов может быть выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленового гидрогенизованного касторового масла, полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленового сложного эфира жирных кислот, и когда гидрофильный эмульгатор является полиоксиэтиленовым гидрогенизованным касторовым маслом, желательно, чтобы количество полиоксиэтиленового гидрогенизованного касторового масла по меньшей мере в 1,6 раз или более раз превышало количество касторового масла (т.е., неводного растворителя) и составляло 5,0 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции. Также, когда неводный растворитель является касторовым маслом, и гидрофильный эмульгатор является полиоксиэтиленовым гидрогенизованным касторовым маслом, желательно, чтобы количество гидрофильного эмульгатора по меньшей мере в 12,8 раз превышало количество циклоспорина (т.е., активного ингредиента) и составляло до 5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции. Стабильная наноэмульсия, имеющая средний размер частиц от 1 нм до 100 нм, может быть легко приготовлена с содержаниями, указанными выше, и демонстрирует наилучшее ощущение при окулярной инстилляции из-за того, что гидрофильный эмульгатор содержится в 5,0 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции.

Гидрофобный эмульгатор может быть ионным или неионным, предпочтительно неионным. Эфиры сорбита и жирных кислот, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, эфиры глицерина и жирных кислот, окси-алкандиолы, лецитин и высшие алифатические спирты (т.е., C₁₆ и выше) могут быть использованы в качестве гидрофобного эмульгатора, и предпочтительно один или более гидрофобных эмульгаторов может быть выбран из группы, состоящей из эфиров сорбита и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, пропиленгликолей и эфиров пропиленгликоля и жирных кислот. В особенности предпочтительными гидрофобными эмульгаторами являются полиэтиленгликоли (PEG), пропиленгликоль, сложные эфиры сорбита и жирных кислот и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, и это продается на рынке под торговыми названиями: Super Refined PEG 300™, Super Refined PEG 400™, Super Refined PEG 600™ (Croda), Пропиленгликоль (Merck), Span 20, Span 80 (Croda) и Транскутол P (Gattefosse), соответственно. Количество указанного гидрофобного эмульгатора может составлять 0,01-7,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, и предпочтительно оно может составлять 0,1-5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции. Дополнительно, гидрофобный эмульгатор может являться полиэтиленгликолем, пропиленгликолем и моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля, и количество этого может составлять по меньшей мере 0,1 мас./об.% или более на основании общего количества композиции, и его содержалось в 3 или менее раз больше, чем количество гидрофильного эмульгатора, который предпочтительно будет представлять собой полиоксиэтиленовое гидрогенизованное касторовое масло. Также, в этом случае оно наиболее предпочтительно не превышает 5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции. Наиболее предпочтительно, чтобы гидрофобный эмульгатор содержал по меньшей мере 0,1 мас./об.% или более на основании общего количества композиции для приготовления стабильной наноэмульсионной композиции, и предпочтительно, чтобы гидрофобного эмульгатора содержалось в 3 или менее раз больше, чем количество гидрофильного эмульгатора, предпочтительным является полиоксиэтиленовое гидрогенизованное касторовое масло, и 5,0 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции для того, чтобы достигнуть превосходное ощущение при окулярной инстилляции.

Водный растворитель данного раскрытия является подходящим ингредиентом для приготовления офтальмических препаратов, и он может представлять собой стерильную очищенную воду, солевой раствор и воду для инъекций.

Следовательно, данное раскрытие может предоставлять офтальмическую наноэмульсионную композицию, имеющую средний размер частиц 1 нм или более до 100 нм или менее, содержащую: циклоспорин в количестве от 0,02-0,3 мас./об.% на основании общего количества композиции; один или более неводных растворителей в количестве от 0,1-2,5 мас./об.% на основании общего количества композиции, который выбран из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C_14-20 и сложных эфиров жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина; один или более гидрофильных эмульгаторов в количестве от 0,1-5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, который выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; один или более гидрофобных эмульгаторов в количестве от 0,1-5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, который выбран из группы, состоящей из эфиров сорбита и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и эфиров пропиленгликоля и жирных кислот; и водный растворитель.

Неводный растворитель данного раскрытия может являться по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из касторового масла, лабрафак, миглиол 812, этилолеата и изопропилмиристата, и неводный растворитель предпочтительно является касторовым маслом.

Дополнительно, гидрофильный эмульгатор может предпочтительно представлять собой полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла или полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, и гидрофобный эмульгатор может являться по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и моноэтилового эфира диэтиленгликоля.

В добавление, данное раскрытие может дополнительно содержать стабилизатор. Физико-химическая стабильность офтальмической наноэмульсионной композиции данного раскрытия может быть улучшена больше с дополнительным включением в состав стабилизатора. Стабилизатор может обеспечивать вязкость посредством формирующей сетку масляной капельной наноэмульсии с формированием определенной связывающей структуры посредством гидратации в водном растворителе, и может действовать в качестве физически стабилизированной наноэмульсии. Стабилизатор может содержать соединения на основе целлюлозы, включая карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) среди прочего; соединения на основе поливинила, включая поливиниловый спирт (ПВС) и поливинилпирролидон (ПВП) среди прочего; соединения на основе акрила, включая карбомер среди прочего; соединения на основе смолы, включая геллановую смолу и ксантановую смолу среди прочего; полисахариды, включая гиалуроновую кислоту (ГК), гиалуронат натрия, альгинат натрия и декстран среди прочего; или их случайные комбинации. Дополнительно, стабилизатор может являться по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, ксантановой смолы, гиалуроновой кислоты (ГК) и гиалуроната натрия.

Следовательно, композиция данного раскрытия может содержать циклоспорин, неводный растворитель, гидрофильный эмульгатор, гидрофобный эмульгатор, стабилизатор и водный растворитель.

Дополнительно, композиция данного раскрытия может представлять собой офтальмическую наноэмульсионную композицию, содержащую: циклоспорин; один или более неводных растворителей, выбранных из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C₁₄-C₂₀ и сложных эфиров жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина; один или более гидрофильных эмульгаторов; один или более гидрофобных эмульгаторов; стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из соединений на основе целлюлозы, включая карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) среди прочего, соединения на основе поливинила, включая поливиниловый спирт (ПВС) и поливинилпирролидон (ПВП) среди прочего; соединения на основе акрила, включая карбомер среди прочего; соединения на основе смолы, включая геллановую смолу и ксантановую смолу среди прочего; полисахариды, включая гиалуроновую кислоту (ГК), гиалуронат натрия, альгинат натрия и декстран среди прочего, и его смеси; и водный растворитель.

Количество стабилизатора может составлять 0,001-10,0 мас./об.%, 0,01-5,0 мас./об.%, и предпочтительно 0,01-2,0 мас./об.% на основании общего количества композиции.

В добавление, композиции офтальмической наноэмульсии данного раскрытия могут дополнительно содержать модификаторы pH, изотонирующие агенты, консерванты и буферизующие агенты среди прочего.

Регулирующий pH агент может представлять собой гидроксид натрия и хлористоводородную кислоту среди прочего, и он может быть использован для получения соответствующего значения pH посредством добавления необходимого количества посредством способов, известных в данной области.

Изотонирующий агент может являться по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из глицерина, маннита, сорбита, хлорида натрия, хлорида калия, борной кислоты и буры, и количество изотонирующего агента может быть в диапазоне 0,01-10,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, и может быть использовано при 0,1-3,0 мас./об.%.

Консервант данного раскрытия может представлять собой соединения четверичного аммония, включая хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цеталкония и поликватерниум-1 (напр., Polyquad®) среди прочего; соединения на основании гуанидина, включая PHMB и хлоргексидин среди прочего; хлорбутанол; консерванты на основании ртути, включая тимеросал, фенилацетат ртути и фенилнитрат ртути среди прочего; и оксидативные консерванты, включая стабилизированный оксихлорный комплекс (напр., Purite®) и алкилы п-оксибензоной кислоты (напр., п-метилоксибензойная кислота (PM)) среди прочего.

Буферизующий агент данного раскрытия может представлять собой любые буферизующие агенты, которые используются для глазных капель без каких-либо ограничений. Среди этого ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер (напр., фосфат натрия или его гидрат, и дигидроортофосфат натрия или его гидрат) и боратный буфер, такой как борная кислота или ее соль среди прочего, но без ограничения этим. Количество буферизующего агента может представлять собой, надлежащим образом выбранное специалистом в данной области, и оно может быть добавлено при 0,001-10 мас./об.%, предпочтительно 0,01-5,0 мас./об.% и более предпочтительно 0,1-2,0 мас./об.% на основании общего количества композиции.

В добавление, предпочтительно, чтобы размер частиц офтальмических наноэмульсионных композиций данного раскрытия составлял 220 нм или менее, и размер частиц в композициях может составлять от 0 нм до 220 нм и от 0,3 нм до 220 нм.

Дополнительно, данное раскрытие предоставляет офтальмическую наноэмульсионную композицию, содержащую: циклоспорин в количестве от 0,02-0,3 мас./об.% на основании общего количества композиции; касторовое масло, которое в 8 раз или более раз превышает количество указанного циклоспорина и составляет до 2,5 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции; один или более гидрофильных эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; один или более гидрофобных эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из эфиров сорбита и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и эфиров пропиленгликоля и жирных кислот; и водный растворитель.

Гидрофильный эмульгатор может представлять собой полиоксиэтиленовое гидрогенизованное касторовое масло и может в 1,6 раз или более раз превышать количество указанного касторового масла и составлять 5 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции.

Также, гидрофобный эмульгатор является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и может содержаться в 0,1 мас./об.% общего количества композиции и в 3 или менее раз превышать количество гидрофильного эмульгатора.

В добавление, данное раскрытие предоставляет офтальмическую наноэмульсионную композицию, в которой гидрофильный эмульгатор является полиоксиэтиленовым гидрогенизованным касторовым маслом и в 12,8 или более раз превышает количество указанного циклоспорина и составляет 5 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции; и гидрофобный эмульгатор является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и моноэтилового эфира диэтиленгликоля и содержится в 0,1 мас./об.% - 5 мас./об.% на основании общего количества композиции.

Дополнительно, данное раскрытие предоставляет способ профилактики или лечения офтальмических заболеваний, содержащий введение в глаз офтальмической наноэмульсионной композиции пациентам.

Офтальмическое заболевание может представлять собой врожденные заболевания или приобретенные заболевания из-за внешнего повреждения или изнашивания жесткой контактной линзы, и предпочтительно офтальмическое заболевание может представлять собой синдром Шегрена или синдром сухого глаза, и более предпочтительно, офтальмическое заболевание может представлять собой синдром сухого глаза.

Дополнительно, данное раскрытие предоставляет способ получения офтальмической наноэмульсионной композиции, имеющей средний размер частиц 1 нм - 100 нм, содержащий: приготовление смеси посредством перемешивания циклоспорина, неводного растворителя, гидрофильного эмульгатора, гидрофобного эмульгатора и водного растворителя.

В частности, данное раскрытие предоставляет способ получения офтальмической наноэмульсионной композиции, имеющей средний размер частиц 1 нм - 100 нм, содержащий: приготовление смеси растворением циклоспорина (т.е., активного ингредиента) в неводном растворителе, добавление гидрофильного эмульгатора, гидрофобного эмульгатора и водного растворителя к растворенной композиции и перемешивание того же самого.

Более конкретно данное раскрытие предоставляет способ получения офтальмической наноэмульсионной композиции, имеющей средний размер частиц 1 нм - 100 нм, содержащий: приготовление смеси посредством перемешивания циклоспорина в количестве от 0,02-0,3 мас./об. % на основании общего количества композиции; один или более неводных растворителей в количестве от 0,1-2,5 мас./об.% на основании общего количества композиции, выбранный из группы, состоящей из растительных масел, сложных эфиров жирных кислот C₁₄-C₂₀ и сложных эфиров жирных кислот C₆-C₁₂ и глицерина; один или более гидрофильных эмульгаторов в количестве от 0,1 до 5,0 мас./об.% на основании общего количества композиции, выбранный из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; один или более гидрофобных эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из эфиров сорбита и жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и эфиров пропиленгликоля и жирных кислот; и водный растворитель.

В вышеприведенном приготовлении указанной смеси способ получения может дополнительно содержать дополнительное растворение стабилизатора или изотонирующего агента в водном растворителе, перемешивание этого с приготовлением смеси и регулирование ее шкалы pH.

В соответствии со способом получения по данному раскрытию наноэмульсия, имеющая средний размер частиц 1 нм - 100 нм, может быть сформирована, когда ингредиенты являются надлежащим образом смешанными; возможна обычная стерилизующая фильтрация посредством использования фильтра 0,22 мкм без использования существующего высокоскоростного аппарата перемешивающего типа или высокоскоростного аппарата сдвигового типа, такого как гомогенизатор высокого давления или микрофлюидизатор, когда приготовлена офтальмическая наноэмульсионная композиция, имеющая максимальный размер частиц 220 нм или менее; и стоимость приготовления указанной офтальмической наноэмульсионной композиции, имеющей размер частиц 220 нм или менее, является низкой.

Наноэмульсионная композиция, приготовленная посредством данного раскрытия, имеет превосходные эффекты, такие как низкое раздражение, ощущение чужеродного тела и размытое зрение среди прочего, и высвобождения циклоспорина A (т.е., активного ингредиента) с соответствующей скоростью в анализе высвобождения из целлюлозной мембраны, который оценивает высвобождение лекарственных средств.

Наноэмульсионная композиция, приготовленная посредством данного раскрытия, может быть эффективно использована для лечения синдрома сухого глаза, из-за того, что неприемлемое раздражение и ощущение чужеродного тела у пациентов улучшены, а также проявляется высокий лечебный эффект в лечении синдрома сухого глаза при использовании указанной наноэмульсионной композиции в качестве офтальмической композиции для окулярного введения, и наноэмульсионная композиция может увеличивать секрецию слезы и время удерживания слезной пленки. Также, количество циклоспорина A, остающееся в окулярной ткани, как ожидается, будет высоким после введения наноэмульсионной композиции.

Выгодный эффект

Офтальмическая наноэмульсионная композиция данного раскрытия является имеющей средний размер частиц 200 нм или менее, предпочтительно 100 нм или менее, и распределение частиц характеризуется как узкое. Следовательно, офтальмическая наноэмульсионная композиция данного раскрытия может быть эффективно использована для офтальмической композиции, так как возможна стерилизующая фильтрация, устойчивость улучшена и эффект улучшения ощущения чужеродного тела и размытого зрения является клинически превосходным.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 иллюстрирует подтвержденное распределение размеров частиц офтальмической наноэмульсионной композиции примера 33 и глазных капель Рестасис™.

Фигура 2 иллюстрирует подтвержденное распределение устойчивости офтальмических наноэмульсионных композиций примеров 62 и 63, эмульсии и суспензии посредством показателя устойчивости Turbiscan (TSI).

Фигура 3 является графиком, демонстрирующим измеренные средние значения чувства жжения и ощущения чужеродного тела примера 62 и Рестасис™, которое является контрольным лекарственным средством, посредством тестирования ощущения от капли в глазах

Описание вариантов осуществления

Далее в данном документе данное раскрытие будет описано более полно со ссылкой на прилагаемые примеры. Однако следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения, и данное изобретение не ограничено последующими примерами.

Экспериментальный пример 1. Препарат наноэмульсии и измерение ее среднего размера частиц в соответствии с типом и изменчивостью содержания неводного растворителя

Наноэмульсионные композиции приготавливали с различным количеством касторового масла, лабрафак липофильный WL 1349 или миглиол 812, и затем измеряли их средний размер частиц. Специфический способ получения наноэмульсионной композиции следует далее. Циклоспорин A и неводный растворитель смешивали в количестве, приведенном в таблице 1 ниже, и полностью растворяли при 600-800 об./мин. и 70°C посредством использования смешивателя (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific). Масляную фазу приготавливали посредством добавления гидрофильного и гидрофобного эмульгаторов с содержаниями, приведенными в таблице 1, к ранее приготовленному смешанному раствору и достаточным смешиванием посредством перемешивания того же. Приготовленный раствор охлаждали при комнатной температуре и масляную фазу помещали в водный растворитель для промывания масляной фазы несколько раз и затем перемешивали его при 400-500 об./мин. и комнатной температуре с использованием смешивателя (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific). Водный растворитель добавляли до конечного объема 100 мл после 30 минут или более перемешивания. Наноэмульсия спонтанно образовывала стабильную гомогенную фазу посредством Самонаноэмульгируещей системы доставки лекарственного средства (SNEDDS). Размер частиц офтальмической наноэмульсии, приготовленной посредством вышеприведенного способа, измеряли посредством использования Zetasizer (Malvern Instruments, England), который представляет собой аппарат для измерения размеров частиц, и устройство и измерение среднего размера частиц (нм) приготовленной наноэмульсионной композиции показано в таблице 1 ниже.

Было показано, что все размеры частиц наноэмульсионных композиций в примерах 1 до 15 составляли максимум 220 нм или менее, и как показано в вышеприведенной таблице 1, было подтверждено, что, в частности, средний размер всех частиц составлял 100 нм или менее, и приготавливали прозрачные наноэмульсионные композиции. Наноэмульсия, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента может быть определена так, чтобы она имела пригодный размер частиц, при этом максимальный размер частиц составляет 220 нм или менее, и таким образом было подтверждено, что офтальмическая наноэмульсионная композиция, имеющая очень маленький средний размер частиц, может быть приготовлена в соответствии с композициями по данному раскрытию. В частности, в примерах с 1 до 3 проявлялся превосходный эффект в формировании наноэмульсии, когда средние размеры частиц составляли 41,05, 31,04 и 35,29 нм, при этом примеры были составлены включающими касторовое масло, имеющее относительно низкое количество 0,42, 0,25 и 0,84 мас./об.% по сравнению с другими неводными растворителями (т.е., лаюрафак и миглиол 812) и соответственно, составленными из эмульгатора, имеющего низкое содержание. Принимая во внимание тот факт, что неводный растворитель может приводить к раздражению при введении в глаз, касторовое масло имеет преимущество, заключающееся в минимизировании раздражения, вызванного масляным компонентом в офтальмических композициях, и таким образом было подтверждено, что касторовое масло является одним из предпочтительных видов неводного растворителя для офтальмической наноэмульсионной композиции.

Экспериментальный пример 2. Препарат наноэмульсии и измерение среднего размера таких же частиц в соответствии с типом и варьирующимся количеством эмульгатора

Наноэмульсионную композицию примеров 16-36 приготавливали посредством такого же способа, как разъясненный в экспериментальном примере 1, посредством использования касторового масла с неводным растворителем, и варьирующимся количеством касторового масла и типом и количеством эмульгатора. Состав и количество приготовленной наноэмульсионной композиции показаны в таблице 2 ниже.

Таблица 2 Ингредиент Пример 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Активный ингредиент
(мас./
об.%) Циклоспорин 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,03 0,1 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,03 0,1 0,05 0,05 0,05 0,05 Неводный растворитель (мас./
об.%) Касторовое масло 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,25 0,84 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,25 0,84 0,42 0,42 0,42 0,42 Гидрофильный эмульгатор (мас./
об.%) Полисорбат 80 1,6 0,4 1,4 0,8 0,8 0,4 1,6 0,8 Креморфор ELP 2,4 1,6 1,2 1,6 2,4 1,6 2,4 1,6 1,2 4,8 2,4 1,8 2,4 Гидрофобный эмульгатор (мас./
об.%) Спан 80 0,4 0,1 0,1 0,4 0,6 0,4 0,8 Спан 20 0,6 Полиэтиленгликоль 300 0,4 0,6 Полиэтиленгликоль 400 0,2 0,4 0,6 0,3 1,2 0,4 0,4 Пропиленгликоль 0,3 0,3 Транскутол P 0,2 0,4 Водный растворитель Очищенная вода q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s Средний размер частиц 73,52 84,3 59,18 67,64 67,21 61,94 73,46 30,11 43,41 48,5 49,26 40,38 41,5 19,53 25,04 39,62 25,5 31,6 32,25 118,3 98,52

Как показано в таблице 2, было подтверждено, что средний размер частиц наноэмульсионной композиции в примерах 16-34 составлял 100 нм или менее, и что его распределение размеров частиц было очень узким. Следовательно, было подтверждено, что офтальмическая наноэмульсионная композиция, имеющая средний размер частиц 100 нм или менее и узкое распределение частиц может быть приготовлена при смешивании циклоспорина, касторового масла, гидрофильного эмульгатора, гидрофобного эмульгатора и водного растворителя с вышеприведенным составом.

В таблице 2 примеры 35 и 36 являются композициями, приготовленными посредством использования только гидрофильного эмульгатора за исключением гидрофобного эмульгатора и соответственно была сформирована непрозрачная эмульсия, имеющая широкое распределение размеров частиц, и в частности, было подтверждено, что пример 36 имел очень непригодное распределение частиц, так как его распределение размеров частиц было широким - 17,02-382,5 нм. Следовательно, было подтверждено, что комбинация гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора является предпочтительной для приготовления наноэмульсии, имеющей пригодные размеры частиц и распределение размеров частиц.

Важно иметь пригодное распределение размеров частиц для приготовления офтальмической композиции, и таким образом распределение размеров частиц примера 33, которые приготавливали посредством способа по данному раскрытию, сравнивали с распределением коммерчески доступных глазных капель Рестасис™.

Результат сравнения проиллюстрирован на фиг. 1.

Как проиллюстрировано на фиг. 1, композиция в соответствии с данным раскрытием (пример 33) имеет очень узкое распределение размеров частиц 8,721-43,82 нм, тогда как такое распределение глазных капель Рестасис™ было очень широким, таким как 21,04-712,4 нм.

В частности, было подтверждено, что наноэмульсионная композиция данного раскрытия может формировать более пригодную композицию для приготовления офтальмической композиции по сравнению глазными каплями Рестасис™ и что стерилизующая фильтрация посредством использования фильтра 0,22 мкм была возможна из-за максимального размера частиц наноэмульсионной композиции данного раскрытия, такого как 220 нм или менее.

Экспериментальный пример 3. Оптимальное содержание ингредиентов наноэмульсионной композиции

Формирование наноэмульсии в зависимости от вариации количества каждого ингредиента подтверждали для определения относительного количества неводного растворителя, гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора, которые пригодны для приготовления офтальмической наноэмульсионной композиции циклоспорина по данному раскрытию.

3.1 Содержание неводного растворителя

Композицию приготавливали с применением такого же способа, как разъясненный в экспериментальном примере 1, с фиксированными содержаниями циклоспорина, гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора, и варьировали количество касторового масла до 2,5, 3,0 и 3,5мас./об.%, и подтверждали формирование наноэмульсии.

Результат показан в таблице 3 ниже.

Таблица 3 Циклоспорин Касторовое масло Креморфор ELP PEG 400 Вода для инъекции q.s
->100 мл q.s
->100 мл q.s
->100 мл Средний размер частиц (нм) 45,75 105,0 Н/Д

Как показано в таблице 3, формирование превосходной наноэмульсии, имеющей размер частиц 45,75 нм, подтверждали при содержании 2,5мас./об.% касторового масла на основании общего количества композиции, но размер частиц был увеличен при увеличении количества касторового масла до 3,0 мас./об.% и размер частиц не мог быть измерен при увеличении количества касторового масла вплоть до 3,5 мас./об.%. То есть было подтверждено, что предпочтительно, чтобы содержание касторового масла (т.е., неводного растворителя) в 8 или более раз превышало содержание циклоспорина (т.е., активного ингредиента) для приготовления наноэмульсионной композиции по данному раскрытию, и чтобы максимальное количество касторового масла в композиции, включающей вплоть до 5мас./об.% гидрофильного поверхностно-активного вещества, составляло предпочтительно 2,5 мас./об.% или менее.

3.2 Количество эмульгатора

Гидрофильный эмульгатор и гидрофобный эмульгатор являются необходимыми ингредиентами для формирования наноэмульсии, но это влечет за собой уменьшение ощущения при окулярной инстилляции при содержании в избытке, и наноэмульсия не может быть сформирована при недостаточном содержании, и таким образом важно выбрать соответствующее количество гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора. Следовательно, количество гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора, которые необходимы для приготовления офтальмической наноэмульсионной композиции данного раскрытия, подтверждали посредством сравнительного эксперимента. Количество касторового масла (т.е., неводного растворителя) устанавливали так, чтобы оно в 8 или более раз превышало количество циклоспорина, и приготовление осуществляли при таких же условиях, как в экспериментальном примере 1, с составляющими креморфором ELP в качестве гидрофильного эмульгатора и PEG 400 в качестве гидрофобного эмульгатора. Каждое содержание и результат формирования наноэмульсии из него показан в таблице 4 ниже.

Таблица 4 Ингредиент 1 2 3 4 5 Циклоспорин Касторовое масло Креморфор ELP Полиэтилен
гликоль 400 Вода для инъекции q.s
-> 100 мл q.s
-> 100 мл q.s
-> 100 мл q.s
-> 100 мл q.s
-> 100 мл Средний размер частиц (нм) 22,96 27,25 74,53 127,9 48,67 Примечание - - - широкое распределение частиц
- формирование непрозрачной композиции - -

Как показано в таблице 4, наноэмульсия, имеющая средний размер частиц 100 нм или менее, была сформирована в каждой композиции, включающей креморфор ELP (т.е., гидрофильный эмульгатор), в 1,6 раз или более раз превышающий количество касторового масла, или включающей PEG 400 (т.е., гидрофобный эмульгатор), превышающий максимум в 3 или менее раз количество гидрофильного эмульгатора, но было подтверждено, что формирование наноэмульсии в композиции, где количество креморфора ELP является менее чем в 1,6 от количества касторового масла, и количество PEG 400 (т.е., гидрофобного эмульгатора) превышает в 3 раза количество креморфора ELP (т.е., гидрофильного эмульгатора), было относительно сложным. Более того, была сформирована наноэмульсия, но она не могла сохранять фазу из-за низкой устойчивости при содержании гидрофобного эмульгатора менее чем 0,1 мас./об.% на основании общего количества композиции. Неприятное чувство от окулярной инстилляции становится хуже, когда каждое из количеств гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора превышает 5 мас./об.% на основании общего количества композиции, и таким образом было подтверждено, что наиболее предпочтительно включать в состав гидрофильный эмульгатор в количестве, в 1,6 раз превышающем минимальное количество касторового масла (т.е., неводный растворитель) и составляющем 5 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции, и включать в состав 0,1 мас./об.% гидрофобного эмульгатора на основании общего количества композиции, в 3 или менее раз превышающего количество гидрофильного эмульгатора и составляющего 5 мас./об.% или менее на основании общего количества композиции для приготовления наноэмульсионной композиции, имеющей превосходные ощущение при окулярной инстилляции и устойчивость.

Экспериментальный пример 4. Наноэмульсионная композиция с добавленным стабилизатором

Как было подтверждено в экспериментальных примерах 1-3, наноэмульсионная композиция, имеющая средний размер частиц 100 нм или менее, может быть приготовлена только посредством добавления циклоспорина, неводного растворителя, гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора. Более того, стабилизатор может представлять собой селективно добавленный для приготовления офтальмической наноэмульсионной композиции для улучшения устойчивости из-за того, что стабильное сохранение размера частиц после приготовления офтальмической наноэмульсионной композиции является важным. Следовательно, было подтверждено, что при добавлении стабилизатора может поддерживаться размер частиц наноэмульсии и их устойчивость.

4.1 Получение наноэмульсионной композиции с добавлением стабилизатора и средний размер ее частиц

Особым образом приготавливали наноэмульсионные композиции в соответствии с содержанием, приведенным в таблице 5 ниже. Стабилизатор и изотонирующий агент были гидратированы в водном растворителе и его pH доводили до 7,2 посредством NaOH и HCl. Масляную фазу приготавливали с применением того же самого способа, как в экспериментальном примере 1, в котором циклоспорин, неводный растворитель и эмульгатор с содержаниями, приведенными в таблице ±5, были полностью растворены, ее помещали в водный растворитель, перемешивали посредством смешивателя (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific) при условиях 400-500 об./мин. и комнатной температуре. Одиночная фаза была сформирована посредством Самонаноэмульгируещей системы доставки лекарственного средства (SNEDDS), как в экспериментальном примере 1. Размер частиц приготовленной наноэмульсионной композиции измеряли таким же образом, как в экспериментальном примере 1. Каждый средний размер частиц наноэмульсии показан в таблице 5 ниже.

Как показано в таблице 5, наноэмульсионная композиция, имеющая средний размер 100 нм или менее, была сформирована даже с добавлением стабилизатора, и могло быть подтверждено, что распределение размеров частиц приготовленной композиции было узким. Соответственно, было подтверждено, что предпочтительный размер частиц и распределение размеров частиц данного раскрытия может поддерживаться, даже если дополнительно содержит стабилизатор.

4.2 Оценка термической устойчивости наноэмульсионной композиции

Наноэмульсионные композиции приготавливали с таким же содержанием, как приведено в таблице 6 ниже, с применением того же самого способа, как в экспериментальном примере 4 (1). Для оценки физико-химической стабильности наноэмульсионной композиции количество циклоспорина и средний размер частиц наноэмульсионной композиции анализировали при хранении наноэмульсионной композиции в течение 2 недель при высокой температуре 70±2°С. Количество циклоспорина измеряли хроматографией посредством системы ACQUITY ультраэффективной жидкостной хроматографии (UPLC) (Waters Asia Ltd., 396 Alexandra Road #04-06 BP Tower, Singapore 119954), при условиях анализа, приведенных в таблице 7 ниже.

Таблица 6 Ингредиент Пример 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Активный ингредиент
(мас./об.%) Циклоспорин 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Неводный растворитель
(мас./об.%) Касторовое масло 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 0,42 Эмульгатор
(мас./об.%) Креморфор ELP 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8 Полиэтиленгликоль 400 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Пропиленгликоль 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Стабилизатор
(мас./об.%) Гиалуронат натрия 0,1 0,1 Поливиниловый пирролидон 1,8 1,8 1,8 Альгинат натрия 0,2 0,2 Карбоксиметилцеллюлоза натрия 0,5 0,5 0,5 0,2 Поливиниловый спирт 1,4 1,4 Ксантановая смола 0,1 0,1 0,2 Изотонирующий агент (об./об.%) Глицерин 2 2 2 2 2 2 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 Регулирующий pH агент NaOH, HCl q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 q.s →7,2 Водный растворитель Очищенная вода (мл) q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s

Таблица 7
Аналитические условия UPLC Колонка UPLC колонка 1HSS T3,8 мкм 2,1×100 мм Длина волны УФ детектора 210 нм Температура колонки 75°С Температура образца 25°С Скорость потока 0,250 мл/мин Вводимый объем 5 мкл Продолжительность цикла 20 мин Подвижная фаза Ацетонитрил(ACN): вода=68:32

Результаты измерения содержания (%) циклоспорина и среднего размера частиц (нм) в наноэмульсионной композиции, которую хранили в течение 2 недель при высокой температуре, показаны в таблице 8 ниже.

Таблица 8 Пункт Продолжительность
(неделя) Пример 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Содержание 0 101,97 102 101,66 98,32 99,91 98,32 101,87 100,6 100,36 101,7 100,91 101,64 100,76 101,4 100,35 102,24 102,24 1 97,17 103,8 103,55 100,7 103,3 101,1 97,85 98,02 97,08 100,1 99,45 99,93 97,03 99,58 99,6 98,7 98,7 2 92,96 99,93 102,47 96,83 94,64 96,83 90,32 91,86 98,73 96,93 98,18 94,64 91,15 98,04 100,5 99,26 99,26 Размер 0 17,85 30,59 25,41 24,06 33,15 36,11 18,53 32,64 30,14 23,19 32,44 37,8 25,04 41,85 38,38 48,13 36,88 1 30,12 27,9 28,26 24,34 35,15 50,85 21,02 34,57 31,66 23,55 34,54 46,91 31,81 42,39 35,98 44,33 34,08 2 50,04 23,92 29,86 23,63 33,66 50,8 53,06 34,29 38,84 27,79 35,31 51,53 54,98 42,5 36,27 44,19 38,62

Как показано в таблице 8, все содержания циклоспорина в примерах 45-61 были пригодны в качестве критериев исследования (90-110%), и был сохранен начальный средний размер частиц 100 нм или менее при высокой температуре 70±2°С даже после 2 недель. Все содержания циклоспорина в примерах 45, 51 и 57, в которых стабилизатор не был добавлен, были равными или больше чем 90%, и было подтверждено, что сохранялся размер частиц 100 нм или менее, но в оставшихся примерах, в которых стабилизатор был добавлен, было подтверждено, что степень снижения содержания циклоспорина и вариация размера частиц были очень низкими. Следовательно, было подтверждено, что наноэмульсионная композиция данного раскрытия может сохранять ее физико-химическую стабильность при высокой температуре, и, в частности, физико-химические стабильности не могли быть дополнительно улучшены, когда был добавлен стабилизатор.

Экспериментальный пример 5. Оценка устойчивости наноэмульсионной композиции

5.1 Оценка долговременной устойчивости наноэмульсионной композиции

Для использования в качестве офтальмической композиции долговременная физико-химическая устойчивость должна была быть обеспечена при условиях ускоренного хранения (40±2°С, 25% ОВ или менее), что представляет собой условия, которые могут подтвердить устойчивость образца в виде данных о 6-месячной кратковременной устойчивости для авторизации перед тестом долговременной физико-химической устойчивости при комнатной температуре (25±2°С, 40±5% ОВ) и от 24 до 36 месяцев. Следовательно, наноэмульсионные композиции примеров 45-61 хранили в течение 6 месяцев при комнатной температуре и условиях ускоренного хранения, и измеряли содержание циклоспорина и размер частиц наноэмульсионной композиции в 0^ой, 3^ий и 6^ой месяц. Способ измерения содержания циклоспорина и размера частиц был эквивалентным экспериментальному примеру 3.

Результаты вышеописанного показаны в таблицах 9 и 10 ниже.

Как показано в таблицах 9 и 10, наноэмульсионные композиции примеров 45-61 были подтверждены как являющиеся очень стабильными при условиях комнатной температуры в таблице 9 и ускоренных условиях таблице 10 из-за низкой вариации содержания и размера частиц при длительном сроке.

Таблица 9 Пункт Продолжительность
(месяц) Пример 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Содержание 0 101,97 102,0 101,66 98,32 99,91 98,32 101,87 100,6 100,36 101,7 100,91 101,64 100,76 101,4 100,35 102,24 102,24 3 96,08 103,43 101,37 99,45 100,63 100,56 96,24 102,57 101,36 100,64 101,17 102,74 96,07 103,89 103,60 104,26 102,68 6 96,33 103,26 101,49 101,85 104,24 103,62 98,84 104,22 102,57 101,08 104,85 102,23 99,37 103,51 104,58 105,97 100,18 Размер 0 17,85 30,59 25,41 24,06 33,15 36,11 18,53 32,64 30,14 23,19 32,44 37,8 25,04 41,85 38,38 48,13 36,88 3 21,08 31,44 26,97 24,24 35,44 45,79 18,62 32,96 31,20 25,77 32,75 44,30 19,19 41,90 50,55 36,68 39,26 6 20,88 31,14 26,52 24,20 35,25 45,66 18,63 33,05 31,20 22,16 32,36 44,46 19,64 48,30 52,81 36,47 41,18

Таблица 10 Пункт Продолжительность
(месяц) Пример 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Содержание 0 101,97 102,0 101,66 98,32 99,91 98,32 101,87 100,6 100,36 101,7 100,91 101,64 100,76 101,4 100,35 102,24 102,24 3 102,27 99,79 100,47 101,39 103,49 101,97 105,02 96,70 100,28 99,10 105,87 106,93 106,18 99,27 100,60 104,49 104,62 6 102,86 100,87 102,21 102,01 101,95 102,31 102,01 102,54 101,87 99,95 102,18 103,35 107,29 102,39 104,02 103,43 99,84 Размер 0 17,85 30,59 25,41 24,06 33,15 36,11 18,53 32,64 30,14 23,19 32,44 37,8 25,04 41,85 38,38 48,13 36,88 3 31,99 41,36 41,45 34,02 54,54 74,07 29,10 48,86 47,68 31,80 60,35 71,25 23,77 44,96 58,16 41,02 40,46 6 31,47 40,70 40,88 33,80 54,79 73,64 29,20 49,81 47,56 31,62 58,92 71,62 23,78 45,39 55,42 41,15 43,02

5.2 Оценка устойчивости распределения наноэмульсионной композиции

Для того чтобы оценить долговременную устойчивость наноэмульсионной композиции по сравнению с эмульсией и суспензией, осуществляли тест дисперсионной устойчивости посредством использования Turbiscan (Turbiscan Ageing Station, Formulaction, France) в соответствии с рекомендациями производителя. Составы наноэмульсионной композиции, эмульсии и суспензии, использованные в тесте, показаны в таблице 11 ниже, и наноэмульсионную композицию приготавливали с применением такого же способа, как в экспериментальном примере 4 (1). Способ получения эмульсии являлся следующим: стабилизатор и изотонирующий агент таблицы 11 гидратировали в водном растворителе и pH доводили до 7,2 посредством использования NaOH и HCl. Масляную фазу приготавливали посредством полного растворения циклоспорина, неводного растворителя и эмульгатора с содержанием, приведенным в таблице 11, посредством такого же способа, как в экспериментальном примере 1. Приготовленную масляную фазу помещали в водный растворитель и перемешивали при 400-500 об./мин. и комнатной температуре с использованием смешивателя (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific). Она была эмульгирована с использованием высокоскоростного смешивателя (Homomixer T-Basic 25, IKA™) со скоростным диапазоном 9000-17500 об./мин., и эмульсию приготавливали посредством процесса удаления пузырьков и процесса охлаждения до комнатной температуры. Суспензию этого примера приготавливали посредством следующих способов: стабилизатор и изотонирующий агент таблицы 11 гидратировали в водном растворителе и ее pH доводили до 7,2 посредством использования NaOH и HCl. Циклоспорин и эмульгатор с содержанием, приведенным в таблице 11, помещали в водный растворитель и перемешивали при 400-500 об./мин. и комнатной температуре с использованием смешивателя (Super-Nuova™ Multi-place, Thermo Scientific) в течение 10 минут. Ее диспергировали посредством использования высокоскоростного смешивателя (Homomixer T-Basic 25, IKA™) при скоростном диапазоне 9000-13500 об./мин., и суспензию приготавливали посредством процесса удаления пузырьков и процесса охлаждения до комнатной температуры.

Таблица 11 Ингредиент
(мас./об.%) Пример Эмульсия Суспен-зия 62 63 Активный ингредиент Циклоспорин 0,05 0,05 0,05 0,05 Неводный растворитель Касторовое масло 0,42 0,42 1,26 - Эмульгатор Креморфор ELP 1,8 1,8 - - Полисорбат 80 - - 1,0 1,0 Полиэтилен-гликоль 400 0,4 0,4 - - Пропиленгликоль 0,3 0,3 - - Стабилизатор Карбоксиметил-целлюлоза натрия 0,1 1,0 - 0,5 Ксантановая смола 0,1 0,6 0,6 0,3 Буферизующий агент Борная кислота 0,2 1,0 - - Изотонирующий агент Глицерин 1,7 0,3 2,2 2,2 Регулирующий pH агент NaOH q. s →7,2 q. s →7,2 q. s →7,2 q. s →7,2 Водный растворитель Очищенная вода (мл) q. s q. s q. s q. s

Вариация дисперсионной устойчивости с течением времени при некоторой температуре может быть измерена с использованием Turbiscan, и таким образом дисперсионную устойчивость измеряли при 50°C в соответствии с рекомендациями производителя. Более подробно, наноэмульсионную композицию, эмульсию и суспензию встряхивали и инъецировали в Turbiscan, соответственно, оставляли при температуре 50°С на48 часов, и наблюдали модель вариации каждого образца в соответствии с полученным Индексом Устойчивости Turbiscan (TSI), которые измеряли посредством Turbiscan.

Результаты TSI примеров 62 и 63 проиллюстрированы на фиг. 2.

Как проиллюстрировано на фиг. 2, значение TSI наноэмульсионной композиции после 48 часов составляло 9,2 (Пример 62) и 10,6 (Пример 63). Эти значения TSI были очень низкими по сравнению с этими значениями для эмульсии (т.е., 62,4) и суспензии (т.е., 93,8), которые измеряли при таких же условиях. Соответственно, было подтверждено, что устойчивость приготовленной наноэмульсионной композиции была заметно превосходящей существующие эмульсии или суспензии.

Экспериментальный пример 6. In vitro тест высвобождения лекарственного средства наноэмульсионной композиции

Для подтверждения того, что приготовленная наноэмульсионная композиция высвобождает циклоспорин A (т.е., активный ингредиент) с соответствующей скоростью, осуществляли in vitro исследование высвобождения целлюлозы из мембраны, которое оценивает высвобождение лекарственных средств. Составы наноэмульсионной композиции для этого исследования были идентичны композициям примеров 62 и 63 в экспериментальном примере 5 (2), и их приготовливали посредством такого же способа, как в экспериментальнм примере 4 (1). Коммерчески доступный Рестасис™ использовали в качестве контрольного лекарственного средства.

Более подробно, мембрану (мембрану 100 кДа из эфиров целлюлозы) разрезали с соответствующим размером и вымачивали в течение часа растворе среды (70% MeOH+30% Сбалансированного солевого раствора (BSS)). Приготовленную среду распределяли по 100 мл в мензурки одинакового размера и в каждую мензурку помещали магнитные стержни одинаковой формы и размера. Противоположные концы мембран заворачивали и изолировали с изолирующими стержнями, и наноэмульсионную композицию и контрольное лекарственное средство помещали внутрь мембран соответственно, и помещали мембраны, содержащие лекарственное средство, в мензурки на одинаковую высоту, при этом мембраны были полностью погружены в мензурки, но не контактировали с магнитными стержнями. Перемешивание осуществляли в одинаковое время при идентичной скорости 150 об./мин. Образцы получали в соответствующие интервалы времени, и измеряли количество циклоспорина посредством теста содержания посредством UPLC таким же образом, как в экспериментальном примере 4 (2).

В результате теста высвобождения лекарственного средства, было подтверждено, что наноэмульсионные композиции примеров 62 и 63 обычно сохраняли постоянной концентрацию лекарственного средства после приблизительно 5 часов с начала теста, и была достигнута концентрация устойчивого состояния (Css). Соответственно, конечную точку теста высвобождения лекарственного средства устанавливали на 6 часов после начала теста. Подтверждали, что концентрация лекарственного средства в примере 62 составляла 52,0% посредством измерения после 5 часов, и было показано, что она составляла 54,2% после 6 часов (т.е., конечная точка). Эта концентрация лекарственного средства была очень близкой к 55,3% (5 часов) и 56,3% (6 часов), что составляло концентрацию контрольного лекарственного средства (т.е., Рестасис™), и таким образом было подтверждено, что приготовленная наноэмульсионная композиция являлась пригодной композицией для глазных капель.

Экспериментальный пример 7. Оценка окулярного раздражения наноэмульсионной композиции

Осуществляли оценку окулярного раздражения для тестирования ощущения посредством окулярной инстилляции посредством использования композиции примера 62 внутри приготовленных наноэмульсионных композиций. 30 мкл наноэмульсионной композиции примера 62 вводили в оба глаза 40 здоровых взрослых, и чувство жжения и ощущение чужеродного тела от капли в глаза каждого индивидуума оценивали и сопоставляли после 10 минут в соответствии с величинами в таблице 12 ниже. В качестве контрольного лекарственного средства использовали Рестасис™.

Таблица 12 Величина Чувство жжения Ощущение чужеродного тела 0 Зуд отсутствует, очень мягкий Отсутствует ощущение чужеродного тела, отсутствует ощущение вязкости 1-2 Небольшой зуд (жжение) Небольшое ощущение чужеродного тела и вязкость 3-4 Зуд (жжение) Продолжение ощущения чужеродного тела, сопровождающееся небольшой болью, сильное ощущение вязкости 5 Непосредственное ощущение раздражения и большое неудобство Долговременное ощущение чужеродного тела и вязкости с сильной болью

Результаты показаны в таблице 13 и фиг. 3.

Таблица 13 Объект Чувство жжения Ощущение чужеродного тела Пример 62 Рестасис™ Пример 62 Рестасис™ 1 0 4 0 4 2 1 3 1 3 3 1 0 1 0 4 2 2 0 2 5 2 0 1 0 6 2 4 1 3 7 3 2 0 0 8 2 0 1,5 1 9 2 1 0 0 10 1 0 0 0 11 0 0 1 1 12 1 3 0 0 13 0 2 0 0 14 0 1 0 0 15 2 1 0 2 16 0 0 2 2 17 2 1 1 1 18 0 3 0 0 19 1 3 1 2 20 0 0 0 0 21 3 2 3 1 22 1 3 3 1 23 1 0 2 0 24 0 3 0 0 25 0 1 0 0 26 1 4 0 4 27 0 0 2 1 28 3 4 1 1 29 0 0 1 0 30 0 2 0 2 31 4,5 3,5 3 3 32 0 1 0 1 33 0 1 0 0 34 3 4 2 1 35 0 2 1 1 36 1 2 0 1 37 3 2 0 1 38 0 2 1 1 39 0 1 0 1 40 0 2 1 1 В общем 42,5 69,5 30,5 42 Среднее 1,1 1,7 0,8 1,1

Как показано в таблице 13 и фиг. 3, офтальмическая наноэмульсия примера 62 проявляла средние оценки 1,1 чувства жжения и 0,8 ощущения чужеродного тела, которые были ниже чем, оценки для контрольного лекарственного средства Рестасис™ (т.е., чувство жжения 1,7 и ощущение чужеродного тела 1,1). В частности, было подтверждено, что офтальмическая наноэмульсия являлась композицией, которая демонстрирует улучшенное ощущение посредством окулярной инстилляции по сравнению с существующим Рестасис™.

Промышленная применимость

Офтальмическая наноэмульсионная композиция в соответствии с данным раскрытием характеризуется тем, что она имеет средний размер частиц 200 нм или менее, предпочтительно 100 нм или менее и при этом имея узкое распределение частиц, и таким образом возможна стерилизующая фильтрация, устойчивость может быть улучшена, и имеет место превосходный эффект в клиническом улучшении ощущения чужеродного тела и зрительного расстройства. Следовательно, офтальмическая наноэмульсионная композиция данного раскрытия может быть эффективно использована в качестве офтальмической композиции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к офтальмологической наноэмульсионной композиции. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция, имеющая диапазон среднего размера частиц от 1 нм до 100 нм, содержит: циклоспорин, касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло, гидрофобный эмульгатор, водный растворитель, взятые в определенных количествах. Предложены варианты офтальмологической наноэмульсионной композиции, содержащей: циклоспорин, касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло, один или более гидрофобных эмульгаторов, водный растворитель, взятые в определенных количествах. Предлагаемая комбинация гидрофильного эмульгатора и гидрофобного эмульгатора, касторового масла в определенном количестве, превышающем количество циклоспорина, образует стабильную и прозрачную офтальмологическую наноэмульсионную композицию. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 13 табл., 7 пр.

1. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция, имеющая диапазон среднего размера частиц от 1 нм до 100 нм, содержащая:

циклоспорин в количестве от 0,02 до 0,3 мас./об.% от общего количества композиции;

касторовое масло в количестве от 0,25 до 2,5 мас./об.% от общего количества композиции и в 8 раз или более раз превышающем количество циклоспорина;

полиоксил 35 касторовое масло в количестве от 1,0 до 5,0 мас./об.% от общего количества композиции и в 1,6 или более раз превышающем количество касторового масла; и

гидрофобный эмульгатор в количестве от 0,1 до 5 мас./об.% от общего количества композиции, который является по меньшей мере одним выбранным из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, пропиленгликоля или простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля; и

водный растворитель.

2. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция, содержащая:

циклоспорин в количестве от 0,02-0,3 мас./об.% от общего количества композиции;

касторовое масло в количестве от 0,25 до 2,5 мас./об.% от общего количества композиции и в 8 раз или более раз превышающем количество циклоспорина;

полиоксил 35 касторовое масло в количестве от 1,0 до 5,0 мас./об.% от общего количества композиции и в 1,6 или более раз превышающем количество касторового масла;

один или более гидрофобных эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, полиэтиленгликолей и пропиленгликоля в количестве от 0,1 до 5 мас./об.% от общего количества композиции; и

водный растворитель.

3. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция по п.2, в которой количество гидрофобного эмульгатора в 3 или менее раз превышает количество полиоксил 35 касторового масла.

4. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция, содержащая:

циклоспорин в количестве от 0,02-0,3 мас./об.% от общего количества композиции;

касторовое масло в количестве от 0,25 до 2,5 мас./об.% от общего количества композиции и в 8 раз или более раз превышающем количество циклоспорина;

полиоксил 35 касторовое масло в количестве в количестве от 1,0 до 5,0 мас./об.% от общего количества композиции и в 12,8 или более раз превышающем количество циклоспорина;

гидрофобный эмульгатор является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, пропиленгликоля и простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и количество гидрофобного эмульгатора составляет от 0,1 до 5,0 мас./об.% от общего количества композиции; и

водный растворитель.

5. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция по любому из пп. 1-4, где гидрофобный эмульгатор является по меньшей мере одним выбранным из группы, состоящей из полиэтиленгликолей и пропиленгликоля.

6. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция по любому из пп. 1-4, где гидрофобный эмульгатор является полиэтиленгликолями и пропиленгликолем.

7. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция по любому из пп. 1-4, которая дополнительно включает один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ), поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), карбомера, геллановой смолы, ксантановой смолы, гиалуроновой кислоты (ГК), гиалуроната натрия, альгината натрия и декстрана.

8. Офтальмологическая наноэмульсионная композиция по п.7, где количество стабилизатора составляет от 0,01 до 2,0 мас./об.% от общего количества композиции.